DK147706B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK147706B
DK147706B DK581475AA DK581475A DK147706B DK 147706 B DK147706 B DK 147706B DK 581475A A DK581475A A DK 581475AA DK 581475 A DK581475 A DK 581475A DK 147706 B DK147706 B DK 147706B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
aminomethyl
acetic acid
solution
cyclohexane
Prior art date
Application number
DK581475AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK581475A (da
DK147706C (da
Inventor
Gerhard Satzinger
Johannes Hartenstein
Manfred Herrmann
Wolfgang Heldt
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5934284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK147706(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK581475A publication Critical patent/DK581475A/da
Publication of DK147706B publication Critical patent/DK147706B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147706C publication Critical patent/DK147706C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

147706
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte, cycliske aminocarbox-ylsyrer med den nedenfor angivne formel (I).
Det har vist sig, at cycliske aminocarboxylsyrer med den almene formel H,N - CH. - C - CH, - COOR1 2 2 ( λ 2 (I) (CH2>n hvor R1 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 car-bonatomer, og n er 4, 5 eller 6, samt de farmakologisk acceptable salte deraf har værdifulde farmakodynamiske egenskaber.
Alkylgrupper under definitionen af er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, som fortrinsvis indeholder 1-4 car-bonatomer, især methyl-r!, ethyl-, isopropyl- og tert.butylgrupper.
2 147706
Forbindelserne med den almene formel (I) har hypotermiske og i visse tilfælde narkose-forstærkende eller beroligende egenskaber. De er også karakteristiske ved en yderst lav toksicitet. Ved dyreforsøg er der overraskende også blevet konstateret en bemærkelsesværdig beskyttende virkning mod krampe, der er fremkaldt af thiosemicarbazid. Nogle af de her omhandlede forbindelser har også en betydelig beskyttende virkning mod cardiazol-krampe. Disse hidtil ukendte forbindelser (I) kan således anvendes til terapi af visse hjernesygdomme, de kan f.eks. anvendes til behandling af visse former for epilepsi, besvimelsesanfald, hypokinesis og kranielæsioner. De bevirker også en forbedring af hjernefunktionerne.
I overensstemmelse hermed er de også særlig nyttige til behandling af geriatriske patienter.
Den her omhafidlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I) er ejendommeliq ved, at a) forbindelser med den almene formel HOOC - CH0 - C - CH0 - COOR2 2 / Λ 2 di) (CH2>n 2 hvor R betyder en alkylgruppe med op til 8 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, omdannes via et reaktivt syrederivat deraf til et azid, der dernæst underkastes Curtius-omlejringen, eller b) forbindelser med den almene formel
H0N - OC - CH~ - C - CH~ - COOH
2 2 r λ 2 (ud (CH2>„ hvor n har den ovenfor angivne betydning, underkastes Hofmann-om-lejringen, eller c) forbindelser med den almene formel
H
\
N - OC - CH0 - C - CH9 - COOH
H0/ 2^\ 2 (I« <CB2>„ hvor n har den ovenfor angivne betydning, underkastes Lossen--omlejringen, 3 147706 hvorefter de dannede forbindelser, hvor R"^ betyder hydrogen, eventuelt omdannes til C^_g-alkylestere deraf, og/eller forbin- ·.. delserne eventuelt omdannes til farmakologisk acceptable salte deraf ved omsætning med en syre eller en base.
Eftersom aminosyrer er amfotere, kan farmakologisk acceptable salte, når R"*- betyder et hydrogenatom, være salte af hensigtsmæssige uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, oxalsyre, mælkesyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre eller ascor-binsyre, men også salte med alkalimetaller eller jordalkalimetal-ler, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller calcium, der fremstilles ved omsætning med de tilsvarende hydroxider eller carbona-ter. Salte med kvatemære ammoniumioner, f.eks. tetramethylammonium-ionen, kan også fremstilles. Når R^ betyder en C^_g-alkylgruppe, er det selvfølgeligt kun muligt at danne salte med syrer.
Reaktionen af forbindelserne med den almene formel (II) finder sted i overensstemmelse med den velkendte Curtius-omlejring.
Den frie carboxylgruppe aktiveres først ved omdannelse til et reaktivt derivat, f.eks. et syrehalogenid eller et blandet anhydrid, og omsættes dernæst med et hensigtsmæssigt azid, f.eks. natrium-azid. Det på denne måde fremkomne syreazid underkastes dernæst termisk sønderdeling i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, eller en alkohol, såsom ethanol, hvorunder dér fraspaltes nitrogen, og der finder en intramolekylær omlejring sted til et isocyanat eller, i nærværelse af en alkohol, til en urethan. Isocyanaterne og urethanerne kan let omdannes til de ønskede primære aminer ved base- eller syrehydrolyse.
Den velkendte Hofmann-omlejring af forbindelser med den almene formel (III) finder også sted via isocyanater. I dette tilfælde omsættes syreamiderne med alkalinetalhypohalogeniter. Efter hydrolyse af det isocyanat, der dannes ved anionotrop omlejring, dannes den ønskede amin sammen med carbondioxid.
Lossen-omlejringen af hydroxamsyrer med den almene formel (IV) følger også en lignende bane. I dette tilfælde fraspaltes vand formelt, hvorved der først dannes det tilsvarende isocyanat, hvis hydrolyse giver den ønskede amin. Almindeligvis omsættes hy-droxamsyrerne med baser via deres O-acylderivater, såsom O-acetyl-, O-benzoyl- og fortrinsvis O-sulfonylderivater.
4 147706
Hvis R^ skal betyde en lavere alkyl gruppe, esterifice-res carboxylgruppen i de fremkomne aminosyrer ved kendte fremgangsmåder. Mest simpelt kan reaktionen gennemføres ved, at en fri aminosyre med den almene formel (I) eller et salt deraf opløses i et overskud af den alkohol, der virker som esterificeringskomponenten, hvorpå opløsningen mættes med hydrogenchlorid. Det tilsvarende aminosyreesterhydrochlorid fås således direkte. Hvis det er ønskeligt at arbejde uden et overskud af alkohol, er det muligt at anvende de esterificeringsmetoder, der er kendt fra aminosyrekemien, idet aminogruppen maskeres.
De forbindelser med den almene formel (II), der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåde a), kan fremstilles ved omsætning af 1 mol af et syreanhydrid med den almene formel o = c ^ x c = o I I (v) n2C CH2 / λ (CH2>n hvor n har den ovenfor angivne betydning, med 1 mol af en alkohol med den almene formel HO - R2 (VI) 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
Forbindelserne med den almene formel (V) er kendte Ijvf.
J.C.S., 115, 586/1919; Soc., 99, 446; J.C.S., 117, 639/1920].
Nogle af forbindelserne med den almene formel (III) samt fremgangsmåder til deres fremstilling er kendte [jvf. Austral. J.C., 13, 127/1960] og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (V) med ammoniak. I dette tilfælde er det fordelagtigt at arbejde ved den lavest mulige temperatur. Det er imidlertid også muligt først at fremstille en halvester, dernæst omsætte den frie carboxylsyregruppe med f.eks. ethylchlorformiat og derefter gennemføre en omsætning med ammoniak.
Hydroxamsyrerne med den almene formel (IV) kan fremstilles ved omsætning af anhydridet med den almene formel (V) med hydroxylamin.
147706 5 På grund af deres lave toksicitet kan de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) indgives enteralt eller parenteralt i flydende eller fast form inden for vide doseringsområder. Som injektionsopløsning anvendes fortrinsvis vand, der indeholder de sædvanlige additiver til injektionsopløsninger, såsom stabiliserende midler, opløseliggørende midler og/eller puffermidler.
Additiver af denne type indbefatter f.eks. tartrat- og citratpuffere, ethanol, kompleksdannende midler (såsom ethylen-diamin-tetraeddikesyre og de ikke-toksiske salte deraf) samt polymere med høj molekylvægt (såsom flydende polyethylenoxid) til viskositetsregulering. Faste bærematerialer indbefatter f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, højdisperse kiåelsyrer, fedtsyrer med høj molekylvægt (såsom stearinsyre), gelatine, agar-agar, calciumphosphat, magnesiumstearat, animalsk' og vegetabilsk fedt og faste polymere med høj molekylvægt (såsom polyethylenglycol). Midler, der er egnede til oral indgift, kan om ønsket også indeholde smags- og/eller sødestoffer.
Den individuelle dosering for de her omhandlede forbindelser kan være 5 - 50 mg parenteralt og 20 - 200 mg enteralt.
Nedenstående eksempler tjener til illustrering af den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 1-Aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre 5,6 ml triethylamin i 16 ml vandfri acetone sættes dråbe-vis under omrøring og afkøling til 0°C til en opløsning af 7,28 g mo- nomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat, hvorefter der tilsættes en opløsning af 3,6 ml ethylchlorformiat i 16 ml vandfri acetone. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 0°C, og dernæst tilsættes dråbevis en opløsning af 3,4 g natriumazid i 12 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes dernæst 6 147706 ud på isvand og ekstraheres tre gange med mængder på 50 ml iskoldt toluen. De kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit, natriumsulfat ved 0°C og ledes derpå dråbevis til en kolbe, der er forvarmet til 100°C. Blandingen opvarmes dernæst i yderligere 1 time under tilbagesvaling og inddampes derefter i vakuum. Det rå methyl-l-isocyanatoinethyl-l-cyclohexan-acefcat, der bliver tilbage, opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med 50 ml 20% saltsyre. Efter afkøling af opløsningen ekstraheres denne tre gange med mængder på 100 ml chloroform til fjernelse af den 1-amino-methyl-l-cyclohexan-eddikesyre-lactam, der dannes som biprodukt, og den vandige saltsyreopløsning inddampes i vakuum, hvorved 1-amino-methyl-l-cyclohexan-eddikesyren krystalliserer som hydrochloridet. Smp.: 117-118°C efter omkrystallisation fra en blanding af acetone, methanol og ether. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether er produktets smeltepunkt 129-133°C.
Analyse;
CgH18ClNO2,0,25 H20
Ber.: C = 50,94%, H = 8,79%, Cl = 16,70%, N - 6,60%.
Fund.; C = 51,03%, H = 8,56%, Cl = 16,34%, N = 6,84%.
Ved behandling med en basisk ionbytter og krystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås ren 1-aminomethyl-l--cyclohexan-eddikesyre. Smp.; 162-166°C.
Analyse; C9H17N02
Ber.; C = 63,13%, H = 10,01%, N = 8,18%, O = 18,69%.
Fund.; C = 63,20%, H = 9,61%, N = 7,95%, O = 19,02%.
Det monomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde; 32,8 g 1,1-cyclohexan-dieddikesyreanhydrid blandes med 7 g vandfri methanol og opvarmes under tilbagesvaling i 1 time.
Efter inddampning åf reaktionsblandingen i vakuum bliver 37,5 g monomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat tilbage i form af en gullig olie.
Eksempel 2
Ethyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat 10 g af den ifølge eksempel 1 fremstillede 1-aminomethyl--1-cyclohexan-eddikesyre opløses i 50 ml vandfri ethanol og mættes 7 147706 ved 0°C med gasformigt hydrogenchlorid. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over ved stuetemperatur, inddampes dernæst i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås ethyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat i form af dets hydrochlorid. Smp.: 161-163°C.
Analyse: C11H22C^N02
Ber.: C = 56,04%, H = 9,41%, N = 5,94%.
Fund.: C = 55,93%, H = 9,28%, N = 5,94%.
Eksempel 3 1-Aminomethyl-1-cycloheptan-eddikesyre 15,9 g monomethyl-1,1-cycloheptan-diedd^kesyEe^ceta^ opløses i 100 ml vandfri acetone og blandes på analog jijåde med den i eksempel 1 beskrevne først med 8,1 g triethylamin i 30 ml acetone, derpå med 9,8 g ethylchlorformiat i 30 ml vandfri acetone og til slut med 6,5 g natriumazid i 20 ml vand. Efter at reaktionen har fundet sted, ekstraheres reaktionsblandingen som angivet i eksempel 1, og den fremkomne opløsning af monomethyl-1,l-cycloheptan-died-dikesyreacetat-azid omlejres i toluen til isocyanatet. Det fremkomne methyl-l-isocyanatomethyl-l-cycloheptan-acetat koges i 3 timer under tilbagesvaling i 20% saltsyre. Efter inddampning i vakuum udskiller 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre i form af sit hydrochlorid, der omkrystalliseres fra en blanding af methanol, acetone og ethylacetat. Smp.: 69-72°C.
Analyse: C10H20C1NO2' 0,25 H2°
Ber.: C = 53,12%, H = 9,13%, Cl = 15,68%, N = 6,19%, 0 - 15,88%. Fund.: C = 53,29%, H = 9,03%, Cl = 15,73%, N 6,16%, N = 15,77%.
Det monomethyl-1,1-cycloheptan-dieddikesyreacetat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde: 13,7 g 1,1-cycloheptan-dieddikesyreanhydrid blandes med 2,36 g vandfri methanol i 10 ml benzen og koges vinder tilbagesvaling i 2 timer. Efter inddampning fås 15,9 g monomethyl-l,l-cyclo-heptan-dieddikesyreacetat, der anvendes direkte.
8 147706
Eksempel 4 1-Aminomethyl-l-cyolopentan-eddikesyre
Variant A
17 g 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-monoamid opløses i 15 ml vand sammen med 4 g natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning sættes dråbevis ved -10°C under omrøring til en opløsning af natriumhypo-bromit, der er fremstillet ved dråbevis tilsætning af 19 g brom til en opløsning af 24 g natriumhydroxid i 250 ml vand ved -10°C. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur under omrøring og opvarmes dernæst til 60°C i 2 timer.
Efter syrning med 12 N saltsyre ekstraheres reaktionsblandingen tre gange med mængder på 150 ml methylenchlorid, og den vandige fase inddampes i vakuum. Det rå 1-aminomethyl-l-cyclopentan--eddikesyre-hydrochlorid fås ved digerering af remanensen med ethanol og inddampning af den ethanoliske opløsning. Det omdannes til den frie aminosyre ved at blive ledet over en ionbytter i OH--formen. Efter afdrivning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af remanensen fra en blanding af ethanol og ether fås ren 1-amino-methyl-l-cyclopentan-eddikesyre. Smp.: 171-172°C.
Analyse i C8H15N02
Ber.: C = 61,12%, H = 9,62%, N = 8,91%, O = 20,25%.
Pund.: C = 60,78%, H = 9,37%, N = 8,93%, 0 = 19,96%.
Det 1,1-cyclopentan-dieddikesyreamid, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde: 30 g 1,1-cyclopentan-dieddikesyreanhydrid blandes under afkøling med 60 ml af en 20%*s vandig opløsning af ammoniak. Efter at reaktionen har fundet sted, fjernes overskud af ammoniak i vakuum, og opløsningen syrnes med saltsyre og ekstraheres dernæst med methylenchlorid. Dernæst afdrives opløsningsmidlet. Det på denne måde fremkomne 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-monoamid kan anvendes direkte.
Variant B
5,88 g 1,l-cyclopentan-dieddikesyreanhydrid ledes under afkøling med isvand til en ethanolisk opløsning af hydroxylamin, der er fremstillet ud fra 2,5 g hydroxylamin-råt benzensulfat og den ækvivalente mængde natriumethylat i 15 ml vandfri ethanol med på- 9 T47706 følgende filtrering. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, opløsningen inddampes i vakuum, og den rå hydroxamsyre tages op i 37 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløs-ning. Under afkøling tilsættes 4,5 ml benzensulfochlorid dråbevis. Reaktionsblandingen afkøles yderligere i 1 time ved 25°C, blandes med 14 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid, og dernæst opvarmes reaktionsblandingen til 100°C i 45 minutter. Efter afkøling syrnes opløsningen med koncentreret saltsyre og inddampes dernæst til tørhed i vakuum. Remanensen behandles med ethanol, filtreres, og den ethanoliske opløsning koncentreres noget. Derved udkrystalliserer 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddikesyre som sit benzensulfonat, der på den i ovenstående variant A beskrevne måde omdannes til den frie aminosyre , smp. 171-172°C, ved hjælp af en ionbytter.
Eksempel 5
Natriumsalt af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre
En vandig opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddike-syre (eksempel 1) blandes med en ækvimolær mængde af en 1 N opløsning af natriumhydroxid. Dernæst inddampes opløsningen i vakuum, indtil krystallisationen begynder. Efter tilsætning af isopropanol frafiltreres det fremkomne bundfald, og det tørres. Natriumsaltet af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre begynder at sintre ved ca. 150°C og har et smeltepunkt på 238°C.
Analyse: C9H16N02Na, 1/2 H20
Ber.: C = 53,46%, H = 8,47%.
Fundet: C = 53,48%, H = 8,28%.
På samme måde opnås calciumsaltet ved omsætning af en molær vandig opløsning af calciumhydroxidet med en opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre. Calciumsaltet sintrer ved 195°C og har smp. 200°C (sønderdeling).
Det analoge ammoniumsalt fremstilles ved omsætning af en ethanolisk opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre med ammoniak. Efter inddampning i vakuum krystalliseres remanensen fra en blanding af methanol og ether. Det på denne måde fremkomne ammoniumsalt af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre har et smeltepunkt på 145-150°C.
ίο 147706
Eksempel 6
Methyl-1-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat På analog måde med den i eksempel 2 beskrevne omsættes 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid med methanol i nærværelse af hydrogenchlorid. Efter inddampning i vakuum omkrystalliseres remanensen fra en blanding af methanol og ether til dannelse af rent methyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat.
Smp.; 150-152°C (hydrochlorid).
Analyse: C10H20C1NO2' Χ/4 H2°
Ber.: C = 53,15%, H = 9,13%, Cl = 15,69%, N = 6,20%.
Pund.: C = 53,26%, H = 8,68%. Cl = 15,39%, N = 6,23%.
Eksempel 7 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat
En opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid i n-butanol mættes, med hydrogenchlorid ved 0°C. Reaktionsblandingen opvarmes dernæst til 110°C i 2 timer, medens hydrogenchlorid ledes igennem. Den på denne måde fremkomne opløsning inddampes dernæst ved 60°C, og remanensen røres op med hexan, filtreres og tørres. Der opnås n-butyl-l-aminomethyl-l-cyclo-hexan-acetat-hydrochlorid i form af et hvidt pulver med et smp. på 106-109°C.
Analyse: C13H26C1N02' V4 H2°
Ber.: C = 58,20%, H = 9,96%, Cl - 13,21%, N = 5,22%.
Fund.: C - 58,21%, H = 9,69%, Cl = 13,45%, N = 5,36%.
Eksempel 8
Natriumsalt af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre 1-Aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre fremstilles ud fra hydrochloridet fra eksempel 3 ved, at en vandig opløsning ledes gennem en basisk ionbytterhapiks i OH-formen. Opløsningen af den frie aminosyre inddampes i vakuum, og den fremkomne 1-aminomethyl-l- 11 147706 -cycloheptan-eddikesyre omkrystalliseres fra ethanol. Snip.: 180°C.
Analyse: C10H19NO2
Ber.: C = 64,83%, H = 10,34%, N = 7,56%.
Fund.: C = 64,55%, H = 10,32%, N = 7,35%.
På den i eksempel 5 angivne måde omsættes den frie aminosyre med en 1 M vandig opløsning af natriumhydroxid til dannelse af natriumsaltet af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre, der efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og isopropanol sintrer over 140°C under langsom sønderdeling.
Det tilsvarende calciumsalt krystalliserer i form af små farveløse plader fra en blanding af vand og acetone. Calciumsaltet af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyren sintrer ved en temperatur på over 180°C uden tegn på smeltning.
Eksempel 9
Methyl-l-aminomethyl-l-cycloheptan-acetat På analog måde med den i eksempel 2 beskrevne esterifi-ceres 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-hydrochlårid med methanol i nærværelse af hydrogenchlorid.
Efter oparbejdning og krystallisation fra en blanding af isopropanol, ether og hexan fås methyl-l-aminomethyl-l-cyclo-heptan-acetat som hydrochlorid i form af farveløse krystaller med smp.: 115-116°C.
Analyse: cllH22C1N02
Ber.: C = 56,04%, H = 9,41%, Cl = 15,04%, N = 5,94%.
Fund.: C = 55,70%, H = 9,24%, Cl = 14,94%, N - 6,05%.
Eksempel 10 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cycloheptan-acetat, toluensulfonat På analog måde med den i eksempel 7 beskrevne esterifi-ceres 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-hydrochlorid med n-but- . anol i nærværelse af hydrogenchlorid til dannelse af n-butyl-l-amino-methyl-l-cycloheptan-acetat-hydrochlorid i form af en sirup, der blandes med benzen og en ækvivalent mængde p-toluensulfonsyre.
12 147706
Blandingen inddampes til tørhed i vakuum. Efter krystallisation fra en blanding af chloroform, ether og hexan fås n-bu tyl-1-amino-methyl-l-cycloheptan-acetat, p-toluensulfonat. Smp.: 116-118°C.
Analyse:
C21H35N05S
Ber.: C = 60,99%, H = 8,53%, N = 3,39%.
Fundets C » 60,97%, H - 8,68%, N = 3,91%.
Eksempel 11 l-Aminomethyl-1-cyclopentan-eddikesyre, benzensulfonat På den i eksempel 1 angivne måde underkastes monomethyl--1,1-cyclopentan-diacetat Curtius-omlejringen via azid-formen til dannelse af 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddikesyre-hydrochlorid med smp.s 110-120°C efter krystallisation fra en blanding af ethanol og ether.
Analyse; C8H16C1n02
Ber.: C = 49,61%, H = 8,33%, N = 7,23%.
Fund.: C = 49,63%, H = 8,12%, N = 7,23%.
Det benzensulfonat af 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddike-syre, der fås ved omsætning af den frie aminosyre med benzensulfon-syre i ethanolisk opløsning, har et smeltepunkt på 171-173°C.
Analyse:
C14H21N05S
Ber.: C = 53,31%, H = 6,71%, N = 4,44%.
Fund.: C = 53,44%, H = 6,77%, N = 4,58%.
Eksempel 12 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cyclopentan-acetat På den i eksempel 7 beskrevne måde esterificeres 1-amino-methyl-l-cyclopentan-eddikesyre-hydrochlorid med n-butanol til dannelse af n-butyl-1-aminoraethyl-l-cyclopentan-acetat-hydrochlorid. Smp.: 50°C.
Det tilsvarende p-toluensulfonat, der fås efter gentagen inddampning af benzenopløsningen og ved tilsætning af en ækvimolær 13 147706 mængde p-toluensulfonsyre og omkrystallisation fra en blanding af chloroform, ether og hexan, har et smeltepunkt på 86-87°C.
Analyse;
C19H31N05S
Ber.: C = 59,19%, H = 8,11%, N = 3,63%.
Fund.: C = 59,35%, H = 7,99%, N = 3,88%.
Semicarbazidforsøg til påvisning af antikonvulsiv virkning.
Til undersøgelserne anvendes hanmus med en vægt på 18-22 g.
Hos dem kan der ved subcutan injektion af semicarbazid (1 g/kg) udløses en krampe, som kan forhindres ved forudgående indgift af antikonvulsive stoffer.
Ved forsøgene behandles i hver dosisgruppe 10 mus med de enkelte prøvepræparater (oral indgift), og 30 minutter senere injiceres semicarbazid. En samtidig kontrolgruppe får kun semicarbazid, og i denne lider i reglen alle dyrene af krampe inden for iagttagelsestiden. Når man sammenligner det antal dyr i præparatgruppen, som ikke får noget chok, med antallet af dyr i kontrolgruppen, fås den procentvise beskyttelsesvirkning.
Ud fra forskellige dosistrin kan man udregne den dosis, ved hvilken 50% af dyrene ikke lider af krampe (ED50). Jo lavere ED^q er, jo mere aktiv er forbindelsen.
I den efterfølgende tabel er angivet undersøgelsesresultaterne sammenlignet med valproinsyre (som natriumsalt), som kan anses for et standardmiddel, f.eks. til behandling af epilepsi.
Tabel
Forbindelse fra eksempel ED^.Q (mg/kg) 1 4,9 4 <30 3 <60
Valproinsyre-natrium- 100 salt
Af tabellen fremgår, at de omhandlede forbindelser, specielt forbindelsen ifølge eksempel 1, er valproinsyre-natriumsalt overlegne ved semicarbazidkrampeforsøgene.
