CN101516859B - 4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂*衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
衍生物，其中R1，R2，R3和R4如说明书和权利要求中定义，它们是γ-分泌酶抑制剂并且可以用于治疗阿尔茨海默氏病。
Description
本发明涉及式I的4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
衍生物，
其中
R1是氢，被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基，或是-COO(CH2)nR5，并且
R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的低级烷基，条件是n＝1，2或3；
R3/R4相互独立地为氢或卤素；
并且涉及其药学上适宜的酸加成盐、旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。
如本文所用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2F，CH2CF2CF3，CH2CH2CF2CF3CH2CH2CF3，CH2CH2CH2CF3等。
术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代，例如CH2CH2OH或CH2CH2CH2OH。
术语“药用酸加成盐”包含无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲烷-磺酸，对甲苯磺酸等。
已经发现：通式I的化合物是γ-分泌酶抑制剂，并且它们可以用于治疗阿尔茨海默氏病。式I化合物用于药物中的益处在于：它们良好的γ-分泌酶抑制作用，以及它们与在WO 2005/023772中公开的化合物及其它相关化合物相比的良好热力学溶解度和/或生物利用度。
阿尔茨海默氏病(AD)是在以后的生活中痴呆的最普通原因。病理学上，AD的特征在于在细胞外噬斑和细胞内神经原纤维缠结中，淀粉样蛋白在脑中的沉积。淀粉样噬斑主要由淀粉样肽(无β肽)组成，所述的淀粉样肽由β-淀粉样前体蛋白(APP)开始，由一系列蛋白酶剪切步骤得到。已经确定几种形式的APP，其中，最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。无β肽源自APP的相同区，但它们的N-和C-末端不同，其主要种类具有40和42个氨基酸长度。
无β肽由APP、通过2个称作β-和γ-分泌酶的蛋白水解酶的相继作用制备。β-分泌酶首先刚好在跨膜区(TM)外面的APP的细胞外区中剪切，以产生含有TM-和细胞质区的APP的C-末端片段(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的基质，所述的γ-分泌酶在TM内的几个相邻位置剪切，以产生无β肽和细胞质片段。多数无β肽具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少数种类在其C-末端带有2个另外的氨基酸。后者被认为是更致病的淀粉样肽。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由几种蛋白组成的蛋白水解活性，不完全理解其精确的组成。但是，早老蛋白(presenilins)是此活性的必要成分，并且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，其在它们的基质的TM内剪切并且它们本身是polytopic膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可能是呆蛋白及aph1和pen-2基团的产物。用于γ-分泌酶的可靠基质是APP和Notch受体家族的蛋白，但是，γ-分泌酶具有疏松的基质特异性，并且可以剪切与APP和Notch不相关的其它膜蛋白。
生产无β肽绝对需要γ-分泌酶活性。这已经同时由遗传方式，即早老蛋白基因的切除并且由低分子量抑制化合物表明。由于根据淀粉样假设或AD，Abeta的产生和沉积是此疾病的最终原因，认为γ-分泌酶的选择性和有效抑制剂将可以用于预防和治疗AD。
因此，本发明的化合物通过阻断γ-分泌酶的活性并且降低或防止各种促淀粉状变无β肽的形成而可以用于治疗AD。
大量的文献描述对于γ-分泌酶抑制的当前知识，例如下列出版物：Nature Reviews/Neuroscience，Vol.3，April 2002/281，Biochemical Society Transactions(2002)，Vol.30.part 4，Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，Current Medicinal Chemistry，2002，Vol.9，No.11，1087-1106，Drug Development Research，56，211-227，2002，Drug Discovery Today，Vol.6，No.9，May 2001，459-462，FEBS Letters，483，(2000)，6-10，Science，Vol.297，353-356，July 2002和Journal of Medicinal Chemistry，Vol.44，No.13，2001，2039-2060。
本发明的目的在于式I化合物本身，式I化合物及它们的药用盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制相关的疾病的药剂中的应用，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药剂及它们的生产以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默氏病中的应用。
本发明另外的目的是式I化合物所有形式的旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。
优选的式I化合物是其中R2是被卤素取代的低级烷基的那些化合物，例如下列化合物：
N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
(R或S)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
还优选的化合物是其中R2是被羟基取代的低级烷基的那些化合物，例如下列化合物：
(RS)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，或
(R或S)-2-羟基-N-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
还优选的式I化合物是那些化合物，其中R2是-COO(CH2)nR5并且R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的低级烷基，条件是n＝1，2或3，例如下列化合物：
(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯，或
(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-羟基-乙酯。
本发明的式I化合物及它们的药用盐可以由本领域中已知的方法制备，例如由下面所述的方法制备，所述的方法包括：
a)将式II化合物，
与式III化合物反应，
成为式Ia化合物，
其中R1a，R2a，R3和R4具有上面对于R1-R4所述的定义，不同之处在于对于其中R1a和R2a具有-CH2-CH2-OP含义的基团-CH2-CH2-OH，其中P表示羟基保护基团，和
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐，或者
b)将式IV化合物，
与式V化合物反应，
成为式Ia化合物，
其中R1a，R2a，R3和R4具有上面对于R1-R4所述的定义，不同之处在于对于其中R1a和R2a具有-CH2-CH2-OP含义的基团-CH2-CH2-OH，其中P表示羟基保护基团，和
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐，或
c)裂开式Ia化合物的一个或多个羟基保护基团，
成为式I化合物，
其中R1，R2，R3和R4具有如上所述的含义，和
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐。
可以在下面和实施例1-14中发现详细描述。式IV的原料是已知化合物，并且式V的胺是可商购产品。
用来制备式I和Ia的化合物的式IIa和II的原料化合物可以如下制备：
类似于在US6239131中所述的程序，可以通过如下的方法制备式IX的化合物：用1，4-二氟-2-硝基苯或1，2，4-三氟-5-硝基-苯处理N-保护的2，3-二氨基-丙酸如(S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸。得到式VIII的化合物，然后将其用碳载Pd(10％)氢化，得到式IX的化合物。
然后，将式IX的化合物用缩合剂处理，例如用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐处理，得到环化的式X化合物。
式X化合物中取代基R1a和R2a的引入可以以本身已知的方式，通过如下方法进行：在组合碱如碳酸氢钠，碳酸铯，氢化钠，或双(三甲代甲硅烷基)氨基锂的情况下，使用烷基化剂如卤化物，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或4-甲苯磺酸酯，得到式XI和XII的化合物。
在R2或R2a具有氨基甲酸酯的含义时，式X化合物的氨基甲酰化可以通过如下的方法进行：在组合碱如碳酸氢钠，碳酸铯，氢化钠，或双(三甲代甲硅烷基)氨基锂的情况下，并且在二氧化碳存在下，使用烷基化剂如卤化物，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或4-甲苯磺酸酯，得到式XI和XII的相应化合物。
方案1
通过用酸，优选用在二氯甲烷中的三氟乙酸，或者用盐酸水溶液，处理式XI或XII的化合物，可以得到式IIa或II的化合物。
可以根据本发明，如下制备式I化合物，其中，R1，R2，R1a，R2a，R3，R4和n如上所述(方案2)：
向式II或IIa的化合物在四氢呋喃中的溶液中，加入式III的化合物，1-羟基苯并三唑水合物，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐和N-乙基二异丙胺。在室温搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂，并且纯化剩余物，得到式Ia的化合物。
其中羟基以被保护的形式存在的式Ia化合物可以通过裂开一个或多个保护基团而转变成式I化合物。羟基保护基团的实例是：醚保护基团如四氢吡喃基，烯丙基，三苯甲基，叔丁基二甲基甲硅烷基，优选苄基。可能存在的羟基保护基团的裂开可以以本身已知的方式，例如由利用路易斯酸的酸性水解，或者在优选的苄基的情况下，通过氢解进行。
方案2
方案3
用于制备式I化合物的备选方法可以遵循方案3，其中，R1，R2，R1a，R2a，R3，R4和n如上所述。
可以如下得到式I化合物：
向式II或IIa的化合物在四氢呋喃中的溶液中，加入式XIII的化合物如2-羟基-2-甲基-丙二酸单甲酯，1-羟基苯并三唑水合物，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐和N-乙基二异丙胺。在室温搅拌过夜后，通过蒸馏除去溶剂，并且纯化剩余物，得到式XIV的化合物。式XIV化合物中的酯官能团的皂化，优选使用碱性条件进行，得到式IV的羧酸，其又在上面已经描述的缩合条件下用2，2，3，3，3-五氟-丙胺(V)处理，分别得到式Ia或I的化合物。
其中羟基以被保护的形式存在的式Ia化合物可以通过裂开一个或多个保护基团而转变成式I化合物。羟基保护基团的实例有：醚保护基团如四氢吡喃基，烯丙基，三苯甲基，叔丁基二甲基甲硅烷基，优选苄基。可能存在的羟基保护基团的裂开可以以本身已知的方式，例如由利用路易斯酸的酸性水解，或者在优选的苄基的情况下，通过氢解进行。
可以将式I化合物的酸加成盐通过至少用化学计量当量的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化成相应的游离碱。
I和Ia的化合物还可以以旋光纯的形式存在。在合成的早期阶段，或优选在后面的阶段，通过由色谱分离非对映异构产物，任选通过手性相，可以根据本身已知的方法进行成为对映体的分离。
实施例1
(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
a)(S)-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸和3-(4-氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸
将6.0g(28.8mmol)的(S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸在190ml的乙醇中的分散液用5.2g(28.8mmol)的2，4，5-三氟硝基苯和4.0g(28.8mmol)的碳酸钾处理。在搅拌下，将反应混合物加热至85℃，时间18小时。对于后处理，完全蒸发橙色的溶液，将剩余物在水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配，然后，水层再用乙酸乙酯(2x250ml)萃取。将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤。将水层合并并且将pH调节至4.4。然后，将水层用乙酸乙酯(5x250ml)萃取，然后将有机层合并，用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4，5-二氟-2-硝基-苯基氨基)-丙酸和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二氟-4-硝基-苯基氨基)-丙酸的混合物，8.8g的黄色固体，在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将由此得到的混合物溶解于250ml的甲醇中，并且向其中加入0.52g的碳载钯(10％)。在氢气气氛下，在环境压力下，将得到的混合物搅拌3小时。对于后处理，过滤混合物，并且在减压下蒸发滤液。得到(S)-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸和3-(4-氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸的7.97g混合物，为深色泡沫，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
b)(S)-7，8-二氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下，于0℃，将(S)-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸和3-(4-氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸的7.97g混合物在90ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液连续地用10.2g(77mmol)的N-乙基二异丙胺，3.6g(26.5mmol)的1-羟基-苯并三唑和5.2g(26.5mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐处理。将搅拌继续18小时，同时将反应混合物温热至室温。对于后处理，将反应混合物在减压下蒸发，然后，将剩余物用水处理，并且水相用乙酸乙酯(2x400ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。对于纯化，得到的深色固体在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至50/50作为洗脱剂的硅胶上分离。得到1.4g(理论值的18％)的((S)-7，8-二氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体；MS(m/e)：314(M+H)+。
c)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-7，8-二氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
将200mg的(S)-7，8-二氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在6ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用312mg的碳酸铯，229mg的三氟甲磺酸酯2，2，2-三氟乙酯和约200mg的固体二氧化碳处理。将反应混合物在密封管中，于室温搅拌4小时。对于后处理，在减压下蒸发溶剂，并且将剩余物在10ml的饱和碳酸氢钠溶液和30ml的乙酸乙酯之间分配。将水层分离，并且用30ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。对于纯化，将淡黄色泡沫在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至50/50作为洗脱剂的硅胶上分离。得到130mg(理论值的46％)的标题化合物[MS(m/e)：440(M+H)+]，和127mg的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-7，8-二氟-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯MS(m/e)：522(M+H)+]，为副产物。
d)(S)-3-氨基-7，8-二氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐
将120mg的(S)-3-叔丁氧羰基氨基-7，8-二氟-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯在4ml的二噁烷中的溶液用0.27ml的盐酸(37％)处理。将反应混合物温热至50℃，时间3小时。对于后处理，在减压下蒸发混合物。将油状剩余物与25ml的甲苯一起蒸发三次，由此定量地得到标题化合物，为淡黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；MS(m/e)：340(M+H)+。
e)(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
在搅拌下，于0℃，将103mg的(S)-3-氨基-7，8-二氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐在6ml的四氢呋喃中的溶液连续地用80mg的(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸，0.15ml的N-乙基二异丙胺，42mg的1-羟基-苯并三唑和59mg的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐处理。继续搅拌18小时，同时将反应混合物温热至室温。对于后处理，在减压下蒸发反应混合物，将剩余物直接在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至50/50作为洗脱剂的硅胶上分离。得到65mg(理论值的41％)的差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：587(M+H)+。
由使用庚烷和乙醇的4∶1混合物作为洗脱剂的在手性相(Chiralpak AD)上的HPLC，部分地分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(-)-(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯为呈褐色的固体[MS(m/e)：587(M+H)+]，和(+)-(-)-(S)-7，8-二氟-3-[(S和R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯的3∶7-混合物，为呈褐色的固体；MS(m/e)：587(M+H)+。
实施例2
(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
a)[(S)-7，8-二氟-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将200mg的((S)-7，8-二氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在7ml的四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃。然后，将溶液用0.62ml的双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)处理，于-78℃搅拌30min，然后温热至室温，之后将0.13ml的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯加入到反应混合物中。在密封烧瓶中搅拌过夜后，加入另外0.05ml的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯，并且继续搅拌18小时。对于后处理，在减压下蒸发反应混合物，并且将剩余物直接进行使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/30作为洗脱剂的在Si-NH2相上的色谱纯化。得到193mg(理论值的77％)的标题化合物，为白色泡沫；MS 418(M+Na)+。
b)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-7，8-二氟-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例1c)中所述的程序类似的程序，于60℃，在密封的烧瓶中，将[(S)-7，8-二氟-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯用碳酸铯，固体二氧化碳和三氟甲磺酸三氟乙酯处理18小时，得到标题化合物(理论值的83％)，为白色泡沫；MS(m/e)：522(M+H)+。
c)(S)-3-氨基-7，8-二氟-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐
以与实施例1d)中所述的程序类似的程序，将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-7，8-二氟-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MS(m/e)：422(M+H)+]。
d)(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例1e)中所述的程序类似的程序，用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-7，8-二氟-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：669(M+H)+。
由使用庚烷和异丙醇的4∶1混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralpakAD)上的HPLC分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(-)-(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为淡黄色固体[MS(m/e)：669(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(-)-(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为淡黄色泡沫；MS(m/e)：669(M+H)+。
实施例3
N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-(S或R)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-8-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1b)中所述的程序类似的程序，用N-乙基二异丙胺，1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐，分子内缩合(S)-3-(2-氨基-4-氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸，得到标题化合物，为黄色固体；MS(m/e)：296(M+H)+。
类似于US 6,239,131中所述的程序，得到(S)-3-(2-氨基-4-氟-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸。
b)[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在密封烧瓶中，将2.1g的(S)-8-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，3.0g的碳酸氢钠和8.5g的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于60℃加热6天。对于后处理，在减压下蒸发反应混合物，并且剩余物溶解于100ml的饱和碳酸氢钠溶液和100ml的乙酸乙酯中。将水层用100ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。对于纯化，将淡褐色油状物在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/30作为洗脱剂的硅胶上分离。得到0.86g(理论值的32％)的标题化合物，为白色泡沫；MS(m/e)：378(M+H)+。
c)(S)-3-氨基-8-氟-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐
以与实施例1d)中所述的程序类似的程序，[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为淡褐色泡沫；MS(m/e)：278(M+H)+.
d)N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-(S或R)-2-羟基-2-甲基-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例1e)中所述的程序类似的程序，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-8-氟-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：525(M+H)+。
由使用庚烷和乙醇的4∶1混合物作为洗脱剂的在手性相(Chiralpak AD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色泡沫[MS(m/e)：525(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-(S或R)-2-羟基-2-甲基-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为白色泡沫[MS(m/e)：525(M+H)+]。
实施例4
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例3b)中所述的程序类似的程序，在碳酸氢钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在密封的烧瓶中，将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯于60℃处理4天。由使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/30作为洗脱剂的硅胶色谱分离主要未变化的原料后，以理论值的22％获得标题化合物，为白色固体；MS(m/e)：360(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐
以与实施例1d)中所述的程序类似的程序，将[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为淡黄色固体；MS(m/e)：260(M+H)+。
c)(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S和R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例1e)中所述的程序类似的程序，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：507(M+H)+。
由使用庚烷和异丙醇的4∶1混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralpakAD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为淡黄色固体[MS(m/e)：507(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为淡黄色固体[MS(m/e)：507(M+H)+]。
实施例5
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例3b)中所述的程序类似的程序，在碳酸氢钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在密封的烧瓶中，将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用1，1，1-三氟-3-碘丙烷和碘化锂于60℃处理10天。由使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/30作为洗脱剂的硅胶色谱分离主要未变化的原料后，获得标题化合物，为白色泡沫[收率：理论值的26％；MS(m/e)：374(M+H)+]。
b)(S)-3-氨基-5-(3，3，3-三氟-丙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮：盐酸盐
以与实施例1d)中所述的程序类似的程序，[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为灰白色固体；MS(m/e)：274(M+H)+。
c)(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例1e)中所述的程序类似的程序，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(3，3，3-三氟-丙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：521(M+H)+。
由使用梯度的庚烷和乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂的硅胶，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[MS(m/e)：521(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[MS(m/e)：507(M+H)+]，都为白色泡沫。
实施例6
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例3b)中所述的程序类似的程序，在碳酸氢钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在密封的烧瓶中，将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用4-溴-1，1，1-三氟-丁烷和碘化锂于60℃处理过周末。在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/30作为洗脱剂的硅胶色谱纯化后，获得标题化合物，为白色泡沫[收率：理论值的84％；MS(m/e)：388(M+H)+]。
b)(S)-3-氨基-5-(4，4，4-三氟-丁基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐
以与实施例1d)中所述的程序类似的程序，[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为淡黄色固体；MS(m/e)：288(M+H)+。
c)(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例1e)中所述的程序类似的程序，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(4，4，4-三氟-丁基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为灰白色泡沫；MS(m/e)：535(M+H)+。
由使用庚烷和乙醇的4∶1混合物作为洗脱剂的在手性相(Chiralpak AD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为淡黄色泡沫[MS(m/e)：535(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为淡黄色固体[MS(m/e)：535(M+H)+]。
实施例7
(RS)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在周末期间，在密封管中，将500mg的(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，303mg的碳酸氢钠，271mg的碘化锂和0.59ml的苄基2-溴乙基醚在0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于60℃搅拌。对于后处理，将反应混合物用20ml的饱和碳酸氢钠溶液并且用40ml的乙酸乙酯处理。将水层分离并且用40ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。在由使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/40作为洗脱剂的硅胶色谱分离未反应的原料后，得到223mg(理论值的30％)的标题化合物，为白色泡沫；MS(m/e)：412(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MS(m/e)：312(M+H)+。
c)N-[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为淡黄色固体；MS(m/e)：559(M+H)+。
d)(RS)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
将26mg的N-[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在2.0ml的甲醇中的溶液用10mg的碳载钯(10％)处理，并且在氢气气氛下搅拌3天。在此时间期间，在用Dicalit过滤反应混合物之后，将催化剂置换三次。对于最后的后处理，将反应混合物用Dicalit过滤，并且在减压下蒸发溶剂。在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至20/80作为洗脱剂的硅胶色谱分离主要未变化的原料后，得到6mg(理论值的29％)的标题化合物，为白色泡沫；MS(m/e)：469(M+H)+。
实施例8
(R或S)-2-羟基-N-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例2a)中所述的方式类似的方式，使用双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)作为碱，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯烷基化[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为白色泡沫(收率：理论值的86％)；MS(m/e)：494(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MS(m/e)：394(M+H)+。
c)(R或S)-N-[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S或R)-N-[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：641(M+H)+。
由使用庚烷和异丙醇的85∶15混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralpakAD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(R或S)-N-[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为淡黄色粘性油状物，[MS(m/e)：639(M-H)-]；和第二洗脱差向异构体(S或R)-N-[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，为淡黄色泡沫[MS(m/e)：639(M-H)-]。
d)(R或S)-2-羟基-N-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
将72mg的第一洗脱差向异构体(R或S)-N-[(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在3.0ml的甲醇中的溶液用24mg的碳载钯(10％)处理，并且在氢气气氛下搅拌24小时。对于后处理，将反应混合物用Dicalit过滤，并且在减压下蒸发溶剂。粗制材料由使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至30/60作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，并且得到46mg(理论值的79％)的标题化合物，为白色泡沫；MS(m/e)：551(M+H)+。
实施例9
(R或S)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)[1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例2a)中所述的方式类似的方式，在碘化锂存在下，并且使用双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)作为碱，用苄基2-溴乙基醚烷基化[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例4a)]，得到异构化的标题化合物(55.4∶44.6)，为无色粘性油状物(收率：理论值的75％)；MS(m/e)：494(M+H)+。
b)3-氨基-1-(2-苄氧基-乙基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2-酮盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将[1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，定量地得到标题化合物，为淡黄色固体；MS(m/e)：394(M+H)+。
c)N-[1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(非对映的外消旋物)
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，3-氨基-1-(2-苄氧基-乙基)-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到四种差向异构标题化合物的混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：641(M+H)+。
四种差向异构体由使用庚烷和异丙醇的80∶20混合物作为洗脱剂的在手性相(Chiralpak AD)上的HPLC分离，并且以下列顺序得到：
(R或S)-(-)-N-[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；[＞99.5％d.e.；MS(m/e)：641(M+H)+]；
(R或S)-(+)-N-[(R)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[99.3％d.e.；MS(m/e)：641(M+H)+]；
(S或R)-(+)-N-[(R)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[87.2％d.e.；MS(m/e)：641(M+H)+]；
(S或R)-(-)-N-[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；[＞99.5％d.e.；MS(m/e)：641(M+H)+]，每种都是白色泡沫。
d)(R或S)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
以与实施例8d)中所述的程序类似的程序，使用碳载钯(10％)作为催化剂，氢解第一洗脱差向异构体(R或S)-(-)-N-[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到标题化合物，为白色泡沫(收率：理论值的75％)；MS(m/e)：551(M+H)+。
实施例10
(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例1c)中所述的方式类似的方式，在DMF中，将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯，碳酸铯和固体二氧化碳处理，在色谱后得到(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为白色泡沫[收率：理论值的68％；MS(m/e)：404(M+H)+]；和(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为白色固体，[收率：理论值的18％；MS(m/e)：486(M+H)+]。
b)(S)-3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到(理论值的98％)标题化合物，为灰白色固体；MS(m/e)：304(M+H)+。
c)(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：551(M+H)+。
由使用庚烷和乙醇的85∶15混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralpakAD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为黄色泡沫[MS(m/e)：551(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为白色泡沫[MS(m/e)：551(M+H)+]。
实施例11
(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
a)(S)-3-氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯[实施例10a)]在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，得到(理论值的93％)标题化合物，为淡黄色固体；MS(m/e)：386(M+H)+。
b)(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到差向异构标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：633(M+H)+。
由使用庚烷和异丙醇的90∶10混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralcelOD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为淡黄色泡沫[MS(m/e)：633(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为白色泡沫[MS(m/e)：633(M+H)+]。
实施例12
(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
a)[(S)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，将2.0g的(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在70ml的四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，并且用双(三甲代甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的10.1ml的1M溶液处理。将在-78℃的搅拌继续30分钟，之后将反应混合物温热至室温。在加入2.24ml的苄基2-溴乙基醚和1.38g的碘化锂之后，将反应混合物于室温搅拌5天。对于后处理，在减压下蒸发反应混合物，并且将剩余物直接进行由使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至50/50作为洗脱剂的Si-NH2 
相上的色谱纯化。得到0.716g(理论值的24％)的标题化合物，为白色泡沫；MS(m/e)：412(M+H)+。
b)(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
将301mg的[(RS)-1-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在6ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用477mg的碳酸铯，350mg的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯和约300mg的固体二氧化碳处理。在密封管中，将反应混合物于0℃搅拌18小时。对于后处理，在减压下蒸发溶剂，并且将剩余物在10ml的饱和碳酸氢钠溶液和30ml的乙酸乙酯之间分配。将水层分离并且用30ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。对于纯化，将淡褐色油状物在使用梯度的庚烷/乙酸乙酯＝100/0至60/20作为洗脱剂的硅胶上分离。得到325mg(理论值的83％)的标题化合物，为白色泡沫[MS(m/e)：538(M+H)+]。
c)(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将(RS)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，定量地得到标题化合物，为淡黄色泡沫；MS(m/e)：438(M+H)+。
d)(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯和(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到部分差向异构化标题化合物的45.5∶5.1∶5.8∶43.6混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：685(M+H)+。
由使用庚烷和乙醇的95∶5混合物作为洗脱剂的在手性相(Chiralcel OD)上的HPLC，分离两种主要的差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯[收率：理论值的35％；MS(m/e)：685(M+H)+]；和最后洗脱差向异构体(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，为白色泡沫[收率：理论值的40％；MS(m/e)：685(M+H)+]，都为灰白色泡沫。
e)(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯
以与实施例8d)中所述的程序类似的程序，使用碳载钯(10％)作为催化剂，氢解最后洗脱差向异构体(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，得到标题化合物，为白色泡沫(收率：理论值的79％)；MS(m/e)：595(M+H)+。
实施例13
(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯和(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯
a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯
以与实施例1c)中所述的方式类似的方式，在DMF中，将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用4-溴-1，1，1-三氟-丁烷，碘化锂，碳酸铯和固体二氧化碳处理，在色谱后得到(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯，为白色泡沫[收率：理论值的26％；MS(m/e)：542(M+H)+]；和[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[收率：理论值的17％；MS(m/e)：388(M+H)+]。
b)(S)-3-氨基-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，定量地得到标题化合物，为白色泡沫；MS(m/e)：442(M+H)+。
c)(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯和(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物的1∶1混合物，为白色泡沫；MS(m/e)：689(M+H)+。
由使用庚烷和异丙醇的70∶30混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralpakAD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯[收率：理论值的42％；MS(m/e)：689(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯[收率：理论值的42％；MS(m/e)：689(M+H)+]，都为淡黄色泡沫。
实施例14
(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-羟基-乙酯
a)(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯
以与实施例1c)中所述的方式类似的方式，在DMF中，将(S)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-溴-乙氧基甲基)-苯，碘化锂，碳酸铯和固体二氧化碳处理，在色谱后得到(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙基，为无色粘性油状物，[收率：理论值的31％；MS(m/e)：590(M+H)+]；和(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2-苄氧基-乙酯[收率：理论值的19％；MS(m/e)：456(M+H)+]，为白色泡沫。
b)(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯盐酸盐
以与实施例1d)中所述的方式类似的方式，将(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯在二噁烷中，用盐酸(37％)处理，定量地得到标题化合物，为粘性淡黄色油状物；MS(m/e)：490(M+H)+。
c)(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯和(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯
以与实施例1e)中所述的方式类似的方式，使用1-羟基-苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，(S)-3-氨基-5-(2-苄氧基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯盐酸盐和(RS)-2-羟基-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸缩合，得到标题化合物的1∶1混合物，为无色粘性油状物；MS(m/e)：737(M+H)+。
由使用庚烷和乙醇的80∶20混合物作为洗脱剂的在手性相(ChiralpakAD)上的HPLC，分离两种差向异构体，得到第一洗脱差向异构体(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯[收率：理论值的35％；MS(m/e)：737(M+H)+]，和第二洗脱差向异构体(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯[收率：理论值的42％；MS(m/e)：737(M+H)+]，都为白色固体。
d)(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-羟基-乙酯
以与实施例7d)中所述的程序类似的程序，将第二洗脱差向异构体(S)-5-(2-苄氧基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸2-苄氧基-乙酯用作为催化剂的碳载钯(10％)处理，并且在氢气气氛下搅拌7天。在此时间期间，在用Dicalit过滤反应混合物后，将催化剂置换三次。获得标题化合物，为白色泡沫(收率：理论值的66％)；MS(m/e)：557(M+H)+。
式I化合物和它们药学上可用的加成盐拥有有价值的药理性质。具体地，已经发现本发明的化合物可以抑制γ-分泌酶。
根据下面给出的试验研究所述的化合物。
γ-分泌酶测定的描述
可以在测量由γ-分泌酶活性对适宜基质的蛋白水解剪切的测定中，评价试验化合物的活性。这些可以是细胞测定，其中例如γ-分泌酶的基质被融合在其细胞质区中成为转录因子。将细胞用此融合基因和报道基因例如荧光虫荧光素酶转染，所述荧光虫荧光素酶的表达被所述的转录因子增强。融合基质被γ-分泌酶的剪切将导致在适宜的测定中可以被监测的报道基因的表达。γ-分泌酶活性也可以在无细胞体外测定中确定，在所述的无细胞体外测定中，例如，将含有γ-分泌酶配合物的细胞溶胞产物与适宜的APP-衍生的基质一起温育，所述的APP-衍生的基质被无β肽剪切。可以用特异性ELISA测定确定产生的肽的量。神经元来源的细胞系分泌可以用特异性ELISA测定测量的无β肽。用抑制γ-分泌酶的化合物的处理导致分泌的Abeta减少，因此提供抑制的量度。
γ-分泌酶活性的体外测定使用作为γ-分泌酶源的HEK293膜部分和重组APP基质。后者由人APP的C-末端100个氨基酸组成，所述的C-末端100个氨基酸融合到纯化用6xHistidin尾端，所述的纯化用6xHistidin尾端在可调节的表达载体如pEt15中，在大肠杆菌中表达。此重组蛋白对应于截短的APP片断，所述的截短的APP片断在细胞外区域的γ-分泌酶剪切之后得到并且构成γ-分泌酶基质。测定原理描述于Li YM等，PNAS 97(11)，6138-6143(2000)中。将Hek293细胞机械破裂，并且由差速离心分离微粒体部分。使所述的膜溶解于去污剂中(0.25％CHAPSO)，并且与APP基质一起温育。由如(Brockhaus M等，Neuroreport 9(7)，1481-1486(1998)所述的用特异性ELISA测定检测由基质的γ-分泌酶剪切产生的无β肽。
优选的化合物显示IC50＜100(nM)。下面的清单中描述对于γ-分泌酶抑制的数据。
| 实施例号 | 体外IC50(nM) | 实施例号 | 体外IC50(nM) |
| 1 | 81 | 8 | 24 |
| 2 | 14 | 9 | 6 |
| 3 | 8 | 10 | 6 |
| 4 | 16 | 11 | 9 |
| 5 | 2 | 12 | 11 |
| 6 | 2 | 13 | 15 |
| 7 | 29 | 14 | 16 |
此外，在THESA测定中测试了本发明化合物的热力学溶解度。
THESA测定：
于室温(22.5±1℃)，将大约2mg的每种化合物过量地加入到50mM磷酸盐缓冲液中。将每种样品放置于微量分析管中，将其超声处理1h并且搅拌2h。将全部悬浮液放置过夜。在下一天，用pH计测量全部pH，并且用微米级过滤板(MSGVN2250)过滤样品，以将固体材料与溶液分离。然后，由HPLC分析全部溶液。由化合物在DMSO中的不同浓度，建立校准线。由此回归方程式，确定化合物的溶解度。
| 实施例号 | THESA(μg/ml) | 实施例号 | THESA(μg/ml) |
| 1 | 77 | 9 | 1781 |
| 5 | 67 | 10 | 74 |
| 6 | 124 | 12 | 3226 |
| 8 | 2671 | 14 | 5184 |
本发明的式I化合物的特征还在于高的代谢稳定性。该参数是良好生物利用度的先决条件，这对于得到具有可接受体内活性的药剂所必须的。已经由下列方法测试代谢稳定性。
微粒体温育
温育混合物由以下组成：肝脏微粒体(大鼠1.0mg prot/mL或人2.0mgprot/mL)，测试化合物10μM，MgCl2(3.3mM)和由葡糖-6-磷酸脱氢酶，NADPH和葡糖-6-磷酸盐(等价于1mM NADPH)组成的NADPH再生体系，在总体积为1.0ml的磷酸钾缓冲液100mM pH7.4中。通过于37℃加入NADPH再生体系，引发反应。在1，5，9，13，17，21，25和29min的时间，在由具有除气装置的HP 1100四个一组泵和PE-Sciex API-2000MS/MS分光计组成的HPLC-MS/MS上，直接分析5μL等分试样。分析柱是Waters Symmetry Shield RP8(2.1*50mm，粒径为3.5μM)。在0.25mL/min的流量下，将从相A(MeOH/Ac.Form.1％20/80)至相B(MeOH)的极性非线性梯度应用2分钟的总运行时间。将PE-Sciex API-2000MS/MS分光计用于检测母体化合物。根据公开的程序[Houston，Biochem.Pharmacol.47：1469-1479(1994)]预测体内代谢清除率。简言之，在考虑到温育体积和用于体外温育的微粒体蛋白的情况下，由测量的体外半衰期计算固有清除率(清除率，参见下表)。固有清除率按μl/min/mg微粒体蛋白表示。对于体内外推，计算肝提取率。在此，报告它是等于1-E的％MAB值。MAB(最大可达到的生物利用度)值表示在给定的清除率值下化合物可以达到的最大生物利用度。
| 实施例 | 固有清除率(小鼠)(μl/min/mg) | MAB(小鼠) | 固有清除率(人)(μl/min/mg) | MAB(人) |
| 1 | 22.4 | 58.5％ | 0.05 | 99.7％ |
| 2 | 6.5 | 83.0％ | 13.1 | 54.3％ |
| 3 | 125.7 | 20.1％ | 11.9 | 56.7％ |
| 4 | 129.6 | 19.6％ | 12.5 | 55.5％ |
| 5 | 261.6 | 10.8％ | 18.6 | 45.5％ |
| 6 | 94.9 | 25.0％ | 15.9 | 49.4％ |
| 7 | 32.5 | 49.3％ | 5.2 | 74.9％ |
| 8 | 52.7 | 37.5％ | 0 | 100.0％ |
| 9 | 65.2 | 32.7％ | 2.1 | 88.2％ |
| 10 | 5.4 | 85.5％ | 0 | 100.0％ |
| 11 | 10.6 | 74.9％ | 0 | 100.0％ |
| 12 | 0.9 | 97.2％ | 2.9 | 84.3％ |
| 13 | 0 | 100 | 2.2 | 87.4％ |
| 14 | 12.3 | 72.1 | 13.6 | 53.3％ |
如由下表中所示，如果与具有类似结构或具有在现有技术(WO2005/023772)已知的结构的化合物相比，由本发明的式I公开的化合物的益处在于它们具有非常良好的对于γ-分泌酶的活性.良好的体内活性，良好的热力学溶解度和生物利用度。
式I化合物和式I化合物的药用盐可以用作药剂，例如以药物制剂的形式。例如，所述的药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，所述的给药例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液的形式肠胃外给药也可以进行。
可以将式I化合物与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药剂也是本发明的一个目的，它们的制备方法也是，所述的方法包括：使一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质以及一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于控制或预防基于γ-分泌酶的抑制的疾病，如阿尔茨海默氏病。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将调节到个体需要。在口服给药的情况下，成年人的剂量可以从约0.01mg变化至约1000mg/天的通式I化合物或其相应量的药用盐。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量形式给药，此外，当发现必要时，也可以超过上限。
片剂制剂(湿法造粒)
项目 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 乳糖无水DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶纤维素 30 30 30 150
5. 硬脂酸镁 1 1 1 1
合计 167 167 167 831
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
项目 成分 mg/胶囊
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
合计 200 200 300 600
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
Claims (11)
1.通式I的化合物：
其中
R1是氢，被卤素取代的C1-7烷基或被羟基取代的C1-7烷基；
R2是被卤素取代的C1-7烷基或被羟基取代的C1-7烷基，或是
-COO(CH2)nR5，并且
R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的C1-7烷基，条件是n＝1，2或3；
R3/R4相互独立地为氢或卤素；
及其药学上适宜的酸加成盐、旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是被卤素取代的C1-7烷基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述的化合物是
N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 
-3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[b][1，4]二氮杂 
-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，
(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
或
(R或S)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是被羟基取代的C1-7烷基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述的化合物是
(RS)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H苯并[b][1，4]二氮杂 
-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或
(R或S)-2-羟基-N-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是-C(OO(CH2)nR5，并且R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的C1-7烷基，条件是n＝1，2或3。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述的化合物是
(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，
(S)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 -1-羧酸4，4，4-三氟-丁酯，或
(S)-5-(2-羟基-乙基)-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 
-1-羧酸2-羟基-乙酯。
8.一种用于制备如权利要求1至7中任一项定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物，
与式III化合物反应，
成为式Ia化合物，
其中R1a，R2a，R3和R4具有上面对于R1-R4所述的定义，不同之处在于对于其中R1a和R2a具有-CH2-CH2-OP含义的基团-CH2-CH2-OH，其中P表示羟基保护基团，
和
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐；
或者
b)将式IV化合物，
与式V化合物反应，
成为式Ia化合物，
其中R1a，R2a，R3和R4具有上面对于R1-R4所述的定义，不同之处在于对于其中R1a和R2a具有-CH2-CH2-OP含义的基团-CH2-CH2-OH，其中P表示羟基保护基团，
和
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐；
或
c)裂开式Ia化合物的一个或多个羟基保护基团，
成为式I化合物，
其中R1，R2，R3和R4具有如上所述的含义，
和
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐。
9.一种药剂，其含有如权利要求1-7任何一项中所要求的一种或多种化合物和药用赋形剂。
10.根据权利要求9的药剂，其用于治疗阿尔茨海默氏病。
11.权利要求1-7任何一项中的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂中的应用。
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