ES2398531T3

ES2398531T3 - Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa

Info

Publication number: ES2398531T3
Application number: ES07727035T
Authority: ES
Inventors: Alexander Flohr; Roland Jakob-Roetne; Wolfgang Wostl
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-03-27
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2027-03-19
Also published as: CL2007000789A1; WO2007110335A1; EP2018368B1; KR101169628B1; NO20083917L; RU2008142361A; JP5129231B2; KR20080098441A; BRPI0709773B1; CN101410378B; AR060125A1; IL194054A; RU2440342C2; TW200740760A; AU2007229550B2; CN101410378A; CA2645756A1; CA2645756C; AU2007229550A1; ZA200808190B

Abstract

La presente invención, se refiere a derivados de malonamida de la fórmula en donde, A 1, es CHR ó-C(O)-; A2, es -C(O)- y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo CrC7, halógeno, hidroxi, ó alcoxi CrC7 Ó A2, es -C(O)- y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, ó alquilo CrC7; R, es hidrógeno ó alquilo CrC7, sustituido por halógeno; R 1, es hidrógeno, alquilo CrC7 Ó -(CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno; R4, es alquilo CrC7, sustituido por halógeno n es O, 1 ó 2.

Description

Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa La presente invención, se refiere a derivados de malonamida de la fórmula

en donde,

A1, es CHR Ó-C(O)-; A2, es -C(O)-y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno, hidroxi, ó alcoxi C1-C7 Ó A2, es -C(O)-y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, ó alquilo C1-C7; R, es hidrógeno ó alquilo C1-C7, sustituido por halógeno; R1, es hidrógeno, alquilo C1-C7Ó -(CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;

R4

, es alquilo C1-C7, sustituido por halógeno n es O, 1 ó 2;

y a sales de adición de ácidos, farmacéutica mente apropiadas, opcionalmente, enantiómeros puros, racematos o mezclas diastereoméricas de éstos.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término "alquilo inferior", significa un grupo alquilo, de cadena lineal

o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, tert.-butilo y por el estilo. Los grupos alquilo preferidos, son grupos con 1 -4 átomos de carbono.

El término "alquilo inferior", significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y el cual se encuentra unido vía un átomo de oxígeno.

El término "alquilo inferior sustituido por halógeno", significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado por halógeno, como, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2F, CH2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3CH2CH2CF3 y por el estilo.

El término "arilo", significa un radical hidrocarburo, aromático, cíclico, monovalente, como por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo ó indanilo.

El término "sales de adición de ácidos farmacéutica mente aceptables", abarca a sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartático, el ácido metano-sulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, y por el estilo.

Se ha encontrado que, los compuestos de la fórmula general 1, son inhibidores de la y-secretasa y, los compuestos relacionados, son de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La ventaja de los compuestos de la fórmula 1, para su uso como fármacos, reside en su buena solubilidad, en comparación con otros compuestos, dada a conocer en los documentos de patente internacional WO 2004/069 826, WO 2005/023 772 Y WO 2005/040

126. Adicionalmente, además, los compuestos presentes, pueden utilizarse para todas las formas de cáncer.

La enfermedad de Alzheimer (AD -[del inglés, Alzheimer's disease] -), es la causa más común de la demencia, en las edades muy avanzadas. Patológicamente, la AD, se caracteriza por la deposición, en el cerebro, de amiloide, en placas extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas amiloides, se encuentran principalmente compuestas de péptidos amiloides (pétidos beta-amiloides o péptidos A beta) , los cuales se originan a partir de la proteína precursora de ¡3-amiloide (APP -[del inglés, ¡3-Amyloid Precursor Protein) mediante una serie de etapas de segmentación proteolíticas. Se han identificado algunas formas de APP, de entre las cuales, la más abundantes, son las proteínas de una longitud de 695, 751 Y 770 aminoácidos. Éstas se originan a partir de genes individuales, mediante corte y empalme diferencial. Los péptidos Abeta (péptidos beta-amiloides), se derivan del mismo dominio de la APP, pero difieren en sus términos N y C, siendo, las especies principales, de una longitud de 40 y 42

aminoácidos. Los péptidos Abeta, se producen a partir de APP, mediante la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas denominadas ~-secretasa y y-secretasa. La ~-secretasa, se segmenta, en primer lugar, en el dominio extracelular de la APP, junto en el exterior del dominio trans-membranario (TM -[del inglés, trans-membrane domain]-), para producir un fragmento C-terminal de la APP, que contiene el dominio TM -Y citoplasmático (CTF~). El CTF~, es el substrato para la y-secretasa, la cual se segmenta en varias posiciones contiguas, en el interior del TM, para producir los péptidos A~ y el fragmento citoplasmático. La mayoría de los péptidos A~, son de una longitud de 40 aminoácidos (A~40), acarreando, a una especie menor, 2 aminoácidos adicionales en su término C. Éste último, se supone que se trata de un péptido amiloide más patogénico.

La ~-proteasa, es una proteasa aspartilo típica. La y-secretasa, es una actividad proteolítica que consiste en varias proteínas y su exacta composición, se comprende de una forma incompleta. No obstante, las presenilinas, son componentes esenciales de esta actividad y pueden representar un nuevo grupo de proteasas aspartilo, las cuales se segmentan en el interior del TM de sus substratos, y las cuales son, en sí mismas, proteínas membranarias politópicas. Otros componentes esenciales de la y-secretasa, pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph-1 y pen-2. Substratos probados para la y-secretasa, son la APP y las proteínas de la familia de receptores Notch, si bien, no obstante, la y-secretasa, tiene una especificidad de substrato libre, y puede segmentar, adicionalmente, proteínas membranarias no relacionadas con APP y Notch.

La actividad y-secretasa, se requiere, absolutamente, para la producción de péptidos Abeta. Esto se ha mostrado mediante ambos, medios genéticos, a saber, ablación de los genes de presenilina, y mediante compuestos inhibitorios de bajo peso molecular. Puesto que, según la hipótesis amiloide o AD (enfermedad de Alzheimer), la producción y la disposición de Abeta, es la causa fundamental para la enfermedad, se cree que, los inhibidores selectivos y potentes de la y-secretasa, serán de utilidad para la prevención y el tratamiento de la AD.

Así, de este modo, los compuestos de la presente invención, serán de utilidad para el tratamiento de la AD (enfermedad de Alzheimer), mediante el bloqueo de la actividad de la y-secretasa, y para la reducción o prevención de la formación de varios péptidos Abeta amiloidogénicos.

Numerosos documentos, describen los conocimientos actuales sobre la inhibición de la y-secretasa, como por ejemplo, las siguientes publicaciones:

Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, Abril 2002/281, Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. parte 4, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383, Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106, Drug Development Research, 56, 211-227, 2002, Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, Mayo 2001, 459-462, FEBS Letters, 483, (2000), 6-10, Science, Vol. 297, 353-356, Julio 2002 y Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060.

Los objetos de la presente invención, son los compuestos de la fórmula 1, en sí mismos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéutica mente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las inhibición de la y-secretasa, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así como el uso de los compuestos de la fórmula 1, en el controlo la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos mayormente preferidos de la fórmula 1, son aquéllos, en donde, A1 es CH2, A2 es ca, R1 es hidrógeno ó alquilo C1-C7, como por ejemplo, los siguientes compuestos:

N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoro-propi 1)malonamida,

N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-di metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropi1)malonamida,

N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,djazepi n-7 -i 1]-N'-(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propi 1)malonamida,

N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,djazepi n-7 -i 1]-2-metoxi-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropi1)malonamida,

2-h idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,djazepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida,

2-fl uoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepin-7-i 1]-2-meti1-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida,

2-etoxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d i hid ro-5H-d ibenzo[b,d] azepi n-7 -i I]-N-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida,

(S ó R)-2-etoxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -di h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i O-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoro-propi 1)malonamida, epímero A,

[R ó S] 2-etoxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-N -(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonamida, epímero 8,

2-h idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida, epímero A,

2-h idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida epímero 8,

N-[( S)-5-(2-metoxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b,d] azepi n-7 -i 1]-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoro-propi 1)-malonamida,

(R) -2-fluoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida,

(S)-2-fluoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1] -2-metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida,

N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-N -(3, 3, 3-trifluoro-propil)-malonamida,

N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-N -(3, 3>4, 4, 4-pentafluoro-buti 1)malonamida,

(R): -2-fluoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1] 2-meti 1-N -(3, 3, 4, 4, 4-pentafl uorobutil)-malonamida,

(R): -2-fluoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2, 2, 2-trifluoroeti1)malonamida,

(R): -2-fluoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3, 3, 3-trifluoropropi1)malonamida,

2-h idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(3, 3, 4, 4, 4-pentafl uorobutil)-malonamida,

(R) -2-h id roxi-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7-d ih id ro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(2, 2, 2-trifluoro-eti1)malonamida,

(S)-2-hid rox i-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(2, 2, 2-trifluoro-eti1)malonamida,

(R ó S) -2-h id roxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d i benzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3, 3, 4, 4, 4pentafluoro-butil)-malonamida, epímero A,

(S ó R)-2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-2-metil-N -(3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-malonamida, epímero 8,

2-h idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti I-N -(3, 3, 3-trifluoropropi1)malonamida,

(R ó S)-2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropil)-malonamida, epímero A y

(S ó R)-2-h id rox i-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6, oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, d]azepin-7-i 1]-2-meti I-N -(3, 3, 3-trifluoropropil)-malonamida, epímero 8.

Los compuestos preferidos son, adicionalmente, aquéllos en donde, A 1 es CH 2, A2 es a-ca y R1 es hidrógeno ó alquilo C1-C7, como por ejemplo, los siguientes compuestos:

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etilíco del ácido (2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,3trifluoro-p rop i I)-carbámi co,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2-fluoroetil)-carbámico ó

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,2trifluoro-etil)-carbámico.

Son compuestos preferidos, adicionalmente, aquéllos en donde, A1es CHCF3, A2 es ca, y R1 es hidrógeno ó alquilo C1-C7, como por ejemplo, el siguiente compuesto:

2, 2-d imeti 1-N-[(S) -6-oxo-5-(3, 3, 3-trifluoro-2-h idroxi-propil)-6, 7-d ih idro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i I]-N -(2, 2, 3, 3, 3pentafluoro-propil)-malonamida.

Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo, mediante los procedimientos que se describen abajo, a continuación, procedimientos éstos, los cuales comprenden:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

1I

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, A1, y R1_R4, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, y A2, significa ca, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula

v

para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, A 1, Y R1_R4, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, y A2, significa ca, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, o

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, A1, y R1_R4, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, y A2, significa o-ca, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.

La descripción detallada, puede encontrarse abajo, a continuación, en los ejemplos 1 -73. Los materiales de partida de las fórmulas 111, V, VIII, X, XI, XIII Y XIV, son compuestos conocidos, o éstos pueden prepararse mediante procedimientos que se conocen bien, en el arte especializado de la técnica. Las ami nas de la fórmula 111, son productos comercialmente disponibles en el mercado.

Esquema 1

,0,.1.NJ·:-(-_,·N,.

Ó-~

I A;"

,9

A

En este esquema, A 1, Y R1_R 3, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, y A2, significa CO;

Esquema 2

En concordancia con el esquema 1, puede prepararse un compuesto de la fórmula 11, del siguiente modo: A una solución del compuesto IV, como por ejemplo, (S)-7-amino-5-(2-benciloxietil)-5H,7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y un ácido de la fórmula VIII, como por ejemplo, el éster monoetílico del ácido (S)-2-fluoro-2-metil-malónico en THF, se le añade 1-hidroxibenzotriazol, N-etildiisopropilamina y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N -etilcarbodiimida (EDC) y, la mezcal, se agita, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se extingue con agua y acetato de etilo, las dos fases, se separan y, la fase orgánica, se lava, se seca y se purifica, de la forma usual.

A continuación, se procede a disolver el compuesto de la fórmula VII, como por ejemplo, la (S)-7-amino-5-(2benciloxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido 2,2-dimetil-maloníco, en THF, y se trata con LiOH yagua, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. El desarrollo y la, de la forma usual, proporciona el compuesto de la fórmula 11. Este compuesto obtenido y un compuesto de la fórmula 111, como por ejemplo, la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se disuelven en THF, se tratan con 1-hidroxibenzotriazol, N-etildiisopropilamina y EDC y, la mezcla, se agita, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto obtenido de la fórmula 1, se aísla y se purifica, de una forma convencional.

En concordancia con el esquema 2, un compuesto de la fórmula 1, puede prepararse del siguiente modo: A una 7

solución enfriada de un compuesto de la fórmula IV, como por ejemplo, la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H,7Hdibenzo[b,djazepin-6-ona y un ácido, como por ejemplo el ácido L-(+)-Iáctico, en THF se añade 1hidroxibenzotriazol, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC) y N-etildiisopropilamina, y la mezcla, se agita, durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas, a una temperatura de O°C, y durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se extingue con agua I acetato de etilo. El lavado, secado y purificación, de la forma usual, proporciona un compuesto de la fórmula IX.

A continuación, un compuesto de la fórmula IX, como por ejemplo, la (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-2-hidroxi-propionamida, se disuelve en diclorometano y se hace reaccionar con cloroformiato de 4-nitrofenilo y piridina, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. El desarrollo y la purificación, de la forma usual, proporciona el compuesto de la fórmula VI. Este compuesto obtenido, y un compuesto de la fórmula 111, como por ejemplo, la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se hacen reaccionar durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Después de la evaporación de todos los componentes volátiles, la purificación de una forma usual, proporciona un compuesto de la fórmula 1.

Esquema 3

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XIV

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N

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~

A\

OH X1Ia

En este esquema, A1 Y R 1, son tal y como éstos se han descrito anteriormente, arriba.

En concordancia con el esquema 3, un compuesto de la fórmula IV, puede prepararse de la siguiente forma: Un compuesto de la fórmula XI, como por ejemplo, el éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-il)-carbámico, se disuelve en DMF y se trata con hidruro sódico. Después de agitar, durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas, se procede a añadir un compuesto de la fórmula XII, como por ejemplo, éter bencil-2-bromoetílico y, la mezcla de reacción, se agita, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. De una forma alternativa, se disuelve un compuesto de la fórmula XI, como por ejemplo, el éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il)-carbámico, con un compuesto de la fórmula XIV, como por ejemplo 1,1,1trifluoro-2,3-epoxipropano en DMF y se procede a agitar durante un transcurso de tiempo de 22 horas, a u na temperatura de 90°C. El lavado, secado y purificación, de la forma usual, proporciona un compuesto de la fórmula

XII. A continuación, el compuesto de la fórmula XII y ácido trifluoroacético, se disuelven en diclorometano, y se agitan, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. El desarrollo y la purificación, de la forma usual, proporciona el compuesto de la fórmula IV.

Los compuestos de la fórmula 1, pueden convertirse en la correspondiente sal de adición de ácidos. La conversión, se lleva a cabo mediante tratamiento con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y por el estilo, y ácidos orgánicos tal como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maléico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzóico, el ácido benzóico, el ácido cinámico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido ptoluenosulfónico, el ácido salicílico, y por el estilo. De una forma típica, la base libre, se disuelve en un disolvente orgánico inerte, tal como el éter dietílico, el acetato de etilo, el cloroformo, el etanol o el metanol, y por el estilo, y el ácido se añade en un disolvente similar. La temperatura, se mantiene a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre los oac y los 50aC. La sal resultante, precipita espontáneamente, o puede ponerse en solución, con un disolvente menos polar.

Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la fórmula 1, pueden convertirse a las correspondientes bases libres, con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada, tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, el amoníaco, y por el estilo.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente, se ha encontrado que, los compuestos de la presente invención, pueden inhibir la y-secretasa.

5 Los compuestos, se investigaron, en concordancia con el test de ensayo que se facilita abajo, a continuación.

Descripción del test de ensayo de la y-secretasa

La actividad de los compuestos de ensayo, puede evaluarse en ensayos que miden la segmentación proteolítica de

10 substratos apropiados mediante actividad y-secretasa. Éstos pueden ser ensayos celulares, en donde, por ejemplo, una substrato de la y-secretasa, se fusiona, en su dominio citoplásmico, a un factor de transcripción. Las células, se transfectan con este gen de fusión, y un gen reportero, como por ejemplo, la luciferasa luciérnaga, cuya expresión, se mejora, mediante el factor de transcripción. La segmentación del substrato fusionado mediante la y-secretasa, conducirá a la expresión del gen reportero, el cual puede controlarse en ensayos apropiados. La actividad y

15 secretasa, puede también determinarse en ensayos in vivo exentos de células, en donde, por ejemplo, un lisado celular que contiene el complejo y-secretasa, se incuba con un substrato apropiado derivado de APP (proteína precursora de ~-amiloide), el cual se segmenta en los péptidos Abeta. La cantidad de péptidos producidos, pueden determinarse mediante ensayos ELlSA específicos. Las líneas celulares de origen neuronal, secretan péptidos Abeta que pueden medirse con el ensayo ELlSA específico. El tratamiento con compuestos que inhiben la y

20 secretasa, conduce a la reducción de la Abeta secretada, proporcionando así, de este modo, una medida de su inhibición.

El ensayo in vitro de la actividad y-secretasa, utiliza a una fracción membranaria HEK293, como fuente de ysecretasa y substrato de APP recombinante. Éste último, consiste en un terminal C de 100 aminoácidos de la APP 25 humana, fusionada a una cola 6xhistidina, para la purificación, la cual se expresa en Ecoli, en un vector de expresión regulable, como por ejemplo, el pEt.15. Esta proteína recombinante, corresponde al fragmento de APP truncado, el cual resulta después de la segmentación de la y-secretasa, del dominio extracelular, y que consiste en el substrato de y-secretasa. El principio del test de ensayo, se describe en Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000). Las células Hek293, se interrumpen mecánicamente y, la fracción microsómica, se aísla mediante centrifugación

30 diferencial. Las membranas, se solubilizan en detergente (0,25% CHAPSO) y se incuban con substrato de APP. Los péptidos Abeta que se producen mediante segmentación de y-secretasa, del substrato, se detectan mediante ensayos ELlSA específicos, tal y como se describe (por parte de Brockhaus M et al, en Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998).

35 Los compuestos preferidos, muestran un valor de IC50 < 0,1 (I-lM). En la lista que se proporciona abajo, a continuación, se describen algunos datos de la inhibición de y-secretasa

N° de ejemplo: IC50 in vitro N° de ejemplo IC50 in vitro

1: 0,010 38 0,012

2: 0,006 39 0,016

3: 0,001 40 0,005

4: 0,009 41 0,480

5: 0,011 42 0,001

6: 0,002 43 0,013

7: 0,022 44 0,009

8: 0,006 45 0,009

9: 0,019 46 0,002

10: 0,049 47 0,755

11: 0,007 48 0,014

12: 0,010 49 0,157

(Continuación tabla)

N° de ejemplo: IC50 in vitro N° de ejemplo IC50 in vitro

13: 0,010 50 0,016

14: 0,008 51 0,007

15: 0,001 52 0,010

16: 0,003 53 0,009

17: 0,004 54 0,008

18: 0,007 55 0,012

19: 0,004 56 0,002

20: 0,003 57 0,090

21: 0,001 58 0,008

22: 0,002 59 0,190

23: 0,016 60 0,004

24: 0,034 61

25: 0,006 62 0,001

26: 0,001 63 0,002

27: 0,004 64 0,010

28: 0,068 65 0,039

29: 0,018 66 0,001

30: 0,075 67 0,005

31: 0,200 68 0,009

32: 0,018 69 0,006

33: 0,004 70 0,007

34: 0,004 71 0,006

35: 0,022 72 0,001

36: 0,013

37: 0,018

Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, como por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La administración, puede no

10 obstante también efectuarse rectalmente, como por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, como, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.

Los compuestos de la fórmula 1, pueden procesarse con portadores o soportes inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados de éste, talco, ácidos esteáricos o sus sales, y por el estilo, por ejemplo, como tales portadores o soportes, para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son soportes apropiados para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-líquidos y polioles líquidos, y por el estilo. Dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, usualmente, no obstante, no se requieren portadores o soportes, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores o soportes apropiados, para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceite vegetal y por el estilo. Los portadores o soportes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos y polioles líquidos, y por el estilo.

Las preparaciones farmacéuticas, pueden contener, además, conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes (condimentos), sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstos pueden contener, asimismo, todavía, otras substancias terapéutica mente valiosas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula 1, o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable, y un portador o soporte terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, tal y como lo es un procedimiento para su producción, el cual comprende el poner en contacto uno o más compuestos de la fórmula I y I

o sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables y, en caso deseado, una o más substancias adicionales, terapéutica mente valiosas, en una forma galénica de administración, conjuntamente con uno o más portadores o soportes, terapéutica mente inertes.

En concordancia con la invención, los compuestos de la fórmula 1, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, son de utilidad en el controlo la prevención de enfermedades basadas en la inhibición de la y-secretasa, tal como la enfermedad de Alzheimer.

La dosificación, puede variar, dentro de unos amplios límites, y ésta deberá ajustarse, por supuesto, a los requerimientos individuales, en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosificación, para adultos, puede variar, dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por día, de un compuesto de la fórmula general 1, o de la correspondiente cantidad de una sal de éste, farmacéuticamente aceptable. La dosificación diaria, puede administrarse bien ya sea como una dosis individual o en dosis individuales y, adicionalmente, además, el límite superior, puede también excederse, cuando se encuentre que ello es indicado. Formulación de tabletas (Granulación húmeda)

Partida Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

1.: Compuesto de la fórmula I 5 25 100 500

2.: Lactosa anhidra 125 105 30 150

3.: Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4.: Celulosa microcristalina 30 30 30 150

5.: Estearato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831

Procedimiento de fabricación

1.: Mezclar las partidas 1, 2, 3 Y 4, Y granular con agua purificada.

2.: Secar los gránulos, a una temperatura de 50°C.

3.: Pasar los gránulos, a través de un equipo de molido apropiado.

3. Añadir la partida 5, y mezclar, durante un transcurso de tiempo de tres minutos; comprimir en una prensa apropiada. Formulación cápsulas

Partida Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

1.: Compuesto de la fórmula I 5 25 100 500

2.: Lactosa anhidra 159 123 148

3.: Almidón de maíz 25 35 40 70

4.: Talco 10 15 10 25

5.: Estearato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600

Procedimiento de fabricación

1.: Mezclar las partidas 1, 2 Y 3, en un mezclador apropiado, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos.

2.: Añadir las partidas 4 y 5, Ymezclar, durante un transcurso de tiempo de 3 minutos.

5 3. Llenar en una cápsula apropiada.

Ejemplo 1

Éster metílico del ácido ((S)-6-oxo-7 -[2-(2, 2,3,3,3-pentafluoro-propilcarbamoil)-propionilamino]-6, 7 -dihidro-dibenzo1O [b,djazepin-5-i~-acético

a) Éster metílico del ácido US)-7-terf.-butoxicarbonilamino-6-oxo-6 7-dihidro-dibenzo[b d1azepin-5-ill-acético

15 Quiral

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20 0l'

Se procedió a diluir el éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il)-carbámico (284 mg, 0,88 mmol) en DMF (5 mi), y se trató con hidruro sódico (60 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 25 1,5 mmol). Después de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0,14 mi, 1,5 mmol) y, la solución, se agitó, durante un transcurso de tiempo adicional de 6 horas. El pH, se ajustó a un valor de 1,5, con cloruro de hidrógeno 2 N, Y se extrajo con acetato de etilo (10 mi). Después de reextracción de las fases acuosas, las fases orgánicas combinadas, se lavaron con agua y solución acuosa de cloruro sódico, saturada, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron hasta secado. Después de realizar

30 una cromatografía (sílice, eluyente ciclohexano / acetato de etilo 88/12), se obtuvo el producto, como un aceite viscoso, de aspecto blanquecino (63%); MS: m/e= 397(M+H+).

b) Éster metílico del ácido US)-7-amino-6-oxo-6 7-dihidro-dibenzorb d1azepin-5-ill-acético

Quiral 40

Se procedió a disolver el éster metílico del ácido ((S)-7-tert-butoxicarbonilamino-6-oxo-6,7-dihidro

45 dibenzo[b,djazepin-5-il)-acético (60 mg, 0,15 mmol), en diclorometano (3 mi), se trató con 0,15 mi (2,3 mmol) de ácido ortofosfórico, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. La mezcla de reacción, se ajusta a un valor pH de 7,5, con hidróxido sódico acuoso, 2N, se diluye con diclorometano (5 mi) y las fases, se separan. Después de la extracción de las fases orgánicas con agua (5 mi) y cloruro sódico, acuoso, saturado, (5 mi), la solución, se seca con sulfato magnésico, y se evapora, hasta secado. Sólido de color blanco (60%); MS: m/e=

50 297(M+H\ el cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional.

c) Éster metílico del ácido {(S)-6-oxo-7-[2-(2 233 3-pentafluoro-propilcarbamoill-propionilaminol-6 7-dihidro-dibenzo[b d1azepin-5-i!}-acético

Se procedió a disolver el éster metílico del ácido ((S)-7-amino-6-oxo-6,7-dihidro-dibenzo[b,djazepin-5-il)-acético (25 65 mg, 0,85 mmol) en THF y, subsiguientemente, se trató con ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonámico (25 mg, 0,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (11,6 mg, 0,85 mmol), N-etildiisopropilamina (0,03 mi, 0,17 mmol) y EDC (16,5 mg, 0,85 mmol). Después de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se extingue con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa, se extrae dos veces, con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas, se extraen con agua (2 x 5 mi) y una solución acuosa de cloruro sódico, saturada, (5 mi), combinadas, se secan sulfato sódico anhidro, y se evaporan, hasta secado. La cromatografía, (sílice, eluyente ciclohexano/acetato de etilo 65/35), proporcionó el producto, como un sólido incoloro (70%). MS: m/e= 528 (M+H)

Ejemplo 2

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-metiI-N' -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propi1)malonamida

a) Éster tert.-butílico del ácido US)-5-(2-benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-carbámico

Ouiral

Utilizando el éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbámico y el éter 2bromoetílico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para ejemplo 1 a. Cristales de color blanco, punto de fusión 132-134°C (84%). MS: m/e= 459(M+H+), punto de fusión 133°C.

b) (S)-7 -Amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7 H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona

Ouiral

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-il] -carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 b). Aceite viscoso de tonalidad amarillo claro (>98%). MS: m/e= 359(M+H)

c)N-[(S) -5-(2-Benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d i benzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti 1-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propi 1)malonamida

Mediante la utilización del ácido (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del ácido 2-metilN-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c). Sólido de color blanco (89% de rendimiento productivo). MS: m/e= 490(M+H+).

Ejemplo 3

N-[(S) -5-(2-H id rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoro-propi 1)malonamida

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Se procedió a disolver la N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,dazepin-7 -il]-2-metil-N -(2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-malonamida (113 mg, 0,19 mmol), en metanol (20 mi) y se trató con Hel acuoso al 37% (0,1 mi) y paladio sobre carbono (10%, 6 mg) y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 días bajo una atmósfera de hidrógeno: Después del filtrado y la evaporación del disolvente, se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco (94%). MS: mle= 450(M+H)

Ejemplo 4

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-d i meti I-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropi1)malonamida

a) Éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2 2-dimetil-malonámico

Ouiral

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Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y del éster monoetílico del ácido 2,2-dimetil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite incoloro (>98%). MS: mle= 501 (M+H)

b) Ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2 2-dimetil-malonámico

Ouiral

Se procedió a disolver el éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7il]-2,2-dimetil-malonámico (127 mg, 0,25 mmol), en THF (4,5 mi) yagua (1,1 mi), se trató con hidróxido de litio (25 mg, 1 mmol) y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se diluye con carbonato sódico acuoso, saturado, y se extrae dos veces, con acetato de etilo. La fase acuosa, se acidifica con cloruro de hidrógeno acuoso, saturado, a un pH O, Y se extrae dos veces, con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas, se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron, para proporcionar 112 mg (93%) de espuma de color blanco. MS: mle= 472(M-H)

c) N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2 2-dimetil-N-(2 2 3 3 3-pentafluoropropiDmalonamida

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2,2-dimetilmalonámico y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco (76%). MS: m/e= 604(M+H)

Ejemplo 5

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,3,3,3Pentafluoro-propil)-carbámico

a) (S)-N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-hidroxi-propionamida

Se procedió a disolver la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona (50 mg, 0,14 mmol) y ácido L-(+)-Iáctico (14 mg, 0,15 mmol), en THF (2 mi), se enfrió a O°C y subsiguientemente, con la exclusión de la humedad, se trató con 1-hidroxibenzotriazol (21 mg, 0,15 mmol), EDC (33 mg, 0,17 mmol) y N-diisopropil-etilamina (0,05 mi, 0,28 mmol). Después de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de O°C y durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente, la mezcla, se diluyó con agua y acetato de etilo (10 mi cada uno), las fases, se separaron y, la capa orgánica, se extrajo con agua, HCI acuoso 1 N, Y NaCI acuoso, saturado. Después de secar sobre sulfato magnésico y evaporación del disolvente, se proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro (98%). MS: m/e= 431 (M-H)

b) Éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,dJazepin-7-ilcarbamoilJetilico del ácido carbónico

Se procedió a disolver la (S)-N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2-hidroxipropionamida (113 mg, 0,26 mmol), en diclorometano (2,5 mi) y subsiguientemente, se trató con cloroformiato de 4nitrofenilo (96 mg, 0,45 mmol) y piridina (0,038 mi, 0,47 mmol). Después de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, la mezcla, se evaporó, hasta secado. La cromatografía, (sílice, gradiente de heptano I acetato de etilo O a 100%, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite viscoso, de color blanco (82%). MS: m/e= 596(M+H)

c) Éster S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilcarbamoilJ-etílico del ácido (22 333 -pentafluoro-propin-carbámico

Quiral

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b Se procedió a agitar el éster 4-nitril-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido carbónico (65 mg, 0,11 mmol) y la 2,2,3,3,3pentafluoropropilamina (663 mg, 4,3 mmol), durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Después de la evaporación de todos los componentes volátiles, y cromatografía sobre sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo O a 80%), se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco (>98%). MS: m/e= 606(M+H+).

Ejemplo 6

N-( (S)-5-(2-H idroxi-etil) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-di metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida

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OH Mediante la utilización de la N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepi n-7 -il]-2,2-dimetil-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 514(M+H)

Ejemplo 7

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i I]-N-(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoro-propi 1)-malonamida

a) Éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-malonámico

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b

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite incoloro (>98%). MS: mle=473 (M+H)

b) Ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-malonámico

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Mediante la utilización del éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7il]-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 4b. Aceite viscoso de color blanco (95%). MS: m/e= 443(M-H+).

c) N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-N-(2 2 33 3-pentafluoro-propiDmalonamida

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Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-malonámico y la N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil amina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1c (73%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 576(M+H\

Ejemplo 8

Éster S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,3,3,3Pentafluoro-propil)-carbámico

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Mediante la utilización del éster S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]etílico del ácido (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (96%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 516(M+H)

Ejemplo 9 N-[(S) -5-(2-H id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i hid ro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propi 1) -malonamida f Ouiral

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Ejemplo 10

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-metox i-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida

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Mediante la utilización del ácido (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el ácido 2-metoxiN-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1c (99%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 606(M+H)

Ejemplo 11

N-[(S)-5-(2-H id rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzo[b, d]azepi n-7-i 1]-2-metox i-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida

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Ejemplo 12

N-[(S)-5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-hid rox i-2-meti I-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-hidroxi-2-metilmalonámico

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido 2-hidroxi-2-metil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco (>98%). MS: m/e= 503(M+H)

b) Ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6 7 -dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7 -ilJ-2-hidroxi-2-metil-malonámico Mediante la utilización del éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7il]-2-hidroxi-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 4b. Sólido de color blanco (90%). MS: m/e= 473(M-H)

c) N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-hidroxi-2-metil-N-(2 233 3-pentafluoropropill-malonamida

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2-hidroxi-2metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1 c (59%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 606(M+H\

Ejemplo 13

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b,djazepi n-7 -i 1]-2-fluoro-2-meti 1-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d]azepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metilmalonámico

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b) Ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metil-malonámico

Mediante la utilización del éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7il]-2-fluoro-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 4b. Aceite incoloro (85%). MS: m/e= 4757(M-H\

c) N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metil-N -(2 23 33-pentafluoropropill-malonamida

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-iO-2-fluoro-2metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco. (64%). MS: mle= 608(M+H)

Ejemplo 14

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -etil)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-etoxi-N-(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propil)malonamida

a) Éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-etoxi-malonámico

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido 2-etoxi-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite incoloro (94%). MS: m/e= 517(M+H)

b) ácido N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etin-6-oxo-6 7 -dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7 -ilJ-2-etoxi-malonámico

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Mediante la utilización del éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7il]-2-etoxi-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 4b. Aceite incoloro (88%). MS: m/e= 487(M-H)

c) N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-etoxi-N -(2 2 3 33-pentafluoro-propillmalonamida

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-2-etoximalonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco. (82%). MS: m/e= 620(M+H)

Ejemplo 15

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2 -h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-metiI-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida

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Ejemplo 16

2-FI uoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepin-7-i 1]-2-meti I-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropi1)malonamida

Mediante la utilización de la N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2-fluoro-2-metil

N-2,2,

3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 3. Sólido de color blanco (94%). MS: m/e= 518(M+H\

Ejemplo 17

2-Etoxi-N-[rS)-5-r2-hidroxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-N-r2 2 3 33-pentafluoro-propinmalonamida

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Ejemplo 18

(S ó R )-2-Etoxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-N -(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)malonamida, epímero A

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Ejemplo 19

[R ó S] 2-Etoxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-N -(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)malonamida, epímero B

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La separación de la 2-etoxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-N -(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida (HPLC en Chiralpak AO, eluyente heptano/acetato de etilo 3/7) proporcionó el compuesto del epígrafe, como segundo material eluyente con rotación negativa. Aceite viscoso de color blanquecino (52%). MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 20

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2 -h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-metiI-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida, epímero A

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La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2-metil-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida en HPLC (Chiralpak 00) proporcionó el compuesto del epígrafe, como primer material de elución, con rotación negativa (36%). Sólido de color blanco. MS: mle= 516(M+H)

Ejemplo 21

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-metiI-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida, epímero B F Ouiral

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La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2-metil-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida en HPLC quiral (Chrialpak 00) proporcionó el compuesto del epígrafe, como segundo material de elución con rotación negativa (38%). Sólido de color blanco. MS: mle= 516(M+H+).

Ejemplo 22

(R) -N-[(S)-5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzo[b, d]azepin-7-il]-2-fl uoro-2-meti I-N-(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido (S)-N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dlazepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metilmalonámico

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido (S)-2-fluoro-2-metil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite amarillo de color amarillo claro (>98%). MS: m/e= 505(M+H)

b) Ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etin-6-oxo-6 7 -dihidro-5H-dibenzo[b dlazepin-7 -ilJ-2-fluoro-2-metil-malonámico

Quiral

Mediante la utilización del éster etílico del ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-2-fluoro-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 4b. Sólido de color blanco. (71 %). MS: m/e= 475(M-H)

c) (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metil-N-(2 2 3 33-pentafluoro-propill-malonamida

Mediante la utilización del ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco (74%). MS: mle= 608(M+H\

Ejemplo 23

(S)-N-[(S) -5-(2-Benc ilox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzo[b, d]azepin-7-il]-2-fl uoro-2-meti I-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dlazepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metilmalonámico

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Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido (R)-2-fluoro-2-metil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite de color amarillo claro (96%). MS: m/e= 505(M+H+).

b) Ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metil-malonámico

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Mediante la utilización del éster etílico del ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-il]-2-fluoro-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 4b. Sólido de color blanco. (83%). MS: m/e= 475(M-H\

c) (S)-N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dlazepin-7-ilJ-2-fluoro-2-metil-N -(22 3 3 3-pentafluoro-propil)-malonamida

Quiral

Mediante la utilización del ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c. Sólido de color blanco (63%). MS: mle= 608(M+H\

Ejemplo 24

N-[(S) -5-(2-Metox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzo[b, d]azepi n-7-i I]-N-(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propi 1) -malonamida

a) Éster tert-butílico del ácido [(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-5-ilJ-carbámico

Quiral

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-carbámico y 1-bromo-2-metoxi-etano, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1 a. Sólido de tonalidad rosada (90%). MS: m/e= 383(M+H\

b) (S)-7-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,dlazepin-6-ona

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Se procedió a disolver el éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-5il]-carbámico (637 mg, 1,7 mmol) y ácido trifluoroacético (10 equivalentes), en diclorometano (10 mi) y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. El desarrollo y el aislamiento, de la forma que se ha descrito en el ejemplo 1 b, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite viscoso, incoloro (99%). MS: m/e= 283(M+H+).

c) Éster etílico del ácido N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-malonámico

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Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite viscoso, incoloro (>98%). MS: mle= 397(M+H\

d) Ácido N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-malonámico

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Mediante la utilización del éster etílico del ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 4b. Sólido de color blanco. (85%). MS: m/e= 367(M-H)

e) N-[(S)-5-(2-Metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d]azepin-7-ilJ-N -(2 2 3 33-pentafluoro-propiD-malonamida Ouiral

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Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1. Sólido de color blanco (80%). MS: m/e= 500(M+H\

Ejemplo 25

Éster (S)-1-[(S)-S-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2;3,3,3pentafluoro-propil)-carbámico

a) (S)-2-Hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d]azepin-7-ilJ-propionamida

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y ácido L-(+ )-/áctico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 5a. Aceite viscoso, incoloro (>98%). MS: m/e= 355 (M+H+).

b) Éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-metoxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilcarbamoilJetílico del ácido carbónico

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Mediante la utilización de la (S)-2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]propionamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 5b. Sólido de color blanco (89%). MS: m/e= 520(M+H\

c) Éster (S)-1-[(S)-5-(2-metoxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilcarbamoilJ-etílico del ácido (22 333pentafluoro-propill-carbámico Mediante la utilización del éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido carbónico, y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 5c. Sólido de color blanco (49%). MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 26

(R) -2-FI uoro-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti1)-6-oxo-6, 7-d ih id ro-5H-d ibenzo[b, djazepin-7-i 1]-2-metiI-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida

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Ejemplo 27

(S)-2-Fluoro-N-[(S) -5-(2-hid rox i-etil)-6-oxo-6,7-d ih idro-5H-dibenzolb, djazepin-7-i 1]-2-metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida

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Mediante la utilización (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-2-fluoro-2-metil-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (96%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 518(M+H+).

Ejemplo 28 N-[(S) -5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6,7-d ih id ro-5H-d ibenzo[b, djazepin-7-i I]-N-(3, 3, 3-trifluoro-propi1)-malonamida F Quiral

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-malonámico y ,3,3,3-trifluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c. Sólido ceroso, incoloro (90%). MS: m/e= 540(M+H)

Ejemplo 29

N-[(S) -5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6,7-d ih id ro-5H-d ibenzo[b, djazepin-7-i I]-N-(3, 3, 4, 4,4-pentafluoro-buti1)-malonamida

Quiral

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonámico y la 3,3,4,4,4-pentafluorobutilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido ceroso, incoloro (98%). MS: m/e= 590(M+H\

Ejemplo 30

N-[(S) -5-(2-H id rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzo[b, d]azepi n-7-i I]-N-(3, 3, 3-trifluoro-propil)-malonamida

Mediante la utilización N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-N -(3,3,3-trifluoropropil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (85%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 450 (M+H\

Ejemplo 31 N-[(S) -5-(2-H id rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzo[b, d]azepi n-7-i I]-N-(3, 3, 4, 4,4-pentafl uoro-butil)-malonamida Fi"". Quiral

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Mediante la utilización de la N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-N -(3,3,4,4,4pentafluorobutil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%). Sólido de tonalidad marrón claro. MS: m/e= 500(M+H\

Ejemplo 32

(S)-2-Fluoro-N-[(S) -5-(2-metox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d i benzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido rR)-2-fluoro-N-[rS)-5-r2-metoxi-etin-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-metilmalonámico

Quiral Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido (R)-2-fluoro-2-metil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c. Aceite incoloro (59%). MS: m/e= 429(M+H\

b) Ácido (R)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-metil-malonámico gf:0(! Ouiral

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Mediante la utilización del éster etílico del ácido (R)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-il]-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 4b. Semisólido de color blanco. (>98%). MS: mle= 399(M-H\

c) (S)-2-Fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-metil-N-(2 2 3 3 3-pentafluoropropiD-malonamida

Ouiral

Mediante la utilización del ácido (R)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c. Sólido de color blanco (69%). MS: mle= 532(M+H\

Ejemplo 33

(R) -2-FI uoro-N-[(S) -5-(2-metox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b,djazepi n-7 -i 1]-2-metiI-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido (S)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2-metilmalonámico

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Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido (S)-2-fluoro-2-metil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite incoloro (50%). MS: m/e= 429(M+H\

b) Ácido (S)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7 -dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7 -ilJ-2-metil-malonámico

Ouiral Mediante la utilización del éster etílico del ácido (S)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 4b. Sólido de color blanco. (>98%). MS: m/e= 399(M-H)

c) (R)-2-Fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-metil-N-(2 233 3-pentafluoropropill-malonamida

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Mediante la utilización del ácido (S)-2-fluoro-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -il]-2metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco (71 %). MS: mle= 532(M+H\

Ejemplo 34

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2 -metox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b,d]azepi n-7 -i 1]-2-metiI-N -(2, 2, 3, 3,3-pentafl uoropropil)-malonamida

a) Éster etílico del ácido 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-metilmalonámico

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Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el éster monoetílico del ácido 2-hidroxi-2-metil-malónico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c. Aceite incoloro. (66%). MS: m/e= 426(M+H\

b) Ácido 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etill-6-oxo-6 7 -dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7 -ilJ-2-metil-malonámico

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Mediante la utilización del éster etílico del ácido 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-metil-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 4b. Sólido de color blanco. (>98%). MS: m/e= 397(M-H\

c) 2-Hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2-metil-N -(2 2 3 33-pentafluoropropill-malonamida

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Mediante la utilización del ácido 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -il]-2metil-malonámico y la 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco (78%). MS: mle= 530(M+H+).

Ejemplo 35

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,3Trifluoro-propil)-carbámico

Quiral

Mediante la utilización del éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido carbónico, y la 3,3,3-trifluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma de la misma forma que se describe para el ejemplo 5c. Sólido ceroso, incoloro(94%). MS: m/e= 570(M+H+).

Ejemplo 36

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-carbámico

Quiral

Mediante la utilización del éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido carbónico, y 3,3,4,4,4-pentafluorobutilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se describe para el ejemplo 5c. Sólido de color blanco (97%). MS: m/e= 620(M+H+).

Ejemplo 37

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, dj]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,2trifluoro-etil)-carbámico

Quiral

Mediante la utilización del éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido carbónico y la 2,2,2-trifluoroetilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 5c. Sólido ceroso, incoloro(94%). MS: m/e=

556(M+H)

Ejemplo 38

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-carbámico

(copiar figura 80 -2" fórmula de la página 46)

Mediante la utilización del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]etílico del ácido (3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (70%). Cristales de color amarillo, punto de fusión 181-184°C. MS: m/e= 530(M+H+).

Ejemplo 39

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,3trifluoro-propil)-carbámico

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(copiar figura 80 bis -1" fórmula de la página 47) .

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Mediante la utilización del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil]etílico del ácido (3,3,3-trifluoro-propil)-carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (72%). Sólido ceroso, incoloro. MS: m/e= 480(M+H+).

Ejemplo 40

(R) -N-[(S) -5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, d]azepin-7-i 1]-2-fluoro-2-metil-N'-(3, 3,4, 4, 4-pentafl uorobutil)-malonamida

Ouiral

(copiar figura 81 -2" fórmula de la página 47)

Mediante la utilización del ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 3,3,4,4,4-pentafluoro-butilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se describe para el ejemplo 1c. Sólido de color blanco (85%). MS: m/e= 622(M+H+).

Ejemplo 41

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2-fluoroetil)-carbámico Quiral

(copiar figura 82 -3" fórmula de la página 47)

Se procedió a agitar el éster 4-nitro-fenílico del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido carbónico (80 mg, 0,13 mmol), clorhidrato de 2-fluoroetilamina (40 mg, 0,40 mmol) y piridina (2 mi), en un tubo sellado, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. Después de la evaporación de los componentes volátiles, bajo la acción de presión reducida, se extrajo el residuo, en agua I acetato de etilo, se separaron las fases y, la capa orgánica, se extrajo 5-veces con carbonato sódico acuoso, saturado, dos veces, con ácido cítrico al 10%, Y una vez con una solución acuosa de cloruro sódico, saturada. Después de secar sobre sulfato magnésico y evaporación del disolvente, se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco(>98%). MS: m/e= 520(M+H)

Ejemplo 42

(R) -2-FI uoro-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-meti I-N'-(3, 3, 4, 4, 4-pentafluoro

butil)-malonamida Quiral

(copiar figura 83 -1" fórmula de la página 48)

Mediante la utilización de la (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il]-2-fluoro-2metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3. La cromatografía, sobre sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 20 a 80%) proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco(56%). MS: mle= 532(M+H)

Ejemplo 43

(S)-N-[(S)-5-(2-Benci lox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepin-7-i 1]-2-fluoro-2-metil-N' -(2,2,2-trifl uoroetil)malonamida

(copiar figura 84 -3" fórmula de la página 48)

Mediante la utilización del ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 2,2,2-trifluoro-etilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se describe para el ejemplo 1 c. La cromatografía, sobre sílice (heptano I acetato de etilo, gradiente de 5 a 100%), proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco (58%). MS: m/e= 558(M+H)

Ejemplo 44

(S)-N-[(S) -5-(2-Benc ilox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepin-7-i1]-2-fluoro-2-metil-N' -(3,3,4, 4, 4-pentafl uorobutil)-malonamida opiar figura 85 -1" fórmula de la página 49)

Mediante la utilización del ácido (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 3,3,4,4,4-pentafluoro-butilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido de color blanco (68%). MS: mle= 622(M+H)

Ejemplo 45

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2-metox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-metiI-N-(2, 2, 3, 3 ,3-pentafl uoropropil)-malonamida, epímero A

Ouiral

(copiar figura 86 -2" fórmula de la página 49)

La separación de 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-malonamida, mediante HPLC quiral (Chiralpak AD) proporcionó el compuesto del epígrafe, como primer material de elución, con rotación negativa. Sólido de color blanco (33%). MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 46

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2 -metox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzo[b, d]azepin-7 -il]-2-meti 1-N'-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil)-malonamida, epímero 8

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(copiar figura 87

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de la página 50)

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La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida, mediante HPLC quiral, (Chiralpak AD), proporcionó el compuesto del epígrafe, como segundo material de elución con rotación negativa. Sólido de color blanco (39%). MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 47

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (2-fluoroetil)-carbámico Ouiral

(copiar figura 88 -2" fórmula de la página 50) Mediante la utilización del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]etílico del ácido (2-fluoro-etil)-carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%). Sólido de color amarillo claro. MS: m/e= 430(M+H+).

Ejemplo 48

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,2trifluoro-etil)-carbámico

Quiral

(copiar figura 89 -1" fórmula de la página 51)

Mediante la utilización del éster (S)-1-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]etílico del ácido (2,2,2-trifluoro-etil)-carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3. Cromatografía final, (sílice, gradiente de acetato de etilo in heptano 5-90% )proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco (70%). MS: m/e= 466(M+H\

Ejemplo 49

(S)-2-Fluoro-N-[ (S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N'-(2,2, 2-trifl uoroetil)malonamida

Quiral

(copiar figura 89-bis -2" fórmula de la página 51)

Mediante la utilización de la (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il]-2-fluoro-2metil-N'-(2,2,2-trifluoro-etil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%%). Sólido de color amarillo claro. MS: m/e= 468(M+H)

Ejemplo 50

(S)-2-Fluoro-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d i benzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N'-(3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutil)-malonamida

Quiral

(copiar figura 90 -2" fórmula de la página 51)

Mediante la utilización de la (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il]-2-fluoro-2metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 532(M+H)

Ejemplo 51

(R) -N-[(S) -5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d ibenzo[b, djazepin-7-i 1]-2-fluoro-2-metil-N'-(3, 3,3-trifl uoropropi 1)malonamida

Ouiral

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Mediante la utilización del ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 3,3,3-trifluoropropilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se describe para el ejemplo 1c. Aceite viscoso, incoloro (72%). MS: m/e= 572(M+H)

Ejemplo 52

(R) -N-[(S)-5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ihid ro-5H-d i benzol b, d]azepin-7-i1]-2-fluoro-2-metil-N'-(2, 2,2-trifl uoroetil)malonamida

Ouiral F H \/'

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de la página 52)

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b Mediante la utilización del ácido (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-fluoro2-metil-malonámico y la 2,2,2-trifluoroetilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se describe para el ejemplo 1c. Aceite viscoso, incoloro (73%). MS: m/e= 558(M+H)

Ejemplo 53

(R) -2-FI uoro-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-metiI-N'-(2,2,2-trifl uoroetil)-Malonamida

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de la página 51)

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Mediante la utilización de la (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-2-fluoro-2metil-N'-(2,2,2-trifluoro-etil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (91 %). Sólido de color blanco. MS: m/e= 468(M+H)

Ejemplo 54

(R) -2-FI uoro-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-metiI-N'-(3,3,3-trifl uoro-propi 1)-

Malonamida Ouiral

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(copiar figura 94 -2" fórmula de la página 53)

OH

Mediante la utilización de la (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il]-2-fluoro-2metil-N'-(3,3,3-trifluoro-propil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (95%). Sólido de aspecto blanquecino. MS: m/e= 482(M+H\

Ejemplo 55

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, dj azepin-7 -i 1]-2-hid rox i-2-metil-N'-(3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutil)-malonamida

(copiar figura 95 -1" fórmula de la página 54)

Mediante la utilización del ácido N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -il]-2-hidroxi-2metil-malonámico y la 3,3,4,4,4-pentafluorobutilamina, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se describe para el ejemplo 1 c. Aceite viscoso, de color amarillo claro (88%). MS: mle= 620(M+H)

Ejemplo 56

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2 -h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-meti I-N'-(3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutil)-malonamida

(copiar figura 96 -2" fórmula de la página 54)

Mediante la utilización de la N-[(S)-5-(2-Benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -il]-2-hidroxi-2-metilN'-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (92%). Sólido de aspecto blanquecino. MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 57

(R) -N-[(S)-5-(2-Benciloxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, djazepin-7-i 1]-2-hid rox i-2-metil-N'-(2,2, 2-trifl uoroetil)malonamida

F Quiral

~K H \..,.-F

)~N~C

(copiar figura 97 -1" fórmula -o C de la página 55) o

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el ácido (R)-2-hidroxi2-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1c. Sólido amorfo, incoloro (96%). MS: mle= 556(M+H+).

Ejemplo 58

(S)-N-[(S) -5-(2-Benc ilox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, d]azepin-7-i 1]-2-hidrox i-2-metil-N'-(2,2, 2-trifl uoroetil)malonamida

Quiral

(copiar figura 98 -2" fórmula de la página 55)

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del ácido (S)-2hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Sólido amorfo, incoloro (91%). MS: m/e= 556(M+H+).

Ejemplo 59

(R) -2-Hidroxi-N-[(S) -5-(2-hid rox i-eti 1)-6-oxo-6, 7-d ih id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2-metiI-N'-(2,2, 2-trifl uoroetil)-Malonamida

F Quiral

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-: 1" fórmula

t)-2 Qde la página 56)

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Mediante la utilización de la (R)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluoro-etil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 466(M+H+).

Ejemplo 60

(S)-2-H idroxi-N-[(S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ihidro-5H-di benzol b, d]azepi n-7 -i1]-2-metiI-N'-(2,2, 2-trifl uoroetil)-Malonamida

Quiral

Of.{ H ~F

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...

(copiar figura 100 o

~

Ú

-: 2" fórmula

de la página 56)

Mediante la utilización de la (S)-N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluoro-etil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%). Sólido de color blanco. MS: mle= 466(M+H+).

Ejemplo 61

(R ó S) -2-Hid roxi -N-[(S) -5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, d]azepi n-7 -i 1]-2-meti1-N'-(3, 3, 4, 4, 4-pentafluoro-butil)-malonamida, epímero A

(copiar figura 101 -3" fórmula de la página 56)

La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -il]-2-metil-N'(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-malonamida (HPLC sobre Chiralpak AD, eluyente 20% etanol en heptano), proporcionó el compuesto del epígrafe, como primer material de elución, con rotación negativa. Sólido de color blanco (65% del valor teórico). MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 62

(S ó R)-2-Hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -il]-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-malonamida, epímero B

F F Quiral

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(copiar figura 102

o

-: 1" fórmula de la página 57)

La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -il]-2-metil-N'(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-malonamida (HPLC sobre Chiralpak AD, eluyente 20% etanol en heptano) proporcionó el compuesto del epígrafe, como segundo material de elución con rotación negativa. Sólido de color blanco (72% del valor teórico.). MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 63

N-[(S) -5-(2-Benciloxi -eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-di benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-hid rox i-2-meti I-N'-(3, 3, 3-trifl uoro-propi 1)malonamida

(copiar figura 103 -2" fórmula de la página 57)

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-benciloxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b, djazepin-6-ona y el ácido 2-hidroxi-2metil-N-(3,3,3-trifluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 1 c. Aceite viscoso, incoloro (73%). MS: m/e= 570(M+H)

Ejemplo 64

2-H idroxi-N-[(S) -5-(2-h id rox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-meti I-N'-(3, 3, 3-tr ifl uoro-propi1)-Malonamida (copiar figura 104

I:. )--(-(~~F

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• -1" fórmula

O u

de la página 58)

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Mediante la utilización de la N-[(S)-5-(2-benciloxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-2-hidroxi-2-metilN-(3,3,3-trifluoro-propil)-malonamida, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 3 (>98%%). Sólido de color blanco, punto de fusión 59-62°C. MS: m/e= 480(M+H)

Ejemplo 65

(R ó S) -2-Hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropil)-malonamida, epímero A Quiral

(copiar figura 105 -2" fórmula de la página 58)

La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-metil-N'-(3,3,3trifluoro-propil)-malonamida (HPLC sobre Chiralpak AD, eluyente 20% etanol en heptano), proporcionó el compuesto del epígrafe, como segundo material de elución con rotación negativa. Sólido de aspecto blanquecino, punto de fusión 61-69°C (76% del teórico). MS: m/e= 480(M+H\

Ejemplo 66

(S ó R)-2-Hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropil)-malonamida, epímero 8

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(copiar figura 106 _ o 7 ~ N'}

-: 1" fórmula

...

6de la página 59)

~ (

OH

La separación de la 2-hidroxi-N-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7 -il]-2-metil-N -(3,3,3trifluoro-propil)-malonamida (HPLC sobre Chiralpak AD, eluyente 20% etanol en heptano), proporcionó el compuesto del epígrafe, como segundo material de elución con rotación negativa. Sólido de aspecto blanquecino, punto de fusión 64-71 oC (79% del teórico). MS: m/e= 480(M+H\

Ejemplo 67

N-[(S) -5-(2-Metox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-di metil-N -(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida

(copiar figura 107 -2" fórmula de la página 59)

40 Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el ácido 2,2-dimetil-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico" se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1c (74%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 528(M+H)

Ejemplo 68

2-Metoxi-N-[(S) -5-(2-metox i-etil)-6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-di benzo[b, d]azepin-7-il]-N' -(2,2,3,3, 3-pentafl uoro-propi 1)malonamida

(copiar figura 108 -3" fórmula de la página 59)

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H, 7H-dibenzo[b, djazepin-6-ona y el ácido 2-metoxi-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1c (84%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 530(M+H)

Ejemplo 69

N-{(S)-5-[2-(4-F luoro-fenoxi)-etil]-6-oxo-6, 7-d ih id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i ~-2,2-d i meti I-N'-(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropil)-malonamida

a) Éstertert.-butílico del ácido [(S)-5-[2-(4-fluoro-fenoxD-etilJ-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-carbámico

(copiar figura 109 -1" fórmula de la página 60)

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il)-carbámico y bromuro de 4-fluorofenoxietilo, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo la (84%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 463(M+H)

b) (S)-7 -Amino-5-[2-(4-fluoro-fenoxj)-etilJ-5H 7 H-dibenzo[b d1azepin-6-ona

Quiral

(copiar figura

-: 2" fórmula de la página 60)

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-il]-carbámico, se preparó el producto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 24b (>98%). Sólido de color amarillo claro. MS: m/e= 363(M+H\

c) N-{(S)-5-r2-(4-Fluoro-fenoxj)-etilJ-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzorb dJazepin-7-ill-2 2-dimetil-N'-(2 2 33 3-pentafluoro-propiD-malonamida

H~' Quiral

(copiar figura 111

~t<

-: 1" fórmula -ee de la página 61)

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Mediante la utilización de la (S)-7-Amino-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-5H, 7H-dibenzo[b, djazepin-6-ona y del ácido 2,2dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1 c (85%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 608(M+H+).

Ejemplo 70

N-[(S) -5-(2-1 sopropoxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -d ih idro-5H-d i benzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-di metil-N'-(2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil)malonamida

a) Éster tert.-butílico del acido [(S)-5-(2-lsopropoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,dJazepin-7 -ilJ-carbámico

(copiar figura 112 -2" fórmula de la página 61)

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il)-carbámico y 2-(2-bromoetoxi)-propano, se preparó el producto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo la (69%). Aceite viscoso, de tonalidad rosada. MS: m/e= 411 (M+H+).

b) (S)-7-Amino-5-(2-isopropoxi-etill-5H 7H-dibenzo[b dJazepin-6-ona

Quiral (copiar figura

-: 1" fórmula de la página

61)

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(2-lsopropoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-carbámico, se preparó el producto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 24b (>98%). Aceite de tonalidad amarillo claro. MS: m/e=311 (M+H\

c) N-[(S)-5-(2-lsopropoxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b dJazepin-7-ilJ-2 2-dimetil-N'-(2 2 3 33-pentafluoropropill-malonamida

Quiral

(copiar figura 114 -1" fórmula de la página 62)

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-isopropoxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el ácido 2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1c (78%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 556(M+H)

Ejemplo 71

N-[(S) -5-(2-Etoxi-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d ih id ro-5H-d i benzol b, d]azepi n-7 -i 1]-2,2-di metil-N'-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)malonamida

a) Éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(2-Etoxi-etiD-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-carbámico

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1 "'•. "< O Qui,.'

de la página 62) ~

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Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-carbámico y éter 2-bromometiletílico, se preparó el producto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo la (83%). Aceite viscoso de tonalidad rosada. MS: m/e= 397(M+H)

b) (S)-7-Amino-5-(2-etoxi-etiD-5H 7H-dibenzo[b d1azepin-6-ona

Quiral (copiar figura

116 -1" fórmula de la página 63)

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(2-etoxi-etil)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7il]-carbámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 24b (98%). Aceite de tonalidad amarilla. MS: m/e= 297(M+H\

c) N-[(S)-5-(2-Etoxi-etill-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-2 2-dimetil-N'-(2 2 33 3-pentafluoro-propillmalonamida

~ 000F F Quiral

tiooo 00 ooo~H o· N,.' o o: ' F Ooo /

(copiar figura 117: o

-2" fórmula

de la página 63)

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(2-etoxi-etil)-5H,7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el ácido 2,2-dimetil-N(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1c (80%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 542(M+H)

Ejemplo 72

2,2-Dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-malonamida

a) Éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(33 3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-6-oxo-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJcarbámico

(copiar figura 118 -3" fórmula de la página 63)

Se procedió a disolver el éster tert.-butílico del ácido ((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-il)-carbámico y 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano (762 mg, 6,7 mmol), en DMF (2 mi) y se calentó, a una temperatura de 90°C, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, en un tubo sellado. Después de la adición de otros 500 mg de 1,1,1trifluoro-2,3-epoxipropano, se continuó con el régimen de calentamiento, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. La mezcla, se diluyó con acetato de etilo yagua (10 mi cada uno), se separó y, la fase acuosa, se extrajo dos veces con, cada vez, 10 mi acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron, hasta secado. La cromatografía, (sílice, eluyente heptanos I acetato de etilo, con un gradiente del 1 al 30%) proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco (76%). MS: mle= 437(M+H)

b) (S)-7-Amino-5-(3 3 3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-5H 7H-dibenzo[b d1azepin-6-ona

(copiar figura 119 -1" fórmula

de la página 64) Quiral

Mediante la utilización del éster tert.-butílico del ácido [(S)-5-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-6-oxo-6,7-dihidro-5Hdibenzo[b,djazepin-7-il]-carbámico, se preparó el producto del epígrafe, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 24b (>98%). Sólido de color blanco, punto de fusión 192-194°C. MS: m/e= 337(M+H)

c) 2 2-Dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(3 3 3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-6 7-dihidro-5H-dibenzo[b d1azepin-7-ilJ-N'-(2 2333pentafluoro-propil)-malonamida

(copiar figura 120 -3" fórmula de la página 63)

Mediante la utilización de la (S)-7-amino-5-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-5H, 7H-dibenzo[b,djazepin-6-ona y el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonámico, se preparó el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 1 c (87%). Sólido de color blanco. MS: m/e= 582(M+H)

Claims

REIVINDICACIONES

1.-La presente invención, se refiere a derivados de malonamida de la fórmula

en donde,

A1, es CHR ó-C(O)-; A2

, es -C(O)-y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo CrC?, halógeno, hidroxi, ó alcoxi CrC? Ó

A2

, es -C(O)-y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, ó alquilo CrC?; R, es hidrógeno ó alquilo CrC?, sustituido por halógeno; R1, es hidrógeno, alquilo CrC? Ó -(CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;

R4

, es alquilo CrC?, sustituido por halógeno n es O, 1 ó 2;
2.-Compuestos, según la reivindicación 1, en donde, A1 es CH2, A2es CO, R 1 es hidrógeno ó alquilo CrC?
3.-Compuestos, según la reivindicación 2, compuestos éstos, los cuales son

N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonamida,

N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2,2-di meti I-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)malonamida,

N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonamida,

N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metoxi-N -(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)malonamida,

2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-malonamida,

2-fluoro-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di h idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-meti I-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propi1)malonamida,

2-etoxi-N-[(S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, dj azepi n-7 -i I]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonamida,

(S ó R)-2-etoxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonamida, epímero A,

[R ó S] 2-etoxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)malonamida, epímero B,

2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-malonamida, epímero A,

2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-malonamida epímero B,

N-[ (S)-5-(2-metoxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, dj azepin-7 -il]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propi I)-malonamida,

(R)-2-fluoro-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N -(2,2,3,3,3-pentafl uoropropil)-malonamida,

(S)-2-fluoro-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il] -2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-malonamida,

N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N-(3,3,3-trifluoro-propil)-malonam ida,

N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N-(3,3>4,4,4-pentafluoro-buti1)malonamida,

(R)-2-fluoro-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il] 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafl uorobutil)-malonamida,

(R)-2-fluoro-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N -(2,2,2-trifluoroetil)malonamida,

(R)-2-fluoro-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropil)malonamida,

2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-malonamida,

(R)-2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N -(2,2,2-trifluoro-etil)malonamida,

(S)-2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N -(2,2,2-trifluoro-etil)malonamida,

(R ó S)-2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-malonamida, epímero A,

(S ó R)-2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-malonamida, epímero B,

2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropi 1)malonamida,

(R ó S)-2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6-oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropil)-malonamida, epímero A y

(S ó R)-2-h idroxi-N-[ (S)-5-(2-h idroxi-eti 1)-6,oxo-6, 7 -dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N -(3,3,3-trifluoropropil)-malonamida, epímero B.
4.-Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, Al es CH2, A2 es o-ca y Rl es hidrógeno ó alquilo CrC?,.
5.-Compuestos de la fórmula 4, compuestos éstos los cuales son

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-metoxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etilíco del ácido (2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,4,4,4pentafluoro-butil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (3,3,3trifluoro-propil)-carbámico,

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2-fluoroetil)-carbámico ó

Éster (S)-1-[(S)-5-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2,2,2trifluoro-etil)-carbámico. 46
6.-Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, Al es CHCF3, A2 es ca, y Rl es hidrógeno ó alquilo CrC?
7.-Compuestos, según la reivindicación 6, compuesto éste el cual es 2,2-dimetil-N-[ (S)-6-oxo-5-(3,3,3-trifluoro-2-h idroxi-propi 1)-6,7 -di h idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7-il]-N-(2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-malonamida.
8.-Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1, según se define en las reivindicaciones 1 -7, procedimiento éste, el cual comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

II

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, A\ y Rl _R4, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, y A2, significa ca, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables,

o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de un compuesto de la fórmula en donde, A 1, Y R 1_R4, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, yA2, significa ca, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, o

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para la obtención de un compuesto de la fórmula

en donde, A 1, Y R 1_R4, tienen los significados descritos anteriormente, arriba, yA2, significa o-ca, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.
9.-Un medicamento que contiene uno o más compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 Y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10.-Un medicamento, según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
11.-El uso de un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 -7, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.