DK581475A 1974-12-21 1975-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf DK147706C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460891 1974-12-21
DE2460891A DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK581475A DK581475A (da) 1976-01-22
DK147706B true DK147706B (da) 1984-11-19
DK147706C DK147706C (da) 1985-05-13

Family

ID=5934284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK581475A DK147706C (da) 1974-12-21 1975-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4024175A (da)
JP (1) JPS5324064B2 (da)
AT (1) AT340892B (da)
BE (1) BE836835A (da)
CA (1) CA1052811A (da)
CH (3) CH612664A5 (da)
DE (1) DE2460891C2 (da)
DK (1) DK147706C (da)
ES (1) ES443723A1 (da)
FI (1) FI62282C (da)
FR (1) FR2294697A1 (da)
GB (1) GB1465229A (da)
IE (1) IE42382B1 (da)
LU (1) LU74058A1 (da)
NL (1) NL181006C (da)
SE (1) SE423385B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156826B (da) * 1976-03-19 1989-10-09 Warner Lambert Co Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5776189U (da) * 1980-10-28 1982-05-11
JPS6152583U (da) * 1984-09-11 1986-04-09
JPS61139881U (da) * 1985-02-21 1986-08-29
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
PH27359A (en) * 1989-08-25 1993-06-21 Warner Lambert Co Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928182A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
FI905584A7 (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Menetelmä 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahapon valmistamiseksi
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5510381A (en) * 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
DK0888325T3 (da) * 1996-02-07 2002-09-16 Warner Lambert Co Cykliske aminosyrer som farmaceutiske midler
AU734173B2 (en) * 1996-03-14 2001-06-07 Warner-Lambert Company Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
WO1997033859A1 (en) * 1996-03-14 1997-09-18 Warner-Lambert Company Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
ATE361909T1 (de) * 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
US6255526B1 (en) 1996-12-24 2001-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
WO1999008667A2 (en) 1997-08-19 1999-02-25 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
AU750578B2 (en) * 1997-09-08 2002-07-25 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
WO1999018063A2 (en) 1997-10-07 1999-04-15 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
DE69834204T2 (de) * 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
US6984659B2 (en) * 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
KR20010033153A (ko) 1997-12-16 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 4(3)-치환-4(3)-아미노메틸-(티오)피란 또는 -피페리딘유도체(=가바펜틴 동족체), 그의 제법 및 신경 질환 치료용도
JP2002508361A (ja) 1997-12-16 2002-03-19 ワーナー−ランバート・カンパニー （（シクロ）アルキル置換）−γ−アミノ酪酸誘導体（＝ＧＡＢＡ類似体）、それらの製造および神経学的疾患の治療における使用
WO1999031075A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Warner-Lambert Company 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
EP1047414A1 (en) * 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
BR9910494B1 (pt) * 1998-05-15 2011-11-01 composições sólidas contendo derivados de ácido gama-aminobutìrico e processo para o seu preparo.
HU228771B1 (en) 1998-05-15 2013-05-28 Warner Lambert Co Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
ES2137137B1 (es) * 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
WO1999061424A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
ITMI981535A1 (it) * 1998-07-03 2000-01-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di gabapentina
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
FR2781793B1 (fr) 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
IT1311984B1 (it) * 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
CA2370030C (en) * 1999-04-09 2007-08-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
WO2000073296A2 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Warner-Lambert Company 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
US6710190B1 (en) 1999-05-28 2004-03-23 Warner-Lambert Company 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
JP3904452B2 (ja) * 1999-06-10 2007-04-11 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー モノ−およびジ置換３−プロピルガンマ−アミノ酪酸
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6294198B1 (en) 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1384473A1 (en) * 2000-06-16 2004-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
KR100667721B1 (ko) * 2000-06-16 2007-01-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 제어 범위 내의 ｐｈ를 갖는 안정한 가바펜틴
AU2001268426A1 (en) 2000-06-16 2002-01-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
MXPA02010668A (es) * 2000-06-26 2003-03-10 Warner Lambert Co Analogos de gabapentina para alteraciones del sueno.
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
AU1497802A (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Gruenenthal Chemie Ss-thio-amino acids
WO2002032376A2 (en) * 2000-10-06 2002-04-25 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1343805A4 (en) * 2000-10-06 2005-07-20 Xenoport Inc COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
IT1319234B1 (it) * 2000-10-23 2003-09-26 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina.
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
CN1471507A (zh) * 2000-11-02 2004-01-28 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 用于制备加巴喷丁中间体的改进方法
AP2001002360A0 (en) * 2000-11-30 2001-12-31 Pfizer Prod Inc Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors.
CA2430309A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
US20040063994A1 (en) * 2001-03-16 2004-04-01 Paolo Rossi Process for the preparation of cyclic amino acids
ITMI20011132A1 (it) 2001-05-29 2002-11-29 Procos Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 1-amminometil-1-cicloesanacetico
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100347A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
IL144066A0 (en) * 2001-06-28 2002-04-21 Bromine Compounds Ltd Process for the preparation of 1,1-cyclohexane diacetic monoamide
ITMI20011772A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
CA2459470C (en) * 2001-09-03 2010-10-12 Patricia Salvati Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use
US6800782B2 (en) * 2001-10-09 2004-10-05 Warner-Lambert Co. Anhydrous crystalline forms of gabapentin
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
ITMI20012750A1 (it) 2001-12-21 2003-06-21 Procos Spa Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
KR20040081478A (ko) * 2002-01-31 2004-09-21 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 이명을 치료하기 위한 알파 2 델타 리간드
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US6927036B2 (en) 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003222033A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
WO2003089403A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing gabapentin
US20050153928A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-14 Holick Michael F. Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
AU2003239752A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
CA2395931A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-07 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising gabapentin having improved stability
US7053122B2 (en) * 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20040092591A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Blakemore David Clive Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20040092498A1 (en) * 2002-08-16 2004-05-13 David Blakemore Substituted glycine derivatives for use as medicaments
ITMI20022071A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Erregierre Spa Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato.
US7659305B2 (en) * 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
AU2002356424A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Nicholas Piramal India Limited Improved process for preparation of gabapentin
DE60233355D1 (de) * 2002-11-20 2009-09-24 Hikal Ltd Verbessertes verfahren zur zubereitung von gabalactam
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
NZ540336A (en) * 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders
US20040180958A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-16 Taylor Charles Price Method of treatment
KR20050085636A (ko) * 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
GB0301143D0 (en) * 2003-01-17 2003-02-19 Amedis Pharm Ltd Compounds and their use
WO2004065361A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Cyclopropyl beta-amino acid derivatives
EP1603890A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-14 Warner-Lambert Company LLC TETRAZOLE AND OXADIAZOLONE SUBSTITUTED &bgr;-AMINO ACID DERIVATIVES
EP1622603A4 (en) * 2003-03-25 2010-03-24 Kiel Lab Inc GABAPENTINIC PHENOLIC ACID SALTS IN SOLID DOSAGE FORMS AND METHODS OF USE
DE602004017166D1 (de) * 2003-03-25 2008-11-27 Kiel Lab Inc Gabapentintannat in flüssigen und/oder halbfesten dosierformen
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
MXPA05010515A (es) * 2003-03-31 2006-03-10 Xenoport Inc Tratamiento o prevencion de sofocos calientes utilizando profarmacos de analogos de gaba.
WO2004091278A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Gabapentin compositions
ITMI20030825A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Farchemia Srl Procedimento per la preparazione di gabapentin esente da
WO2004093780A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of gabapentin form-ii
EP1633400A2 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
WO2004111256A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Pfizer Products Inc. Biocatalytic preparation of 1-cyanocyclohexaneacetic acid
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005046566A2 (en) * 2003-08-04 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable gabapentin containing composition
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
CA2537837A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-24 Xenoport, Inc. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of gaba analogs
AU2004271796A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an SSRI and/or SNRI for treatment of depression and anxiety disorders
MXPA06002789A (es) * 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
MXPA06003043A (es) * 2003-09-17 2006-05-31 Xenoport Inc Tratamiento o prevencion del sindrome piernas inquietas utilizando prodrogas de analogos gaba.
WO2005037784A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
ITMI20032165A1 (it) * 2003-11-11 2005-05-12 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
EP1763503A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-21 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
ITMI20040579A1 (it) * 2004-03-25 2004-06-25 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
US20080261984A1 (en) * 2004-06-09 2008-10-23 Pfizer Inc. Use of S,S-Reboxetine in the Treatment of Pain
GB0416228D0 (en) * 2004-07-20 2004-08-25 Sandoz Ind Products S A Process for the preparation of gabapentin
GB0419849D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
EP1811986B1 (en) * 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1937259B1 (en) * 2005-09-23 2011-11-23 Janssen Pharmaceutica NV Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
KR20080050511A (ko) * 2005-09-23 2008-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 테트라하이드로-사이클로펜틸 피라졸 카나비노이드모듈레이터
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
UA93389C2 (en) * 2005-09-23 2011-02-10 Янссен Фармацевтика H.B. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US7526911B2 (en) * 2006-02-03 2009-05-05 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
RU2008135907A (ru) * 2006-03-06 2010-04-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Альфа-2-дельта лиганды для невосстановительного сна
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US8012957B2 (en) * 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7442834B2 (en) * 2006-06-12 2008-10-28 Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. Process suitable for industrial scale production of gabapentin
ES2439242T3 (es) * 2006-06-30 2014-01-22 Zach System S.P.A. Procedimiento para preparar gabapentina
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008073257A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
CN101631768A (zh) * 2007-03-15 2010-01-20 太阳医药高级研究有限公司 新型前药
TW200908957A (en) * 2007-06-15 2009-03-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABA analogs, antispasticity agents, and prodrugs of GABAB receptor agonists for treating spasticity
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090062392A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched gabapentin
TW200936123A (en) * 2007-11-06 2009-09-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
JP5563483B2 (ja) * 2008-01-25 2014-07-30 ゼノポート，インコーポレイティド アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US7872046B2 (en) * 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
BRPI0919811B1 (pt) 2008-10-08 2022-04-19 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de gaba e métodos de uso dos mesmos
WO2010099200A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2368872A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Serichim S.r.l. Process for the preparation of Gabapentin
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
IN2012MN02923A (da) 2010-06-01 2015-06-05 Rubicon Res Private Ltd
US8431739B2 (en) 2010-06-14 2013-04-30 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of gabapentin
WO2012015027A1 (ja) 2010-07-30 2012-02-02 東レ株式会社 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
JP2013216580A (ja) * 2010-08-06 2013-10-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
ITMI20131757A1 (it) 2013-10-22 2015-04-23 Zach System Spa Processo di preparazione di gabapentina
DK3067430T3 (da) 2013-11-01 2020-09-21 Glytech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af d-form-eller l-form-aminosyrederivat med en thiolgruppe
TW201607539A (zh) 2013-12-17 2016-03-01 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 加巴噴丁類似物和σ受體配體組合物
AU2014364647A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations
EP2923694B1 (en) 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
EP3554490B1 (en) 2016-12-16 2022-02-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
MX384760B (es) 2018-07-04 2025-03-14 Federico Amezcua Amezcua Combinación farmacéutica sinérgica del enantiómero activo s-ketorolaco y gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático.
US10399926B1 (en) 2018-08-01 2019-09-03 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of gabapentin
WO2020074944A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification
AU2020370758B2 (en) * 2019-10-25 2025-08-14 Kyoto University Preventative or therapeutic agent for tauopathy
AU2021230540A1 (en) 2020-03-04 2022-10-13 Pleopharma, L.L.C. Methods and compositions for treating cannabis use disorder and mitigating cannabinoid withdrawal
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates
GB2625579A (en) 2022-12-21 2024-06-26 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet containing gabapentin or pharmaceutically acceptable salts thereof and the process of preparing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156826B (da) * 1976-03-19 1989-10-09 Warner Lambert Co Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer

Also Published As

Publication number Publication date
FR2294697A1 (fr) 1976-07-16
CA1052811A (en) 1979-04-17
ES443723A1 (es) 1977-04-16
DE2460891C2 (de) 1982-09-23
CH612666A5 (da) 1979-08-15
IE42382L (en) 1976-06-21
FI62282B (fi) 1982-08-31
NL181006C (nl) 1987-06-01
CH612664A5 (da) 1979-08-15
AT340892B (de) 1978-01-10
AU8774175A (en) 1977-06-23
JPS5324064B2 (da) 1978-07-18
FI753613A7 (da) 1976-06-22
LU74058A1 (da) 1976-07-20
DE2460891A1 (de) 1976-07-01
ATA975075A (de) 1977-05-15
FI62282C (fi) 1982-12-10
CH612665A5 (da) 1979-08-15
SE7514442L (sv) 1976-06-22
FR2294697B1 (da) 1978-07-28
JPS5188940A (da) 1976-08-04
NL181006B (nl) 1987-01-02
IE42382B1 (en) 1980-07-30
NL7514900A (nl) 1976-06-23
BE836835A (fr) 1976-06-18
DK581475A (da) 1976-01-22
GB1465229A (en) 1977-02-23
US4024175A (en) 1977-05-17
DK147706C (da) 1985-05-13
SE423385B (sv) 1982-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147706B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf
US4087544A (en) Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
AU734173B2 (en) Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
FI62821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
AU2011331296B2 (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
GB2048852A (en) Derivatives of glycinamide
DK159680B (da) Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer
US3769283A (en) N-acyl sydnonimine derivatives
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DK149269B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf
SU937450A1 (ru) N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность
US3906010A (en) Series of 5-aryl-2-furamidines
CA2712858A1 (en) Novel process for the preparation of vorinostat
HU208522B (en) Process for producing alkylene-diamines and pharmaceutical compositions containing them
CS225833B2 (en) The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates
CA2628040A1 (en) Alkylcarbamoyl naphthalenyloxy- octenoylhydroxyamide derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and preparation thereof
DE4307105A1 (de) Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate
Santilli et al. Synthesis of 3‐arylsulfonylmethyl‐1, 2, 4‐oxadiazole‐5‐carboxylic acid derivatives
US4242273A (en) 4-(Monoalkylamino)benzoic acid amides and imidates
US4136256A (en) 4-(monoalkylamino)benzoic acid imidates
US3352904A (en) Nu-carboxyalkyl-(2-methylenealkanoyl) aniline compounds
Zilkha et al. Syntheses of Amide Derivatives of DL-β-Carboxy-γ-aminobutyric Acid
US5395945A (en) Synthesis of 3,3-dinitroazetidine
US4435425A (en) Fluorinated diaminobutane derivatives
US3597429A (en) Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired