JP5001372B2 - ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、下記式：
Figure 0005001372
[式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はヒドロキシにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ2は、ハロゲンにより置換された低級アルキルもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、又は−ＣＯＯ（ＣＨ2）nＲ5であり、及び
Ｒ5は、ｎ＝２もしくは３についてヒドロキシであるか、又はｎ＝１、２もしくは３についてハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立して、水素又はハロゲンである。]
で表わされる４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン誘導体、及び医薬的に好適な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物に関する。
本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、先に定義されたアルキル基、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3などを意味する。
用語「ヒドロキシにより置換された低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、先に定義されたアルキル基、例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを意味する。
用語「医薬的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸及び有機酸との塩を包含している。
一般式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤であり、これらはアルツハイマー病の治療において有用であり得ることがわかっている。式Ｉの化合物の薬物で使用するための利点は、国際公開公報第２００５／０２３７７２号に開示された化合物及び他の関連化合物と比べた場合の、それらの良好な熱力学的溶解度及び／又は生物学的利用能と共に、それらの良好なγ−セクレターゼ阻害である。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年期の認知症の最も一般的な原因である。病理学的にＡＤは、細胞外斑(plaque)中のアミロイドの脳内の沈着及び細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）により特徴づけられる。これらのアミロイド斑は主に、一連のタンパク質分解性切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から発生するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）により構成される。ＡＰＰのいくつかの形が同定されており、その最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０個のアミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単独の遺伝子から、ディファレンシャルスプライシングにより生じる。これらのＡβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、それらのＮ−及びＣ−末端は異なり、主な種は、アミノ酸長が４０及び４２である。
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２種のタンパク質分解酵素の順次作用を通じ、ＡＰＰから作出される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインを、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側で切断し、ＴＭドメイン及び細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を作出する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、この酵素は、ＴＭ内のいくつかの隣接位置を切断し、Ａβペプチド及び細胞質断片を作出する。大部分のＡβペプチドは、４０個のアミノ酸長（Ａβ４０）であり、少量の種は、そのＣ−末端に２個の追加のアミノ酸を有する。後者は、より病原性のアミロイドペプチドであると想定されている。
β−セクレターゼは、典型的アスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は、完全にはわかっていない。しかしプレセニリンは、この活性の本質的成分であり、これは、それらの基質(substates)をＴＭ内で切断しかつそれら自身多所性(polytopic)の膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの新たな群を表し得る。他のγ−セクレターゼの本質的成分は、ニカストリン並びにａｐｈ１遺伝子及びｐｅｎ−２遺伝子の産物であり得る。γ−セクレターゼの証明された基質は、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、しかしγ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、更にＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは無関係の膜タンパク質を切断することがある。
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対必要である。これは、遺伝的手段、すなわちプレセニリンのアブレーションによるもの、及び低分子量阻害化合物によるものの両方が示されている。アミロイド仮説又はＡＤによると、Ａβの生成及び沈着は、本疾患の究極的原因であるので、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤は、ＡＤの予防及び治療において有用であると考えられる。
従って、本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を遮断し、かつ様々なアミロイド生成性のＡβペプチドの形成を低下もしくは防止することにより、ＡＤの治療に有用であろう。
多くの文献が、γ−セクレターゼ阻害に関する現時点の知識を説明しており、例えば、下記の刊行物がある：
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281、
Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4、
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383、
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106、
Drug Discovery Research, 56, 211-227, 2002、
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462、
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10、
Science, Vol. 297, 353-356, July 2002、及び
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060。
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、γ−セクレターゼ阻害に関連した疾患の治療のための医薬の製造に関する式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明の化合物を基にした医薬及びそれらの製造、更にはアルツハイマー病の管理又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物の全ての形である。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ2が、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるもの、例えば下記の化合物である：
Ｎ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、又は
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド。
更に好ましい化合物は、Ｒ2が、ヒドロキシにより置換された低級アルキルであるもの、例えば下記の化合物である：
（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、又は
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド。
好ましい式Ｉの化合物は更に、Ｒ2が、−ＣＯＯ（ＣＨ2）nＲ5であり、及びＲ5が、ｎ＝２もしくは３についてヒドロキシであるか、又はｎ＝１、２もしくは３についてハロゲンにより置換された低級アルキルであるもの、例えば下記の化合物である：
（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸 ４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル、又は
