BRPI0807341A2

BRPI0807341A2 - Derivados de 6-oxo-6,7-di-hidro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-ila

Info

Publication number: BRPI0807341A2
Application number: BRPI0807341-4A
Authority: BR
Inventors: Alexander Flohr; Roland Jakob-Roetne; Wolfgang Wostl
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2007-02-02
Filing date: 2008-01-23
Publication date: 2014-05-20
Also published as: CL2008000254A1; AU2008209861B2; KR101150574B1; TW200846005A; MX2009007864A; PE20081662A1; US20080188463A1; US7544679B2; CN101622232A; CA2676160A1; AR065129A1; AU2008209861A1; IL199973A0; EP2109604A1; KR20090104916A; WO2008092786A1; JP2010517954A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 6-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-DIBENZO[B,D]AZEPIN-7-ILA".

A presente invenção refere-se a derivados de 6-oxo-6,7-di-hidro- 5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ila de fórmula

em que

R1 é hidrogênio ou alquila menor substituído por halogênio;

R2 é alquila menor;

R3 é alquila menor substituído por halogênio, -(CH2)n-cicloalquila ou -(CH2)n-fenila, em que o anel fenila é não-substituído ou substituído por halogênio;

n é 0, 1 ou 2.

e a epímeros opticamente puros farmaceuticamente apropriados ou misturas destes.

Como usado aqui, o termo "alquila menor" denota um grupo al- quila de cadeia normal ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2- butila, t-butila, e similares. Grupos alquila menor preferidos são grupos com

1-4 átomos de carbono.

O termo "alquila menor substituído por halogênio" denota um 20 grupo alquila como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidro- gênio é substituído por um halogênio, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2F, CH2CF2CF3, CH2CF2CH3, CH2CH2CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3 e aqueles alquilas menores substituídos por grupos halogê- nio que são ilustrados pelos compostos dos exemplos de aqui por diante.

O termo "cicloalquila" denota um anel de carbono não-aromático,

contendo de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, cicloprpila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Um cicloalquila preferido é ciclopropila.

Foi descoberto que compostos de fórmula geral I são inibidores de γ-secretase e eles podem ser úteis no tratamento de mal de Alzheimer ou câncer comum incluindo, mas não limitado a, carcinomas cervicais e carci- nomas de mama e malignâncias do sistema hematopoiético. A vantagem de compostos de fórmula I para uso em um medicamento é sua inibição aprimo- 5 rada de γ-secretase, junto com sua boa solubilidade termodinâmica em comparação a compostos, descrita em WO 2005/023772.

Mal de Alzheimer (AD) é a causa de demência mais comum em estágios avançados da vida. Patologicamente, AD é caracterizado pela de- posição de amiloide no cérebro em placas extracelulares e em emaranhados 10 neurofibrilares intracelulares. As placas de amiloide são principalmente com- postas de peptídeos de amiloide (peptídeos Abeta) que se originam da Pro- teína Precursora de β-Amiloide (APP) por uma série de etapas de clivagem proteolíticas. Várias formas de APP foram identificadas, das quais as mais abundantes são proteínas de comprimento de 695, 751 e 770 amínoácidos. 15 Todas elas surgem de um único gene através de sequenciamento diferenci- al. Os peptídeos Abeta são derivados do mesmo domínio do APP, mas dife- rem em suas extremidades de C e de N, e a espécie principal tem compri- mento de 40 e 42 aminoácidos.

Peptídeos Abeta são produzidos de APP através da ação se- 20 quencial de 2 proteínas proteolíticas chamadas β- e γ-secretase. β-secretase cliva primeiro no domínio extracelular de APP logo fora do domínio trans- membrana (TM) para produzir um fragmento C-terminal de APP contendo o domínio TM e o citoplasmático (ΟΠΤβ). ΟΤΡβ é um substrato para γ- secretase, que cliva a várias posições adjacentes dentro do TM para produ- 25 zir os peptídeos Αβ e o fragmento citoplásmico. A maioria dos peptídeos A- beta tem comprimento de 40 aminoácidos (Αβ40), e uma espécie menor car- rega 2 aminoácidos adicionais em sua extremidade C. A última é presumida como sendo o peptídeo de amiloide mais patogênico.

A β-secretase é uma protease de aspartila típica. A γ-secretase é de atividade proteolítica consistindo em várias proteínas, e sua composição exata não é entendida por completo. Entretanto, as presenilinas são compo- nentes essenciais dessa atividade e podem representar um novo grupo de proteases de aspartila atípicas que clivam dentro do TM de seus substratos e que são elas mesmas proteínas de membrana politrópica. Outros compo- nentes essenciais de γ-secretase podem ser nicastrina e os produtos dos genes aphl e pen-2. Substratos provados para são o APP e as proteínas da 5 família receptora Notch1 entretanto, e γ-secretase tem uma especificidade de substrato que não é fixa e pode clivar membranas de proteína adicionais não-relacionadas com APP e com Notch.

A atividade de γ-secretase é absolutamente necessária para a produção de peptídeos Abeta. Isso foi mostrado tanto por meios genéticos, 10 ou seja, abalo dos genes de presenilia como por compostos inibidores de baixo peso molecular. Já que, de acordo com a hipótese de amiloide do AD, a produção e deposição de Abeta é a causa determinante para a doença, imagina-se que inibidores potentes e seletivos de γ-secretase serão úteis para a prevenção e tratamento de AD.

Logo, os compostos dessa invenção serão úteis para tratamento

de AD por bloqueio da atividade de γ-secretase e redução ou prevenção da formação de vários peptídeos de Abeta amiloidogênicos.

Numerosos documentos descrevem o conhecimento atual em secreção de γ-secretase, por exemplo, as seguintes publicações:

Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281,

Biochemical Societi Transactions (2002), Vol. 30. parte 4, CurrentTopics in Medicinal Chemistri, 2002, 2, 371-383,

Current Medicinal Chemistri, 2002, Vol. 9, N0 11, 1087-1106,

Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,

Drug Discoveri Todai, Vol. 6, N0 9, maio de 2001, 459-462,

FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,

Science, Vol. 297, 353-356, julho de 2002, e Journal of Medicinal Chemistri, Vol. 44, N0 13, 2001, 2039-2060. Objetivos da presente invenção são compostos de fórmula I per se, o uso de compostos de fórmula I ou seus epímeros opticamente puros farmaceuticamente apropriados ou misturas destes para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças, relacionados à inibição de γ- secretase, a sua fabricação, os medicamentos baseados em um composto de acordo com a invenção e sua produção, bem como o uso de compostos de fórmula I no controle ou prevenção de mal de Alzheimer ou câncer.

Um objetivo adicional da invenção é todas as formas de epíme- ros opticamente puros ou misturas destes para compostos de fórmula I.

Compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que R1 é hi- drogênio e R3 é um alquila menor substituído por halogênio, por exemplo, os seguintes compostos:

(R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, (R)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, (S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida,

(R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-

dibenzotb.djazepin^-iO-N^S.S.S-triflúor-propiO-malonamida, (S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, (R)-2-etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-triflúor-etil)-malonamida,

(R/S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-

7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida,

(R)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7- il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida ou (S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-

azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida.

Compostos preferidos de fórmula I são adicionalmente aqueles em que R1 é alquila menor substituído por halogênio e R3 é alquila menor substituído por halogênio, por exemplo, os seguintes compostos:

(R)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-

hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida

ou (S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-

hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N,-(2,2,2-triflúor-etil)-malonamida.

Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente apropriados podem ser preparados por métodos conhecidos na técni- ca, por exemplo, por processos descritos abaixo, em que tais processos in- cluem

a) reação de um composto de fórmula

com um composto de fórmula

a um composto de fórmula

em que os substituintes têm os significados como descrito acima ou

b) reação de um composto de fórmula

com uma amina de fórmula

NH2R3

a um composto de fórmula I

em que os substituintes têm os significados como descrito acima, e,

se desejado, conversão de uma mistura de formas epiméricas de um composto de fórmula I (R/S) para epímero (R) e epímero (S).

A descrição detalhada pode ser encontrada abaixo e nos Exem- plo 1-14. O material inicial de um composto de fórmula Il é conhecido e a amina de fórmula Ill pode ser preparada como descrito no esquema 2.

Esquema 1

OH H

hoYVn-'

I

Uma solução de um composto de fórmula Il e um composto de 10 fórmula Ill em um solvente, como tetra-hidrofurano, é reagida na temperatura ambiente com hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, di-isopropiletilamina e clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida. A agitação é continu- ada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e por croma- tografia em sílica-gel com acetato de etila/heptano gera um composto de 15 fórmula I. Esquema 2 o! O11 r2

Rl OH

WtV

ο O

Vlll

,OH

IV

NH2R3

Il

NI

R4 = alquila menor.

Preparação de um composto de fórmula Ill

Ar é borbulhado através de uma suspensão de malonato de di- alquilpropila de fórmula V e carbonato de césio em dimetilformamida. A cer- ca de 10 a 20°C, água é adicionada e a agitação é continuada na temperatu- ra ambiente por cerca de 3 horas. A dimetilformamida é então removida. Á- gua é então adicionada e a extração com dietiléter gerou o éster de monoal- quila de fórmula VI.

O éster de monoalquila de fórmula Vl é dissolvido em tetra- hidrofurano e resfriado até 0°C. Hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, di-isopro- piletilamina e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida são adicionados e a agitação é continuada por cerca de 4 dias na temperatura ambiente. Então, ácido clorídrico aquoso é adicionado. Após extração e puri- ficação, um composto de fórmula Vll é obtido.

A mistura obtida de formas epiméricas de um composto de fór- mula Vll pode ser separada nos epímeros ReS por cromatografia em Chi- ralpak AD com isopropanol/heptano 10/90 como de costume.

O ácido de fórmula Ill pode ser preparado como se segue:

Uma solução de hidróxido de lítio em água é agitada com um composto de fórmula Vll em tetra-hidrofurano, eluindo primeiro o enantiôme- ro da etapa anterior, da noite para o dia na temperatura ambiente. A extra- ção é feita primeiro com água/dietiléter e então com ácido clorídrico aquo- so/acetato de etila para gerar o ácido desejado de fórmula III.

Preparação de um composto de fórmula I 5 Uma solução de 7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona de

fórmula Il e um composto de fórmula Vl é em tetra-hidrofurano é resfriado até 0°C, e hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, di-isopropiletilamina e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida são adicionados. A agitação é continuada da noite para o dia na temperatura ambiente. Após remoção do 10 solvente por destilação e cromatografia, um composto de fórmula Vlll é obti- do.

Uma mistura do composto de fórmula Vlll obtido em tetra-hidro- furano e de hidróxido de lítio em água é então agitada da noite para o dia na temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é extraído para o 15 ácido de fórmula V. Então, uma solução de um composto de fórmula V e uma amina correspondente em tetra-hidrofurano é resfriada até 0°C e hidra- to de 1-hidróxi-benzotriazol, di-isopropiletilamina e cloridrato de N-(3-dimetil- aminopropil)-N'-etil-carbodi-imida são adicionados. A agitação é continuada da noite para o dia na temperatura ambiente. A remoção do solvente por 20 destilação e cromatografia em sílica-gel leva ao composto desejado de fór- mula I.

Os presentes compostos têm dois estereocentros. Eles podem existir em uma mistura de formas epiméricas. Uma é sempre o epímero S, a outra pode ser os epímeros R, S ou RS. A separação na forma epimérica 25 desejada pode ser efetuada de acordo com métodos conhecidos per se, ou a uma etapa precoce de síntese ou, preferivelmente, a uma etapa posterior por separação dos produtos diastereoisoméricos por cromatografia.

Os compostos foram investigados de acordo com o teste dado de aqui em diante.

Descrição do exame de γ-secretase

A atividade dos compostos de teste pode ser avaliada em exa- mes que medem a clivagem proteolítica de substratos apropriados por ativi- dade de γ-secretase. Esses podem ser exames celulares onde, por exemplo, um substrato de γ-secretase é ligado em seu domínio citoplásmico a um fa- tor de transcrição. Células são transferidas com esse gene de ligação e um gene repórter, por exemplo, Iuciferase de vagalume, em que a expressão é aprimorada pelo fator de transcrição. A clivagem do substrato ligado por γ- secretase levará a uma expressão do gene repórter que pode ser monitora- da nos exames apropriados. A atividade de γ-secretase pode também ser determinada em exames in vitro livres de células onde, por exemplo, um Ii- sado de célula contendo o complexo γ-secretase é incubado com um subs- trato derivado de APP que é clivado para os peptídeos Abeta. A quantidade de peptídeos produzida pode então ser determinada com exames ELISA específicos. Linhagens de células de origem neuronal secretam peptídeos Abeta que podem ser medidos com um exame ELISA específico. O trata- mento com compostos que inibem γ-secretase leva a uma redução de Abeta secretado fornecendo, logo, uma medida de inibição.

