KR20080098441A - 감마 세크레테아제 저해제로서의 말론아미드 유도체 - Google Patents

감마 세크레테아제 저해제로서의 말론아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080098441A
KR20080098441A KR1020087023614A KR20087023614A KR20080098441A KR 20080098441 A KR20080098441 A KR 20080098441A KR 1020087023614 A KR1020087023614 A KR 1020087023614A KR 20087023614 A KR20087023614 A KR 20087023614A KR 20080098441 A KR20080098441 A KR 20080098441A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
dibenzo
dihydro
oxo
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020087023614A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101169628B1 (ko
Inventor
알렉산더 플로르
로란트 야코브-뢰트네
볼프강 보슈틀
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080098441A publication Critical patent/KR20080098441A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101169628B1 publication Critical patent/KR101169628B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 알츠하이머병 치료를 위한 하기 화학식 I 의 말론아미드 유도체; 및 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112008067801330-PCT00141
[식 중,
A1 은 -CHR- 또는 -C(O)- 임;
A2 는 -C(O)- 이고
R2/R3 이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시임;
또는
A2 는 -O-C(O)- 이고
R2/R3 은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임;
R 은 수소 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬임;
R1 은 수소, 할로겐으로 임의 치환된 -(CH2)n-아릴 또는 저급 알킬임;
R4 은 할로겐으로 치환된 저급 알킬임;
n 은 0, 1 또는 2 임].

