KR20090104916A - 6-옥소-6,7-다이하이드로-5ｈ-다이벤조[ｂ,ｄ]아제핀-7-일 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알쯔하이머 병, 또는 비 제한적으로 자궁경부 암종 및 유방 암종 및 조혈 계통 악성 종양을 비롯한 통상적인 암의 치료에 유용한 γ-세크레타제 억제제로서의 하기 화학식 I의 6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009053713518-PCT00039
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

6-옥소-6,7-다이하이드로-5Ｈ-다이벤조[Ｂ,Ｄ]아제핀-7-일 유도체{6-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-DIBENZO[B,D]AZEPIN-7-YL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일 유도체 및 그의 약학적으로 적합한 광학적으로 순수한 에피머 또는 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112009053713518-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2은 저급 알킬이고;
R3은 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-페닐(이때 상기 페닐 고리는 비치환되거나 할로겐으로 치환된다);
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 포화된 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 알킬 그룹을 나타내는 것으로서, 예컨대 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2F, CH2CF2CF3, CH2CF2CH3, CH2CH2CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3 및 후술되는 실시예의 화합물로 예시되는 할로겐 그룹으로 치환된 저급 알킬이 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 비방향족 탄소 고리 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물은 γ-세크레타제 억제제이며 관련 화합물들은 알쯔하이머 병 또는 통상적인 암, 예를 들어 비 제한적으로 자궁경부 암종 및 유방 암종 및 조혈 계통 악성 종양의 치료에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 약물에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 장점은 WO 2005/023772에 개시된 화합물과 비교 시에 개선된 γ-세크레타제 억제능과 양호한 열역학적 용해도이다.
알쯔하이머 병(AD)은 인생 말년에서의 치매의 가장 흔한 원인이다. 병리학적으로 AD는 세포 외 판(plaque) 및 세포 내 신경섬유매듭에서 아밀로이드의 뇌에서의 침착을 특징으로 한다. 상기 아밀로이드 판은 주로 일련의 단백질분해 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 기원하는 아밀로이드 펩타이드(아베타 펩타이드)로 구성된다. APP의 여러 형태들이 동정되었으며, 이 중에서 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이 가장 풍부하다. 이들은 모두 차별적인 스플라이싱을 통해 단일 유전자로부터 발생한다. 상기 아베타 펩타이드는 상기 APP의 동일 영역으로부터 유래하지만 그의 N- 및 C-말단이 상이하며, 주종은 40 및 42 아미노산 길이를 갖는다.
아베타 펩타이드는 β- 및 γ-세크레타제라 칭하는 2 개의 단백질분해 효소의 연속적인 작용을 통해 APP로부터 생산된다. β-세크레타제는 먼저 APP의 세포 외 영역에서 막통과 영역(TM)의 바로 밖을 절단하여 상기 TM- 및 세포질 영역을 함유하는 APP의 C-말단 단편(CTFβ)을 생성시킨다. CTFβ는, 상기 TM 내의 여러 인접 위치들에서 절단하여 Aβ 펩타이드와 세포질 단편을 생성시키는 γ-세크레타제의 기질이다. 아베타 펩타이드의 대다수는 40 아미노산 길이(Aβ40)를 가지며, 소수는 그의 C-말단에 2 개의 추가의 아미노산을 수반한다. 후자가 보다 발병성(pathogenic) 아밀로이도 펩타이드인 것으로 추정된다.
상기 β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. 상기 γ-세크레타제는 단백질 분해 활성이 있고 여러 단백질들로 이루어지며, 그의 정확한 조성은 완전히 이해되고 있지 않다. 그러나, 상기 활성의 필수 성분은 프레세닐린이며 이 들은, 그의 기질의 TM 내에서 절단하고 그 자체가 폴리토픽(polytopic) 막 단백질인 새로운 그룹의 비전형적인 아스파틸 프로테아제를 나타낼 수 있다. γ-세크레타제의 다른 필수 성분은 니카스트린, 및 알파1 및 펜-2 유전자의 산물일 수 있다. γ-세크레타제에 대한 입증된 기질은 APP 및 노취(Notch) 수용체 계열의 단백질이나, γ-세크레타제는 느슨한(loose) 기질 특이성을 가지며 APP 및 노취와 관련되지 않은 추가의 막 단백질들을 절단할 수 있다.
아베타 펩타이드의 생산에는 상기 γ-세크레타제 활성이 절대적으로 필요하다. 이는 유전자 수단, 즉 상기 프레세닐린 유전자의 절제 및 저 분자량 억제 화합물 모두에 의해 입증되었다. 상기 AD의 아밀로이드 가설에 따르면 아베타의 생산 및 침착은 상기 질병의 궁극적인 원인이므로, γ-세크레타제의 선택적이고 효능 있는 억제제가 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 화합물은, γ-세크레타제의 활성을 차단하고 다양한 아밀로이드 형성 아베타 펩타이드의 형성을 감소 또는 방지함으로써 AD를 치료하는데 유용할 것이다.
다수의 문헌들, 예를 들어 하기의 간행물들이 γ-세크레타제 억제에 대한 현재의 지식을 개시하고 있다:
문헌[Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281],
문헌[Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4],
문헌[Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383],
문헌[Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106],
문헌[Drug Development Research, 56, 211-227, 2002],
문헌[Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462],
문헌[FEBS Letters, 483, (2000), 6-10],
문헌[Science, Vol. 297, 353-356, July 2002] 및
문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060].
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, γ-세크레타제 억제와 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 적합한 광학적으로 순수한 에피머 또는 혼합물의 용도, 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 알쯔하이머 병 또는 암의 억제 또는 예방에서 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물에 대한 그의 모든 형태의 광학적으로 순수한 에피머 또는 혼합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 수소이고, R3이 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 것들로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
(R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드 또는
(S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 것들로서, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계의 공지의 방법에 의해 예컨대,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정, 또는
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 A의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정,
및
필요한 경우, 에피머 형태의 화학식 I의 화합물의 혼합물(R/S)을 에피머 (R) 및 에피머(S)로 전환시키는 공정
을 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure 112009053713518-PCT00002
Figure 112009053713518-PCT00003
Figure 112009053713518-PCT00004
Figure 112009053713518-PCT00005
NH2R3
상기 식에서,
치환기들은 상기 기재된 의미를 갖는다.
상세한 설명은 이하에 및 실시예 1 내지 14에 기재되어 있다. 화학식 II의 화합물의 출발 물질은 공지의 화합물이고, 화학식 III의 아민은 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009053713518-PCT00006
용매 예컨대 테트라하이드로퓨란중의 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 용액을 실온에서 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 다이아이소프로필에틸아민 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 교반을 밤새 계속한다. 증류에 의해 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트/헵탄을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112009053713518-PCT00007
화학식 III의 화합물의 제조
다이메틸폼아미드중 화학식 V의 다이알킬프로필말로네이트 및 탄산 세슘의 현탁액에 공기를 버블링(bubbling)시킨다. 약 10 내지 20℃에서 물을 첨가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 계속 한다. 그 후 다이메틸폼아미드를 제거한다. 물을 첨가하고, 다이에틸에터로 추출하여 화학식 VI의 모노알킬에스터를 수득한다.
화학식 VI의 모노알킬에스터를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 다이아이소프로필에틸아민 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하고, 교반을 약 4일 동안 실온에서 계속한다. 그 후 수성 염산을 첨가한다. 추출 및 정제 후 화학식 VII의 화합물이 수득된다.
통상의 방식으로 아이소프로판올/헵탄 10/90을 사용하여 키랄팩(Chiralpak AD) 상의 크로마토그래피에 의해, 수득된 에피머 형태의 화학식 VII의 화합물의 혼합물을 에피머 R 및 S로 분리할 수 있다.
화학식 III의 산은 하기와 같이 제조될 수 있다:
물중 수산화리튬의 용액을 테트라하이드로퓨란중 화학식 VII의 화합물(이전 단계의 제 1 용리 거울상이성질체)과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 먼저 물/다이에틸에터로써 추출한 후, 수성 염산/에틸아세테이트로써 추출하여 목적하는 화학식 III의 산을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 제조
테트라하이드로퓨란중 화학식 II의 7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 화학식 VI의 화합물의 용액을 0℃로 냉각하고, 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 다이아이소프로필에틸아민 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸- 카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가한다. 교반을 밤새 실온에서 계속한다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피에 의해 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
그 후 테트라하이드로퓨란중 상기 수득된 화학식 VIII의 화합물 및 물중 수산화리튬의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 화학식 V의 산으로 추출한다. 그 후 테트라하이드로퓨란중 화학식 V의 화합물 및 상응하는 아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 다이아이소프로필에틸아민 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가한다. 교반을 밤새 계속한다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
상기 화합물은 2개의 입체(stereo) 중심을 갖는다. 이들은 에피머 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 하나는 항상 S-에피머이고, 다른 하나는 R, S 또는 RS 에피머일 수 있다. 목적하는 에피머 형태로의 분리는, 합성 초기 단계 또는 바람직하게는 후기 단계에서 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질 생성물의 분리에 의해, 본질적으로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 화합물을 이후에 제공되는 시험법에 따라 조사하였다.
γ-세크레타제 분석에 대한 설명
γ-세크레타제 활성에 의해 적합한 기질의 단백질 분해 절단을 측정하는 분석으로 시험 화합물의 활성을 평가할 수 있다. 이는 예를 들어 γ-세크레타제의 기질을 그의 세포질 영역에서 전사 인자에 융합시키는 세포 분석일 수 있다. 세포를 상기 융합 유전자 및 정보제공 유전자, 예를 들어 개똥벌레(firefly) 루시페라제로 트랜스팩션시키며, 상기 발현은 전사 인자에 의해 향상된다. γ-세크레타제에 의한 상기 융합된 기질의 절단은 상기 정보제공 유전자의 발현을 유도할 것이며 이를 적합한 분석으로 모니터할 수 있다. 상기 γ-세크레타제 활성을 또한 세포 비 함유 시험관 내 분석으로 측정할 수 있으며, 상기 분석에서는 예를 들어 상기 γ-세크레타제 복합체를 함유하는 세포 용해물을 아베타 펩타이드로 절단되는 적합한 APP-유도된 기질과 배양한다. 생성된 펩타이드의 양을 특정한 ELISA 분석으로 측정할 수 있다. 신경 기원의 세포 주는 아베타 펩타이드를 분비하며 이를 특정한 ELISA 분석으로 측정할 수 있다. γ-세크레타제를 억제하는 화합물에 의한 처리는 분비된 아베타의 감소를 유도하며, 따라서 억제 수단을 제공한다.
상기 γ-세크레타제 활성의 시험관 내 분석은 γ-세크레타제 및 재조합 APP 기질의 공급원으로서 HEK293 막 분획을 사용한다. 상기 기질은 6x히스티딘 테일에 융합된 인간 APP의 C-말단 100 아미노산으로 이루어지며 정제를 위해 상기를 조절 가능한 발현 벡터, 예를 들어 pEt15 중에서 이 콜라이에서 발현시킨다. 상기 재조합 단백질은 말단 불활성화된 APP 단편에 상응하며, 이는 세포 외 영역의 γ-세크레타제 절단 후에 생성되고 상기 γ-세크레타제 기질을 구성한다. 분석 원리는 문헌[Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143(2000)]에 개시되어 있다. Hek293 세포를 기계적으로 파괴시키고 마이크로솜 분획을 차동 원심분리에 의해 단리한다. 상기 막들을 디터전트(detergent)(0.25% CHAPSO)에 용해시키고 상기 APP 기질과 배양한 다. 상기 기질의 γ-세크레타제 절단에 의해 생성되는 아베타 펩타이드를 문헌[Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486(1998)]에 개시된 바와 같이 특정한 ELISA 분석에 의해 검출한다.
바람직한 화합물은 IC50<700 (nM)을 나타낸다. 하기 목록에 γ-세크레타제 억제에 대한 일부 데이터를 개시한다.
Figure 112009053713518-PCT00008
또한, 본 발명의 화합물을 열역학적 용해도의 결정을 위한 THESA 분석으로 시험하였다.
THESA 분석:
각 화합물 약 2 mg을 실온(22.5 +/-1℃)에서 50 mM 포스페이트 완충액에 과량으로 첨가하였다. 각 샘플을 미세분석관에 넣고, 이를 1시간 동안 초음파처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 모든 현탁액을 밤새 정치시켰다.
다음 날, pH-측정기로 모든 pH를 측정하고, 마이크로 필터판(MSGVN2250)으로 샘플을 여과하여 용액에서 고체 물질을 분리시켰다. 이후 모든 용액을 HPLC로써 분석하였다. 여러가지 농도의 DMSO중 화합물에 의해 보정선(calibration line)을 확립하였다. 이러한 회귀식으로부터 화합물의 용해도를 결정한다.
하기 표로부터, 본 발명의 화합물은 WO2005/023772와 비교 시에 보다 우수한 용해도 또는 활성을 가짐을 알 수 있다.
Figure 112009053713518-PCT00009
화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 상기 투여를 또한 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구로, 예를 들어 주사액의 형태로 수행할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 자체로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반 액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학 제제는 또한, 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한, 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는 그의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물은 알쯔하이머 병과 같이 γ-세크레타제의 억제를 기본으로 하는 질병의 억제 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개인적인 요구에 따라 조절되어야할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 하루에 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 상기 1일 투여량을 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로 투여할 수 있으며, 또한 필요한 것으로 밝혀진 경우 상기 상한은 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
항목 성분 ㎎/정제
5 ㎎ 25 ㎎ 100 ㎎ 500 ㎎
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 무수 락토오스 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미정질 셀룰로스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총계 167 167 167 831
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 상기 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3 분간 혼합하며; 적합한 프레스 상에서 압착시킨다.
캡슐 제형
항목 성분 ㎎/정제
5 ㎎ 25 ㎎ 100 ㎎ 500 ㎎
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토오스 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총계 200 200 300 600
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30 분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
실시예 1
(R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00010
a) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
15 ml 테트라하이드로퓨란중 101 mg(0.45 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 119 mg(0.45 mmol) (RS)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 61.8 mg(0.45 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 157 ㎕(0.90 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 87.6 mg(0.45 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 그 혼합물을 얼음/물에 붓고, pH=1이 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 다이에틸에터로써 추출하고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 에틸아세테이트/사이클로헥산 1/1을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 86.1 mg(41%) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) : 472.1 (M+H)+.
b) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및
c) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
124 mg(0.27 mmol)의 에피머성 (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소- 6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드의 혼합물을, 헵탄/에탄올/아이소프로판올/아세트니트릴 혼합물을 사용한 YMC 팩 SIL 상의 분취용(preparative) HPLC로써 분리하여 11 mg(R 또는 S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 A (제 1 용리), MS (m/e) : 469.9 (M-H)-] 및 19 mg(S 또는 R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 B (제 2 용리), MS (m/e) : 472.1 (M+H)+]를 수득하였다.
실시예 2
(R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00011
a) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
50 ml 테트라하이드로퓨란중 210 mg(0.94 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 215 mg(0.94 mmol) (RS)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 129 mg(0.94 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 327 ㎕(1.87 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 183 mg(0.94 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 그 혼합물을 얼음/물에 붓고, pH=1이 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 다이에틸에터로써 추출하고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 에틸아세테이트/헵탄 2/1을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 150 mg(41%) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) : 436.1 (M+H)+.
b) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드 및
c) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
150 mg(mmol)의 에피머성 (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다 이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드의 혼합물을, 에탄올/헵탄 20/80을 사용한 키랄팩 AD 상의 분취용 HPLC로써 분리하여 60 mg(R 또는 S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 A (제 1 용리), MS (m/e) : 436.1 (M-H)+] 및 75 mg(S 또는 R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 B (제 2 용리), MS (m/e) : 436.1 (M+H)+]를 수득하였다.
실시예 3
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00012
a) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
6 ml 테트라하이드로퓨란중 70.0 mg(0.31 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 73.9 mg(0.34 mmol) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 46.4 mg(0.34 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 117 ㎕(0.69 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 65.8 mg(0.34 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(100/0에서 25/75로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 101 mg(77%) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 422.0 (M+H)+.
b) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00013
6 ml 테트라하이드로퓨란중의 70.0 mg(0.31 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 73.9 mg(0.34 mmol) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 46.4 mg(0.34 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 117 ㎕(0.69 mmol) 다이아이소프로필에 틸아민 및 65.8 mg(0.34 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(100/0에서 25/75로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 104 mg(79%) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 422.0 (M+H)+.
실시예 4
(R/S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
(R)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드 및
(S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00014
a) (R/S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
24 ml 테트라하이드로퓨란중 250 mg(1.12 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 256 mg(1.12 mmol) (RS)-2-하이드록시-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸카밤오일)-부티르산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 174 mg(0.94 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 390 ㎕(2.23 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 218 mg(1.12 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 에틸아세테이트/헵탄 2/8을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 330 mg(68%) (R/S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) : 436.1 (M+H)+.
b) (R)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드 및
c) (S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
310 mg(mmol)의 에피머성 (R/S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드의 혼합물을, 아이소프로판올/헵탄 15/85을 사용한 키랄팩 AD 상의 분취용 HPLC로써 분리하여 120 mg(R 또는 S)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미 드[에피머 A (제 1 용리), MS (m/e) : 436.1 (M+H)+] 및 120 mg(S 또는 R)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드[에피머 B (제 2 용리), MS (m/e) : 436.1 (M+H)+]를 수득하였다.
실시예 5
(R/S)-N-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00015
a) (R/S)-2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 에틸 에스터
Figure 112009053713518-PCT00016
40 ml 테트라하이드로퓨란중 500 mg(2 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 466 mg(2 mmol) (RS)-2-하이드록시-2-프로필-말론산 모노에틸 에스터의 용액을 0℃로 냉각시키고, 331 mg(2 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 830 ㎕(5 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 470 mg(2 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸 아세테이트(90/10에서 50/50로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 630 mg(71%) (R/S)-2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS (m/e) : 397.3 (M+H)+.
b) (R/S)-2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산
Figure 112009053713518-PCT00017
8 ml 테트라하이드로퓨란중 600 mg(2 mmol) (R/S)-2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 에틸 에스터 및 4 ml 물중 70.0 mg(2 mmol) 수산화리튬의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 pH 1에서 에틸아세테이트로써 추출하여 450 mg(81%) (R/S)-2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산을 수득하였다. MS (m/e) : 367.1 (M-H)-.
c) (R/S)-N-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아미드
3 ml 테트라하이드로퓨란중 70.0 mg(0.19 mmol) 2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 14.9 mg(0.21 mmol) 사이클로프로판메틸아민을 0℃로 냉각시키고, 28.2 mg(0.21 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 71 ㎕(0.42 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 40.1 mg(0.21 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(90/10에서 50/50로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 50.0 mg(62%) (R/S)-N-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 422.4 (M+H)+.
실시예 6
(R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00018
a) (R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아 제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
3 ml 테트라하이드로퓨란중 70.0 mg(0.19 mmol) 2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 31.3 mg(0.21 mmol) 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 하이드로클로라이드의 용액을 0℃로 냉각시키고, 28.2 mg(0.21 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 103 ㎕(0.61 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 40.1 mg(0.21 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(90:10에서 50:50으로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 50.0 mg(57%) (R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 464.0 (M+H)+.
b) 2-하이드록시-2-프로필-말론산 모노에틸 에스터
Figure 112009053713518-PCT00019
120 ml 다이메틸폼아미드중 15.0 g(72.7 mmol) 다이에틸프로필말로네이트 및 47.6 g(145 mmol) 탄산 세슘의 현탁액에 공기를 실온에서 1시간 동안 버블링시켰다. 10 내지 20℃에서 150 ml 물을 첨가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 계속 하였다. 이후 35℃ 욕 온도에서 진공 증류에 의해 대부분의 다이메틸폼아미드를 제거하였다. 1 l 물을 첨가하고, 다이에틸에터로써 추출하여 11.7 g 2-하이드록시-2-프로필-말론산 모노에틸에스터를 수득하였다. MS (m/e) : 189.1 (M-H)-.
c) 2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카밤오일)펜탄산 에틸에스터
Figure 112009053713518-PCT00020
4.03g(약 21 mmol)의 양의 2-하이드록시-2-프로필-말론산 모노에틸에스터를 200 ml 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2.92 g(21.2 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 12.9 ml(74.1 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 4.14 g(21.2 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하고, 교반을 실온에서 4일 동안 계속하였다. 45 ml 2 N 수성 염산을 첨가하였다. 에틸아세테이트로써 추출하고, 염수로 세척하고, 에틸아세테이트/사이클로헥산 3/1을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 4.60 g(76%) 2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카밤오일)펜탄산 에틸에스터를 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) : 286.1 (M+H)+.
d) (R 및 S)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카밤오일)펜탄산 에틸에스터
라세믹 2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카밤오일)펜탄산 에틸에스터를 아이소프로판올/헵탄 10/90을 사용한 키랄팩 AD 상의 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체로 분리하여 0.96 g(21%)의 (R 또는 S)-2-하이드록시-2-(3,3,3- 트라이플루오로프로필카밤오일)펜탄산 에틸에스터[제 1 용리 거울상이성질체, MS (m/e) : 286.1 (M+H)+] 및 1.09 g(24%)의 (S 또는 R)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카밤오일)펜탄산 에틸에스터[제 2 용리 거울상이성질체, MS (m/e) : 286.4 (M+H)+]를 수득하였다.
e) (R 또는 S)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필카밤오일)-펜탄산(실재 성분(entity) A)
Figure 112009053713518-PCT00021
8 ml 물중 131 mg(3.09 mmol) 수산화리튬의 용액을 18 ml 테트라하이드로퓨란중 880 mg(3.09 mmol) (R 또는 S)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카바모일)펜타노산 에틸에스터(전 단계의 제 1 용리 거울상이성질체)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 먼저 물/다이에틸에터로 추출한 후, 1 N 수성 염산/에틸아세테이트로 추출하여 744 mg(93%) (R 또는 S)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필카밤오일)-펜탄산(실재 성분 A)을 수득하였다. MS (m/e) : 256.1 (M-H)-.
f) (S 또는 R)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필카밤오일)-펜탄산(실재 성분 B)
8.5 ml 물중 158 mg(3.72 mmol) 수산화리튬의 용액을 1.06 g(3.72 mmol) (S 또는 R)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필카바모일)펜타노산 에틸에스 터(단계 c)의 제 2 용리 거울상이성질체)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 먼저 물/다이에틸에터로 추출한 후, 1 N 수성 염산/에틸아세테이트로 추출하여 870 mg(91%) (S 또는 R)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필카밤오일)-펜탄산(실재 성분 B)을 수득하였다. MS (m/e) : 256.1 (M-H)-.
g) (R 또는 S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드(실재 성분 A)
10 ml 테트라하이드로퓨란중 135 mg(0.60 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 154 mg(0.60 mmol) (R 또는 S)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필카밤오일)-펜탄산(실재 성분 A)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 93.8 mg(0.60 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 210 ㎕(1.20 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 117 mg(0.60 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 에틸아세테이트/헵탄(10:90에서 100:0으로의 구배)을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 218 mg(78%) (R 또는 S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드(실재 성분 A)를 수득하였다. MS (m/e) : 462.0 (M-H)-.
h) (S 또는 R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤 조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드(실재 성분 B)
10 ml 테트라하이드로퓨란중 135 mg(0.60 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 154 mg(0.60 mmol) (S 또는 R)-2-하이드록시-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필카밤오일)-펜탄산(실재 성분 B)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 93.8 mg(0.60 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 210 ㎕(1.20 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 117 mg(0.60 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 에틸아세테이트/헵탄(10:90에서 100:0으로의 구배)을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 221 mg(80%) (S 또는 R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드(실재 성분 B)를 수득하였다. MS (m/e) : 462.0 (M-H)-.
실시예 7
(R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00022
a) (R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드
3 ml 테트라하이드로퓨란중 70.0 mg(0.19 mmol) 2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 31.2 mg(0.21 mmol) 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 28.2 mg(0.21 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 72 ㎕(0.42 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 40.1 mg(0.21 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(90:10에서 50:50으로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 60.0 mg(63%) (R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e): 500.4 (M+H)+.
b) (R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드 및
c) (S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제 핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드
500 mg(1.0 mmol)의 에피머성 (R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드의 혼합물을, 헵탄/에탄올 90:10을 사용한 키랄팩 AD 상의 분취용 HPLC에 의해 분리하여 115 mg(22%) (R 또는 S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드[에피머 A (제 1 용리), MS (m/e) : 500.4 (M+H)+] 및 95 mg(19%) (S 또는 R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드[에피머 B (제 2 용리), MS (m/e): 500.4 (M+H)+]를 수득하였다.
실시예 8
(R/S)-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00023
a) (R/S)-2-하이드록시-2-아이소부틸-말론산 모노메틸 에스터
Figure 112009053713518-PCT00024
7 ml 다이메틸폼아미드중 0.5 g(3 mmol) 다이메틸-(2-메틸프로필)말로네이트 및 1.73 g(5 mmol) 탄산 세슘의 현탁액에 공기를 실온에서 1시간 동안 버블링시켰다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 25 ml 물을 첨가하고, 그 혼합물을 다이에틸에터로써 추출하였다. 수성 1 N 염산으로써 pH=1로 산성화시키고, 에틸아세테이트로써 추출하여 0.42 g(83%) (R/S)-2-하이드록시-2-아이소부틸-말론산 모노메틸 에스터를 수득하였다. MS (m/e): 189.4 (M-H)-.
b) (R/S)-2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 메틸 에스터
Figure 112009053713518-PCT00025
30 ml 테트라하이드로퓨란중 350 mg(1.56 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 327 mg(1.72 mmol) (R/S)-2-하이드록시-2-아이소부틸-말론산 모노메틸 에스터의 용액을 0℃로 냉각시키고, 232 mg(1.72 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 584 ㎕(3.43 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 329 mg(192 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 물/에틸아세테이트로써 추출하고, 헵탄/에틸아세테이트(90:10에서 50:50으로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 470 mg(76%) (R/S)-2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 메틸 에스터 를 무색 포움으로서 수득하였다. MS (m/e) : 397.3 (M+H)+.
c) (R/S)-2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산
Figure 112009053713518-PCT00026
6 ml 테트라하이드로퓨란중 430 mg(1.09 mmol) (R/S)-2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 메틸 에스터 및 3 ml 물중 50.1 mg(1.19 mmol) 수산화리튬 모노하이드레이트의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 pH 1에서 에틸아세테이트로써 추출하여 390 mg(94%) (R/S)-2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산을 수득하였다. MS (m/e) : 381.0 (M-H)-.
d) (R/S)-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
1.5 ml 다이메틸폼아미드중 50.0 mg(0.13 mmol) 2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 39.0 mg(0.26 mmol) 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 20 ㎕(0.14 mmol) 트라이에틸아민 및 54.5 mg(0.14 mmol) O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(19:1에서 1:1로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 45.0 mg(67%) (R/S)-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 514.5 (M+H)+.
실시예 9
(R/S)-N-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00027
1.5 ml 다이메틸폼아미드중 50.0 mg(0.13 mmol) 2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 18.6 mg(0.26 mmol) 사이클로프로판메틸아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 20 ㎕(0.14 mmol) 트라이에틸아민 및 54.5 mg(0.14 mmol) O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 주말 내내 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(19:1에서 1:1로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 10.0 mg(18%) (R/S)-N-사이클로프로필메틸-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥 소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 436.1 (M+H)+.
실시예 10
(R/S)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00028
1.5 ml 다이메틸폼아미드중 50.0 mg(0.13 mmol) 2-하이드록시-4-메틸-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 37.4 mg(0.26 mmol) 3,5-다이플루오로벤질아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 20 ㎕(0.14 mmol) 트라이에틸아민 및 54.5 mg(0.14 mmol) O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(19:1에서 1:1로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 10.0 mg(15%) (R/S)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-하이드록시-2-아이소부틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 508.5 (M+H)+.
실시예 11
(R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00029
a) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
7 ml 테트라하이드로퓨란중 200 mg(0.65 mmol) (S)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 150 mg(0.65 mmol) (RS)-2-하이드록시-2-메틸-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 102 mg(0.65 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 228 ㎕(1.31 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 128 mg(0.65 mmol) N-(3-다이메틸아미 노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 밤새 실온에서 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 에틸아세테이트/헵탄(1/4에서 4/1으로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 220 mg(65%) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) : 518.2 (M+H)+.
b) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드 및
c) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
200 mg의 에피머성 (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드의 혼합물을, 아이소프로판올/헵탄 15/85을 사용한 키랄팩 AD 상의 분취용 HPLC에 의해 분리하여 90 mg(R 또는 S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 A (제 1 용리), MS (m/e) : 518.5 (M+H)+] 및 90 mg(S 또는 R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)- 6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 B (제 2 용리), MS (m/e) : 518.5 (M+H)+]를 수득하였다.
실시예 12
(R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00030
a) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
21 ml 테트라하이드로퓨란중 144 mg(0.47 mmol) (S)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 125 mg(0.47 mmol) (RS)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론산의 용액을 실온에서 73.6 mg(0.47 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 165 ㎕(0.94 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 92.1 mg(0.47 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 에틸아세테이트/헵탄(15/85에서 40/60으로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 207 mg(79%) (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) : 554.3 (M+H)+.
b) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및
c) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
에피머성 (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루 오로-프로필)-말론아미드의 혼합물을, 아이소프로판올/헵탄 10/90을 사용한 키랄셀 OD 상의 분취용 HPLC에 의해 분리하여 40 mg(R 또는 S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 A (제 1 용리), MS (m/e) : 554.3 (M+H)+] 및 40 mg(S 또는 R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드[에피머 B (제 2 용리), MS (m/e) : 554.3 (M+H)+]를 수득하였다.
실시예 13
(R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00031
a) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)- 6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
7 ml 테트라하이드로퓨란중 75.0 mg(0.25 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 52.7 mg(0.25 mmol) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 33.8 mg(0.25 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 86 ㎕(0.49 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 47.9 mg(0.25 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(10/90에서 40/60로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 37 mg(30%) (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 504.4 (M+H)+.
b) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00032
7 ml 테트라하이드로퓨란중 75.0 mg(0.25 mmol) (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤 조[b,d]아제핀-6-온 및 52.7 mg(0.25 mmol) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론산의 용액을 0℃로 냉각시키고, 33.8 mg(0.25 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 86 ㎕(0.49 mmol) 다이아이소프로필에틸아민 및 47.9 mg(0.25 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(10/90에서 40/60로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 38 mg(31%) (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e) : 504.4 (M+H)+.
실시예 14
(R/S)-N-(2,2-다이플루오로-프로필)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아미드
Figure 112009053713518-PCT00033
2.5 ml 테트라하이드로퓨란중 50.0 mg(0.14 mmol) 2-하이드록시-2-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카밤오일)-펜탄산 및 14.2 mg(0.15 mmol) 2,2-다이플루오로프로필아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 20.2 mg(0.15 mmol) 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트, 39 ㎕(0.3 mmol) 다이 아이소프로필에틸아민 및 28.6 mg(0.15 mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 헵탄/에틸아세테이트(90/10에서 50/50으로의 구배)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 30.0 mg(50%) (R/S)-N-(2,2-다이플루오로-프로필)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아미드를 수득하였다. MS (m/e): 446.1 (M+H)+.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일 유도체 또는 그의 약학적으로 적합한 광학적으로 순수한 에피머 또는 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112009053713518-PCT00034
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R2은 저급 알킬이고;
    R3은 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-페닐(이때 상기 페닐 고리는 비치환되거나 할로겐으로 치환된다);
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R3이 할로겐으로 치환된 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (R/S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
    (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
    (R)-2-에틸-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
    (R/S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드,
    (R)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드 또는
    (S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀- 7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-2-프로필-말론아미드
    인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, R3이 할로겐으로 치환된 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (R)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는
    (S)-2-하이드록시-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
    인, 화학식 I의 화합물.
  6. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 A의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정,
    및
    필요한 경우, 에피머 형태의 화학식 I의 화합물의 혼합물(R/S)을 에피머 (R) 및 에피머(S)로 전환시키는 공정
    을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112009053713518-PCT00035
    화학식 II
    Figure 112009053713518-PCT00036
    화학식 III
    Figure 112009053713518-PCT00037
    화학식 IV
    Figure 112009053713518-PCT00038
    화학식 A
    NH2R3
    상기 식에서,
    치환기들은 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 6 항에 청구된 제조 방법 또는 균등한 방법에 의해 제조된, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 청구된 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    알쯔하이머 병 또는 암의 치료를 위한, 약제.
  10. 알쯔하이머 병 또는 암의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. 본원에 기재된 발명.
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