（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル。
本式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、当該技術分野において公知の方法、例えば以下の工程を含む、以下に説明されたプロセスにより調製することができる：
ａ）下記式：
Figure 0005001372
の化合物を、下記式：
Figure 0005001372
の化合物と反応させ、下記式：
Figure 0005001372
（式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、及びＲ4は、Ｒ1〜Ｒ4について先に説明された意味を有する。但し、基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ（ここで、Ｒ1a及びＲ2aは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＰの意味を有し、Ｐはヒドロキシ保護基を表す）を除く。）の化合物とし、並びに
必要ならば、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に転換する工程；又は
ｂ）下記式：
Figure 0005001372
 の化合物を、下記式：
Figure 0005001372
 の化合物と反応させ、下記式：
Figure 0005001372
 （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、及びＲ4は、Ｒ1〜Ｒ4について先に説明された意味を有する。但し、基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ（ここで、Ｒ1a及びＲ2aは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＰの意味を有し、Ｐはヒドロキシ保護基を表す）を除く。）の化合物とし、並びに
必要ならば、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に転換する工程；又は
ｃ）下記式：
Figure 0005001372
 の化合物のヒドロキシ保護基（複数）を切断し、下記式：
Figure 0005001372
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、先に説明された意味を有する。）の化合物とし、並びに、
必要ならば、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に転換すること。
詳細な説明は、下記及び実施例１〜１４において認めることができる。式ＩＶの出発材料は公知の化合物であり、及び式Ｖのアミンは市販の製品である。
式Ｉ及びＩａの化合物を製造するための式ＩＩａ及びＩＩの出発化合物は、以下のように調製されてよい：
米国特許第６２３９１３１号に開示された手順と同様に、式ＩＸの化合物は、例えば（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸などのＮ−保護された２，３−ジアミノ−プロピオン酸の、１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン又は１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロ−ベンゼンによる処理により調製されてよい。得られた式ＶＩＩＩの化合物は、次に炭素上に担持されたＰｄ（１０％）により水素化され、式ＩＸの化合物を生じる。次に式ＩＸの化合物は、縮合剤により、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩により処理され、環化された式Ｘの化合物を生じる。
式Ｘの化合物中への置換基Ｒ1a及びＲ2aの導入は、アルキル化剤、例えばハロゲン化物、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、又は４−トルエン（toluone）スルホン酸エステルなどを、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、もしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどと組み合わせて使用することによる、それ自身公知の様式で実行され、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物を得ることができる。Ｒ2又はＲ2aがカルバメートの意味を有する場合、式Ｘの化合物のカルバモイル化は、アルキル化剤、例えばハロゲン化物、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、又は４−トルエンスルホン酸エステルなどを、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、もしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどと組み合わせ、並びに二酸化炭素の存在下で使用することにより実行され、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物を得ることができる。
Figure 0005001372
式ＩＩａ又はＩＩの化合物は、式ＸＩ又はＸＩＩの化合物を、酸により、好ましくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によるか又は塩酸水溶液により、処理することにより得ることができる。
式Ｉの化合物は、以下のように（スキーム２）、本発明に従い製造することができ、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、先に説明されたものである：
テトラヒドロフラン中の式ＩＩ又はＩＩａの化合物の溶液へ、式ＩＩＩの化合物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸留により除去し、残渣を精製し、式Ｉａの化合物を得る。
ヒドロキシ基が保護された形で存在する式Ｉａの化合物を、保護基（複数）を切断除去することにより、式Ｉの化合物へ転換することができる。ヒドロキシ保護基の例は、テトラヒドロピラニル、アリル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのエーテル保護基、好ましくはベンジルである。存在し得るヒドロキシ保護基の切断は、それ自身公知の方法、例えばルイス酸を用いる酸加水分解によるか、又は、好ましいベンジル基の場合は水素化分解により、実行され得る。
Figure 0005001372
Figure 0005001372
別の式Ｉの化合物の調製は、スキーム３に従うことができ、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、先に説明されたものである。式Ｉの化合物は、以下のように得ることができる：
テトラヒドロフラン中の式ＩＩ又はＩＩａの化合物の溶液へ、式ＸＩＩＩの化合物、例えば２−ヒドロキシ−２−メチル−マロン酸モノメチルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸留により除去し、残渣を精製し、式ＸＩＶの化合物を得る。好ましくは塩基性条件を使用する、式ＸＩＶの化合物のエステル官能性のケン化は、式ＩＶのカルボン酸を生じ、これは次に２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミン（Ｖ）により、先に既に説明された縮合条件下で処理され、各々、式Ｉａ又はＩの化合物を生じる。
ヒドロキシ基が保護された形で存在する式Ｉａの化合物は、保護基（複数）を切断除去することにより、式Ｉの化合物へ転換することができる。ヒドロキシ保護基の例は、テトラヒドロピラニル、アリル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのエーテル保護基、好ましくはベンジルである。存在し得るヒドロキシ保護基の切断は、それ自身公知の方法、例えばルイス酸を用いる酸加水分解によるか、又は、好ましいベンジル基の場合は水素化分解により、実行することができる。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に等量な好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどによる処理により、対応する遊離塩基に転換されてよい。
Ｉ及びＩａの化合物は、光学的に純粋な形で存在することができる。対掌体への分離は、それ自身公知の方法により、合成の初期段階で、又は好ましくは任意にキラル相上のクロマトグラフィーによるジアステレオマー生成物の分離により後期段階のいずれかで、実行することができる。
実施例１
（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
ａ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
Figure 0005001372
エタノール１９０ｍｌ中の（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸６．０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の分散液を、２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン５．２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム４．０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、攪拌しながら、８５℃で１８時間加熱した。後処理のために、オレンジ色の溶液を完全に蒸発させ、残渣を、水（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）の間で分配し、その後直ぐ水層を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機層を、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。これらの水層を一緒にし、そのｐＨを４．４に調節した。その後水層を、酢酸エチル（５×２５０ｍｌ）で抽出し、次に有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸及び（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸の混合物は、黄色固形物８．８ｇであり、これを更に精製することなく、次工程を行った。こうして得られた混合物を、メタノール２５０ｍｌに溶解し、炭素上に担持されたパラジウム（１０％）０．５２ｇをそれに添加した。得られた混合物を、水素大気下周囲圧力で３時間攪拌した。後処理のために、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。（Ｓ）−３−（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の混合物７．９７ｇが、暗色泡状物として得られ、これは更に精製することなく、次工程を行った。
ｂ）（（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の混合物７．９７ｇの溶液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１０．２ｇ（７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール３．６ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩５．２ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）で、連続して攪拌しながら０℃で処理した。攪拌は１８時間継続し、この間反応混合物を、室温に温めた。後処理のために、反応混合物を減圧下で蒸発させ、その後残渣を水で処理し、水相を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた暗色固形物を、シリカゲル上で、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の勾配を用いて分離した。
（（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇ（理論値の１８％）を、明黄色固形物として生じた；MS (m/e): 314 (M+H)+。
ｃ）（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の（（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇの溶液を、炭酸セシウム３１２ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル２２９ｍｇ、及び固体二酸化炭素約２００ｍｇで処理した。反応混合物を、密封したチューブ内で、室温で４時間攪拌した。後処理のために、溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、明黄色の泡状物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から５０／５０の勾配を用い、シリカゲル上で分離した。表題化合物[MS (m/e): 440 (M+H)+]１３０ｍｇ（理論値の４６％）、及び副産物としての（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル[MS (m/e): 522 (M+H)+]１２７ｍｇを生じた。
ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
ジオキサン４ｍｌ中の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル１２０ｍｇの溶液を、塩酸（３７％）０．２７ｍｌで処理した。反応混合物を５０℃で３時間温めた。後処理のために、この混合物を、減圧下で蒸発させた。油状の残渣を、トルエン２５ｍｌと共に３回蒸発させ、これにより表題化合物を明黄色固形物として定量的に得、これは更に精製することなく、次工程を行った；MS (m/e): 340 (M+H)+。
ｅ）（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
テトラヒドロフラン６ｍｌ中の（Ｓ）−３−アミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩１０３ｍｇの溶液を、（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸８０ｍｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．１５ｍｌ、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール４２ｍｇ、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩５９ｍｇで、０℃で攪拌しながら、連続して処理した。攪拌を１８時間継続し、その間に反応混合物を、室温に温めた。後処理のために、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から５０／５０の勾配を用いて、シリカゲル上で直接分離した。白色泡状物としてエピマー性表題化合物の１：１−混合物６５ｍｇ（理論値の４１％）を得た；MS (m/e): 587 (M+H)+。
これら２種のエピマーを、キラル相（Chiralpak AD）上のＨＰＬＣにより、溶離液としてヘプタン及びエタノールの４：１−混合物を用い、部分的に分離し、最初に溶離するエピマー（−）−（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを茶色がかった固形物[MS (m/e): 587 (M+H)+]として、及び（＋）−（−）−（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ及びＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルの３：７−混合物を茶色がかった固形物[MS (m/e): 587 (M+H)+]として溶離した。
実施例２
（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
ａ）［（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
テトラヒドロフラン７ｍｌ中の（（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇの溶液を、アルゴン大気下で−７８℃に冷却した。その後、この溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）０．６２ｍｌで処理し、−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温に温め、その後トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル０．１３ｍｌを、反応混合物へ添加した。密封したフラスコ内で一晩攪拌した後、別のトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル０．０５ｍｌを添加し、攪拌を１８時間継続した。後処理のために、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／３０の勾配を使用するＳｉ−ＮＨ2相上のクロマトグラフィーに供した。表題化合物１９３ｍｇ（理論値の７７％）を白色泡状物として生じた；MS 418 (M+Na)+。
ｂ）（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
実施例１のｃ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、炭酸セシウム、固体二酸化炭素、及びトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルにより、６０℃で１８時間、密封したフラスコ内で処理し、表題化合物（理論値の８３％）を白色泡状物として生じた；MS (m/e):522 (M+H)+。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物を明黄色泡状物として生じた；MS (m/e): 422 (M+H)+]。
ｄ）（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):669 (M+H)+。
これら２種のエピマーは、キラル相（Chiralpak AD）上のＨＰＬＣにより、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの４：１−混合物を用い分離し、最初に溶離するエピマー（−）−（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを明黄色固形物[MS (m/e):669 (M+H)+]として、及び二番目に溶離するエピマー（−）−（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを明黄色泡状物[MS (m/e):669 (M+H)+]として生じた。
実施例３
Ｎ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及びＮ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
ａ）（Ｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
実施例１のｂ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による分子内縮合は、表題化合物を黄色固形物として生じた；MS (m/e):296 (M+H)+。
（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸は、米国特許第６，２３９，１３１号に開示された手順と同様に得た。
ｂ）［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の（Ｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１ｇ、炭酸水素ナトリウム３．０ｇ、及びトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，，２−トリフルオロエチル８．５ｇの混合物を、密封したフラスコ内で、６０℃で６日間加熱した。後処理のために、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌに溶解した。水層を、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に減圧下で蒸発させた。精製のために、明茶色油状物を、シリカゲル上で、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／３０の勾配を用いて分離した。表題化合物０．８６ｇ（理論値の３２％）を白色泡状物として生じた；MS (m/e):378 (M+H)+。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物を、明茶色泡状物として生じた；MS (m/e):278 (M+H)+。
Figure 0005001372
ｄ）Ｎ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及びＮ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):525 (M+H)+。
これら２種のエピマーは、溶離液としてヘプタン及びエタノールの４：１−混合物を使用する、キラル相（Chiralpak AD）上のＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマーＮ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色泡状物[MS (m/e):525 (M+H)+]として、及び二番目に溶離するエピマーＮ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色泡状物[MS (m/e):525 (M+H)+]として生じた。
実施例４
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
ａ）［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
実施例３のｂ）に説明されたものと類似した手順で、密封したフラスコ内で、（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸水素ナトリウムの存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，，２−トリフルオロエチルにより、６０℃で４日間処理した。主要な未変化の出発材料を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／３０勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した後、表題化合物を、白色固形物として理論値の２２％得た；MS (m/e):360 (M+H)+。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン中の塩酸（３７％）で処理し、表題化合物を明黄色固形物として生じた；MS (m/e):260 (M+H)+。
ｃ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ及びＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、白色泡状物としてのエピマー性表題化合物の１：１−混合物を生じた；MS (m/e):507 (M+H)+。
これら２種のエピマーを、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの４：１−混合物を使用する、キラル相（Chiralpak AD）上のＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを明黄色固形物[MS (m/e):507 (M+H)+]として、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを明黄色固形物[MS (m/e):507 (M+H)+]として生じた。
実施例５
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
ａ）［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３のｂ）に説明されたものと類似した手順で、密封したフラスコ内で、（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸水素ナトリウムの存在下で１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン及びヨウ化リチウムにより、６０℃で１０日間処理した。主要な未変化の出発材料を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／３０の勾配を使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した後、表題化合物を、白色泡状物として生じた[収率、理論値の26％；MS (m/e):374 (M+H)+]。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジオキサン中の塩酸（３７％）で処理し、表題化合物を帯黄白色固形物として生じた；MS (m/e):274 (M+H)+。
ｃ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):521 (M+H)+。
これら２種のエピマーを、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル１００／０から５０／５０勾配を用い、シリカゲル上で分離し、最初に溶離するエピマー（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド[MS (m/e):521 (M+H)+]、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド[MS (m/e):507 (M+H)+]を、両方とも白色泡状物として溶離した。
実施例６
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
ａ）［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
実施例３のｂ）に説明されたものと類似した手順で、密封したフラスコ内で、（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸水素ナトリウムの存在下、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン及びヨウ化リチウムにより、６０℃で週末の間処理した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／３０勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィー後に、表題化合物を、白色泡状物として生じた[収率、理論値の84％；MS (m/e):388 (M+H)+]。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物を明黄色固形物として生じた；MS (m/e):288 (M+H)+。
ｃ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を帯黄白色泡状物として生じた；MS (m/e):535 (M+H)+。
これらの２種のエピマーは、溶離液としてヘプタン及びエタノールの４：１−混合物を使用する、キラル相（Chiralpak AD）上のＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを明黄色泡状物[MS (m/e):535 (M+H)+]として、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを明黄色固形物[MS (m/e):535 (M+H)+]として生じた。
実施例７
（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
 ａ）［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ、炭酸水素ナトリウム３０３ｍｇ、ヨウ化リチウム２７１ｍｇ、及びベンジル２−ブロモエチルエーテル０．５９ｍｌの混合物を、密封したチューブ内で、週末の間６０℃で攪拌した。後処理のために、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌ及び酢酸エチル４０ｍｌで処理した。水層を分離し、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。未変化の出発材料の溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／４０勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離後、表題化合物２２３ｍｇ（理論値の３０％）を、白色泡状物として生じた；MS (m/e):412 (M+H)+。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物を明黄色泡状物として生じた；MS (m/e):312 (M+H)+。
ｃ）Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を明黄色固形物として生じた；MS (m/e):559 (M+H)+。
ｄ）（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
メタノール２．０ｍｌ中のＮ−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド２６ｍｇの溶液を、炭素上に担持されたパラジウム（１０％）１０ｍｇで処理し、水素大気下で３日間攪拌した。この期間中に、この触媒は、反応混合物をDicalit上で濾過後、３回交換した。最終後処理のために、反応混合物を、Dicalit上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。主要な未変化の出発材料の溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から２０／８０勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離後、表題化合物６ｍｇ（理論値の２９％）を白色泡状物として生じた；MS (m/e):469 (M+H)+。
実施例８
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
ａ）［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
実施例２のａ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、塩基としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を使用する、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルによるアルキル化は、表題化合物を白色泡状物として生じた（収率、理論値の８６％）； MS (m/e):494 (M+H)+。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物を明黄色泡状物として生じた；MS (m/e):394 (M+H)+。
ｃ）（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):641 (M+H)+。
これら２種のエピマーを、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの８５：１５−混合物を使用し、キラル相（Chiralpak AD）上でＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを明黄色粘稠油状物として[MS (m/e):639 (M-H)-]、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを明黄色泡状物として[MS (m/e):639 (M-H)-]を生じた。
ｄ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
メタノール３．０ｍｌ中の最初に溶離するエピマー（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド７２ｍｇの溶液を、炭素上に担持されたパラジウム（１０％）２４ｍｇで処理し、水素大気下で２４時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を、Dicalit上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗物質を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から３０／６０勾配を使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４６ｍｇ（理論値の７９％）を白色泡状物として生じた；MS (m/e):551 (M+H)+。
実施例９
（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Figure 0005001372
ａ）［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
実施例２のａ）に説明されたものと類似した手順で、［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例４のａ）］の、ヨウ化リチウムの存在下及び塩基としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を使用する、ベンジル２−ブロモエチルエーテルによるアルキル化は、異性化された表題化合物（５５．４：４４．６）を無色の粘稠な油状物（収率、理論値の７５％）として生じた；MS (m/e):494 (M+H)+。
ｂ）３−アミノ−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、定量的に表題化合物を明黄色固形物として生じた；MS (m/e):394 (M+H)+。
ｃ）Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド（ジアステレオマー、ラセミ体）
Figure 0005001372
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、３−アミノ−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、４種のエピマー性表題化合物の混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):641 (M+H)+。
４種のエピマーは、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの８０：２０−混合物を使用し、キラル相（Chiralpak AD）上でHPLCにより分離し、以下の順番で得た：
（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド；[＞99.5％ d.e.； MS (m/e):641 (M+H)+]；
（Ｒ又はＳ）−（＋）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド[99.3％ d.e.； MS (m/e):641 (M+H)+]；
（Ｓ又はＲ）−（＋）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド[87.2％ d.e.； MS (m/e):641 (M+H)+]；
（Ｓ又はＲ）−（−）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド；[＞99.5％ d.e.； MS (m/e):641 (M+H)+]を、各々白色泡状物として。
ｄ）（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例８のｄ）に説明されたものと類似した手順で、最初に溶離するエピマー（Ｒ又はＳ）−（−）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドの、触媒として炭素上に担持されたパラジウム（１０％）を使用する水素化分解は、表題化合物を白色泡状物として生じた（収率、理論値の７５％）；MS (m/e):551 (M+H)+。
実施例１０
（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
ａ）（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
実施例１のｃ）に説明されたものと類似した手順で、（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＭＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル、炭酸セシウム、及び固体二酸化炭素で処理し、クロマトグラフィー後、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを白色泡状物として［収率、理論値の６８％；MS (m/e):404 (M+H)+］、及び（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを白色固形物として［収率、理論値の１８％；MS (m/e):486 (M+H)+]得た。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物（理論値の９８％）を帯黄白色固形物として生じた；MS (m/e):304 (M+H)+。
ｃ）（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):551 (M+H)+。
これら２種のエピマーは、溶離液としてヘプタン及びエタノールの８５：１５−混合物を使用する、キラル相（Chiralpak AD）上でＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを黄色泡状物として[MS (m/e):551 (M+H)+]、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを白色泡状物として[MS (m/e):551 (M+H)+]を得た。
実施例１１
（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル［実施例１０のａ）］の、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、表題化合物（理論値の９３％）を明黄色固形物として生じた；MS (m/e):386 (M+H)+。
ｂ）（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、エピマー性表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):633 (M+H)+。
これらの２種のエピマーは、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの９０：１０−混合物を使用し、キラル相(Chiralcel OD)上でＨＰＬＣにより分離し、第一の溶離するエピマー（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを明黄色泡状物として[MS (m/e):633 (M+H)+]、及び第二の溶離するエピマー（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを白色泡状物として[MS (m/e):633 (M+H)+]得た。
実施例１２
（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
ａ）［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005001372
テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇの溶液を、不活性大気下で−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液１０．１ｍｌで処理した。−７８℃での攪拌を３０分間継続し、その後反応混合物を室温に温めた。ベンジル２−ブロモエチルエーテル２．２４ｍｌ及びヨウ化リチウム１．３８ｇの添加後、反応混合物を、室温で５日間攪拌した。後処理のために、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を直接、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から５０／５０勾配を使用する、Ｓｉ−ＮＨ2相（ISOLUTE（登録商標））上のクロマトグラフィーによる精製に供した。表題化合物０．７１６ｇ（理論値の２４％）を白色泡状物として得た；MS (m/e):412 (M+H)+。
ｂ）（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の［（ＲＳ）−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０１ｍｇの溶液を、炭酸セシウム４７７ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，，２−トリフルオロエチル３５０ｍｇ、及び固体二酸化炭素約３００ｍｇで処理した。反応混合物を、密封したチューブ内で、６０℃で１８時間攪拌した。後処理のために、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製のために、明茶色油状物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から６０／２０の勾配を用い、シリカゲル上で分離した。表題化合物３２５ｍｇ（理論値の８３％）が、白色泡状物として得られた[MS (m/e):538 (M+H)+]。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、（ＲＳ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、定量的に表題化合物を明黄色泡状物として生じた；MS (m/e):438 (M+H)+。
ｄ）（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル及び（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0005001372
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、部分的にエピマー化された表題化合物の４５．５：５．１：５．８：４３．６−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):685 (M+H)+。
２種の主要なエピマーは、溶離液としてヘプタン及びエタノールの９５：５−混合物を使用する、キラル相(Chiralcel OD)上でＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル［収率：理論値の３５％；MS (m/e):685 (M+H)+]、及び最後に溶離するエピマー（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを白色泡状物として［収率：理論値の４０％；MS (m/e):685 (M+H)+]を、両方とも帯黄白色泡状物として生じた。
ｅ）（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
実施例８のｄ）に説明されたものと類似した手順で、最後に溶離するエピマー（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルの、触媒として炭素上に担持されたパラジウム（１０％）を使用する、水素化分解は、表題化合物を白色泡状物として生じた（収率、理論値の７９％）；MS (m/e): 595 (M+H)+。
実施例１３
（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル及び（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル
Figure 0005001372
ａ）（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル
実施例１のｃ）に説明されたものと類似した手順で、（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＭＦ中の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン、ヨウ化リチウム、炭酸セシウム、及び固体二酸化炭素で処理し、クロマトグラフィー後、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステルを白色泡状物として［収率、理論値の２６％；MS (m/e):542 (M+H)+］、及び［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［収率、理論値の１７％；MS (m/e):388 (M+H)+]を得た。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、定量的に表題化合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):442 (M+H)+。
ｃ）（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル及び（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、表題化合物の１：１−混合物を白色泡状物として生じた；MS (m/e):689 (M+H)+。
これら２種のエピマーを、溶離液としてヘプタン及びイソプロパノールの７０：３０−混合物を使用する、キラル相（Chiralpak AD）上のＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル［収率、理論値の４２％；MS (m/e):689 (M+H)+]、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル［収率：理論値の４２％；MS (m/e):689 (M+H)+]を、両方とも明黄色泡状物として生じた。
実施例１４
（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
Figure 0005001372
ａ）（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル
Figure 0005001372
実施例１のｃ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＭＦ中の（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン、ヨウ化リチウム、炭酸セシウム、及び固体二酸化炭素で処理し、クロマトグラフィー後、（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルを無色の粘稠な油状物として［収率、理論値の３１％；MS (m/e):590 (M+H)+]、及び（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル［収率、理論値の１９％；MS (m/e):456 (M+H)+]を、白色泡状物として生じた。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル塩酸塩
Figure 0005001372
実施例１のｄ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステルの、ジオキサン中の塩酸（３７％）による処理は、定量的に表題化合物を粘稠な明黄色油状物として生じた；MS (m/e):490 (M+H)+。
ｃ）（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル及び（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル
Figure 0005001372
実施例１のｅ）に説明されたものと類似した手順で、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び縮合剤としてのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩による縮合は、表題化合物の１：１−混合物を無色の粘稠な油状物として生じた；MS (m/e):737 (M+H)+。
これら２種のエピマーを、溶離液としてヘプタン及びエタノールの８０：２０−混合物を使用する、キラル相（Chiralpak AD）上でＨＰＬＣにより分離し、最初に溶離するエピマー（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル［収率：理論値の３５％；MS (m/e):737 (M+H)+]、及び二番目に溶離するエピマー（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル［収率：理論値の４２％；MS (m/e):737 (M+H)+]を、両方とも白色固形物として生じた。
ｄ）（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
実施例７のｄ）に説明されたものと類似した手順で、二番目に溶離するエピマー（Ｓ）−５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステルを、触媒として炭素上に担持されたパラジウム（１０％）で処理し、水素大気下で７日間攪拌した。この期間中に、この触媒は、反応混合物のDicalit上での濾過後、３回交換した。表題化合物を、白色泡状物として生じた（収率、理論値の６６％）；MS (m/e):557 (M+H)+。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に使用可能な付加塩は、価値のある薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害することができることがわかっている。
本化合物は、以下に示した試験に従い調べた。
γ−セクレターゼアッセイの説明
本試験化合物の活性は、好適な基質のγ−セクレターゼ活性によるタンパク質分解性切断を測定するアッセイにおいて測定することができる。これらは、例えば、γ−セクレターゼの基質がその細胞質ドメインにおいて転写因子に融合される細胞アッセイであることができる。細胞は、この融合遺伝子、及びその発現が本転写因子により増強されるレポーター遺伝子、例えばホタルルシフェラーゼによりトランスフェクションされる。γ−セクレターゼによる融合された基質の切断は、適切なアッセイにおいてモニタリングすることができる前記レポーター遺伝子の発現につながるであろう。同じく本γ−セクレターゼ活性は、例えばγ−セクレターゼ複合体を含有する細胞溶解液を、好適なＡＰＰ−由来の基質と共にインキュベーションし、これをＡβペプチドへ切断するような、無細胞インビトロアッセイにおいて決定することもできる。産生されたペプチドの量は、特異的ＥＬＩＳＡアッセイで決定することができる。ニューロン起源の株化細胞は、特異的ＥＬＩＳＡアッセイにより測定することができるＡβペプチドを分泌する。γ−セクレターゼを阻害する化合物による処理は、分泌されたＡβの減少につながり、従って阻害の測定を提供する。
γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイは、γ−セクレターゼの給源として、ＨＥＫ２９３膜画分及び組換えＡＰＰ基質を使用する。組換えＡＰＰ基質は、制御可能な発現ベクター、例えばｐＥｔｌ５内の、大腸菌において発現される精製のための６×ヒスチジン尾部に融合されたヒトＡＰＰのＣ−末端側の１００個のアミノ酸からなる。この組換えタンパク質は、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ切断後に生じ、並びにγ−セクレターゼ基質を構成している、切断型ＡＰＰ断片に対応している。このアッセイの原理は、Li YMらの論文(PNAS 97(11), 6138-6143 (2000))に説明されている。Ｈｅｋ２９３細胞は、機械的に破壊し、ミクロソーム画分を分画遠心分離により単離する。膜は、界面活性剤（０．２５％CHAPSO)中で可溶化し、ＡＰＰ基質と共にインキュベーションする。本基質のγ−セクレターゼ切断により産生されたＡβペプチドは、既報のような特異的ＥＬＩＳＡアッセイにより検出される(Brockhaus Mら, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998))。
本好ましい化合物は、ＩＣ50＜１００（ｎＭ）を示す。下記一覧において、γ−セクレターゼ阻害に関するデータを説明している。
Figure 0005001372
加えて、本発明の化合物は、熱力学的溶解度の決定に関してＴＨＥＳＡアッセイにおいて試験している。
ＴＨＥＳＡアッセイ：
各化合物約２ｍｇを、室温（２２．５±１℃）で、５０ｍＭリン酸緩衝液へ過剰に添加した。各試料を、微量解析チューブに入れ、これを１時間音波処理し、２時間激しく攪拌した。全ての懸濁液を一晩放置した。翌日、全てのｐＨを、ｐＨ−メーターで測定し、これらの試料を、マイクロニックフィルタープレート(MSGVN2250)で濾過し、溶液から固形物を分離した。その後、全ての溶液をＨＰＬＣにより分析した。この検量線を、ＤＭＳＯ中の様々な濃度の本化合物により作製した。この回帰式から、本化合物の溶解度を決定した。
Figure 0005001372
本発明の式Ｉの化合物は更に、高い代謝安定性により特徴付けられる。このパラメータは、良好な生物学的利用能についての必要条件であり、これは許容し得るインビボ活性を伴う医薬品を得るために必要である。この代謝安定性は、以下の方法により試験される：
ミクロソームインキュベーション
インキュベーション混合液は、肝ミクロソーム（ラット１．０ｍｇタンパク質／ｍＬ又はヒト２．０ｍｇタンパク質／ｍＬ）、試験化合物１０μＭ、ＭｇＣｌ2（３．３ｍＭ）、並びに総容積１．０ｍＬの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰＨ及びグルコース−６−リン酸（１ｍＭ ＮＡＤＰＨと等量）からなるＮＡＤＰＨ再生システムからなる。３７℃のＮＡＤＰＨ再生システムの添加により、反応を開始した。１、５、９、１３、１７、２１、２５及び２９分の時点で、５μＬアリコートを、真空装置(degasser)を備えるHP 1100四重ポンプ(quaternary pump)及びPE-Sciex API-2000 MS/MS分析計からなるＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム上で直接分析した。この分析カラムは、Waters Symmetry Shield RP8（２．１×５０ｍｍ、粒子サイズ３．５μＭ）であった。Ａ相（ＭｅＯＨ／Ａｃ． Ｆｏｒｍ．１％２０／８０）からＢ相（ＭｅＯＨ）への極性非線形勾配を、全体の試行時間２分間に、流量０．２５ｍＬ／分で適用した。親化合物の検出には、PE-Sciex API-2000 MS/MS分析計を使用した。インビボ代謝クリアランスを、公表された手順[Houston, Biochem. Pharmacol. 47:1469-1479 (1994)]に従い予測した。簡単に述べると、固有クリアランス（クリアランス、下記参照）は、インキュベーション容積とインビトロインキュベーションに使用したミクロソームタンパクを考慮し、測定したインビトロ半減期から算出される。固有クリアランスは、μｌ／分／ｍｇミクロソームタンパク質に関して表される。インビボへの概算のために、肝抽出率（Ｅ）を算出した。ここでは、１−Ｅと等しい％ＭＡＢ値を報告している。ＭＡＢ（最大到達可能な生物学的利用能）値は、所定のクリアランス値で達成することができる最大生物学的利用能を表している。
Figure 0005001372
本発明の式Ｉにより説明された化合物の利点は、下記表において示されるような、同様の構造の化合物又は当該技術分野において公知の構造の化合物(WO2005/023772)と比べた場合の、γ−セクレターゼ阻害に関するそれらの非常に良好な活性、良好なインビボ活性、良好な熱力学的溶解度及び生物学的利用能である：
Figure 0005001372
Figure 0005001372
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、例えば医薬製剤の形で、医薬品として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で、経口的に投与することができる。しかしこの投与は、例えば坐剤の形で経直腸的に、例えば注射液の形で非経口的に行うこともできる。
式Iの化合物は、医薬製剤を製造するために、医薬として不活性な無機担体又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半-固形及び液体のポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じ、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は通常不要である。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のために好適な担体は、例えば天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
更に、本医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変更する塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは更に他の治療的価値のある物質を含むこともできる。
式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩及び治療的に不活性の担体を含有する医薬品も、それらの製造法のように、本発明の目的であり、これは１種又は複数の式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容される酸付加塩、並びに望ましい場合は１種又は複数の他の治療的価値のある物質を、１種又は複数の治療的に不活性の担体と共に、ガレヌス投与剤形(galenical administration form)とすることを含む。
本発明に従い、式Ｉの化合物に加えそれらの医薬的に許容される塩は、アルツハイマー病のような、γ−セクレターゼの阻害を基にした疾患の管理又は予防において有用である。
この用量は、広範な限界内で変動することができ、かつ当然、各特定の症例の個別の必要要件に対し調節することができるであろう。経口投与の場合、成人用量は、一般式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日、又はそれらの医薬的に許容される塩の対応する量を変動することができる。この１日量は、単回量又は分割量として投与されてよく、加えてそれが適用されるべきことが認められる場合は、その上限を超えることもできる。
錠剤製剤（湿式造粒）
Figure 0005001372
製造手順
１．商品１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を好適な摩砕装置を通過させる。
４．商品５を添加し、３分間混合し；好適な打錠機で圧縮する。
カプセル剤
Figure 0005001372
製造手順
１．好適なミキサー内で、商品１、２及び３を、３０分間混合する。
２．商品４及び５を添加し、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。

Claims (12)

  1. 下記一般式：
    Figure 0005001372
    [式中、
    Ｒ1は、水素、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はヒドロキシにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ2は、ハロゲンにより置換された低級アルキルもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、又は−ＣＯＯ（ＣＨ2）nＲ5であり、並びに
    Ｒ5は、ｎ＝２もしくは３についてヒドロキシであるか、又はｎ＝１、２もしくは３についてハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立して、水素又はハロゲンである。]
    で表わされる化合物、及び医薬的に好適な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
  2. Ｒ2が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｎ−［（Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
    （Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
    （Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
    （Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、又は
    （Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ2が、ヒドロキシにより置換された低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. （ＲＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、又は
    （Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ2が、−ＣＯＯ（ＣＨ2）nＲ5であり、及びＲ5が、ｎ＝２もしくは３についてヒドロキシであるか、又はｎ＝１、２もしくは３についてハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. （Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−３−［（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、
    （Ｓ）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４，４，４−トリフルオロ−ブチルエステル、又は
    （Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  8. ａ）下記式：
    Figure 0005001372
    の化合物を、下記式：
    Figure 0005001372
    の化合物と反応させ、下記式：
    Figure 0005001372
    （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、及びＲ4は、Ｒ1〜Ｒ4について先に説明された意味を有する。但し、基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ（ここで、Ｒ1a及びＲ2aは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＰの意味を有し、Ｐはヒドロキシ保護基を表す）を除く。）の化合物とし；並びに
    必要ならば、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に転換する工程；又は
    ｂ）下記式：
    Figure 0005001372
    の化合物を、下記式：
    Figure 0005001372
    の化合物と反応させ、下記式：
    Figure 0005001372
    （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、及びＲ4は、Ｒ1〜Ｒ4について先に説明された意味を有する。但し、基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ（ここで、Ｒ1a及びＲ2aは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＰの意味を有し、Ｐはヒドロキシ保護基を表す）を除く。）の化合物とし：、並びに、
    必要ならば、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に転換する工程；又は
    ｃ）下記式：
    Figure 0005001372
    の化合物のヒドロキシ保護基（複数）を切断し、下記式：
    Figure 0005001372
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、先に説明された意味を有する。）の化合物とし、並びに、
    必要ならば、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に転換することを含む、請求項１〜７記載のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造法。
  9. 請求項８記載の方法又は等価な方法により製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を１種又は複数、及び医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬。
  11. アルツハイマー病の治療のための、請求項１０記載の医薬。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含むアルツハイマー病の治療のための医薬組成物。
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