Description

감마 세크레테아제 저해제로서의 말론아미드 유도체 {MALONAMIDE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I 의 말론아미드 유도체, 및 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112008067801330-PCT00001
[식 중,
A1 은 -CHR- 또는 -C(O)- 임;
A2 는 -C(O)- 이고
R2/R3 이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시임;
또는
A2 는 -O-C(O)- 이고
R2/R3 은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임;
R 은 수소 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬임;
R1 은 수소, 할로겐으로 임의 치환된 -(CH2)n-아릴 또는 저급 알킬임;
R4 은 할로겐으로 치환된 저급 알킬임;
n 은 0, 1 또는 2 임].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 7 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소수가 1 내지 4 인 기이다.
용어 "저급 알콕시" 는 알킬 잔기가 상기에서 정의된 바와 같고, 알킬이 산소 원자를 통해 부착되어 있는 기를 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란, 예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2F, CH2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3 CH2CH2CF3 등과 같이, 적어도 한 개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 의미한다.
용어 "아릴" 이란, 1가 시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내며, 그 예는 페닐, 나프틸, 비페닐 또는 인다닐이 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염" 은 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 I 의 화합물이 γ-세크레테아제 저해제이고, 이와 관련된 화합물들이 알츠하이머병 치료에 유용할 수 있다는 것을 발견했다. 약물 내 사용시 화학식 I 의 화합물의 이점은 WO2004/069826, WO 2005/023772 및 WO2005/040126 에 개시된 화합물과 비교시 이의 용해도가 우수하다는 점이다. 더욱이, 본 화합물은 모든 형태의 암 치료에 사용될 수 있다.
알츠하이머병 (AD) 은 노년기 치매의 가장 흔한 원인이다. 병리학적으로, AD 는 뇌에서 세포외 판 내 아밀로이드 축적 및 세포내 신경원섬유 변화 (neurofibrillary tangle) 를 특징으로 한다. 아밀로이드 판은 일련의 단백질분해 절단 (proteolytic cleavage) 단계에 의한 β-아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 에서 유래되는 아밀로이드 펩티드 (Aβ 펩티드) 로 주로 이루어져있다. 몇몇 형태의 APP 가 동정되었는데, 이 중 아미노산 길이가 695, 751 및 770 인 단백질이 가장 풍부하였다. 이들 모두는 감별 스플라이싱을 통해 단일 유전자로부터 생성된다. Aβ 펩티드는 APP 의 동일한 도메인에서 유도되나, 이의 N- 및 C-말단이 상이고, 주요 종의 아미노산 길이는 40 및 42 이다.
Aβ 펩티드는 β- 및 γ-세크레테아제라고 불리는 2 개의 단백질분해 효소의 순차적인 작용을 통해 APP 로부터 생성된다. β-세크레테아제가 APP 의 세포외 도메인 내 막관통 도메인 (trans-membrane domain : TM) 바로 바깥에서 먼저 절단 되어 TM- 및 세포질 도메인 (CTFβ) 을 포함하는 APP 의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ 는 TM 내에 몇몇 인접한 위치에서 절단되어 Aβ 펩티드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레테아제의 기질이다. 대다수의 Aβ 펩티드는 아미노산 길이가 40 (Aβ40) 이며, 소수 종은 그의 C-말단에 2 개의 부가 아미노산을 갖는다. 후자가 병원성이 더 큰 아밀로이드 펩티드로 추정된다.
β-세크레테아제는 전형적인 아스파르틸 프로테아제이다. 수 개의 단백질로 이루어진 γ-세크레테아제는 단백질분해 활성을 가지나, 이의 명확한 조성은 완벽하게 이해되어 있지 않다. 그러나, 프레세닐린 (presenilin) 이 상기 활성에 있어서 필수 구성요소로, 이의 기질의 TM 내에서 절단되고, 그 자체가 폴리토프형 막 단백질 (polytopic membrane protein) 인 새로운 군의 부정형의 (atypical) 아스파르틸 프로테아제를 나타낼 수 있다. γ-세크레테아제의 다른 필수 구성요소는 니카스트린 (nicasstrin) 및 aph1 및 pen-2 유전자의 생성물일 수 있다. γ-세크레테아제의 입증된 기질은 APP 및 Notch 수용체 패밀리의 단백질이나, γ-세크레테아제는 느슨한 기질 특이성을 지녀 APP 및 Notch 와 관련 없는 막 단백질을 추가로 절단할 수 있다.
Aβ 펩티드 생성에 있어서 γ-세크레테아제의 활성이 절대적으로 요구된다. 이는 유전적 수단, 즉 프레세닐린 유전자의 절제 및 저분자량 저해성 화합물이라는 두 가지 모두에 의해서 보여진다. 아밀로이드 가설 또는 AD 에 의하면, Aβ 의 생성 및 퇴적은 상기 질병의 궁극적인 원인이므로, γ-세크레테아제의 선택적 및 강력한 (potent) 저해제가 AD 예방 및 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 화합물은 γ-세크레테아제의 활성을 차단하여, 각종 아밀로이드를 생성하는 (amyloidogenic) Aβ 펩티드의 형성을 감소 또는 방지시킴으로써 AD 를 치료하는데 있어 유용할 것이다.
다수의 문헌, 예를 들어 하기 간행물들에 γ-세크레테아제 저해에 대한 현재 정보가 기술되어 있다:
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281,
Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106,
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462,
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,
Science, Vol. 297, 353-356, July 2002 및
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060.
본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 그 자체, γ-세크레테아제 저해와 관련된 질병 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물 기재 의약 및 이의 제조 뿐 아니라 알츠하이머병 제어 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 목적은 화학식 I 의 화합물에 대한 모든 형태의 광학적으로 순수한 거울상체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다.
화학식 I 의 가장 바람직한 화합물은 A1 이 CH2 이고, A2 는 CO 이고, R1 은 수소 또는 저급 알킬인 것으로 그 예는 하기 화합물이다:
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(S 또는 R )-2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 (epimer) A,
[R 또는 S] 2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B,
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A,
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 에피머 B,
N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드,
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드,
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
(R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드,
(S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드,
(R 또는 S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 에피머 A,
(S 또는 R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 에피머 B,
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드,
(R 또는 S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A 및
(S 또는 R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B.
또한 바람직한 화합물은 A1 은 CH2 이고, A2 는 O-CO 이고, R1 은 수소 또는 저급 알킬인 화합물로 그 예는 하기인 화합물이다:
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
(3,3,3-트리플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
(2-플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 또는
(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르.
또한 바람직한 화합물은 A1 은 CHCF3 이고, A2 는 CO 이고 R1 은 수소 또는 저급 알킬인 화합물로, 그 예는 하기인 화합물이다:
2,2-디메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드.
화학식 I 의 본 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기에 기술되는 방법으로 제조될 수 있는데, 상기 방법은 다음을 포함한다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00002
을 하기 화학식 III 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00003
과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00004
[식 중, A1 및 R1 - R4 는 상기에서 기술된 바와 같은 의미를 지니며, A2 는 CO 를 나타냄]
을 수득하고,
원하는 경우, 상기 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환함,
또는
b) 하기 화학식 IV 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00005
을 하기 화학식 V 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00006
과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00007
[식 중,
A1 및 R1 - R4 은 상기에 기술된 바와 같은 의미를 지니고, A2 는 CO 를 나타냄]
을 수득하고,
원하는 경우, 상기 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환함,
또는
c) 하기 화학식 VI 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00008
을 하기 화학식 III 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00009
과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물:
Figure 112008067801330-PCT00010
[식 중,
A1 및 R1 - R4 은 상기에 기술한 바와 같은 의미를 지니고, A2 는 O-CO 를 나타냄]
을 수득하고,
원하는 경우, 상기 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환함.
하기 및 실시예 1 내지 73 에서 상세한 설명을 발견할 수 있을 것이다. 화학식 III, V, VIII, X, XI, XIII 및 XIV 의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 또는 당업계에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 III 의 아민은 시중에서 입수가능한 제품이다.
도식 1
Figure 112008067801330-PCT00011
상기 도식에서, A1 및 R1 - R3 은 상술한 바와 같고, A2 는 CO 을 나타낸다;
도식 2
Figure 112008067801330-PCT00012
상기 도식에서, A1 및 R1 - R3 은 상술한 바와 같고, A2 는 O-CO 을 나타낸다;
도식 1 에 따라, 화학식 II 의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
화학식 IV 의 화합물, 예를 들어 (S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 화학식 VIII 의 산, 예를 들어 (S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르의 THF 중 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸, N-에틸디이소프로필아민 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 를 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭 (quenching) 하고, 두 개의 상을 분리하고, 통상적인 방식으로 유기층을 세정, 건조 및 정제한다.
이어서, 화학식 VII 의 화합물, 예를 들어 (S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에 틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 THF 에 용해시키고, LiOH 및 물 로 18 시간 동안 실온에서 처리한다. 통상적인 방식으로 워크업 (workup) 및 정제하여 화학식 II 의 화합물을 수득한다. 상기 수득한 화합물 및 화학식 III 의 화합물, 예를 들어 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 THF 중에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸, N-에틸디이소프로필아민 및 EDC 로 처리하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 수득한 화학식 I 의 화합물을 통상적인 방식으로 단리 및 정제한다.
도식 2 에 따라, 화학식 I 의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
화학식 IV 의 화합물, 예를 들어 (S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 산, 예를 들어 L-(+)-락트산의 THF 중 냉각 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃ 에서 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 켄칭한다. 통상적인 방식으로 세정, 건조 및 정제해 화학식 IX 의 화합물을 수득한다.
이어서, 화학식 IX 의 화합물, 예를 들어 (S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-프로피온아미드를 디클로로메탄에 용해시키고, 4-니트로페닐-클로로포르메이트 및 피리딘과 7 시간 동안 반응시킨다. 통상의 방식으로 워크업 및 정제하여 화학식 VI 의 화합물을 수득한다. 상기 수득한 화합물 및 화학식 III 의 화합물, 예를 들어 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 24 시간 동안 실온에서 반응시킨다. 모든 휘발성 성분들을 증발시킨 후, 통상의 방식으로 정제하여 화학식 I 의 화합물을 수득한다.
도식 3
Figure 112008067801330-PCT00013
상기 도식에서, A1 및 R1 은 상기에 기술한 바와 같다;
도식 3 에 따라, 화학식 IV 의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
화학식 XI 의 화합물, 예를 들어 ((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 DMF 중에 용해시키고, 수소화나트륨으로 처리한다. 0.5 시간 동안 교반 후, 화학식 XII 의 화합물, 예를 들어 벤질 2-브로모에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반한다. 다르게는, 화학식 XI 의 화합물, 예를 들어 ((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를, 화학식 XIV 의 화합물, 예를 들어 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판과 DMF 중에서 용해시키고, 22 시간 동안 90℃ 에서 교반한다. 통상의 방식으로 세정, 건조 및 정제하여 화학식 XII 의 화합물을 수득한다.
이어서, 화학식 XII 의 화합물 및 트리플루오로아세트산을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 통상적인 방식으로 워크업 및 정제하여 화학식 IV 의 화합물을 수득한다.
화학식 I 의 화합물을 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 전환은 적어도 화학량적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 자유 염기를 불활성 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에서 용해하고, 산을 유사한 용매 중에 첨가한다. 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 유지한다. 생성 염은 자발적으로 침전되거나 또는 용액 중에서 덜 극성인 용매로 도출할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 산 부가염은 적어도 화학량적 당량의 적합한 염기, 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 부가염은 중요한 약리적 특성을 지닌다. 특히, 본 발명의 화합물은 γ-세크레테아제를 저해할 수 있음 이 발견되었다.
화합물을 이하에 제공된 시험에 따라 조사하였다.
γ-세크레테아제 어세이 설명
시험 화합물의 활성을 γ-세크레테아제 활성에 의한 적합한 기질의 단백질분해 절단을 측정하는 어세이로 평가할 수 있다. 상기 에세이는 예를 들면, γ-세크레테아제의 기질이 그의 세포질 도메인에서 전사 인자에 융합되는 세포내 어세이일 수 있다. 세포에 상기 융합 유전자 및 리포터 유전자, 예를 들면 반딧불이의 루시페라아제 (firefly luciferase) 를 트랜스펙션 (transfection) 하는데, 이의 발현은 전사 인자에 의해 강화된다. γ-세크레테아제에 의한 융합된 기질의 절단으로, 적절한 어세이에서 모니터링될 수 있는 리포터 유전자가 발현될 것이다. γ-세크레테아제 활성은 또한, 예를 들어 γ-세크레테아제 복합체를 함유하는 세포 용해질이 Aβ 펩티드로 절단되는 적절한 APP-유도 기질로 인큐베이션되는 무(無)세포 시험관내 어세이에서 결정될 수 있다. 상기 펩티드 생성량은 특이적 ELISA 어세이로 측정할 수 있다. 신경세포성 기원의 세포주는 특이적 ELISA 어세이로 측정될 수 있는 Aβ 펩티드를 분비한다. γ-세크레테아제를 저해하는 화합물로의 처리는 Aβ 분비량을 감소시키기 때문에 이로써 저해를 측정한다.
γ-세크레테아제 활성의 시험관 내 어세이에서는 γ-세크레테아제의 공급원으로서의 HEK293 막 분획 및 재조합 APP 기질을 이용한다. 후자는 E.coli 내 조절가능한 발현 벡터, 예컨대 pEt15 에서 발현되는 정제용 6x히스티딘 꼬리에 융합된 인간 APP 의 C-말단 100 아미노산으로 이루어져 있다. 상기 재조합 단백질은 세포외 도메인의 γ-세크레테아제 절단 후에 발생하고 γ-세크레테아제 기질을 구성하는 감축된 (truncated) APP 단편에 해당한다. 어세이 원리는 문헌 [Li YM 등, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)] 에 기재되어 있다. Hek293 세포는 기계적으로 파괴되고 미세소체 분획이 분별원심분리로 단리된다. 막은 세정제 (0.25 % CHAPSO) 에서 가용화되고 APP 기질로 인큐베이션된다. 기질의 γ-세크레테아제 절단으로 생성된 Aβ 펩티드는 하기에 기재된 바와 같이 특이적 ELISA 어세이로 검출된다 (Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998).
바람직한 화합물은 IC50 < 0.1 (μM) 을 보인다. 하기 목록에서 γ-세크레테아제 저해에 대한 데이타 일부를 기술하였다:
Figure 112008067801330-PCT00014
Figure 112008067801330-PCT00015
Figure 112008067801330-PCT00016
화학식 I 의 화합물 및 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 의약, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 예를 들어, 좌약 형태로 직장 투여 또는 주사액의 형태로 비경구 투여로도 행해질 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 약학적 제제 제조를 위한 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 담체로서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담 체는 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 색소, 향료, 삼투압 변경용 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이는 또한 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 의약은 본 발명의 목적이며, 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 원한다면, 하나 이상의 기타 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 그의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I 의 화합물뿐 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염은 γ-세크레테아제 저해에 기반하는 질병, 예컨대 알츠하이머병의 제어 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계점 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각 특정 경우의 개별 요건에 맞게 조절되어야 할 것이다. 경구 투여하는 경우, 성인에 대한 투여량은 일일 당 화학식 I 의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 이에 상응하는 양으로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 게다가 지시된 경우에서는 그 상한선이 초과될 수 있다.
a) 정제 제형화 (습식 과립화)
Figure 112008067801330-PCT00017
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화시킨다.
2. 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 기구에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합하고; 적합한 압축기에서 압축시킨다.
b) 캡슐 제형화:
Figure 112008067801330-PCT00018
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
{(S)-6-옥소-7-[2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카르바모일)-프로피오닐아미노]-6,7-디히드로-디벤조[b,d]아제핀-5-일}-아세트산 메틸 에스테르
a) ((S)-7-tert.-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-6,7-디히드로-디벤조[b,d]아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00019
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (284 mg, 0.88 mmol) 를 DMF (5 ml) 중에 희석시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액 60 mg, 1.5 mmol) 으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 메틸 브로모아세테이트 (0.14 ml, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 용액을 추가 6 시간 동안 교반했다. pH 를 2N 염화수소을 이용해 1.5 로 조절하고, 에틸 아세테이트 (10 ml) 로 추출했다. 에틸 아세테이트로 수성 상을 역추출한 후, 결합된 유기상을 물 및 포화 수성 염화나타륨으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발 건조되게 했다. 크로마토그래피 (실리카, 용출액 시클로헥산/에틸 아세테이트 88/12) 하여, 회백색의 점성 오일로서 생성물을 수득했다 (63%); MS: m/e= 397(M+H+).
b) ((S)-7-아미노-6-옥소-6,7-디히드로-디벤조[b,d]아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00020
((S)-7-tert-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-6,7-디히드로-디벤조[b,d]아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.15 mmol) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, 0.15 ml (2.3 mmol) 오르토인산으로 처리하고, 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨으로 pH 를 7.5 으로 조절하고, 디클로로메탄 (5 ml) 으로 희석하고 상들을 분리했다. 유기상을 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화나타륨 (5 ml) 으로 추출한 후, 용액을 황산마그네슘으로 건조하고 증발 건조시켰다. 백색 고체 (60%); MS: m/e= 297(M+H+), 이를 추가 정제 없이 사용했다.
c) {(S)-6-옥소-7-[2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카르바모일)-프로피오닐아미노]-6,7-디히드로-디벤조[b,d]아제핀-5-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00021
((S)-7-아미노-6-옥소-6,7-디히드로-디벤조[b,d]아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (25 mg, 0.85 mmol) 를 THF 중에 용해시키고, 후속해서 2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산 (malonamic acid)(25 mg, 0.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (11.6 mg, 0.85 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (0.03 ml, 0.17 mmol) 및 EDC (16.5 mg, 0.85 mmol) 로 처리했다. 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 결합된 유기층을 물 (2x 5 ml) 및 포화 수성 염화나타륨 (5 ml) 으로 추출, 배합, 무수황산나트륨으로 건조 및 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 용출액 시클로헥산/에틸 아세테이트 65/35) 하여 무색 고체로서 생성물을 수득했다 (70%). MS: m/e= 528 (M+H+).
실시예 2
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00022
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 벤질 2-브로모에틸 에테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1a 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 결정, mp. 132-134℃ (84%). MS: m/e= 459(M+H+), mp 133℃.
b) (S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온
Figure 112008067801330-PCT00023
[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1b) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 밝은 황색, 점성 오일 (>98%). MS: m/e= 359(M+H+).
c)N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00024
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물 실시예 1c) 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (89% 수율). MS: m/e= 490(M+H+).
실시예 3
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00025
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 (113 mg, 0.19 mmol) 를 메탄올 (20 ml) 중에 용해하고 37% 수성 HCl (0.1 ml) 및 탄소 상 팔라듐 (10%, 6 mg) 으로 처리하고 2 일 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 여과 및 용매 증발 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (94%). MS: m/e= 450(M+H+).
실시예 4
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a)N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀- 7-일]-2,2-디메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00026
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 무색 오일 (>98%). MS: m/e= 501(M+H+).
b) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00027
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-말론아믹산 에틸 에스테르 (127 mg, 0.25 mmol) 를 THF (4.5 ml) 및 물 (1.1 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (25 mg, 1 mmol) 으로 처리하고, 18 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 수성 포화 탄산나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 수성상을 농축 수성 염화수소를 이용해 pH 0 으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 산성 유기층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켜 112 mg (93%) 의 백색 발포체를 수득했다. MS: m/e= 472(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00028
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (76%). MS: m/e= 604(M+H+).
실시예 5
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
a) (S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-프로피온아미드
Figure 112008067801330-PCT00029
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 (50 mg, 0.14 mmol) 및 L-(+)-락트산 (14 mg, 0.15 mmol) 을 THF (2 ml) 중에 용해하고, 0℃ 로 냉각시키고, 수분 배제 하, 후속적으로 1-히드록시벤조트리아졸 (21 mg, 0.15 mmol), EDC (33 mg, 0.17 mmol) 및 N-디이소프로필-에틸아민 (0.05 ml, 0.28 mmol) 로 처리했다. 30 분 동안 0℃ 에서 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ml) 로 희석하고, 상들을 분리하고 유기층을 물, 1N 수성 HCl 및 포화 수성 NaCl 로 추출했다. 황산마그네슘으로 건조 및 용매 증발 후, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (98%). MS: m/e= 431(M-H+).
b) 탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00030
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-프로피온아미드 (113 mg, 0.26 mmol) 를 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 후속해서 4-니트로페닐-클로로포르메이트 (96 mg, 0.45 mmol) 및 피리딘 (0.038 ml, 0.47 mmol) 로 처리했다. 7 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시켰다 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 하여 표제 화합물을 백색, 점성 오일로서 수득했다 (82%). MS: m/e= 596(M+H+).
c) (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00031
탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 (65 mg, 0.11 mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 (663 mg, 4.3 mmol) 을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 모든 휘발성 성분들의 증발 및 실리카 상 크로마토그래피 (구배: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 80%) 한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (>98%). MS: m/e= 606(M+H+).
실시예 6
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00032
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 백색 고체. MS: m/e= 514(M+H+).
실시예 7
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00033
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에서 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색 오일 (>98%). MS: m/e=473(M+H+).
b) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀- 7-일]-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00034
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색, 점성 오일 (95%). MS: m/e= 443(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00035
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산 및 N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필 아민을 이용해, 표제 화합물 을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (73%). 백색 고체. MS: m/e= 576(M+H+).
실시예 8
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00036
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 제조하였다 (96%). 백색 고체. MS: m/e= 516(M+H+).
실시예 9
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00037
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조하였다 (>98%%). 백색 고체. MS: m/e= 486(M+H+).
실시예 10
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00038
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시 예 1c 에서와 동일한 방식으로 제조하였다 (99%). 백색 고체. MS: m/e= 606(M+H+).
실시예 11
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00039
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조하였다 (97%). 백색 고체. MS: m/e= 516(M+H+).
실시예 12
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00040
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-히드록시-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (>98%). MS: m/e= 503(M+H+).
b) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00041
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (90%). MS: m/e= 473(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00042
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (59%). 백색 고체. MS: m/e= 606(M+H+).
실시예 13
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00043
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 무색 오일 (>98%). MS: m/e= 505(M+H+).
b) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00044
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 와 동일한 방식으로 제조하였다. 무색 오일 (85%). MS: m/e= 4757(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00045
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체. (64%). MS: m/e= 608(M+H+).
실시예 14
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00046
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-에톡시-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 무색 오일 (94%). MS: m/e= 517(M+H+).
b) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00047
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 와 동일한 방식으로 제조하였다. 무색 오일 (88%). MS: m/e= 487(M-H+).
c) N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00048
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체. (82%). MS: m/e= 620(M+H+).
실시예 15
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00049
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (>98%). MS: m/e= 516(M+H+).
실시예 16
2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00050
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (94%). MS: m/e= 518(M+H+).
실시예 17
2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00051
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-에톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (83%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 18
(S 또는 R )-2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A
Figure 112008067801330-PCT00052
2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 (Chiralpak AD 상 HPLC, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트 3/7) 를 분리하여, 표제 화합물을 음의 회전 (negative rotation) 을 가진 제 1 의 용출 물질로서 수득하였다. 회백색, 점성 오일 (39%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 19
[R 또는 S] 2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B
Figure 112008067801330-PCT00053
2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 (Chiralpak AD 상 HPLC, 용출액 헵탄/에틸 아세테이트 3/7) 를 분리해 음의 회전을 가진 제 2 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 회백색, 점성 오일 (52%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 20
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A
Figure 112008067801330-PCT00054
키랄 HPLC (Chrialpak OD) 상에서 2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 분리해, 음의 회전을 가진 제 1 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다 (36%). 백색 고체. MS: m/e= 516(M+H+).
실시예 21
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 에피머 B
Figure 112008067801330-PCT00055
키랄 HPLC (Chrialpak OD) 상에서 2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 분리해 음의 회전을 가진 제 2 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다 (38%). 백색 고체. MS: m/e= 516(M+H+).
실시예 22
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00056
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 (S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기재한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 밝은 황색 오일 (>98%). MS: m/e= 505(M+H+).
b) (S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00057
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 에 기재한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체. (71%). MS: m/e= 475(M-H+).
c) (R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00058
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀 -7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (74%). MS: m/e= 608(M+H+).
실시예 23
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00059
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 (R)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 밝은 황색 오일 (96%). MS: m/e= 505(M+H+).
b) (R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아 제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00060
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체. (83%). MS: m/e= 475(M-H+).
c) (S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00061
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (63%). MS: m/e= 608(M+H+).
실시예 24
N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-5-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00062
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-브로모-2-메톡시-에탄을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1a 와 동일한 방식으로 제조했다. 분홍색 고체 (90%). MS: m/e= 383(M+H+).
b) (S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온
Figure 112008067801330-PCT00063
[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-5-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (637 mg, 1.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 당량) 을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 실시예 1b 에서 기술된 바와 같이 워크업 및 단리하여 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득했다 (99%). MS: m/e= 283(M+H+).
c) N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00064
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방 식으로 제조했다. 무색, 점성 오일 (>98%). MS: m/e= 397(M+H+).
d) N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00065
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 에 기술된 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체. (85%). MS: m/e= 367(M-H+).
e) N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00066
N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (80%). MS: m/e= 500(M+H+).
실시예 25
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
a) (S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-프로피온아미드
Figure 112008067801330-PCT00067
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 L-(+)-락트산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 5a 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 점성 오일 (>98%). MS: m/e= 355(M+H+).
b) 탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d] 아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00068
(S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-프로피온아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 5b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (89%). MS: m/e= 520(M+H+).
c) (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00069
탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 및 2,2,3,3,3-펜타플 루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 5c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (49%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 26
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00070
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 백색 고체. MS: m/e= 518(M+H+).
실시예 27
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00071
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (96%). 백색 고체. MS: m/e= 518(M+H+).
실시예 28
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00072
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7- 일]-말론아믹산 및 ,3,3,3-트리플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 왁스성 고체 (90%). MS: m/e= 540(M+H+).
실시예 29
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00073
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론아믹산 및 ,3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 왁스성 고체 (98%). MS: m/e= 590(M+H+).
실시예 30
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00074
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (85%). 백색 고체. MS: m/e= 450(M+H+).
실시예 31
N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00075
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 밝은 갈색 고체. MS: m/e= 500(M+H+).
실시예 32
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00076
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 (R)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색 오일 (59%). MS: m/e= 429(M+H+).
b) (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00077
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 반고체. (>98%). MS: m/e= 399(M-H+).
c) (S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00078
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (69%). MS: m/e= 532(M+H+).
실시예 33
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00079
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 (S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색 오일 (50%). MS: m/e= 429(M+H+).
b) (S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00080
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 에 기술된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 백색 고체. (>98%). MS: m/e= 399(M-H+).
c) (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00081
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (71%). MS: m/e= 532(M+H+).
실시예 34
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) 2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00082
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-히드록시-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색 오일. (66%). MS: m/e= 426(M+H+).
b) 2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산
Figure 112008067801330-PCT00083
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 4b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체. (>98%). MS: m/e= 397(M-H+).
c) 2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00084
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고 체 (78%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 35
(3,3,3-트리플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00085
탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 및 3,3,3-트리플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 5c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 왁스성 고체 (94%). MS: m/e= 570(M+H+).
실시예 36
(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00086
탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 5c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (97%). MS: m/e= 620(M+H+).
실시예 37
(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00087
탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 및 2,2,2-트리플루 오로에틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 5c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 왁스성 고체 (94%). MS: m/e= 556(M+H+).
실시예 38
(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00088
(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (70%). 황색, 결정, mp 181-184℃. MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 39
(3,3,3-트리플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00089
(3,3,3-트리플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (72%). 무색, 왁스성 고체. MS: m/e= 480(M+H+).
실시예 40
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00090
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민을 이용 해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (85%). MS: m/e= 622(M+H+).
실시예 41
(2-플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00091
탄산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 (80 mg, 0.13 mmol), 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘 (2 ml) 을 밀봉관 내에서 18 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 감압하 휘발성 성분들을 증발시킨 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트로 녹이고, 상들을 분리하고, 유기층을 포화 수성 탄산나트륨으로 5 회, 10% 시트르산으로 2 회 및 포화 수성 염화나타륨으로 1 회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (>98%). MS: m/e= 520(M+H+).
실시예 42
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00092
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다. 최종 실리카 크로마토그래피 (20 내지 80% 의 헵탄/에틸 아세테이트 구배) 로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (56%). MS: m/e= 532(M+H+).
실시예 43
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00093
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,2-트리플루오로-에틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기재한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 최종 실리카 상 크로마토그래피 (5 내지 100% 의 헵탄/에틸 아세테이트 구배) 로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (58%). MS: m/e= 558(M+H+).
실시예 44
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00094
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 백색 고체 (68%). MS: m/e= 622(M+H+).
실시예 45
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A
Figure 112008067801330-PCT00095
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 키랄 HPLC (Chiralpak AD) 로 분리하여 음의 회전을 가진 제 1 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 백색 고체 (33%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 46
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B
Figure 112008067801330-PCT00096
키랄 HPLC (Chiralpak AD) 로 2-히드록시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 분리하여 음의 회전을 가진 제 2 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 백색 고체 (39%). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 47
(2-플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00097
(2-플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 밝은 황색 고체. MS: m/e= 430(M+H+).
실시예 48
(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00098
(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다. 최종 크로마토그래피 (실리카, 구배: 헵탄 중 에틸 아세테이트 5-90%) 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (70%). MS: m/e= 466(M+H+).
실시예 49
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00099
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%%). 밝은 황색 고체. MS: m/e= 468(M+H+).
실시예 50
(S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00100
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%%). 백색 고 체. MS: m/e= 532(M+H+).
실시예 51
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00101
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 3,3,3-트리플루오로프로필아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 점성 오일 (72%). MS: m/e= 572(M+H+).
실시예 52
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00102
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-말론아믹산 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 점성 오일 (73%). MS: m/e= 558(M+H+).
실시예 53
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00103
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드를 이용해, 표 제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (91%). 백색 고체. MS: m/e= 468(M+H+).
실시예 54
(R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00104
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (95%). 회백색 고체. MS: m/e= 482(M+H+).
실시예 55
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00105
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-말론아믹산 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸아민을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 밝은 황색, 점성 오일 (88%). MS: m/e= 620(M+H+).
실시예 56
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00106
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (92%). 회백색 고체. MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 57
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00107
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 (R)-2-히드록시-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 무정형 고체 (96%). MS: m/e= 556(M+H+).
실시예 58
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00108
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 (S)-2-히드록시-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다. 무색, 무정형 고체 (91%). MS: m/e= 556(M+H+).
실시예 59
(R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00109
(R)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 백색 고체. MS: m/e= 466(M+H+).
실시예 60
(S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00110
(S)-N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 백색 고체. MS: m/e= 466(M+H+).
실시예 61
(R 또는 S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 에피머 A
Figure 112008067801330-PCT00111
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드 (Chiralpak AD 상 HPLC, 용출액 헵탄 중 20% 에탄올) 를 분리해 음의 회전을 가진 제 1 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 백색 고체 (65% 의 th.). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 62
(S 또는 R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 에피머 B
Figure 112008067801330-PCT00112
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b, d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드 (Chiralpak AD 상 HPLC, 용출액 헵탄 중 20% 에탄올) 의 분리로 음의 회전을 가진 제 2 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 백색 고체 (72% 의 th.). MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 63
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00113
(S)-7-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-히드록시-2-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 무색, 점성 오일 (73%). MS: m/e= 570(M+H+).
실시예 64
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b, d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00114
N-[(S)-5-(2-벤질옥시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-히드록시-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드를 이용해, 표제 화합물을 실시예 3 과 동일한 방식으로 제조하였다 (>98%%). 백색 고체, mp. 59-62℃. MS: m/e= 480(M+H+).
실시예 65
(R 또는 S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A
Figure 112008067801330-PCT00115
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드 (Chiralpak AD 상 HPLC, 용출액 헵탄 중 20% 에탄올) 의 분리로 음의 회전을 가진 제 2 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 회백색 고체, mp. 61-69℃ (76% 의 th.). MS: m/e= 480(M+H+).
실시예 66
(S 또는 R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B
Figure 112008067801330-PCT00116
2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드 (Chiralpak AD 상 HPLC, 용출액 헵탄 중 20% 에탄올) 의 분리로 음의 회전을 가진 제 2 의 용출 물질로서 표제 화합물을 수득했다. 회백색 고체, mp 64-71℃ (79% 의 th.). MS: m/e= 480(M+H+).
실시예 67
N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00117
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (74%). 백색 고체. MS: m/e= 528(M+H+).
실시예 68
2-메톡시-N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00118
(S)-7-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (84%). 백색 고체. MS: m/e= 530(M+H+).
실시예 69
N-{(S)-5-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일}-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00119
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-플루오로페녹시-에틸브로마이드를 이용해, 표제 생성물을 실시예 1a 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다 (84%). 백색 고체. MS: m/e= 463(M+H+).
b) (S)-7-아미노-5-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온
Figure 112008067801330-PCT00120
[(S)-5-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용해, 표제 생성물을 실시예 24b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다 (>98%). 밝은 황색 고체. MS: m/e= 363(M+H+).
c) N-{(S)-5-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일}-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00121
(S)-7-아미노-5-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (85%). 백색 고체. MS: m/e= 608(M+H+).
실시예 70
N-[(S)-5-(2-이소프로폭시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a)[(S)-5-(2-이소프로폭시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00122
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-(2-브로모-에톡시)-프로판을 이용해, 표제 생성물을 실시예 1a 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다 (69%). 분홍색, 점성 오일. MS: m/e= 411(M+H+).
b) (S)-7-아미노-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온
Figure 112008067801330-PCT00123
[(S)-5-(2-이소프로폭시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용해, 표제 생성물을 실시예 24b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다 (>98%). 밝은 황색 오일. MS: m/e= 311(M+H+).
c) N-[(S)-5-(2-이소프로폭시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00124
(S)-7-아미노-5-(2-이소프로폭시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (78%). 백색 고체. MS: m/e= 556(M+H+).
실시예 71
N-[(S)-5-(2-에톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-(2-에톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00125
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모메틸-에틸 에테르를 이용해, 표제 생성물을 실시예 1a 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다 (83%). 분홍색, 점성 오일. MS: m/e= 397(M+H+).
b) (S)-7-아미노-5-(2-에톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온
Figure 112008067801330-PCT00126
[(S)-5-(2-에톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용해, 표제 생성물을 실시예 24b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조하였다 (98%). 황색 오일. MS: m/e= 297(M+H+).
c) N-[(S)-5-(2-에톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00127
(S)-7-아미노-5-(2-에톡시-에틸)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조하였다 (80%). 백색 고체. MS: m/e= 542(M+H+).
실시예 72
2,2-디메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008067801330-PCT00128
((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (108 mg, 0.33 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 (762 mg, 6.7 mmol) 을 DMF (2 ml) 중에 용해하고 90℃ 로 4 시간 동안 밀봉관에서 가열하였다. 추가의 500 mg 의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 첨가한 후, 가열을 18 시간 계속했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 (각각 10 ml) 로 희석하고, 분리하고, 수성상을 각각 10 ml 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 결합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 용출액 1 내지 30% 의 헵탄/에틸 아세테이트 구배) 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (76%). MS: m/e= 437(M+H+).
b) (S)-7-아미노-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온
Figure 112008067801330-PCT00129
[(S)-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디 벤조[b,d]아제핀-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용해, 표제 생성물을 실시예 24b 에 기술한 바와 동일한 방식으로 제조했다 (>98%). 백색 고체, mp 192-194℃. MS: m/e= 337(M+H+).
c) 2,2-디메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
Figure 112008067801330-PCT00130
(S)-7-아미노-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-5H,7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2,2-디메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아믹산을 이용해, 표제 화합물을 실시예 1c 와 동일한 방식으로 제조했다 (87%). 백색 고체. MS: m/e= 582(M+H+).

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    Figure 112008067801330-PCT00131
    [식 중,
    A1 은 -CHR- 또는 -C(O)- 임;
    A2 는 -C(O)- 이고
    R2/R3 이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시임;
    또는
    A2 는 -O-C(O)- 이고
    R2/R3 은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임;
    R 은 수소 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬임;
    R1 은 수소, 할로겐으로 임의 치환된 -(CH2)n-아릴 또는 저급 알킬임;
    R4 은 할로겐으로 치환된 저급 알킬임;
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서, A1 은 CH2 이고, A2 는 CO 이며, R1 은 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
    N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2,2-디메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (S 또는 R)-2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A,
    [R 또는 S] 2-에톡시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B,
    2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A,
    2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 에피머 B,
    N-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (S)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤 조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
    (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
    (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드,
    (R)-2-플루오로-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드,
    2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
    (R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드,
    (S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론아미드,
    (R 또는 S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 에피머 A,
    (S 또는 R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 에피머 B,
    2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드,
    (R 또는 S)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 A, 및
    (S 또는 R)-2-히드록시-N-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-2-메틸-N'-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-말론아미드, 에피머 B.
  4. 제 1 항에 있어서, A1 은 CH2 이고, A2 는 O-CO 이며, R1 은 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
    (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
    (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-메톡시-에틸)- 6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
    (3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
    (3,3,3-트리플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르,
    (2-플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르 또는
    (2,2,2-트리플루오로-에틸)-카르밤산 (S)-1-[(S)-5-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일]-에틸 에스테르.
  6. 제 1 항에 있어서, A1 은 CHCF3 이고, A2 은 CO 이며, R1 은 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 화합물이 하기인 화합물:
    2,2-디메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드.
  8. 하기를 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00132
    을 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00133
    과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00134
    [식 중, A1 및 R1 - R4 는 상기에서 기술된 바와 같은 의미를 지니며, A2 는 CO 를 나타냄]
    을 수득하고,
    원하는 경우, 상기 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환함,
    또는
    b) 하기 화학식 IV 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00135
    을 하기 화학식 V 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00136
    과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00137
    [식 중,
    A1 및 R1 - R4 은 상기에 기술된 바와 같은 의미를 지니고, A2 는 CO 를 나타냄]
    을 수득하고,
    원하는 경우, 상기 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환함,
    또는
    c) 하기 화학식 VI 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00138
    을 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00139
    과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112008067801330-PCT00140
    [식 중,
    A1 및 R1 - R4 은 상기에 기술한 바와 같은 의미를 지니고, A2 는 O-CO 를 나타냄]
    을 수득하고,
    원하는 경우, 상기 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환함.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 8 항에서 청구된 바와 같은 방법 또는 동등한 방법으로 제조되는 화합물.
  10. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 의약.
  11. 제 10 항에 있어서, 알츠하이머병 치료를 위한 의약.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물의, 알츠하이머병 치료용 의약 제조를 위한 용도.
  13. 상기에서 기술된 바와 같은 본 발명.
KR1020087023614A 2006-03-27 2007-03-19 감마 세크레테아제 저해제로서의 말론아미드 유도체 Active KR101169628B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111771 2006-03-27
EP06111771.9 2006-03-27
PCT/EP2007/052557 WO2007110335A1 (en) 2006-03-27 2007-03-19 Malonamide derivatives as gamma secretase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080098441A true KR20080098441A (ko) 2008-11-07
KR101169628B1 KR101169628B1 (ko) 2012-07-30

Family

ID=36843221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087023614A Active KR101169628B1 (ko) 2006-03-27 2007-03-19 감마 세크레테아제 저해제로서의 말론아미드 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7425551B2 (ko)
EP (1) EP2018368B1 (ko)
JP (1) JP5129231B2 (ko)
KR (1) KR101169628B1 (ko)
CN (1) CN101410378B (ko)
AR (1) AR060125A1 (ko)
AU (1) AU2007229550B2 (ko)
BR (1) BRPI0709773B8 (ko)
CA (1) CA2645756C (ko)
CL (1) CL2007000789A1 (ko)
ES (1) ES2398531T3 (ko)
IL (1) IL194054A (ko)
MX (1) MX2008012136A (ko)
NO (1) NO20083917L (ko)
RU (1) RU2440342C2 (ko)
TW (1) TW200740760A (ko)
WO (1) WO2007110335A1 (ko)
ZA (1) ZA200808190B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2667802A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 Northwestern University Multiple sclerosis therapy
EP2109604A1 (en) * 2007-02-02 2009-10-21 F. Hoffmann-Roche AG 6-oxo-6,7-dihydro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-yl derivatives
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
US8309299B2 (en) * 2010-05-19 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy and method for assessing resistance to treatment
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
AR087107A1 (es) 2011-07-27 2014-02-12 Lilly Co Eli Compuesto inhibidor de la señalizacion de la trayectoria notch
AR105080A1 (es) 2015-07-07 2017-09-06 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la señalización de la vía de notch
WO2022020658A1 (en) * 2020-07-23 2022-01-27 Purdue Research Foundation Notch signaling inhibitors for treating obesity and metabolic disorders
CN117881667A (zh) * 2021-08-31 2024-04-12 巴斯夫欧洲公司 含有稠环系的除草剂丙二酰胺
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1404505A1 (ru) * 1987-01-22 1988-06-23 Томский политехнический институт им.С.М.Кирова Способ получени 6,7-дигидро-5н-дибенз (с, @ )азепин-7-она
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
WO2001092235A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
TW200502221A (en) * 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
EP1592684B1 (en) 2003-02-04 2008-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
UA83501C2 (uk) * 2003-09-09 2008-07-25 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ МАЛОНАМІДУ, ЩО БЛОКУЮТЬ АКТИВНІСТЬ γ-СЕКРЕТАЗИ
RU2356895C2 (ru) * 2003-10-06 2009-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ДИБЕНЗОАЗЕПИНА И БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0709773B8 (pt) 2021-05-25
CA2645756A1 (en) 2007-10-04
JP2009531369A (ja) 2009-09-03
NO20083917L (no) 2008-10-23
BRPI0709773B1 (pt) 2020-09-15
CL2007000789A1 (es) 2008-01-18
EP2018368A1 (en) 2009-01-28
KR101169628B1 (ko) 2012-07-30
AR060125A1 (es) 2008-05-28
TW200740760A (en) 2007-11-01
CA2645756C (en) 2013-12-31
WO2007110335A1 (en) 2007-10-04
ZA200808190B (en) 2009-08-26
CN101410378A (zh) 2009-04-15
CN101410378B (zh) 2012-12-05
AU2007229550A1 (en) 2007-10-04
MX2008012136A (es) 2008-10-03
IL194054A (en) 2013-05-30
RU2008142361A (ru) 2010-05-10
BRPI0709773A2 (pt) 2011-07-26
US7425551B2 (en) 2008-09-16
AU2007229550B2 (en) 2012-03-08
RU2440342C2 (ru) 2012-01-20
JP5129231B2 (ja) 2013-01-30
EP2018368B1 (en) 2012-12-05
US20070225273A1 (en) 2007-09-27
ES2398531T3 (es) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101169628B1 (ko) 감마 세크레테아제 저해제로서의 말론아미드 유도체
JP4571639B2 (ja) ガンマ−セクレターゼの活性を阻害するマロンアミド誘導体
AU2008209861B2 (en) 6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl derivatives
DK1673347T3 (en) SUBSTITUTED DIBENZO-AZEPINE AND BENZO-DIAZEPINE DERIVATIVES USED AS GAMMA SECRETASE INHIBITORS
KR101096476B1 (ko) 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20080926

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20080926

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20100930

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20110929

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20120518

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20120724

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20120724

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20150630

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160629

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170629

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180628

Start annual number: 7

End annual number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190624

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190624

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200624

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240625

Start annual number: 13

End annual number: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20250630

Start annual number: 14

End annual number: 14