O exame in vitro de atividade de γ-secretase usa uma fração de membrana HEK293 como uma fonte de γ-secretase e um substrato de APP recombinante. O último consiste em 100 aminoácidos C-terminais de APP humana ligados a uma cauda de 6xHistidina para purificação que é expressa 20 em E. coli em um vetor de expressão regulável, por exemplo, pEt15. Essa proteína recombinante corresponde ao fragmento de APP truncado que re- sulta após a clivagem de γ-secretase do domínio extracelular e que constitui

o substrato de γ-secretase. O princípio do exame é descrito em Li IM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000). Células HEK293 são mecanicamente per- 25 turbadas e a fração microssomal é isolada por centrifugação diferencial. As membranas são solubilizadas em detergente (0,25% de CHAPSO) e incuba- das com o substrato de APP. Os peptídeos de Abeta que são produzidos por clivagem de γ-secretase são detectados por exames ELISA específicos co- mo descrito (Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)).

Os compostos preferidos mostram um IC50 < 700 (nM). Na lista

abaixo os dados da inibição de γ-secretase são descritos: N0 do Exemplo IC50 in vitro N0 do Exemplo IC50 in vitro (nM) (nM) 1a (R/S) 4 7a (R/S) 6 1b (R) 2 7b (R) 4 1c (S) 3 7c (S) 5 2a (R/S) 10 8d (R/S) 15 2b (R) 38 9 (R/S) 630 2c (S) 5 10 (R/S) 41 3a (R) 260 11a (R/S) 136 3b (S) 11 11b (R) 13 4a (R/S) 89 12a (R/S) 11 4b (S) 8 12b (R) 3.5 5c (R/S) 110 13a (R) 480 6a (R/S) 15 13b (S) 5 6g (R or S) 118 14 (R/S) 30 6h (S or R) 50 Adicionalmente, os compostos da presente invenção foram testa- dos em um exame THESA para determinação de solubilidade termodinâmica.

Exame THESA

Aproximadamente 2 mg de cada composto foram adicionados em excesso a tampão de fosfato a 50 mM, na temperatura ambiente (22,5 ± 1°C). Cada amostra foi colocada em um tubo de microanálise, que foi soni- cado por 1 h e agitado por 2 h. Todas as suspensões foram deixadas repou- sar da noite para o dia.

No dia seguinte, todos os pHs foram medidos com um medidor 10 de pH e as amostras foram filtradas com uma chapa de filtro micrônica (MSGVN2250) para separar o material sólido da solução. Então, todas as soluções foram analisadas por HPLC. A curva de calibração foi estabelecida por concentrações diferentes do composto em DMSO. Dessa equação de regressão, a solubilidade do composto foi determinada.

Da tabela abaixo, pode ser visto que os compostos da presente

invenção têm uma solubilidade ou atividade melhor quando comparado com W02005/023772. N0 do Exemplo do IC50/THESA Exemplo correspondente IC50/THESA Comentários presente pedido (MQ/mL) de WO 2005/023772 (pg/ml) de patente 1b 5/19 AVy"^. 2/<1 Potência similar, solubilidade maior r-L o o O-O 1c 3/14 O 6/<1 Potência similar, solubilidade maior 2c 5/127 o~o 120/<1 Potência maior, solubilidade maior 3b 11/26 tVA^cf· 150/16 Potência maior, solubilidade maior O-O 6a 15/- ,-Λ O O 610/- Potência maior O-O N0 do Exemplo do IC50/THESA Exemplo correspondente IC50/THESA Comentários presente pedido (Mg/mL) de WO 2005/023772 (Mg/ml) de patente 6g 118/- s h h quase inativo/- Potência maior T\ YY CF· o o O-O 12a 11/- cr Il H H / 4801- Potência maior vJTrVv^ r-L O O Cj O 13b 5/14 O 38/- Potência maior ,--i. 0 O o~o Os compostos de fórmula I podem ser usados como medica- mentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As prepara- ções farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- 5 na moles e duras, soluções, emulsões ou suspensões. A administração po- de, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.

Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu- Ios orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácidos esteáricos ou seus sais, e similares podem ser usados, por e- xemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina moles e duras. Veículos apropriados para cápsulas de gelatina moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, entretanto, geralmente necessário no caso de cáp- sulas de gelatina moles. Veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, e similares.

As preparações farmacêuticas podem, ademais, conter conser- vantes, solubilizantes, estabiüzantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Elas podem conter tam- bém ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo terapeuticamente inerte também são um objetivo da presente invenção, assim como um processo 30 para sua produção, que inclui juntar um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais de adição ácida apropriados e, se desejado, uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma administração galênica com um ou mais veículos terapeuticamente inerte.

De acordo com a invenção, compostos de fórmula I são úteis no controle ou prevenção de doenças baseadas na inibição de (-secretase, co- mo mal de Alzheimer ou câncer.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá de, obvi-

amente, ser ajustada para necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável 10 deste. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, adicionalmente, o limite superior pode também ser exce- dido quando esse for indicado.

Formulação de comprimido (Granulacão úmida)

15

Item Inqredientes mq/comorimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 20

Procedimento de Fabricação

1. Misture os itens 1, 2, 3 e 4 e o granulado com água purificada.

2. Seque os grânulos a 50°C.

3. Passe os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado.

4. Adicione o item 5 e misture por 3 minutos; comprima em uma prensa apropriada.

Formação de Cápsula Item Ingredientes mg/cápsula

5 mg 25 mg 100mg 500 mg

1. Composto de fórmula I 5 25 100 500

2. Lactoseaquosa 159 123 148 Item Ingredientes mg/cápsula

3. Amido de milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimento de fabricação

1. Misture os itens 1, 2 e 3 em um misturador apropriado por 30 minutos.

2. Adicione os itens 4 e 5 e misture por 3 minutos.

3. Preencha em uma cápsula apropriada.

Exemplo 1

(R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.dlazepin-7-il)- N'-(2.2,3.3,3-pentaflúor-propil)-malonamida e

(R)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.dlazepin-7-il)-N'- (2,2.3,3.3-pentaflúor-propil)-malonamida e (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1azepin-7-il)-N'- (2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida

a) (R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-dihidro-5H-dibenzorb.d1azepin-7- il)-N'-(2.2,3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida

Uma solução de 101 mg (0,45 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- 20 dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 119 mg (0,45 mmol) de ácido (RS)-2-hidróxi-2- metil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonâmico em 15 mL de tetra-hidro- furano foram resfriadas até 0°C e 61,8 mg (0,45 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-benzotriazol, 157 μΙ_ (0,90 mmol) de di-isopropiletilamina e 87,6 mg (0,45 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida 25 foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia na tempera- tura ambiente. A mistura foi despejada em gelo/água e ácido clorídrico a- quoso a 1 N foi adicionado até que o pH = 1 tenha sido alcançado. A extra- ção com dietiléter, a lavagem com solução de carbonato de hidrogênio e só- dio aquosa saturada e solução salina, e a cromatografia em sílica-gel com 5 acetato de etila/ciclo-hexano 1/1 rendeu 86,1 mg (41%) de (R/S)-2-hidróxi-2- metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo-[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3- pentaflúor-propil)-malonamida como um sólido branco, MS (m/e): 472,1 (M+H)+.

b) (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1azepin-7-il)- N,-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propin-malonamida e

c) (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1azepin-7-iD- Nl-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida

Uma mistura de 124 mg (0,27 mmol) de (R/S)-2-hidróxi-2-metil- N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor- 15 propil)-malonamida epimérico foi separada por HPLC preparativa em YMC Pack SIL com uma mistura de heptano/etanol/isopropanol/acetonitrila para render 11 mg de (R ou S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, epímero A (primeiro eluído), MS (m/e): 469,9 (M-H)', e 19 mg de (S ou R)-2-hidróxi-2- 20 metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-

pentaflúor-propil)-malonamida, epímero B (segundo eluído), MS (m/e): 472,1 (M+H)+.

Exemplo 2

(R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1azepin-7-ih- N'-(3.3.3-tríflúor-propil)-malonamida e

(R)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.dlazepin-7-il)-Nl- (3.3.3-triflúor-propil)-malonamida e

(S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1azepin-7-il)-N'-

(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida a) (R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1azepin-7- iO-W-P.S.S-triflúor-propiD-malonamida

Uma solução de 210 mg (0,94 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 215 mg (0,94 mmol) de ácido (RS)-2-hidróxi-2- 5 metil-N-(3,3,3-triflúor-propil)-malonâmico em 50 mL de tetra-hidrofurano fo- ram resfriadas até 0°C e 129 mg (0,94 mmol) de hidrato de 1-hidróxi- benzotriazol, 327 μΙ_ (1,87 mmol) de di-isopropiletilamina e 183 mg (0,94 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia na temperatura 10 ambiente. A mistura foi despejada em gelo/água e ácido clorídrico aquoso a

1 N foi adicionado até que o pH = 1 tenha sido alcançado. A extração primei- ro com dietiléter e depois com acetato de etila, a lavagem com solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa saturada e solução salina, e a cro- matografia em sílica-gel com acetato de etila/heptano 2/1 rendeu 150 mg 15 (41%) de (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo-[b,d] azepin^-iO-N-P.S.S-triflúor-propiO-malonamida como um sólido branco, MS (m/e): 436,1 (M+H)+.

b) (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1azepin-7-il)- N'-(3.3.3-triflúor-propilVmalonamida e

c) (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b.d1azepin-7-il)- N'-(3,3.3-triflúor-propil)-malonamida

Uma mistura de 150 mg (mmol) de (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N- ((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo-[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propil)- malonamida epimérico foi separada por HPLC preparativa em Chiralpak AD de etanol/heptano 20/80 para render 60 mg de (R ou S)-2-hidróxi-2-metil-N- ((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propil)- malonamida, epímero A (primeiro eluído), MS (m/e): 436,1 (M-H)', e 75 mg de (S ou R)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo-[b,d] aze- pin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propi!)-malonamida, epímero B (segundo eluído), MS (m/e): 436,1 (M+H)+.

Exemplo 3

(R)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzofb,d1azepin-7-il)-N'- (2.2.2-triflúor-etil)-malonamida e

(S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzofb,d1azepin-7-il)-N'- (2.2.2-triflúor-etih-malonamida

a) (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1azepin-7-il)- N,-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida

Uma solução de 70,0 mg (0,31 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 73,9 mg (0,34 mmol) de ácido (R)-2-hidróxi-2- 15 metil-N-(2,2,2-triflúor-etil)-malonâmico em 6 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 46,4 mg (0,34 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-benzo- triazol, 117 pL (0,69 mmol) de di-isopropiletilamina e 65,8 mg (0,34 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adiciona- dos. A agitação foi continuada por 16 horas. A remoção do solvente por des- 20 tilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradien- te de 100/0 até 25/75) rendeu 101 mg (77%) de (R)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)- 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-triflúor-etil)- malonamida, MS (m/e): 422,0 (M+H)+.

b) (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.dtezepin-7-il)-

25

N'-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida Uma solução de 70,0 mg (0,31 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 73,9 mg (0,34 mmol) de ácido (S)-2-hidróxi-2- metil-N-(2,2,2-triflúor-etil)-malonâmico em 6 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até O0C e 46,4 mg (0,34 mmol) de hidrato de 1-hidróxi- 5 benzotriazol, 117 μΙ_ (0,69 mmol) de di-isopropiletilamina e 65,8 mg (0,34 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada por 16 horas. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 100/0 até 25/75) rendeu 104 mg (79%) de (S)-2-hidróxi-2-metil- 10 N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-triflúor-etil)- malonamida, MS (m/e): 422,0 (M+H)+.

Exemplo 4

(R/S)-2-Etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1azepin-7-il)- N'-(2.2,2-triflúor-etil)-malonamida ou (R)-2-Etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1azepin-7-il)-Nl- (2.2.2-triflúor-etil)-malonamida ou

(S)-2-Etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzofb,d1azepin-7-il)-N'-

(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida

Quiral

O O

a) (R/S)-2-Etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1azepin-7-il)- NW2,2,2-triflúor-etil)-malonamida

Uma solução de 250 mg (1,12 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 256 mg (1,12 mmol) de ácido (RS)-2-hidróxi-2- (2,2,2-triflúor-etilcarbamoil)-butírico em 24 ml_ de tetra-hidrofurano foram res- friadas até 0°C e 174 mg (0,94 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, 390 μΙ_ (2,23 mmols) de di-isopropiletilamina e 218 mg (1,12 mmol) de clori- 5 drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia na temperatura ambiente. A re- moção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com aceta- to de etila/heptano 2/8 rendeu 330 mg (68%) de (R/S)-2-etil-2-hidróxi-N-((S)- 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-triflúor-etil)-malona- 10 mida como um óleo incolor, MS (m/e): 436,1 (M+H)+.

b) (R)-2-Etil-2-hidróxi -N-((Sy-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1azepin-7-il)- N'-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida e

c) (S)-2-Etil-2-hidróxi -N-((SV6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.dtezepin-7-il)- .N'-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida

Uma mistura de 310 mg (mmol) de (R/S)-2-etil-2-hidróxi-N-((S)-

6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-triflúor-etil)- malonamida epimérico foi separada por HPLC preparativa em Chiralpak AD de isopropanol/heptano 15/85 para render 120 mg de (R ou S)-2-etil-2-hidró- xi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo-[b,d]azepin-7-il)-N’-(3,3,3-triflúor- 20 propil)-malonamida, epímero A (primeiro eluído), MS (m/e): 436,1 (M-H)', e 120 mg de (S ou R)-2-etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo- [b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, epímero B (segundo eluído), MS (m/e): 436,1 (M+H)+.

Exemplo 5

(R/S)-N-Ciclopropilmetil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- dibenzoíb.d1azepin-7-il)-2-propil-malonamida a) Etil éster de ácido (R/S)-2-Hidróxi-2-((SV6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzo fb.d1azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico

Uma solução de 500 mg (2 mmols) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 466 mg (2 mmols) de monoetil éster de ácido 5 (RS)-2-hidróxi-2-propil-malônico em 40 mL de tetra-hidrofurano foram resfri- adas até O0C e 331 mg (2 mmols) de hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, 830 μΙ_ (5 mmols) de di-isopropiletilamina e 470 mg (2 mmols) de cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia na temperatura ambiente. A remoção do sol- 10 vente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 90/10 até 50/50) rendeu 630 mg (71%) de etil éster de ácido (R/S)-2-hidróxi-2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il- carbamoil)-pentanoico como uma espuma incolor, MS (m/e): 397,3 (M+H)+.

b) Ácido (R/S)-2-Hidróxi-2-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.dtezepin-7-il- carbamoiP-pentanoico

Uma mistura de 600 mg (2 mmols) de etil éster de ácido (R/S)-2- hidróxi-2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il-carbamoil)- pentanoico em 8 mL de tetra-hidrofurano e 70,0 mg (2 mmols) de hidróxido de lítio em 4 mL de água foram agitadas da noite para o dia na temperatura 20 ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído em pH 1 com acetato de etila para render 450 mg (81%) de ácido (R/S)-2-hidróxi-2-((S)-6- oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico, MS (m/e): 367,1 (M-H)'.

c) (R/S)-N-Ciclopropilmetil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzo

fb.d1azepin-7-il)-2-propil-malonamida Uma solução de 70,0 mg (0,19 mmol) de ácido (R/S)-2-hidróxi-2-

((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico e 14,9 mg (0,21 mmol) de ciclopropanmetilamina em 3 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 28,2 mg (0,21 mmol) de hidrato de 1 -hidróxi- 5 benzotriazol, 71 μί (0,42 mmol) de di-isopropiletilamina e 40,1 mg (0,21 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 90:10 até 50:50) rendeu 50,0 mg (62%) de (R/S)-N- 10 ciclopropilmetil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7- il)-2-propil-malonamida, MS (m/e): 422,4 (M+H)+.

Exemplo 6

(R/S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1azepin-7-il)-2- propil-N-(3,3.3-triflúor-propil)-malonamida e (R)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1azepin-7-iD-2-propil- N-(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida e

(S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1azepin-7-il)-2-propil-

N-(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida

a) (R/S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb,d1azepin-7-il)-2- propil-N-(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida

6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico e 31,3 mg (0,21 mmol) de cloridrato de 3,3,3-trifluoropropilamina em 3 mL de tetra- hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 28,2 mg (0,21 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-benzotriazol, 103 μί (0,61 mmol) de di-isopropiletilamina e 40,1 mg

Uma solução de 70,0 mg (0,19 mmol) de ácido 2-hidróxi-2-((S)- (0,21 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com hepta- no/acetato de etila (gradiente de 90:10 até 50:50) rendeu 50,0 mg (57%) de 5 (R/S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-Azepin-7-il)-2-pro- pil-N-(3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, MS (m/e): 464,0 (M+H)+.

b) Monoetil éster de ácido 2-Hidróxi-2-propil-malônico

uma suspensão de 15,0 g (72,7 mmols) de malonato de dietilpropila e 47,6 g 10 (145 mmols) de carbonato de césio em 120 mL de dimetilformamida. A 10 a 20°C, 150 mL de água foram adicionados e agitação foi continuada na tem- peratura ambiente por 3 horas. A maior parte de dimetilformamida foi então removida por destilação a vácuo em 35°C de temperatura de banho. 1 L de água foi adicionado e a extração com dietiléter rendeu 11,7 g de monoetil 15 éster de ácido 2-hidróxi-2-propil-malônico, MS (m/e): 189,1 (M-H)".

c) Etil éster de ácido 2-Hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)pentanoico

ácido 2-hidróxi-2-propil-malônico foi dissolvida em 200 mL de hidrofurano e resfriado até 0°C. 2,92 g (21,2 mmols) de hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, 20 12,9 mL (74,1 mmols) de di-isopropiletilamina e 4,14 g (21,2 mmols) de clo- ridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados e a agitação foi continuada por 4 dias na temperatura ambiente. 45 mL de áci- do clorídrico aquoso a 2 N foram adicionados. A extração com acetato de etila, a lavagem com solução salina e a cromatografia em sílica-gel com ace- 25 tato de etila/ciclo-hexano 3/1 rendeu 4,60 g (76%) de etil éster de ácido 2-

o o

Ar foi borbulhado por 1 hora na temperatura ambiente através de

o o

F

Uma quantidade de 4,03 g (~21 mmols) de monoetil éster de hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)pentanoico como um óleo amarelo, MS (m/e): 286,1 (M+H)+.

d) Etil éster de ácido (R e SV2-Hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)- pentanoico

pentanoico racêmico foi separado nos enantiômeros por cromatografia em Chiralpak AD com isopropanol/heptano 10/90 para render 0,96 g (21%) de etil éster de ácido (R ou S)-2-hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)-penta- noico como primeiro enantiômero eluído, MS (m/e): 286,1 (M+H)\ e 1,09 g 10 (24%) de etil éster de ácido (S ou R)-2-hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarba- moil)-pentanoico como segundo enantiômero eluído, MS (m/e): 286,4 (M+H)+.

e) Ácido (R ou S)-2-Hidróxi-2-(3.3.3-triflúor-propilcarbamoil)-pentanoico. en- tidade A

mL de água foram agitadas com 880 mg (3,09 mmols) de etil éster de ácido (R ou S)-2-hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)pentanoico em 18 mL de tetra-hidrofurano, o primeiro enantiômero eluído da etapa anterior, da noite para o dia na temperatura ambiente. A extração primeiro com água/dietiléter

e então com ácido clorídrico aquoso 1 N/acetato de etila rendeu 744 mg (93%) de ácido (R ou S)-2-hidróxi-2-(3,3,3-triflúor-propilcarbamoil)-pentanoi- co, entidade A, MS (m/e): 256,1 (M-H)'.

f) Ácido (S ou R)-2-Hidróxi-2-(3,3.3-triflúor-propilcarbamoil)-pentanoico, enti- dade B

Uma solução de 158 mg (3,72 mmols) de hidróxido de lítio em 8

mL de água foram agitadas com 1,06 g (3,09 mmols) de etil éster de ácido (S ou R)-2-hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)pentanoico em 18 mL de tetra-hidrofurano, o segundo enantiômero eluído da etapa c), da noite para o

5

O etil éster de ácido 2-hidróxi-2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)

o o

F

15

Uma solução de 131 mg (3,09 mmols) de hidróxido de lítio em 8 dia na temperatura ambiente. A extração primeiro com água/dietiléter e en- tão com ácido clorídrico aquoso 1 N/acetato de etila rendeu 870 mg (91%) de ácido (S ou R)-2-hidróxi-2-(3,3,3-triflúor-propilcarbamoil)-pentanoico, enti- dade B1 MS (m/e): 256,1 (M-H)'.

5 q) (R ou S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzofb,d1azepin-7-il)-2- propil-N-(3.3.3-triflúor-propiO-malonamida. entidade A

Uma solução de 135 mg (0,60 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona, e 154 mg (0,60 mmol) de ácido (R ou S)-2-hidróxi- 2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)pentanoico, entidade A, em 10 mL de tetra- hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 93,8 mg (0,60 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-benzotriazol, 210 μί (1,20 mmol) de di-isopropiletilamina e 117 mg (0,60 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com acetato de etila/heptano (gradiente de 10:90 até 100:0) rendeu 218 mg (78%) de (R ou S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-propil-N- (3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, entidade A, MS (m/e): 462,0 (M-H)'. h) (S ou R)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb,d1azepin-7-il)-2- propil-N-(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida. entidade B Uma solução de 135 mg (0,60 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H-

dibenzo[b,dJazepin-6-ona, e 154 mg (0,60 mmol) de ácido (S ou R)-2-hidróxi- 2-(3,3,3-trifluoropropilcarbamoil)pentanoico, entidade B, em 10 mL de tetra- hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 93,8 mg (0,60 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-benzotriazol, 210 μί (1,20 mmol) de di-isopropiletilamina e 117 mg 25 (0,60 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com acetato de etila/heptano (gradiente de 10:90 até 100:0) rendeu 221 mg (80%) de (S ou R)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-propil-N- 30 (3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, entidade B, MS (m/e): 462,0 (M-H)'. Exemplo 7

(R/S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1- azepin-7-il)-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida e (R)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1- azepin-7-il)-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida e (S)-2-Hidróxi-N-((SV6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1- azepin-7-il)-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida

a) (R/S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzoíb.d1- azepin-7-il)-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida

Uma solução de 70,0 mg (0,19 mmol) de ácido 2-hidróxi-2-((S)-

6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-pentanoico e 31,2 10 mg (0,21 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina em 3 mL de tetra- hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 28,2 mg (0,21 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-benzotriazol, 72 μί (0,42 mmol) de di-isopropiletilamina e 40,1 mg (0,21 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção 15 do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com hepta- no/acetato de etila (gradiente de 90:10 até 50:50) rendeu 60,0 mg (63%) de (R/S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7-il)-N- (2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida, MS (m/e): 500,4 (M+H)+.

b) (R)-2-Hidróxi-N-((SV6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1-

azepin-7-il)-N-(2.2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida e

c) (S)-2-Hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1- azepin-7-il)-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida

Uma mistura de 500 mg (1,0 mmol) de (R/S)-2-hidróxi-N-((S)-6- oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)- 2-propil-malonamida epimérico foi separada por HPLC preparativa em Chi- ralpak AD com heptano/etanol para render 115 mg (22%) de (R ou S)-2- hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3- pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida, epímero A (primeiro eluído), MS (m/e): 500,4 (M+H)+, e 95 mg (19%) de (S ou R)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7- 5 di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil- malonamida, epímero B (segundo eluído), MS (m/e): 500,4 (M+H)+.

Exemplo 8

(R/S)-2-Hidróxi-2-isobutil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1-azepin-7-

il)-N-(2.2.3,3.3-pentaflúor-propiO-malonamida

a) Monometil éster de ácido (R/S)-2-Hidróxi-2-isobutil-malônico

Ar foi borbulhado por 1 hora na temperatura ambiente através de uma suspensão de 0,5 g (3 mmols) de malonato de dimetil-(2-metilpropila) e 1,73 g (5 mmols) de carbonato de césio em 7 mL de dimetilformamida. A agitação foi continuada na temperatura ambiente por 24 horas. 25 mL de 15 água foram adicionados e a mistura foi extraída com dietiléter. A acidificação com ácido clorídrico aquoso até pH=1 e a extração com acetato de etila ren- deu 0,42 g (83%) de monometil éster de ácido (R/S)-2-hidróxi-2-isobutil- malônico, MS (m/e): 189,4 (M-H)'.

b) Metil éster de ácido (R/S)-2-Hidróxi-4-metil-2-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-

dibenzofb.d1azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico Uma solução de 350 mg (1,56 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 327 mg (1,72 mmol) de monometil éster de ácido (R/S)-2-hidróxi-2-isobutil-malonâmico em 30 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até O0C e 232 mg (1,72 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-benzotri- 5 azol, 584 μί (3,43 mmols) de di-isopropiletilamina e 329 mg (192 mmols) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adiciona- dos. A agitação foi continuada da noite para o dia na temperatura ambiente. A extração com água/acetato de etila e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 90/10 até 50/50) rendeu 470 mg 10 (76%) de metil éster de ácido (R/S)-2-hidróxi-4-metil-2-((S)-6-oxo-6,7-di- hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico como uma espuma incolor, MS (m/e): 397,3 (M+H)+.

c) Ácido (R/S)-2-Hidróxi-4-metil-2-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzofb.d1 azepin-7-il-carbamoil)-pentanoico

Uma mistura de 430 mg (1,09 mmol) de metil éster de ácido

(R/S)-2-hidróxi-4-metil-2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il- carbamoil)-pentanoico em 6 mL de tetra-hidrofurano e 50,1 mg (1,19 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado em 3 mL de água foram agitados da noite para o dia na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi 20 extraído em pH 1 com acetato de etila para render 390 mg (94%) de ácido (R/S)-2-Hidróxi-4-metil-2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il- carbamoil)-pentanoico, MS (m/e): 381,0 (M-H)".

d) (R/S)-2-Hidróxi-2-isobutil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzorb.d1azepin-

7-il)-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida Uma solução de 50,0 mg (0,13 mmol) de ácido 2-hidróxi-4-metil- 2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-pentanoico e

39.0 mg (0,26 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina em 1,5 mL de di- metilformamida foram resfriadas até 0°C e 20 μί (0,14 mmol) de trietilamina e 54,5 mg (0,14 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',

N'-tetrametilurônio (HBTU) foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 19:1 até 1:1) rendeu

45.0 mg (67%) de (R/S)-2-Hidróxi-2-isobutil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-di- benzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, MS (m/e):

514,5 (M+H)+.

Exemplo 9

(R/S)-N-Ciclopropilmetil-2-hidróxi-2-isobutil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-

dibenzoíb.d1azepin-7-il)-malonamida

Uma solução de 50,0 mg (0,13 mmol) de ácido 2-hidróxi-4-metil- 15 2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-pentanoico e 18,6 mg (0,26 mmol) de ciclopropanmetilamina em 1,5 mL de dimetilforma- mida foram resfriadas até 0°C e 20 pL (0,14 mmol) de trietilamina e 54,5 mg (0,14 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra- metilurônio (HBTU) foram adicionados. A agitação foi continuada pelo fim de 20 semana na temperatura ambiente. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 19:1 até 1:1) rendeu 10,0 mg (18%) de (R/S)-N-ciclopropilmetil-2-hidróxi-2- isobutil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida,

MS (m/e): 436,1 (M+H)+. Exemplo 10

(R/S)-N-(3,5-Diflúor-benzil)-2-hidróxi-2-isobutil-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-

dibenzofb.d1azepin-7-il)-malonamida

2-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-pentanoico e 37,4 mg (0,26 mmol) de 3,5-difluorobenzilamina em 1,5 mL de dimetilforma- mida foram resfriadas até 0°C e 20 μί (0,14 mmol) de trietilamina e 54,5 mg (0,14 mmol) de hexafluorofosfato de O-íbenzotriazol-l-iO-N.N.W.N-tetra- metilurônio (HBTU) foram adicionados. A agitação foi continuada da noite 10 para o dia na temperatura ambiente. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 19:1 até 1:1) rendeu 10,0 mg (15%) de (R/S)-N-(3,5-diflúor-benzil)-2-hidróxi-

2-isobutil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]- azepin-7-il)-malonamida, MS (m/e): 508,5 (M+H)+.

Exemplo 11

(R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-f(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb.d1azepin-7-in-N'-(3,3,3-triflúor-propiD-malonamida, e (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-f(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etih-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb,d1azepin-7-in-N'-(3,3.3-triflúor-propil)-malonamida. e 20 (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-í(SV6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etih-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb.dlazepin^-ill-N-O.S.S-triflúor-propin-malonamida

Uma solução de 50,0 mg (0,13 mmol) de ácido 2-hidróxi-4-metil-

N a) (R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-f(S)-6-oxo-5-(2.2,2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzoíb.d1azepin-7-ill-N'-(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida

Uma solução de 200 mg (0,65 mmol) de (S)-7-amino-5-(2,2,2- triflúor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 150 mg (0,65 mmol) de ácido 5 (RS)-2-hidróxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonâmico em 7 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 102 mg (0,65 mmol) de hidra- to de 1-hidróxi-benzotriazol, 228 pL (1,31 mmol) de di-isopropiletilamina e 128 mg (0,65 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi- imida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia na 10 temperatura ambiente. A remoção do solvente por destilação e a cromato- grafia em sílica-gel com acetato de etila/ciclo-hexano (gradiente de 1/4 até 4/1) rendeu 220 mg (65%) de (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2- triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,3-triflúor-propil)- malonamida como um sólido branco, MS (m/e): 518,2 (M+H)+.

b) (RV2-Hidróxi-2-metil-N-r(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etiD-6.7-di-hidro-5H- dibenzorb.dtezepin^-ill-N-O.S.S-triflúor-propiD-malonamida. e

c) (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-r(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzorb,d1azepin-7-in-N'-(3.3.3-triflúor-propil)-malonamida

Uma mistura de 200 mg de (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo- 20 5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,3-triflúor- propil)-malonamida epimérico foi separada por HPLC preparativa em Chiral- pak AD com isopropanol/heptano 15/85 para render 90 mg de (R ou S)-2- hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H- dibenzoIb.djazepin^-ilJ-N^ÍS.S.S-triflúor-propiO-malonamida, epímero A (pri- 25 meiro eluído), MS (m/e): 518,5 (M+H)+, e 90 mg de (S ou R)-2-hidróxi-2- metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7- il]-N'-(3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, epímero B (segundo eluído), MS (m/e): 518,5 (M+H)+.

Exemplo 12

(R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-r(Sy-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etiD-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb.d1azepin-7-in-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida. e (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-f(SV6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzorb,dlazepin-7-in-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida. e (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-rfS)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzorb.d1azepin-7-il1-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propiD-malonamida

F

a) (R/S)-2-Hidróxi-2-metil-N-í(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb,d1azepin-7-in-N-(2,2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonannida

Uma solução de 144 mg (0,47 mmol) de (S)-7-amino-5-(2,2,2- triflúor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 125 mg (0,47 mmol) de ácido (RS)-2-hidróxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonâmico em 21 mL de tetra-hidrofurano foi reagida na temperatura ambiente com 73,6 mg (0,47 10 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol, 165 μί (0,94 mmol) de di-isopro- piletilamina e 92,1 mg (0,65 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- Ν'-etil-carbodi-imida. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remo- ção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com acetato de etila/heptano (gradiente de 15/85 até 40/60) rendeu 207 mg (79%) de 15 (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-

dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida como um sólido branco, MS (m/e): 554,3 (M+H)+.

b) (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-í(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etiiy-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb.d1azepin-7-in-N-(2.2.3.3.3-pentaflúor-propil)-malonamida. e

c) (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-r(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzorb,d1azepin-7-in-N-(2.2.3.3,3-pentaflúor-propil)-malonamida

A mistura de (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor- etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)- malonamida epimérico foi separada por HPLC preparativa em Chiralcel OD 25 com isopropanol/heptano 10/90 para render 40 mg de (R ou S)-2-Hidróxi-2- metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7- il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, epímero A (primeiro eluído), MS (m/e): 554,3 (M+H)\ e 40 mg de (S ou R)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo- 5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3- pentaflúor-propil)-malonamida, epímero B (segundo eluído), MS (m/e): 554,3 (M+H)+.

Exemplo 13

5 (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-í(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H- dibenzofb.dlazepin-7-il1-N,-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida e (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-í(S)-6-oxo-5-(2.2,2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb,d1azepin-7-in-N'-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida

a) (R)-2-Hidróxi-2-metil-N-í(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etil)-6.7-di-hidro-5H- dibenzofb.dlazepin^-ill-N^^^-triflúor-etin-malonamida

Uma solução de 75,0 mg (0,25 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H- dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 52,7 mg (0,25 mmol) de ácido (R)-2-hidróxi-2- metil-N-(2,2,2-triflúor-etil)-malonâmico em 7 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 33,8 mg (0,25 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-benzo- 15 triazol, 86 pL (0,49 mmol) de di-isopropiletilamina e 47,9 mg (0,25 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adiciona- dos. A agitação foi continuada por 16 horas. A remoção do solvente por des- tilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradien- te de 10/90 até 40/60) rendeu 37 mg (30%) de (R)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6- 20 oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,2- triflúor-etil)-malonamida, MS (m/e): 504,4 (M+H)+.

b) (S)-2-Hidróxi-2-metil-N-r(S)-6-oxo-5-(2.2.2-triflúor-etiD-6.7-di-hidro-5H- dibenzorb.d1azepin-7-in-N'-(2.2.2-triflúor-etil)-malonamida

O

O O

O

Uma solução de 75,0 mg (0,25 mmol) de (S)-7-amino-5H,7H-

dibenzo[b,d]azepin-6-ona e 52,7 mg (0,25 mmol) de ácido (S)-2-hidróxi-2- metil-N-(2,2,2-triflúor-etil)-malonâmico em 7 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 33,8 mg (0,25 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-benzo- 5 triazol, 86 pL (0,49 mmol) de di-isopropiletilamina e 47,9 mg (0,25 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida foram adiciona- dos. A agitação foi continuada por 16 horas. A remoção do solvente por des- tilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradien- te de 10/90 até 40/60) rendeu 38 mg (31%) de (S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6- 10 oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,2- triflúor-etil)-malonamida, MS (m/e): 504,4 (M+H)+.

Exemplo 14

(R/S)-N-(2.2-Diflúor-propil)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6.7-di-hidro-5H-dibenzo

fb,d1azepin-7-il)-2-propil-malonamida

6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-pentanoico e 14,2 mg (0,15 mmol) de 2,2-difluoropropilamina em 2,5 mL de tetra-hidrofurano foram resfriadas até 0°C e 20,2 mg (0,15 mmol) de hidrato de 1-hidróxi- benzotriazol, 39 pL (0,3 mmol) de di-isopropiletilamina e 28,6 mg (0,15

15

Uma solução de 50,0 mg (0,14 mmol) de ácido 2-hidróxi-2-((S)- mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-iiTiida foram adicionados. A agitação foi continuada da noite para o dia. A remoção do solvente por destilação e a cromatografia em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 90:10 até 50:50) rendeu 30,0 mg (50%) de (R/S)-N- 5 (2,2-diflúor-propil)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]- azepin-7-il)-2-propil-malonamida, MS (m/e): 446,1 (M+H)+.

Claims

1. Derivados de 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ila de fórmula <formula>formula see original document page 37</formula> em que R1 é hidrogênio ou alquila menor substituído por halogênio; R2 é alquila menor; R3 é alquila menor substituído por halogênio, -(Chb)n-CicIoaIquiIa ou -(CH2)n-fenila, em que o anel fenila é não-substituído ou substituído por halogênio; n é 0, 1 ou 2; ou epímeros opticamente puros farmaceuticamente apropriados ou misturas destes.

2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio e R3 é alquila menor substituído por halogênio.

3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, tal composto sendo (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, (R)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, (S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida, (R/S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, (S)-2-hidróxi-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-N'-(3,3,3-triflúor-propil)-malonamida, (R)-2-etil-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-N'-(2,2,2-triflúor-etil)-malonamida, (R/S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin- 7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida, (R)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7- il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida ou (S)-2-hidróxi-N-((S)-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-7- il)-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-2-propil-malonamida.

4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquila menor substituído por halogênio e R3 é alquila menor substi- tuído por halogênio.

5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, tal composto sendo (R)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di-hidro- 5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3-pentaflúor-propil)-malonamida ou (S)-2-hidróxi-2-metil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-triflúor-etil)-6,7-di- hidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,2-triflúor-etil)-malonamida.

6. Processo para a preparação de um composto de fórmula I como definido nas reivindicações 1 a 5, tal processo incluindo a) reação de um composto de fórmula com um composto de fórmula a um composto de fórmula em que os substituintes têm os significados como definido na reivindicação 1 ou, b) reação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> com uma amina de fórmula NH2R3 a um composto de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> em que os substituintes têm os significados como definido na reivindicação 1, e, se desejado, conversão de uma mistura de formas epiméricas de um composto de fórmula I (R/S) para epímero (R) e epímero (S).

7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou preparado por um processo como definido na reivindicação 6, ou por um método equivalente.

8. Medicamento contendo um ou mais compostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, para o trata- mento de mal de Alzheimer ou de câncer.

10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a fabricação de medicamentos para o tratamento de mal de Alzheimer ou de câncer.

11. A invenção como descrito aqui antes.