DK147706B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK147706B
DK147706B DK581475AA DK581475A DK147706B DK 147706 B DK147706 B DK 147706B DK 581475A A DK581475A A DK 581475AA DK 581475 A DK581475 A DK 581475A DK 147706 B DK147706 B DK 147706B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
aminomethyl
acetic acid
solution
cyclohexane
Prior art date
Application number
DK581475AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK581475A (da
DK147706C (da
Inventor
Gerhard Satzinger
Johannes Hartenstein
Manfred Herrmann
Wolfgang Heldt
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5934284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK147706(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK581475A publication Critical patent/DK581475A/da
Publication of DK147706B publication Critical patent/DK147706B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147706C publication Critical patent/DK147706C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

147706
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte, cycliske aminocarbox-ylsyrer med den nedenfor angivne formel (I).
Det har vist sig, at cycliske aminocarboxylsyrer med den almene formel H,N - CH. - C - CH, - COOR1 2 2 ( λ 2 (I) (CH2>n hvor R1 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 car-bonatomer, og n er 4, 5 eller 6, samt de farmakologisk acceptable salte deraf har værdifulde farmakodynamiske egenskaber.
Alkylgrupper under definitionen af er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, som fortrinsvis indeholder 1-4 car-bonatomer, især methyl-r!, ethyl-, isopropyl- og tert.butylgrupper.
2 147706
Forbindelserne med den almene formel (I) har hypotermiske og i visse tilfælde narkose-forstærkende eller beroligende egenskaber. De er også karakteristiske ved en yderst lav toksicitet. Ved dyreforsøg er der overraskende også blevet konstateret en bemærkelsesværdig beskyttende virkning mod krampe, der er fremkaldt af thiosemicarbazid. Nogle af de her omhandlede forbindelser har også en betydelig beskyttende virkning mod cardiazol-krampe. Disse hidtil ukendte forbindelser (I) kan således anvendes til terapi af visse hjernesygdomme, de kan f.eks. anvendes til behandling af visse former for epilepsi, besvimelsesanfald, hypokinesis og kranielæsioner. De bevirker også en forbedring af hjernefunktionerne.
I overensstemmelse hermed er de også særlig nyttige til behandling af geriatriske patienter.
Den her omhafidlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I) er ejendommeliq ved, at a) forbindelser med den almene formel HOOC - CH0 - C - CH0 - COOR2 2 / Λ 2 di) (CH2>n 2 hvor R betyder en alkylgruppe med op til 8 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, omdannes via et reaktivt syrederivat deraf til et azid, der dernæst underkastes Curtius-omlejringen, eller b) forbindelser med den almene formel
H0N - OC - CH~ - C - CH~ - COOH
2 2 r λ 2 (ud (CH2>„ hvor n har den ovenfor angivne betydning, underkastes Hofmann-om-lejringen, eller c) forbindelser med den almene formel
H
\
N - OC - CH0 - C - CH9 - COOH
H0/ 2^\ 2 (I« <CB2>„ hvor n har den ovenfor angivne betydning, underkastes Lossen--omlejringen, 3 147706 hvorefter de dannede forbindelser, hvor R"^ betyder hydrogen, eventuelt omdannes til C^_g-alkylestere deraf, og/eller forbin- ·.. delserne eventuelt omdannes til farmakologisk acceptable salte deraf ved omsætning med en syre eller en base.
Eftersom aminosyrer er amfotere, kan farmakologisk acceptable salte, når R"*- betyder et hydrogenatom, være salte af hensigtsmæssige uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, oxalsyre, mælkesyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre eller ascor-binsyre, men også salte med alkalimetaller eller jordalkalimetal-ler, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller calcium, der fremstilles ved omsætning med de tilsvarende hydroxider eller carbona-ter. Salte med kvatemære ammoniumioner, f.eks. tetramethylammonium-ionen, kan også fremstilles. Når R^ betyder en C^_g-alkylgruppe, er det selvfølgeligt kun muligt at danne salte med syrer.
Reaktionen af forbindelserne med den almene formel (II) finder sted i overensstemmelse med den velkendte Curtius-omlejring.
Den frie carboxylgruppe aktiveres først ved omdannelse til et reaktivt derivat, f.eks. et syrehalogenid eller et blandet anhydrid, og omsættes dernæst med et hensigtsmæssigt azid, f.eks. natrium-azid. Det på denne måde fremkomne syreazid underkastes dernæst termisk sønderdeling i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, eller en alkohol, såsom ethanol, hvorunder dér fraspaltes nitrogen, og der finder en intramolekylær omlejring sted til et isocyanat eller, i nærværelse af en alkohol, til en urethan. Isocyanaterne og urethanerne kan let omdannes til de ønskede primære aminer ved base- eller syrehydrolyse.
Den velkendte Hofmann-omlejring af forbindelser med den almene formel (III) finder også sted via isocyanater. I dette tilfælde omsættes syreamiderne med alkalinetalhypohalogeniter. Efter hydrolyse af det isocyanat, der dannes ved anionotrop omlejring, dannes den ønskede amin sammen med carbondioxid.
Lossen-omlejringen af hydroxamsyrer med den almene formel (IV) følger også en lignende bane. I dette tilfælde fraspaltes vand formelt, hvorved der først dannes det tilsvarende isocyanat, hvis hydrolyse giver den ønskede amin. Almindeligvis omsættes hy-droxamsyrerne med baser via deres O-acylderivater, såsom O-acetyl-, O-benzoyl- og fortrinsvis O-sulfonylderivater.
4 147706
Hvis R^ skal betyde en lavere alkyl gruppe, esterifice-res carboxylgruppen i de fremkomne aminosyrer ved kendte fremgangsmåder. Mest simpelt kan reaktionen gennemføres ved, at en fri aminosyre med den almene formel (I) eller et salt deraf opløses i et overskud af den alkohol, der virker som esterificeringskomponenten, hvorpå opløsningen mættes med hydrogenchlorid. Det tilsvarende aminosyreesterhydrochlorid fås således direkte. Hvis det er ønskeligt at arbejde uden et overskud af alkohol, er det muligt at anvende de esterificeringsmetoder, der er kendt fra aminosyrekemien, idet aminogruppen maskeres.
De forbindelser med den almene formel (II), der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåde a), kan fremstilles ved omsætning af 1 mol af et syreanhydrid med den almene formel o = c ^ x c = o I I (v) n2C CH2 / λ (CH2>n hvor n har den ovenfor angivne betydning, med 1 mol af en alkohol med den almene formel HO - R2 (VI) 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
Forbindelserne med den almene formel (V) er kendte Ijvf.
J.C.S., 115, 586/1919; Soc., 99, 446; J.C.S., 117, 639/1920].
Nogle af forbindelserne med den almene formel (III) samt fremgangsmåder til deres fremstilling er kendte [jvf. Austral. J.C., 13, 127/1960] og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (V) med ammoniak. I dette tilfælde er det fordelagtigt at arbejde ved den lavest mulige temperatur. Det er imidlertid også muligt først at fremstille en halvester, dernæst omsætte den frie carboxylsyregruppe med f.eks. ethylchlorformiat og derefter gennemføre en omsætning med ammoniak.
Hydroxamsyrerne med den almene formel (IV) kan fremstilles ved omsætning af anhydridet med den almene formel (V) med hydroxylamin.
147706 5 På grund af deres lave toksicitet kan de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) indgives enteralt eller parenteralt i flydende eller fast form inden for vide doseringsområder. Som injektionsopløsning anvendes fortrinsvis vand, der indeholder de sædvanlige additiver til injektionsopløsninger, såsom stabiliserende midler, opløseliggørende midler og/eller puffermidler.
Additiver af denne type indbefatter f.eks. tartrat- og citratpuffere, ethanol, kompleksdannende midler (såsom ethylen-diamin-tetraeddikesyre og de ikke-toksiske salte deraf) samt polymere med høj molekylvægt (såsom flydende polyethylenoxid) til viskositetsregulering. Faste bærematerialer indbefatter f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, højdisperse kiåelsyrer, fedtsyrer med høj molekylvægt (såsom stearinsyre), gelatine, agar-agar, calciumphosphat, magnesiumstearat, animalsk' og vegetabilsk fedt og faste polymere med høj molekylvægt (såsom polyethylenglycol). Midler, der er egnede til oral indgift, kan om ønsket også indeholde smags- og/eller sødestoffer.
Den individuelle dosering for de her omhandlede forbindelser kan være 5 - 50 mg parenteralt og 20 - 200 mg enteralt.
Nedenstående eksempler tjener til illustrering af den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 1-Aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre 5,6 ml triethylamin i 16 ml vandfri acetone sættes dråbe-vis under omrøring og afkøling til 0°C til en opløsning af 7,28 g mo- nomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat, hvorefter der tilsættes en opløsning af 3,6 ml ethylchlorformiat i 16 ml vandfri acetone. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 0°C, og dernæst tilsættes dråbevis en opløsning af 3,4 g natriumazid i 12 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes dernæst 6 147706 ud på isvand og ekstraheres tre gange med mængder på 50 ml iskoldt toluen. De kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit, natriumsulfat ved 0°C og ledes derpå dråbevis til en kolbe, der er forvarmet til 100°C. Blandingen opvarmes dernæst i yderligere 1 time under tilbagesvaling og inddampes derefter i vakuum. Det rå methyl-l-isocyanatoinethyl-l-cyclohexan-acefcat, der bliver tilbage, opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med 50 ml 20% saltsyre. Efter afkøling af opløsningen ekstraheres denne tre gange med mængder på 100 ml chloroform til fjernelse af den 1-amino-methyl-l-cyclohexan-eddikesyre-lactam, der dannes som biprodukt, og den vandige saltsyreopløsning inddampes i vakuum, hvorved 1-amino-methyl-l-cyclohexan-eddikesyren krystalliserer som hydrochloridet. Smp.: 117-118°C efter omkrystallisation fra en blanding af acetone, methanol og ether. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether er produktets smeltepunkt 129-133°C.
Analyse;
CgH18ClNO2,0,25 H20
Ber.: C = 50,94%, H = 8,79%, Cl = 16,70%, N - 6,60%.
Fund.; C = 51,03%, H = 8,56%, Cl = 16,34%, N = 6,84%.
Ved behandling med en basisk ionbytter og krystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås ren 1-aminomethyl-l--cyclohexan-eddikesyre. Smp.; 162-166°C.
Analyse; C9H17N02
Ber.; C = 63,13%, H = 10,01%, N = 8,18%, O = 18,69%.
Fund.; C = 63,20%, H = 9,61%, N = 7,95%, O = 19,02%.
Det monomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde; 32,8 g 1,1-cyclohexan-dieddikesyreanhydrid blandes med 7 g vandfri methanol og opvarmes under tilbagesvaling i 1 time.
Efter inddampning åf reaktionsblandingen i vakuum bliver 37,5 g monomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat tilbage i form af en gullig olie.
Eksempel 2
Ethyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat 10 g af den ifølge eksempel 1 fremstillede 1-aminomethyl--1-cyclohexan-eddikesyre opløses i 50 ml vandfri ethanol og mættes 7 147706 ved 0°C med gasformigt hydrogenchlorid. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over ved stuetemperatur, inddampes dernæst i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås ethyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat i form af dets hydrochlorid. Smp.: 161-163°C.
Analyse: C11H22C^N02
Ber.: C = 56,04%, H = 9,41%, N = 5,94%.
Fund.: C = 55,93%, H = 9,28%, N = 5,94%.
Eksempel 3 1-Aminomethyl-1-cycloheptan-eddikesyre 15,9 g monomethyl-1,1-cycloheptan-diedd^kesyEe^ceta^ opløses i 100 ml vandfri acetone og blandes på analog jijåde med den i eksempel 1 beskrevne først med 8,1 g triethylamin i 30 ml acetone, derpå med 9,8 g ethylchlorformiat i 30 ml vandfri acetone og til slut med 6,5 g natriumazid i 20 ml vand. Efter at reaktionen har fundet sted, ekstraheres reaktionsblandingen som angivet i eksempel 1, og den fremkomne opløsning af monomethyl-1,l-cycloheptan-died-dikesyreacetat-azid omlejres i toluen til isocyanatet. Det fremkomne methyl-l-isocyanatomethyl-l-cycloheptan-acetat koges i 3 timer under tilbagesvaling i 20% saltsyre. Efter inddampning i vakuum udskiller 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre i form af sit hydrochlorid, der omkrystalliseres fra en blanding af methanol, acetone og ethylacetat. Smp.: 69-72°C.
Analyse: C10H20C1NO2' 0,25 H2°
Ber.: C = 53,12%, H = 9,13%, Cl = 15,68%, N = 6,19%, 0 - 15,88%. Fund.: C = 53,29%, H = 9,03%, Cl = 15,73%, N 6,16%, N = 15,77%.
Det monomethyl-1,1-cycloheptan-dieddikesyreacetat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde: 13,7 g 1,1-cycloheptan-dieddikesyreanhydrid blandes med 2,36 g vandfri methanol i 10 ml benzen og koges vinder tilbagesvaling i 2 timer. Efter inddampning fås 15,9 g monomethyl-l,l-cyclo-heptan-dieddikesyreacetat, der anvendes direkte.
8 147706
Eksempel 4 1-Aminomethyl-l-cyolopentan-eddikesyre
Variant A
17 g 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-monoamid opløses i 15 ml vand sammen med 4 g natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning sættes dråbevis ved -10°C under omrøring til en opløsning af natriumhypo-bromit, der er fremstillet ved dråbevis tilsætning af 19 g brom til en opløsning af 24 g natriumhydroxid i 250 ml vand ved -10°C. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur under omrøring og opvarmes dernæst til 60°C i 2 timer.
Efter syrning med 12 N saltsyre ekstraheres reaktionsblandingen tre gange med mængder på 150 ml methylenchlorid, og den vandige fase inddampes i vakuum. Det rå 1-aminomethyl-l-cyclopentan--eddikesyre-hydrochlorid fås ved digerering af remanensen med ethanol og inddampning af den ethanoliske opløsning. Det omdannes til den frie aminosyre ved at blive ledet over en ionbytter i OH--formen. Efter afdrivning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af remanensen fra en blanding af ethanol og ether fås ren 1-amino-methyl-l-cyclopentan-eddikesyre. Smp.: 171-172°C.
Analyse i C8H15N02
Ber.: C = 61,12%, H = 9,62%, N = 8,91%, O = 20,25%.
Pund.: C = 60,78%, H = 9,37%, N = 8,93%, 0 = 19,96%.
Det 1,1-cyclopentan-dieddikesyreamid, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde: 30 g 1,1-cyclopentan-dieddikesyreanhydrid blandes under afkøling med 60 ml af en 20%*s vandig opløsning af ammoniak. Efter at reaktionen har fundet sted, fjernes overskud af ammoniak i vakuum, og opløsningen syrnes med saltsyre og ekstraheres dernæst med methylenchlorid. Dernæst afdrives opløsningsmidlet. Det på denne måde fremkomne 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-monoamid kan anvendes direkte.
Variant B
5,88 g 1,l-cyclopentan-dieddikesyreanhydrid ledes under afkøling med isvand til en ethanolisk opløsning af hydroxylamin, der er fremstillet ud fra 2,5 g hydroxylamin-råt benzensulfat og den ækvivalente mængde natriumethylat i 15 ml vandfri ethanol med på- 9 T47706 følgende filtrering. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, opløsningen inddampes i vakuum, og den rå hydroxamsyre tages op i 37 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløs-ning. Under afkøling tilsættes 4,5 ml benzensulfochlorid dråbevis. Reaktionsblandingen afkøles yderligere i 1 time ved 25°C, blandes med 14 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid, og dernæst opvarmes reaktionsblandingen til 100°C i 45 minutter. Efter afkøling syrnes opløsningen med koncentreret saltsyre og inddampes dernæst til tørhed i vakuum. Remanensen behandles med ethanol, filtreres, og den ethanoliske opløsning koncentreres noget. Derved udkrystalliserer 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddikesyre som sit benzensulfonat, der på den i ovenstående variant A beskrevne måde omdannes til den frie aminosyre , smp. 171-172°C, ved hjælp af en ionbytter.
Eksempel 5
Natriumsalt af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre
En vandig opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddike-syre (eksempel 1) blandes med en ækvimolær mængde af en 1 N opløsning af natriumhydroxid. Dernæst inddampes opløsningen i vakuum, indtil krystallisationen begynder. Efter tilsætning af isopropanol frafiltreres det fremkomne bundfald, og det tørres. Natriumsaltet af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre begynder at sintre ved ca. 150°C og har et smeltepunkt på 238°C.
Analyse: C9H16N02Na, 1/2 H20
Ber.: C = 53,46%, H = 8,47%.
Fundet: C = 53,48%, H = 8,28%.
På samme måde opnås calciumsaltet ved omsætning af en molær vandig opløsning af calciumhydroxidet med en opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre. Calciumsaltet sintrer ved 195°C og har smp. 200°C (sønderdeling).
Det analoge ammoniumsalt fremstilles ved omsætning af en ethanolisk opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre med ammoniak. Efter inddampning i vakuum krystalliseres remanensen fra en blanding af methanol og ether. Det på denne måde fremkomne ammoniumsalt af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre har et smeltepunkt på 145-150°C.
ίο 147706
Eksempel 6
Methyl-1-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat På analog måde med den i eksempel 2 beskrevne omsættes 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid med methanol i nærværelse af hydrogenchlorid. Efter inddampning i vakuum omkrystalliseres remanensen fra en blanding af methanol og ether til dannelse af rent methyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat.
Smp.; 150-152°C (hydrochlorid).
Analyse: C10H20C1NO2' Χ/4 H2°
Ber.: C = 53,15%, H = 9,13%, Cl = 15,69%, N = 6,20%.
Pund.: C = 53,26%, H = 8,68%. Cl = 15,39%, N = 6,23%.
Eksempel 7 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat
En opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid i n-butanol mættes, med hydrogenchlorid ved 0°C. Reaktionsblandingen opvarmes dernæst til 110°C i 2 timer, medens hydrogenchlorid ledes igennem. Den på denne måde fremkomne opløsning inddampes dernæst ved 60°C, og remanensen røres op med hexan, filtreres og tørres. Der opnås n-butyl-l-aminomethyl-l-cyclo-hexan-acetat-hydrochlorid i form af et hvidt pulver med et smp. på 106-109°C.
Analyse: C13H26C1N02' V4 H2°
Ber.: C = 58,20%, H = 9,96%, Cl - 13,21%, N = 5,22%.
Fund.: C - 58,21%, H = 9,69%, Cl = 13,45%, N = 5,36%.
Eksempel 8
Natriumsalt af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre 1-Aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre fremstilles ud fra hydrochloridet fra eksempel 3 ved, at en vandig opløsning ledes gennem en basisk ionbytterhapiks i OH-formen. Opløsningen af den frie aminosyre inddampes i vakuum, og den fremkomne 1-aminomethyl-l- 11 147706 -cycloheptan-eddikesyre omkrystalliseres fra ethanol. Snip.: 180°C.
Analyse: C10H19NO2
Ber.: C = 64,83%, H = 10,34%, N = 7,56%.
Fund.: C = 64,55%, H = 10,32%, N = 7,35%.
På den i eksempel 5 angivne måde omsættes den frie aminosyre med en 1 M vandig opløsning af natriumhydroxid til dannelse af natriumsaltet af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre, der efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og isopropanol sintrer over 140°C under langsom sønderdeling.
Det tilsvarende calciumsalt krystalliserer i form af små farveløse plader fra en blanding af vand og acetone. Calciumsaltet af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyren sintrer ved en temperatur på over 180°C uden tegn på smeltning.
Eksempel 9
Methyl-l-aminomethyl-l-cycloheptan-acetat På analog måde med den i eksempel 2 beskrevne esterifi-ceres 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-hydrochlårid med methanol i nærværelse af hydrogenchlorid.
Efter oparbejdning og krystallisation fra en blanding af isopropanol, ether og hexan fås methyl-l-aminomethyl-l-cyclo-heptan-acetat som hydrochlorid i form af farveløse krystaller med smp.: 115-116°C.
Analyse: cllH22C1N02
Ber.: C = 56,04%, H = 9,41%, Cl = 15,04%, N = 5,94%.
Fund.: C = 55,70%, H = 9,24%, Cl = 14,94%, N - 6,05%.
Eksempel 10 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cycloheptan-acetat, toluensulfonat På analog måde med den i eksempel 7 beskrevne esterifi-ceres 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-hydrochlorid med n-but- . anol i nærværelse af hydrogenchlorid til dannelse af n-butyl-l-amino-methyl-l-cycloheptan-acetat-hydrochlorid i form af en sirup, der blandes med benzen og en ækvivalent mængde p-toluensulfonsyre.
12 147706
Blandingen inddampes til tørhed i vakuum. Efter krystallisation fra en blanding af chloroform, ether og hexan fås n-bu tyl-1-amino-methyl-l-cycloheptan-acetat, p-toluensulfonat. Smp.: 116-118°C.
Analyse:
C21H35N05S
Ber.: C = 60,99%, H = 8,53%, N = 3,39%.
Fundets C » 60,97%, H - 8,68%, N = 3,91%.
Eksempel 11 l-Aminomethyl-1-cyclopentan-eddikesyre, benzensulfonat På den i eksempel 1 angivne måde underkastes monomethyl--1,1-cyclopentan-diacetat Curtius-omlejringen via azid-formen til dannelse af 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddikesyre-hydrochlorid med smp.s 110-120°C efter krystallisation fra en blanding af ethanol og ether.
Analyse; C8H16C1n02
Ber.: C = 49,61%, H = 8,33%, N = 7,23%.
Fund.: C = 49,63%, H = 8,12%, N = 7,23%.
Det benzensulfonat af 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddike-syre, der fås ved omsætning af den frie aminosyre med benzensulfon-syre i ethanolisk opløsning, har et smeltepunkt på 171-173°C.
Analyse:
C14H21N05S
Ber.: C = 53,31%, H = 6,71%, N = 4,44%.
Fund.: C = 53,44%, H = 6,77%, N = 4,58%.
Eksempel 12 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cyclopentan-acetat På den i eksempel 7 beskrevne måde esterificeres 1-amino-methyl-l-cyclopentan-eddikesyre-hydrochlorid med n-butanol til dannelse af n-butyl-1-aminoraethyl-l-cyclopentan-acetat-hydrochlorid. Smp.: 50°C.
Det tilsvarende p-toluensulfonat, der fås efter gentagen inddampning af benzenopløsningen og ved tilsætning af en ækvimolær 13 147706 mængde p-toluensulfonsyre og omkrystallisation fra en blanding af chloroform, ether og hexan, har et smeltepunkt på 86-87°C.
Analyse;
C19H31N05S
Ber.: C = 59,19%, H = 8,11%, N = 3,63%.
Fund.: C = 59,35%, H = 7,99%, N = 3,88%.
Semicarbazidforsøg til påvisning af antikonvulsiv virkning.
Til undersøgelserne anvendes hanmus med en vægt på 18-22 g.
Hos dem kan der ved subcutan injektion af semicarbazid (1 g/kg) udløses en krampe, som kan forhindres ved forudgående indgift af antikonvulsive stoffer.
Ved forsøgene behandles i hver dosisgruppe 10 mus med de enkelte prøvepræparater (oral indgift), og 30 minutter senere injiceres semicarbazid. En samtidig kontrolgruppe får kun semicarbazid, og i denne lider i reglen alle dyrene af krampe inden for iagttagelsestiden. Når man sammenligner det antal dyr i præparatgruppen, som ikke får noget chok, med antallet af dyr i kontrolgruppen, fås den procentvise beskyttelsesvirkning.
Ud fra forskellige dosistrin kan man udregne den dosis, ved hvilken 50% af dyrene ikke lider af krampe (ED50). Jo lavere ED^q er, jo mere aktiv er forbindelsen.
I den efterfølgende tabel er angivet undersøgelsesresultaterne sammenlignet med valproinsyre (som natriumsalt), som kan anses for et standardmiddel, f.eks. til behandling af epilepsi.
Tabel
Forbindelse fra eksempel ED^.Q (mg/kg) 1 4,9 4 <30 3 <60
Valproinsyre-natrium- 100 salt
Af tabellen fremgår, at de omhandlede forbindelser, specielt forbindelsen ifølge eksempel 1, er valproinsyre-natriumsalt overlegne ved semicarbazidkrampeforsøgene.
DK581475A 1974-12-21 1975-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf DK147706C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460891 1974-12-21
DE2460891A DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK581475A DK581475A (da) 1976-01-22
DK147706B true DK147706B (da) 1984-11-19
DK147706C DK147706C (da) 1985-05-13

Family

ID=5934284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK581475A DK147706C (da) 1974-12-21 1975-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4024175A (da)
JP (1) JPS5324064B2 (da)
AT (1) AT340892B (da)
BE (1) BE836835A (da)
CA (1) CA1052811A (da)
CH (3) CH612665A5 (da)
DE (1) DE2460891C2 (da)
DK (1) DK147706C (da)
ES (1) ES443723A1 (da)
FI (1) FI62282C (da)
FR (1) FR2294697A1 (da)
GB (1) GB1465229A (da)
IE (1) IE42382B1 (da)
LU (1) LU74058A1 (da)
NL (1) NL181006C (da)
SE (1) SE423385B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156826B (da) * 1976-03-19 1989-10-09 Warner Lambert Co Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer

Families Citing this family (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5776189U (da) * 1980-10-28 1982-05-11
JPS6152583U (da) * 1984-09-11 1986-04-09
JPS61139881U (da) * 1985-02-21 1986-08-29
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
PH27359A (en) * 1989-08-25 1993-06-21 Warner Lambert Co Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928182A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
FI905584L (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5510381A (en) * 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
DE69712877T2 (de) * 1996-02-07 2002-11-14 Warner-Lambert Co., Morris Plains Zyklischaminosäure als pharmazeutische mittel
EA001214B1 (ru) * 1996-03-14 2000-12-25 Варнер-Ламберт Компани Новые мостиковые циклические аминокислоты как фармацевтически применимые вещества
DK0888286T3 (da) * 1996-03-14 2002-02-18 Warner Lambert Co Nye substituerede cykliske aminosyrer som farmaceutiske midler
EP0934061B3 (en) 1996-07-24 2015-01-21 Warner-Lambert Company LLC Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
NZ334898A (en) * 1996-10-23 2000-09-29 Warner Lambert Co Substituted gamma aminobutyric acids as pharamceutical agents
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
US6255526B1 (en) 1996-12-24 2001-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
US6194459B1 (en) 1997-08-19 2001-02-27 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants
WO1999012537A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
US6294690B1 (en) 1997-10-07 2001-09-25 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
ATE323067T1 (de) 1997-10-27 2006-04-15 Warner Lambert Co Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
US6984659B2 (en) * 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
CN1279667A (zh) 1997-12-16 2001-01-10 沃尼尔·朗伯公司 4(3)取代－4(3)－氨基甲基－(硫代)吡喃(噻喃)或－哌啶衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
WO1999031074A2 (en) 1997-12-16 1999-06-24 Warner-Lambert Company ((cyclo)alkyl substituted)-.gamma.-aminobutyric acid derivatives (=gaba analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
NZ503963A (en) * 1997-12-16 2002-09-27 Warner Lambert Co 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives, or gabapentin analogues, preparation and use in the treatment of neurological disorders
CA2309354A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Leslie Magnus-Miller Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
CA2327285C (en) 1998-05-15 2005-06-14 Warner-Lambert Company Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
WO1999059572A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Warner-Lambert Company Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
ES2137137B1 (es) * 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
JP2002516312A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 ワーナー−ランバート・カンパニー カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物
ITMI981535A1 (it) * 1998-07-03 2000-01-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di gabapentina
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
FR2781793B1 (fr) 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
IT1311984B1 (it) 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
AU4334900A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
US6710190B1 (en) * 1999-05-28 2004-03-23 Warner-Lambert Company 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
PT1185524E (pt) * 1999-05-28 2005-04-29 Warner Lambert Co Analogos de gaba substituidos por 3-heteroarilalquilo
CZ300834B6 (cs) * 1999-06-10 2009-08-19 Warner-Lambert Company Llc Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
US6294198B1 (en) 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1384473A1 (en) * 2000-06-16 2004-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
CA2411787C (en) * 2000-06-16 2007-03-20 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Stable gabapentin having ph within a controlled range
CA2410867C (en) 2000-06-16 2003-12-09 Claude Singer Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
NZ522480A (en) * 2000-06-26 2005-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
NZ525143A (en) * 2000-09-14 2005-12-23 Gruenenthal Chemie Beta-thio-amino acids
AU2002230398A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
WO2002028881A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
IT1319234B1 (it) * 2000-10-23 2003-09-26 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina.
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
JP2004530637A (ja) * 2000-11-02 2004-10-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ガバペンチン中間体の製造のための改善方法
KR20030059290A (ko) * 2000-11-30 2003-07-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 Ｇａｂａ 작용제 및 소르비톨 데하이드로게나제 억제제의혼합물
AP2001002359A0 (en) * 2000-11-30 2001-12-31 Pfizer Prod Inc Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors.
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
US20040063994A1 (en) * 2001-03-16 2004-04-01 Paolo Rossi Process for the preparation of cyclic amino acids
ITMI20011132A1 (it) 2001-05-29 2002-11-29 Procos Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 1-amminometil-1-cicloesanacetico
EP1412324A4 (en) * 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002310409C1 (en) * 2001-06-11 2008-04-17 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
IL144066A0 (en) * 2001-06-28 2002-04-21 Bromine Compounds Ltd Process for the preparation of 1,1-cyclohexane diacetic monoamide
ITMI20011772A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
CN1274306C (zh) 2001-09-03 2006-09-13 纽朗制药有限公司 包含加巴喷丁或其类似物和α－氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用
US6800782B2 (en) * 2001-10-09 2004-10-05 Warner-Lambert Co. Anhydrous crystalline forms of gabapentin
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
ITMI20012750A1 (it) 2001-12-21 2003-06-21 Procos Spa Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
PL371944A1 (en) * 2002-01-31 2005-07-11 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US6927036B2 (en) * 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003080588A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
CA2478471A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing gabapentin
WO2003094842A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
JP2005534678A (ja) * 2002-06-27 2005-11-17 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 注意欠陥多動性障害の治療方法
CA2395931A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-07 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising gabapentin having improved stability
US7053122B2 (en) * 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US20040092591A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Blakemore David Clive Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20040092498A1 (en) * 2002-08-16 2004-05-13 David Blakemore Substituted glycine derivatives for use as medicaments
ITMI20022071A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Erregierre Spa Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato.
US7659305B2 (en) * 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
US7196216B2 (en) * 2002-11-18 2007-03-27 Nicholas Piramal India Limited Process for preparation of Gabapentin
EP1599446B1 (en) * 2002-11-20 2009-08-12 Hikal Ltd. An improved process for the preparation of gabalactam
AU2003297909A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP2172197A1 (en) * 2002-12-13 2010-04-07 Warner-Lambert Company LLC Octanoic acid derivative to treat fibromyalgia and other pains
AU2003286300A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
US20040180958A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-16 Taylor Charles Price Method of treatment
AU2003283718A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
GB0301143D0 (en) * 2003-01-17 2003-02-19 Amedis Pharm Ltd Compounds and their use
PL377937A1 (pl) * 2003-01-22 2006-02-20 Warner-Lambert Company Llc Pochodne cyklopropylo-beta-aminokwasu
WO2004078734A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Warner-Lambert Company Llc TETRAZOLE AND OXADIAZOLONE SUBSTITUTED β-AMINO ACID DERIVATIVES
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
EP1622603A4 (en) * 2003-03-25 2010-03-24 Kiel Lab Inc GABAPENTINIC PHENOLIC ACID SALTS IN SOLID DOSAGE FORMS AND METHODS OF USE
WO2004093867A2 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Phenolic acid salts of gabapentin in liquid and/or semi-solid dosage forms and methods of use
MXPA05010515A (es) * 2003-03-31 2006-03-10 Xenoport Inc Tratamiento o prevencion de sofocos calientes utilizando profarmacos de analogos de gaba.
US20040214893A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Matthew Peterson Gabapentin compositions
ITMI20030825A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Farchemia Srl Procedimento per la preparazione di gabapentin esente da
US7439387B2 (en) * 2003-04-21 2008-10-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of Gabapentin form-II
CA2525366A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
CA2528388A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Pfizer Products Inc. Biocatalytic preparation of 1-cyanocyclohexaneacetic acid
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005046566A2 (en) * 2003-08-04 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable gabapentin containing composition
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
CA2537837A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-24 Xenoport, Inc. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of gaba analogs
WO2005025563A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
ATE449633T1 (de) * 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
CA2538802C (en) * 2003-09-17 2015-01-27 Xenoport, Inc. Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
CA2541752C (en) 2003-10-14 2012-01-03 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
ITMI20032165A1 (it) * 2003-11-11 2005-05-12 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
BRPI0507190A (pt) * 2004-01-29 2007-06-26 Pfizer Prod Inc combinação de moduladores do ácido gama-aminobutìrico e antagonistas de 5-ht1b receptores
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
WO2005087709A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-22 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
ITMI20040579A1 (it) * 2004-03-25 2004-06-25 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
BRPI0511941A (pt) * 2004-06-09 2008-01-22 Pfizer uso de (s, s)-reboxetina ou reboxetina racêmica
GB0416228D0 (en) * 2004-07-20 2004-08-25 Sandoz Ind Products S A Process for the preparation of gabapentin
GB0419849D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
RS51411B (sr) * 2004-09-10 2011-02-28 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Upotreba (r)-(halobenziloksi) benzilamino-propanamida kao selektivnih modulatora natrijumovih i/ili kalcijumovih kanala
EP1811986B1 (en) * 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
BRPI0616263A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol
ES2375213T3 (es) * 2005-09-23 2012-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de cannabinoides de hexadhidro-cicloheptapirazol.
UA93389C2 (en) * 2005-09-23 2011-02-10 Янссен Фармацевтика H.B. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090176882A1 (en) * 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
EP1979593B1 (en) * 2006-02-03 2017-12-06 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
CA2640402C (en) * 2006-03-06 2012-01-03 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
WO2007112402A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US7442834B2 (en) * 2006-06-12 2008-10-28 Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. Process suitable for industrial scale production of gabapentin
CN101484413B (zh) * 2006-06-30 2014-05-14 Zach系统股份公司 制备加巴喷丁的方法
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CA2672044A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases
CN102058885B (zh) 2006-12-22 2013-04-10 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
EP2118052A4 (en) * 2007-03-15 2010-04-14 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd NEW PRODRUGS
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090062392A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched gabapentin
US20090118365A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Xenoport, Inc Use of Prodrugs of GABA B Agonists for Treating Neuropathic and Musculoskeletal Pain
CA2710538A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
ES2589915T3 (es) 2008-10-08 2016-11-17 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos
US9192681B2 (en) 2009-02-24 2015-11-24 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2368872A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Serichim S.r.l. Process for the preparation of Gabapentin
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2575798B1 (en) 2010-06-01 2017-08-09 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive dosage forms of gaba analogs
US8431739B2 (en) 2010-06-14 2013-04-30 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of gabapentin
KR101786818B1 (ko) 2010-07-30 2017-10-18 도레이 카부시키가이샤 신경장애성 동통의 치료제 또는 예방제
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
JP2013216580A (ja) * 2010-08-06 2013-10-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
ITMI20131757A1 (it) 2013-10-22 2015-04-23 Zach System Spa Processo di preparazione di gabapentina
WO2015064453A1 (ja) 2013-11-01 2015-05-07 株式会社糖鎖工学研究所 チオール基を有するｄ－体またはｌ－体アミノ酸誘導体の製造方法
SG11201604480PA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
MX2016007286A (es) 2013-12-17 2016-08-04 Esteve Labor Dr Combinaciones de gabapentinoides y ligandos de receptores sigma.
WO2015144825A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
HRP20220463T1 (hr) 2016-12-16 2022-05-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Farmaceutska kombinacija koja sadrži blokator kalcijevih kanala t-tipa
MX384760B (es) 2018-07-04 2025-03-14 Federico Amezcua Amezcua Combinación farmacéutica sinérgica del enantiómero activo s-ketorolaco y gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático.
US10399926B1 (en) 2018-08-01 2019-09-03 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of gabapentin
MX2021003653A (es) 2018-10-11 2021-06-23 Sanifit Therapeutics S A Inositol fosfatos para el tratamiento de calcificacion ectopica.
CA3159067A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Kyoto University Preventative or therapeutic agent for tauopathy
CA3170635A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Ginger D. Constantine Methods and compositions for treating cannabis use disorder and mitigating cannabinoid withdrawal
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates
GB2625579A (en) 2022-12-21 2024-06-26 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet containing gabapentin or pharmaceutically acceptable salts thereof and the process of preparing the same
WO2026034064A1 (ja) * 2024-08-09 2026-02-12 株式会社カネカ ビシクロヘプテン系化合物、及びビシクロヘプテン系化合物の製造方法
WO2026085523A1 (en) * 2024-10-18 2026-04-23 Schem Corp. A process for preparation of gabapentin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156826B (da) * 1976-03-19 1989-10-09 Warner Lambert Co Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer

Also Published As

Publication number Publication date
FR2294697B1 (da) 1978-07-28
DE2460891A1 (de) 1976-07-01
NL181006C (nl) 1987-06-01
AU8774175A (en) 1977-06-23
IE42382B1 (en) 1980-07-30
CH612664A5 (da) 1979-08-15
ES443723A1 (es) 1977-04-16
FR2294697A1 (fr) 1976-07-16
LU74058A1 (da) 1976-07-20
FI62282C (fi) 1982-12-10
FI62282B (fi) 1982-08-31
CH612665A5 (da) 1979-08-15
DE2460891C2 (de) 1982-09-23
FI753613A7 (da) 1976-06-22
NL181006B (nl) 1987-01-02
CH612666A5 (da) 1979-08-15
NL7514900A (nl) 1976-06-23
JPS5324064B2 (da) 1978-07-18
JPS5188940A (da) 1976-08-04
US4024175A (en) 1977-05-17
CA1052811A (en) 1979-04-17
IE42382L (en) 1976-06-21
SE7514442L (sv) 1976-06-22
DK581475A (da) 1976-01-22
GB1465229A (en) 1977-02-23
SE423385B (sv) 1982-05-03
DK147706C (da) 1985-05-13
BE836835A (fr) 1976-06-18
ATA975075A (de) 1977-05-15
AT340892B (de) 1978-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62282B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror
US4087544A (en) Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
AU734173B2 (en) Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
FI62821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
AU2011331296B2 (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
CA2970500C (en) Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
GB2048852A (en) Derivatives of glycinamide
DK159680B (da) Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer
US3769283A (en) N-acyl sydnonimine derivatives
DK150064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf
DK149269B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf
SU937450A1 (ru) N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность
CA2712858A1 (en) Novel process for the preparation of vorinostat
HU208522B (en) Process for producing alkylene-diamines and pharmaceutical compositions containing them
CS225833B2 (en) The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates
CA2628040A1 (en) Alkylcarbamoyl naphthalenyloxy- octenoylhydroxyamide derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and preparation thereof
DE4307105A1 (de) Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate
Santilli et al. Synthesis of 3‐arylsulfonylmethyl‐1, 2, 4‐oxadiazole‐5‐carboxylic acid derivatives
US4242273A (en) 4-(Monoalkylamino)benzoic acid amides and imidates
Zilkha et al. Syntheses of Amide Derivatives of DL-β-Carboxy-γ-aminobutyric Acid
US3352904A (en) Nu-carboxyalkyl-(2-methylenealkanoyl) aniline compounds
US5395945A (en) Synthesis of 3,3-dinitroazetidine
Fesenko et al. New synthesis of β-(4-semicarbazido) carboxylic acid-based peptidomimetics and 3-amino-5, 6-dihydrouracils via an amidoalkylation protocol
US4435425A (en) Fluorinated diaminobutane derivatives
US3597429A (en) Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired