FI62282C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI62282C FI62282C FI753613A FI753613A FI62282C FI 62282 C FI62282 C FI 62282C FI 753613 A FI753613 A FI 753613A FI 753613 A FI753613 A FI 753613A FI 62282 C FI62282 C FI 62282C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- aminomethyl
- compound
- formula
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Πΰ5^1 rm «4, KUULUTUSJULKAISU *oo o o
Wa M <11>utläggninosskrift 62282 C /45\ Patentti rny3r.n; t.ty 10 10 1900 *rfnia ' ' Patent meddelat (51) K».lk.3/Int.ci.3 c 07 C 101/04, 101/18 SUOMI—FINLAND (21) Ptunttlhaktmn — Ptttntameknlng 753613 (22) Hak*ml*pilvt—AnaBknlnpdtf 19.12.75 (23) Alkupihrt—GUtl(h*tsdi| 19.12.75 (41) Tullut JulktMk·! — Bllvlt offamllg 22.06.76
Patentti- }· rekiatarthallitut (44% NlhUvtiulpanon |> kuuLIulkaltun pvm__
Patent· och registeretpralsen Amekan utiagd oeh uti.tkrift«n pubiicurad 31.08.82 (32)(33)(31) ^««y «tuolkuui — B*|«rd prlorftut 21.12.7¼
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2U60891.I
(71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey, USA(US) (72) Gerhard Satzinger, Denzlingen, Manfred Hermann, Wittental, Johannes Hartenstein, St. Peter, Wolfgang Heldt, Wasser, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten aminohappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vandbara cykliska aminosyror
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
H,N - CH0 - C - CH» - COOR, I
2 2 ^ N 2 1 ,CVn joäsa R1 on vety tai alempi alkyyli, ja n on 4, 5 tai 6, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vajaalämpöisyyttä aiheuttavia ja eräissä tapauksissa nukutusta botensoivia tai rauhoittavia ominaisuuksia. Niille on ominaista myös erittäin alhainen myrkyllisyys. Eläinkokeissa havaittiin yllättävästi myös merkittävä tio-semikarbatsidikouristukselta suojaava vaikutus. Eräillä tämän keksinnön yhdisteillä on myös huomattava kardiatsolikouristukselta suojaava vaikutus. Näin ollen näitä uusia yhdisteitä (I) voidaan käyttää eräiden aivosairauksien hoidossa kuten esimerkiksi eräiden epilepsiamuoto-jen, huimauksen, lihasten vajaatoiminnan ja kallovammojen hoidossa.
Ne edistävät myös aivotoimintoja. Tästä syystä ne ovat myös erittäin hyödyllisiä vanhuudenhoidossa.
2 62282
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että :n ja R2:n ja R2:n °^essa alempia alkyyliryhmiä ne ovat korkeintaan 8 hiiliatomia sisältäviä suora- tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä ja edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia sisältäviä varsinkin metyyli-, etyyli-, isopropyyli- ja tert-butyyliryhmiä.
Jos tuotteeksi saadaan vapaa happo, se voidaan esteröidä vastaavaksi alempialkyyliesteriksi ja/tai tuote voidaan reaktiolla hapon tai emäksen kanssa muuntaa farmaseuttisesti suolaksi.
Koska R.j :n ollessa vetyatomi aminohapot ovat amfoteerisia, ja voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, oksaalihapon, maitohapon, sitruunahapon, hydroksimeripihkahapon, salisyylihapon, malonihapon, omenahapon, meri-pihkahapon tai askorbiinihapon kanssa, että emästen, kuten alkalimetalli-tai maa-alkalimetalli hydroksidien tai - karbonaattien kanssa, jolloin saadaan vastaavia natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja. Suoloja voidaan muodostaa myös kvaternääristen ammoniumionien kuten tetrametyyliammoniumionin kanssa. Kun R^ on alempi alkyyliradikaali, on tietenkin mahdollista muodostaa suoloja vain happojen kanssa.
HOOC - CH - C - CH_ - COOR_
Y V
,CB2>n
Yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktio on tunnettu Curtius-toisiintumisreaktio. Vapaa karboksyyliryhmä aktivoidaan ensin muuntamalla se reaktiiviseksi johdokseksi, kuten happohalogenidiksi tai seka-anhydridiksi ja sen jälkeen suoritetaan reaktio sopivan atsidin, kuten natriumatsidin kanssa. Saatu happoatsidi hajotetaan lämmön avulla orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai alkoholissa, kuten etanolissa, jolloin irtoaa typpeä ja taphtuu molekyylin-sisäinen toisiintuminen isosyanaatiksi tai alkoholin läsnäollessa ure-taaniksi. Isosyanaatit ja uretaanit voidaan helposti muuntaa happamella tai emäksisellä hydrolyysillä halutuiksi primaariksi amiineiksi.
h2n - co - ch2 c ch2 - COOH III
Z n
Tunnettu yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden Hoffmann-toisiintumisreaktio tapahtuu myös isosyanaattien kautta. Tässä tapauksessa happoamidit saatetaan reaktioon alkalimetallihypohalogeniittien kanssa. Anionotrooppisessa toisiintumisessa syntynyt isosyanaatti hydrolysoidaan ja saadaan haluttu amiini sekä hiilidioksidia.
3 62282
Π^Ν - CO - CH2 -/cy CH2 - COOH IV
Ηθ/ '(CH~)_ i n
Yleisen kaavan (IV) mukaisten hydroksiamidohappojen Lossen-toi-siintuminen etenee lähes samalla tavalla. Tässä tapauksessa lohkeaa muodollisesti vettä siten, että ensin syntyy vastaava isosyanaatti, josta hydrolysoimalla saadaan haluttu amiini. Tavallisesti hydroksia-midohapot saatetaan reaktioon emästen kanssa 0-asyylijohdostensa kuten O-asetyyli-, O-bentsoyyli- tai edullisesti O-sulfonyylijohdostensa kautta.
Jos Ryksi halutaan alempi alkyyliradikaali, esteröidään saatujen aminohapppojen karboksyyliryhmä käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Yksinkertaisimmin reaktio voidaan suorittaa siten, että yleisen kaavan (I) mukainen vapaa aminohappo tai sen suola liuotetaan ylimäärään alkoholia, joka toimii esteröintikomponenttina ja näin saatu liuos kyllästetään kloorivedyllä. Näin saadaan suoraan vastaava aminohappoesterihydrokloridi. Jos halutaan toimia ilman alkoholiyli-määrää, voidaan soveltaa aminohappokemian esteröintimenetelmiä, joissa aminoryhmä naamioidaan.
Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (V) mukainen haoooanhydridi 0 o-o^ ""o = o
II
H-C 0¾ iv} V r ^ jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reaktioon yhden moolin kanssa yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä HO - R2 (VI) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (ks. J.C.S; 115, 686/1919; Soc., 99, 446, J.C.S., 117, 639/1920).
4 62282
Eräät yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet sekä niiden valmistusmenetelmät ovat tunnettuja (ks. Austral. J.C., 13, 127/1960) ja valmistus voidaan suorittaa myös saattamalla yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste reaktioon ammoniakin kanssa. Tässä tapauksessa on edullista työskennellä mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa. Kuten edellä selostettiin on myös mahdollista valmistaa ensin puoliesteri ja sen jälkeen saattaa vapaa karboksyyliryhmä reaktioon esimerkiksi etyylikloori-formaatin kanssa ja tämän jälkeen suorittaa reaktio ammoniakin kanssa.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset hydroksiamidohapot voidaan valmistaa analogisesti siten, että yleisen kaavan (V) mukainen anhydridi saatetaan reaktioon hydroksyyliamiinin kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on terapeuttista vaikutusta ja varsinkin kouristuksia vastustavaa vaikutusta.
On tunnettua, että GABA eli gamma -aminovoihappo on nisäkkäiden keskushermostosysteemin pääasiallinen välittäjäaine. Useissa taudeissa on havaittu GABA-puutosta. Tällaisia tauteja ovat esimerkiksi Huntington'in tauti, parkinsonismi, liikuntahäiriöt, useat epilepsialajit ja mahdollisesti jakomielitauti. Gamma-aminovoi-happoa ei voida käyttää käsittelyyn, koska se ei pysty läpäisemään veri-aivosulkua. Tästä syystä on pyritty löytämään aineita, jotka pystyvät tunkeutumaan aivoihin ja joilla on GABA-tyyppinen vaikutus, so. jotka pystyvät korvaamaan GABA:n hermopäätteessä tai pystyvät kohottamaan GABA-tasoa aivoissa ehkäisemällä GABA:a katabolisoivan entsyymin, GABA-transaminaasin toimintaa (GABA-t).
Kokeellisesti GABA-tasoon vaikuttaa semikarbatsidilla, joka merkitsevästi alentaa GABA-tasoa todennäköisesti ehkäisemällä GAB:aa syntetisoivan entsyymin toimintaa. Semikarbatsidi aiheuttaa tällöin koe-eläimillä kouristuksia, joihin voidaan vaikuttaa keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Hiirillä suoritetuissa kokeissa on saatu seuraavat ED5Q-arvot:
Esimerkin 1 yhdiste: 3,1 mg/kg
Esimerkin 4 yhdiste: <20 mg/kg
Esimerkin 3 yhdiste: <30 mg/kg
Esimerkin 1 yhdisteen myrkyllisyys on erittäin alhainen ja se on siten hyvin siedetty. Biokemiallisissa kokeissa on saatu selville, ettei tämä yhdiste sido GABA-reseptoreja, vaan että sen aktiivisuus perustuu GABA:aa hajoittavan transaminaasin inhibiitioon.
Vähäisen myrkyllisyytensä vuoksi voidaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa ruoansulatuskanavan sisäisesti tai uiko- 5 62282 puolisesti, laajoissa annosrajoissa ja nestemäisessä tai kiinteässä muodossa. Ruskeissa on edullista käyttää liuottimena vettä, joka sisältää ruiskeliuosten tavallisia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liuotusaineita ja/tai puskureita.
Tämän tyyppisiä lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraatipusku-rit, etanoli, kompleksinmuodostaja-aineet (kuten etyleenidiamiinitetraetikka-bappo ja sen myrkkyvaikutuksettomat suolat) sekä viskositeetin säädössä käytetyt korkean molekyylipainon omaavat polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleeni-oksidi). Sopivia kantimia ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyylieelluloosa, talkki, erittäin hyvin dispergoituneet piihapot, korkean^ molekyylipainon omaavat rasvahapot (kuten steariinihappo) gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja korkean molekyylipainon omaavat polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli) ja oraalisesti annettaviksi sopivat seokset voivat haluttaessa sisältää myös maku- ja/tai makeutusainei ta.
yksittäinen annos voi sisältää tämän keksinnön mukaista yhdistettä 5-50 mg, jos se annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, ja 20-200 mg, jos se annetaan ruoansulatuskanavan sisäisesti.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 1-aminometyyli-1-sykloheksaanie tikkahappo
Seos, jossa on 5*6 ml trietyyliamiinla 16 ml:saa vedetöntä asetonia, lisätään tipoittaln samanaikaisesti sekoittaen ja 0°C:ksi jäähdyttäen liuokseen, jossa on 7*28 g monometyyli-l,l-sykloheksaanidlasetaattia ja näin saatuun seokseen lisätään liuos, jossa on 3*6 ml etyyliklooriformaattia 16 ml:ssa vedetöntä asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0°C:ssa ja sitten siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 3*4 g natriumatsidia 12 mltssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja sitten se kaadetaan jääveteen ja uutetaan jääkylmällä tolueenilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä natrlumsulfaatilla 0°C:ssa ja siirretään tipoittain kolviin, joka on esilämmitetty 100°C:een. Seosta refluksoidaan vielä tunti ja sitten se haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäänyttä epäpuhdasta me-tyyli-l-isosyanatometyyli-l-sykloheksaaniaeetaattia refluksoidaan 3 tuntia 30 salin kanssa 20 <£ suolahappoa. Kun liuos jäähdytetään, uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a kloroformia epäpuhtautena muodostuneen 1-amino-metyyli-1-sykloheksaanletikkahappolaktaamin poistamiseksi ja vesipitoinen suolahappoliuos haihdutetaan vakuumissa, saadaan kiteistä l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikka-happohydrokloridia, jonka sp. on 117 - 118°C, kun uudelleenkiteytetään asetoni-metanoll-eetteriseoksesta. Kun uudelleenkiteytetään metanoli-eetteriseoksesta, on tuotteen sulamispiste 129 - 133°C.
62282 6
Analyysi: C9H18C1N02 . 0,25 H20
Laskettu: C 50.94 i>\ H 8.79 Cl 16,70 N 6.60 # löydetty: 51,03 8,56 16,34 6,84 #
Kun käsitellään emäksisellä ioninvaihtimella ja uudelleenkiteytetään etanoli-eetteriseoksesta, saadaan puhdasta 1-aminometyyli-l-sykloheksaanietik-kahappoa, sp. 162 - 166°C.
Analyysi: C9H17N02 laskettu: C 63,13 H 10,01 N 8,18 0 18,69 # löydetty: 63,20 9,61 7,95 19,02 $ Lähtöaineena käytetty monometyyli-1,1-sykloheksaanidiasetaatti valmistetaan seuraavasti: 3 2;8 g 1,1-sykloheksaanidietikkahappoanhydridiä sekoitetaan 7 g:aan vedetöntä metanolia ja reflukeoidaan 1 tunti. Kun reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, saadaan jäännökseksi 37,5 g monometyyli-1,l-sykloheksaanidiase-taattia keälertävänä öljynä.
Esimerkki 2
Etyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaaniaeetaatti 10 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua l-aminometyyli-l-sykloheksaani-etikkahappoa liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja kyllästettiin 0°C:esa kaasumaisella kloorivedyllä. Reaktioseos jätetään yön ajaksi seisomaan ympäristön lämpötilaan, ja sen jälkeen seos haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etanoli-eetteriseoksesta. Näin saadaan etyyli-l-aminometyyli-l-syklo-heksaaniasetaattia hydrokloridina, jonka sp. on l6l-l63°C.
Analyysi: C11H22C1N02 laskettu: C 56,04 N 9,41 N 5,94 # löydetty: 55,93 9,28 5,94 +
Esimerkki 3 l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo 15,9 g aonometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaattia liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä asetonia ja analogisesti esimerkin 1 kanssa lisätään ensin 8,1 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa asetonia, sitten 9,8 g etyyliklooriformaattia 30 ml:ssa vedetöntä asetonia ja lopuksi 6,5 g natriumatsidia 20 ml:ssa vettä. Kun reaktio on tapahtunut, reaktioseos uutetaan samoin kuin esimerkissä 1 ja 7 62282 monometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaattiatsidi saatetaan toisiintumaan näin saadussa tolueeniliuoksessa isosyanaatiksi. Näin saatua metyyli-l-isosyanato-metyyli-l-sykloheptaaniasetaattia refluksoidaan 3 tuntia 20 $> suolahapossa.
Kun haihdutetaan vakuumissa, 1-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo erottuu hydrokloridina, jonka sulamispiste on 69-72°C, kun uudelleenkiteytetään me tano1i-as etöni-etyy1ias etaatti seoksesta.
Analyysi: c10h20cino2 . 0,25 h2o laskettu: C 53,12 H 9,13 Cl 15,68 N 6,19 0 15,88 £ löydetty: 53,29 9,03 15,73 6,16 15,77 # Lähtöaineena käytetty monometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaatti valmistetaan seuraavasti: 13,7 g 1,1-sykloheptaanidietikkahappoanhydridiä sekoitetaan 2,36 g:aan vedetöntä metanolia 10 ml:ssa hentseeniä ja refluksoidaan 2 tuntia. Kun haihdutetaan, saadaan 15,9 g monometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaattia, joka käytetään välittömästi edelleen.
Esimerkki 4 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappo
Vaihtoehto A: 17 g 1,1-syklopentaanidietikkahappomonoamidia liuotetaan natriumhydrok-sidin (4 g) kanssa 15 mitään vettä. Näin saatuun liuokseen lisätään tipoit-tain -10°C:ssa samanaikaisesti sekoittaen natriumhypobromiittiliuos, joka on valmistettu lisäämällä tipoittain 19 g bromia liuokseen, jossa on 24 g natrium-hydroksidia 25Ο ml:sea vettä -10°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan samanaikaisesti sekoittaen, ja sen jälkeen seosta kuumennetaan 2 tuntia 60°C:ssa.
Reaktioseos tehdään happamaksi 12 N suolahapolla, uutetaan kolme kertaa 150 ml:11a metyleenikloridia ja vesifaasi haihdutetaan vakuumissa. Epäpuhdas l-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappohydrokloridi saadaan siten, että jäännös liuotetaan etanoliin ja etanoliuos haihdutataab. Vapaa aminohappo saadaan laskemalla hydrokloridi OH-muodossa olevan ioninvaihtimen läpi. Kun liuotin tislataan pois ja jäännös uudelleenkiteytetään etanoli-eetterieeokses-ta, saadaan puhdasta 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappoa, 171-172°C.
Analyysi: C8H15*02 laskettu: C 61,12 H 9,62 N 8,91 0 20,25 # löydetty: 60,78 9,37 8,93 19,96 # 62282 θ Lähtöaineena käytetty 1,1-syklopentaanidietikkahappomonoamidi valmiste-• taan seuraavasti: 30 g 1,1-syklopentaanidietikkahappoanhydridiä sekoitetaan samanaikaises-ti jäähdyttäen 60 ml:aan ammoniakin 20 vesiliuosta. Sun reaktio on tapahtunut» ylimääräinen ammoniakki poistetaan vakuumissa, liuos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan metyleenikloridilla. Sitten liuotin tislataan pois. Näin saatu 1,1-syklopentaanidietikkahappomonoamidi voidaan välittömästi käyttää edelleen.
Vaihtoehto B
5,88 g 1,1-syklopentaanidietikkahappoanhydridiä lisätään samanaikaisesti jäävedellä jäähdyttäen hydroksyyliamiinin etanolilluokseen joka on valmistettu siten» että 2,5 S epäpuhdasta hydroksyyliamiinibentseenisulfonaattia ja ekvivalentti määrä natriummetylaattia on lisätty 13 ml:aan vedetöntä etanolia» ja näin saatu seos on suodatettu. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ympäristön lämpötilassa» liuos haihdutetaan vakuumissa ja epäpuhdas hydroksiamidohappo liuotetaan 37 ml:aan natriumkarbonaatin 10 # vesiliuosta. Samanaikaisesti jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain 4»5 ml bentseenisulfokloridia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunti 25°C:ssa ja sitten se sekoitetaan 14ml:n natriumhydroksidin 10 $ vesiliuosta ja näin saatu reaktioseos kuumennetaan 43 minuutissa 100°C:een. Liuos jäähdytetään» tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös käsitellään etanolilla» suodatetaan ja etanoliuosta väkevöidään hieman. Tällöin 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappo kiteytyy bentseenisulfonaattina» joka vaihtoehdossa A kuvatulla tavalla muunnetaan ioninvaihtimen avulla vapaaksi aminohapoksi.
Esimerkki 5 l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahapon natriumsuola l) sekoitetaan 1-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahappo ekvimolaariseen määrään IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Sitten liuosta haihdutetaan vakuumis-sa kunnes kiteytyminen alkaa. Lisätään isopropanolia» ja saatu sakka suodatetaan talteen ja kuivataan, l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahapon natriumsuola alkaa sintrautua noin 130°C:ssa ja sen sulamispiste on 238°C.
Analyysi: C9 Hl6 NOgNa . \ H20 laskettu: 53»46 H 8,47 # löydetty: 53.48 8,28 $
Kun IM kaleiumhydroksidin vesiliuos saatetaan samalla tavalla reaktioon 1-aminometyyli-l-syklohekeaanietikkahapon kanssa, saadaan kalsiumsuola.
9 62282
Analoginen ammoniumsuola valmistetaan siten, että 1-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahapon etanoliliuos saatetaan reaktioon ammoniakin kanssa. Vakuumihaihdutuksessa saatu jäännös kiteytetään metanoli-eetteriseoksesta.
Näin saadun l-aminometyyli**l-sykloheksaanietikkahapon ammoniumsuolan sulamispiste on 145~i50nC.
Esimerkki 6 metyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaaniasetaatti
Analogisella tavalla esimerkin 2 kanssa l-aminometyyli-l-sykloheksaani-etikkahappohydrokloridi saatetaan reaktioon metanolin kanssa kloorivedyn läsnäollessa. Erin vakuumihaihdutuksessa saatu jäännös uudelleenkitäytetään metanoli-eetteriseoksesta, saadaan puhdasta metyyli-l-aminometyyli-1-sykloheksaaniasetaattia, sp. 150 - 152°C (hydrokloridi).
Analyysi: C10 H20 Q1 *°2 ‘ \ H2° laskettu: C 53»15 H 9,13 Cl 15,69 H 6,20 löydetty: 53,26 8,68 15,39 6,23 #
Esimerkki 7 n-butyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaaniasetaatti
Liuos, jossa on l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahappohydrokloridia n-butanolissa, kyllästetään kloorivedyllä 0°C:ssa. Sitten reaktioseos kuumennetaan 110°C:een kahdeksi tunniksi ja samanaikaisesti lasketaan läpi kloori-vetyä. Näin saatu liuos haihdutetaan 60°C:ssa, jäännös sekoitetaan heksaaniin, suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan n-butyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaani-asetaattihydrokloridia valkoisena jauheena, jonka sulamispiste on 106-109°C.
Analyysi: C13 H26 C1 »2 · £ S2° laskettu: 58,20 H 9,96 Cl 13,21 N 5,22 # löydetty: 58,21 9,69 13,45 5,36 £
Esimerkki 8 l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahapon natrlumsuola 1-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo saadaan esimerkin 3 hydroklori-dista siten, että sen vesiliuos lasketaan OH-muodossa olevan emäksisen ionin-vaihtohartsin läpi. Vapaan aminohapon liuos haihdutetaan vakuumissa ja saatu l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo uudelleenkiteytetään etanolista, sp. 180ÖC.
10 62282
Analyysi: C10 H19 N02 laskettu: C 64,83 H 10,34 N 7,56 # löydetty: 64,55 10,32 7,35 #
Kun vapaa aminohappo saatetaan esimerkin 5 mukaisesti reaktioon IM natriumhydroksidln vesiliuoksen kanssa, saadaan l-aminometyyli-l-eykloheptaa-nletikkahapon natriumsuola, joka metanol-isopropanoliseoksesta uudelleenki-teytettynä sintrautuu 140ÖC yläpuolella hajoten hitaasti*
Vastaava kalsiumsuola kiteytyy värittöminä hiutaleina vesi-asetoniseoksesta. 1-aminometyyllA-sykloheptaanietikkahapon kalsiumsuola sintrautuu 180°C yläpuolella osoittamatta merkkejä sulamisesta.
Esimerkki 9 me tyy1i-1-aminometyy 1i-l-sykloheptaaniasetaatti
Analogisesti esimerkin 2 kanssa 1-aminometyyli-l-sykloheptaanietikka-happohydrokloridi esteröldään metanolilla kloorivedyn läsnäollessa. Kun suoritetaan työvaiheet ja kiteytetään ieopropanolieetteri-heksaanieeokseeta, saadaan metyyli-l-aminometyyli-l-sykloheptaaniaeetaattihydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 115 - 116°C.
Analyysi: C11H22C1N02 laskettu: C 56,04 H 9,41 Cl 15,04 N 5*94 # löydetty: 55,70 9,24 14,94 6,05 #
Esimerkki 10 n-butyyli-l-aoinometyyli-l-sykloheptaaniasetaatti · tolueenisulf©naatti Kun l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappohydrokloridi esteröidään analogisesti esimerkin 7 kanssa n-butanolilla kloorivedyn läsnäollessa, saadaan n-butyyli-l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappohydrokloridia siirappina, joka sekoitetaan bentseeniln ja ekvivalenttiin määrään p-tolu-eenieulfonihappoa. Seos haihdutetaan vakuuaissa kuiviin. Kun kiteytetään kloroformieetteri-heksaanlseokeesta, saadaan n-butyyli-1-aminome tyy li-1-syklo he ptaania s etaatti · p-tolueenisulfonaattia, jonka sulamispiste on 116-118°C. Analyysi:
°21 H35 *°5 S
laskettu: C 60,99 H 8,53 N 3*39 # löydetty: 60,97 8,68 3,91 # 62282 11
Esimerkki 11 / - l-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappo bestseenisulfonaattieuola.
Kun monometyyli-l,l-syklopentaanidiasetaatille tehdään esimerkin 1 mukaisesti Curtius-uudelleenryhmitys atsidimuodon kautta, saadaan 1-amino-metyyli-l-syklopentaanietikkahappohydrokloridia, jonka sulamispiste on 110-120°C, kun kiteytetään etanolieetteriseokseeta.
Analyysi: C8H16C1N02 laskettu: C 49#61 H 8,33 N 7#23 $ löydetty: 49#63 8,12 7,23 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahapon bentseenisulfonaatin, joka saadaan saattamalla vapaa aminohappo reaktioon bentseenieulfonihapon kanssa etanoliliuoksessa, sp. on 171-173°C.
Analyysi: C14 H21 laskettu: C 55,31 H 6,71 H 4,44 i» löydetty: 55,44 6,77 4,58 $
Esimerkki 12 n-butyyli-l-aminometyyli-l-syklopentaaniasetaatti
Kun l-aminometyyli-1-syklopentaanietikkahappohydrokloridi esteröidään esimerkin 7 mukaisesti n-butanolilla,saadaan n-butyyli-l-aminometyyli-l-eyklopentaaniasetaattihydrokloridia, jonka sp. on 50°C.
Kun valmistetaan bentseeniliuos, lisätään ekvimolaarinen määrä p-tolu-eenisulfonihappoa, haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään kloroformi-eetteri -heksaaniseokseeta, saadaan vastaava p-tolueenisulfonaatti, jonka sp. on 86 - 87°C.
Analyysi: C19 H3l N05s laskettu: C 59,19 H 8,11 N 3,63 $> löydetty: 59,35 7,99 3,88 #
Claims (1)
12 /; Ο Ο β 9 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten aminohappojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on H,N - CH- Cx- CH~ - COOR-, ( ) I (CH2)n jossa on vety tai alempi alkyyli, ja n on 4, 5 tai 6, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan HOOC - CH2 γ C ,r CH2 - COOR2 II (CH,) 2 n mukainen yhdiste, jossa kaavassa R£ on korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja n merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan reaktiivisen happojohdannaisen välityksellä atsidiksi, joka muutetaan Curtius-toisiintumisreaktiossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) yleisen kaavan H9N - CO - CH~ - C.- CH0 - COOH 2 f Λ 2 ' 1 III (CH2>n mukainen yhdiste, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan Hoffmann-toisiintumisreaktiossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai c) yleisen kaavan H - CO - CH~ - CN- CHo - COOH HO-^ 2 M IV (CH2>n mukainen yhdiste, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan Lossen-toisiintumisreaktiossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja saatu kaavan I mukainen happo haluttaessa esteröi-dään ja/tai muutetaan hapon tai emäksen avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2460891 | 1974-12-21 | ||
DE2460891A DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI753613A FI753613A (fi) | 1976-06-22 |
FI62282B FI62282B (fi) | 1982-08-31 |
FI62282C true FI62282C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=5934284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI753613A FI62282C (fi) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4024175A (fi) |
JP (1) | JPS5324064B2 (fi) |
AT (1) | AT340892B (fi) |
BE (1) | BE836835A (fi) |
CA (1) | CA1052811A (fi) |
CH (3) | CH612665A5 (fi) |
DE (1) | DE2460891C2 (fi) |
DK (1) | DK147706C (fi) |
ES (1) | ES443723A1 (fi) |
FI (1) | FI62282C (fi) |
FR (1) | FR2294697A1 (fi) |
GB (1) | GB1465229A (fi) |
IE (1) | IE42382B1 (fi) |
LU (1) | LU74058A1 (fi) |
NL (1) | NL181006C (fi) |
SE (1) | SE423385B (fi) |
Families Citing this family (220)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
JPS5776189U (fi) * | 1980-10-28 | 1982-05-11 | ||
JPS5847580U (ja) * | 1981-09-28 | 1983-03-30 | 本田技研工業株式会社 | 車両用荷物箱の取付構造 |
JPS6152583U (fi) * | 1984-09-11 | 1986-04-09 | ||
JPS61139881U (fi) * | 1985-02-21 | 1986-08-29 | ||
US4876279A (en) * | 1986-05-05 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
US4960931A (en) * | 1988-05-02 | 1990-10-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same |
YU162789A (en) * | 1988-09-01 | 1990-12-31 | Lonza Ag | 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones |
DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
DE3928184A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
US5319135A (en) * | 1989-08-25 | 1994-06-07 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
MY106864A (en) * | 1989-08-25 | 1995-08-30 | Warner Lambert Co | Improved process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds. |
DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
US5157138A (en) * | 1989-11-16 | 1992-10-20 | Pfizer, Inc. | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
US5136091A (en) * | 1989-11-16 | 1992-08-04 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid |
GB8925933D0 (en) * | 1989-11-16 | 1990-01-04 | Pfizer Ltd | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
US5149870A (en) * | 1989-11-16 | 1992-09-22 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid |
US5260467A (en) * | 1989-11-16 | 1993-11-09 | Pfizer Inc. | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
US5025035A (en) * | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
US5792796A (en) * | 1994-07-27 | 1998-08-11 | Warner-Lambert Company | Methods for treating anxiety and panic |
US5510381A (en) * | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
PL328432A1 (en) * | 1996-02-07 | 1999-02-01 | Warner Lambert Co | Novel cyclic amino acids as pharmaceutic agents |
EP0888285B1 (en) * | 1996-03-14 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
HU224720B1 (en) * | 1996-03-14 | 2006-01-30 | Warner Lambert Co | Novel substituted cyclic amino acid derivatives use as pharmaceutical agents |
USRE41920E1 (en) | 1996-07-24 | 2010-11-09 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
JP2002514187A (ja) * | 1996-10-23 | 2002-05-14 | ワーナー―ランバート・コンパニー | 薬剤としての置換γ―アミノ酪酸 |
US6255526B1 (en) | 1996-12-24 | 2001-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of gabapentin |
IL119890A (en) * | 1996-12-24 | 2002-03-10 | Teva Pharma | Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii |
HRP980342A2 (en) * | 1997-06-25 | 1999-02-28 | Warner Lambert Co | Anti-inflammatory method |
US6329429B1 (en) | 1997-06-25 | 2001-12-11 | Warner-Lambert Company | Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases |
WO1999008667A2 (en) | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Warner-Lambert Company | Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants |
ES2253825T3 (es) * | 1997-09-08 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | Composiciones analgesicas que comprenden compuestos antiepilepticos y procedimientos para usar las mismas. |
WO1999018063A2 (en) | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
AU755800B2 (en) * | 1997-10-27 | 2002-12-19 | Warner-Lambert Company | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
US6984659B2 (en) * | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
CU23028A3 (es) | 1997-12-16 | 2005-02-23 | Warner Lambert Co | Aminas novedosas como agentes farmaceuticos. |
BR9814287A (pt) | 1997-12-16 | 2000-10-03 | Warner Lambert Co | "4(3)-aminometil-(tio)piran 4(3) substituìdo ou derivados da piperidina (= análogos da gabapentina), sua preparação e seu uso no tratamento de desordens neurológicas" |
TR200001795T2 (tr) | 1997-12-16 | 2000-11-21 | Warner-Lambert Company | 1-İkameli-1-Aminometil-sikloalkan türevleri (=Gabapentin analogları), bunların hazırlanması ve nörolojik bozuklukların tedavisinde kullanımı. |
EP1047414A1 (en) * | 1998-01-23 | 2000-11-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain |
EP0974351A3 (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-13 | Jouveinal | Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage |
CN100337687C (zh) * | 1998-05-15 | 2007-09-19 | 沃尼尔·朗伯公司 | 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 |
DE69918977T2 (de) | 1998-05-15 | 2005-07-28 | Warner-Lambert Co. Llc | Aminosäure-stabilisierte gabapentin und pregabalin zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2137137B1 (es) * | 1998-05-25 | 2000-08-16 | Medichem Sa | Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica. |
US6316638B1 (en) | 1998-05-26 | 2001-11-13 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
ITMI981535A1 (it) * | 1998-07-03 | 2000-01-03 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di gabapentina |
US20030045500A1 (en) * | 1998-07-09 | 2003-03-06 | Leslie Magnus | Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles |
FR2781793B1 (fr) | 1998-08-03 | 2001-07-20 | Prographarm Lab | Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes |
HU225502B1 (en) * | 1998-12-29 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
IT1311984B1 (it) | 1999-03-26 | 2002-03-22 | Bioindustria Lab Italiano Medi | Procedimento per la preparzione di gabapentin. |
DE60022333T2 (de) * | 1999-04-09 | 2006-07-06 | Euro-Celtique S.A. | Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung |
BR0011039A (pt) * | 1999-05-28 | 2002-02-26 | Warner Lambert Co | Análogos de gaba substituìdos com 3-heteroarilalquila |
US6710190B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-03-23 | Warner-Lambert Company | 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs |
RS50352B (sr) * | 1999-06-10 | 2009-11-10 | Warner-Lambert Company Llc., | Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline |
US7164034B2 (en) * | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
US20080207755A1 (en) * | 2000-05-31 | 2008-08-28 | Pfizer Inc | Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders |
US6294198B1 (en) | 1999-08-24 | 2001-09-25 | Purepac Pharmaceutical Co. | Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same |
HN2000000224A (es) | 1999-10-20 | 2001-04-11 | Warner Lambert Co | Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos |
GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
EP1294364A4 (en) * | 2000-06-16 | 2004-06-16 | Teva Pharma | STABLE GABAPENTINE WITH A PH WITHIN A CONTROLLED AREA |
DE60101476T2 (de) | 2000-06-16 | 2004-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabiles gabapentin, das mehr als 20 ppm chlor enthält |
EP1384473A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion |
CZ20024110A3 (cs) * | 2000-06-26 | 2003-10-15 | Warner-Lambert Company | Léčivo pro léčení poruch spánku |
GB2364049A (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-16 | Warner Lambert Co | Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids |
DE50108104D1 (de) * | 2000-09-14 | 2005-12-22 | Gruenenthal Gmbh | Beta-thio-aminosäuren |
US6900192B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-05-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
AU2002211863A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
US6620829B2 (en) * | 2000-10-17 | 2003-09-16 | Warner-Lambert Company | Method of treating noninflammatory cartilage damage |
IT1319234B1 (it) * | 2000-10-23 | 2003-09-26 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina. |
GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
HUP0303352A3 (en) | 2000-11-02 | 2005-04-28 | Teva Pharma | Improved process for production of gabapentin intermediate |
AU2002215160A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
KR20030059290A (ko) * | 2000-11-30 | 2003-07-07 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | Gaba 작용제 및 소르비톨 데하이드로게나제 억제제의혼합물 |
IT1319674B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
EP1373186A1 (en) * | 2001-03-16 | 2004-01-02 | Solchem Italiana S.p.A | A process for the preparation of cyclic amino acids |
ITMI20011132A1 (it) | 2001-05-29 | 2002-11-29 | Procos Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 1-amminometil-1-cicloesanacetico |
US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
ATE380029T1 (de) * | 2001-06-11 | 2007-12-15 | Xenoport Inc | Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke |
AU2002345638A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-23 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
US8048917B2 (en) * | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
IL144066A0 (en) * | 2001-06-28 | 2002-04-21 | Bromine Compounds Ltd | Process for the preparation of 1,1-cyclohexane diacetic monoamide |
ITMI20011772A1 (it) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | A M S A Anonima Materie Sint E | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) |
RU2295337C2 (ru) | 2001-09-03 | 2007-03-20 | Ньюрон Фармасьютикалс Спа | Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или его аналог и альфа-аминоамид, и ее применение в качестве анальгетика |
US6800782B2 (en) * | 2001-10-09 | 2004-10-05 | Warner-Lambert Co. | Anhydrous crystalline forms of gabapentin |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
ITMI20012750A1 (it) | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Procos Spa | Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura |
US20030119908A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Zambon Group S.P.A. | Stable gabapentin compositions |
PL371944A1 (en) * | 2002-01-31 | 2005-07-11 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus |
US6682759B2 (en) | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
US6927036B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-08-09 | Xero Port, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
US7026351B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-04-11 | Xenoport, Inc. | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1494996A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-01-12 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing gabapentin |
US20050153928A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-07-14 | Holick Michael F. | Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof |
US7183259B2 (en) * | 2002-05-17 | 2007-02-27 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
CN1678298A (zh) * | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 沃纳-兰伯特公司 | α2δ配体如加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗注意力缺陷的过度反应症的用途 |
CA2395931A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-07 | Bernard Charles Sherman | Solid compositions comprising gabapentin having improved stability |
US7053122B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-05-30 | Pfizer Inc | Therapeutic use of aryl amino acid derivatives |
US20040092591A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-05-13 | Blakemore David Clive | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
US7419981B2 (en) * | 2002-08-15 | 2008-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor |
US20040092522A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-05-13 | Field Mark John | Synergistic combinations |
US20040092498A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-13 | David Blakemore | Substituted glycine derivatives for use as medicaments |
ITMI20022071A1 (it) * | 2002-10-01 | 2004-04-02 | Erregierre Spa | Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato. |
US7659305B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-02-09 | Pfizer Inc. | Therapeutic proline derivatives |
DE60230552D1 (de) * | 2002-11-18 | 2009-02-05 | Nicholas Piramal India Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von gabapentin |
ES2334119T3 (es) * | 2002-11-20 | 2010-03-05 | Hikal Ltd. | Procedimiento mejorado para la fabricacion de gabalactama. |
AU2003297927A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2004053192A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
MXPA05006209A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-19 | Warner Lambert Co | Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados. |
KR20050085636A (ko) | 2002-12-13 | 2005-08-29 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체 |
WO2004054564A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Warner-Lambert Company Llc | Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders |
US20040180958A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-16 | Taylor Charles Price | Method of treatment |
CA2509605C (en) | 2002-12-13 | 2010-10-05 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
GB0301143D0 (en) * | 2003-01-17 | 2003-02-19 | Amedis Pharm Ltd | Compounds and their use |
EP1592661A2 (en) * | 2003-01-22 | 2005-11-09 | Warner-Lambert Company LLC | Cyclopropyl beta-amino acid derivatives |
BRPI0408110A (pt) * | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Warner Lambert Co | derivados de beta-aminoácido substituìdos com tetrazol e oxadiazolona |
EP1628656B1 (en) * | 2003-03-25 | 2008-10-15 | Kiel Laboratories, Inc. | Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms |
WO2004093866A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | Kiel Laboratories, Inc. | Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin |
EP1622603A4 (en) * | 2003-03-25 | 2010-03-24 | Kiel Lab Inc | GABAPENTINIC PHENOLIC ACID SALTS IN SOLID DOSAGE FORMS AND METHODS OF USE |
WO2004089289A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing hot flashes using prodrugs of gaba analogs |
US20040214893A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Matthew Peterson | Gabapentin compositions |
ITMI20030825A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione di gabapentin esente da |
EP1615875A2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of gabapentin form-ii |
WO2004100992A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
MXPA05013754A (es) * | 2003-06-19 | 2006-03-08 | Pfizer Prod Inc | Una preparacion biocatalitica del acido 1-cianociclohexanoacetico. |
US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
EP1680125A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-07-19 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
WO2005046566A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-05-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable gabapentin containing composition |
US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
KR20060119971A (ko) * | 2003-09-11 | 2006-11-24 | 제노포트 인코포레이티드 | Gaba 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방 |
WO2005025563A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders |
RU2320369C2 (ru) * | 2003-09-12 | 2008-03-27 | Пфайзер Инк. | Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина |
MXPA06003043A (es) * | 2003-09-17 | 2006-05-31 | Xenoport Inc | Tratamiento o prevencion del sindrome piernas inquietas utilizando prodrogas de analogos gaba. |
BRPI0415288B8 (pt) | 2003-10-14 | 2021-05-25 | Xenoport Inc | composição farmacêutica compreendendo o ácido 1-{[(a- isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}- 1-ciclo- hexano acético cristalino |
ITMI20032165A1 (it) * | 2003-11-11 | 2005-05-12 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
BRPI0507190A (pt) * | 2004-01-29 | 2007-06-26 | Pfizer Prod Inc | combinação de moduladores do ácido gama-aminobutìrico e antagonistas de 5-ht1b receptores |
US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
EP1763503A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-03-21 | Hikal Limited | 4-t-butylgabapentin and its synthesis |
ITMI20040579A1 (it) * | 2004-03-25 | 2004-06-25 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
EP1737473A4 (en) * | 2004-04-19 | 2009-08-26 | Noven Therapeutics Llc | COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF |
EP1763354A2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-03-21 | Pfizer Limited | Use of reboxetine for the treatment of pain |
GB0416228D0 (en) * | 2004-07-20 | 2004-08-25 | Sandoz Ind Products S A | Process for the preparation of gabapentin |
GB0419849D0 (en) * | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
RU2391973C2 (ru) * | 2004-09-10 | 2010-06-20 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов |
MX2007005306A (es) * | 2004-11-04 | 2007-06-11 | Xenoport Inc | Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina. |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
US8378117B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
US8378096B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
PT1937259E (pt) * | 2005-09-23 | 2012-01-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores canabinóides de hexahidro-cicloheptapirazol |
KR20080066924A (ko) * | 2005-09-23 | 2008-07-17 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 헥사하이드로 사이클로옥틸 피라졸 카나비노이드모듈레이터 |
US7825151B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators |
CA2623803A1 (en) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
WO2007053596A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20070117858A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Mingde Xia | Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators |
US20090176882A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
WO2007092456A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Rolls-Royce Corporation | Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve |
EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
WO2007095513A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators |
WO2007102058A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Pfizer Products Inc. | Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
WO2007112402A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators |
US20070254911A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-11-01 | Mingde Xia | Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7442834B2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-10-28 | Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. | Process suitable for industrial scale production of gabapentin |
ES2439242T3 (es) * | 2006-06-30 | 2014-01-22 | Zach System S.P.A. | Procedimiento para preparar gabapentina |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2008073257A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases |
EA017171B1 (ru) | 2006-12-22 | 2012-10-30 | Рекордати Айерленд Лимитед | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП) |
CA2679741A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Novel prodrugs |
TW200908957A (en) * | 2007-06-15 | 2009-03-01 | Xenoport Inc | Use of prodrugs of GABA analogs, antispasticity agents, and prodrugs of GABAB receptor agonists for treating spasticity |
US7943653B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-05-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators |
US20090062392A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabapentin |
TW200936123A (en) * | 2007-11-06 | 2009-09-01 | Xenoport Inc | Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain |
US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
JP5291123B2 (ja) * | 2008-01-25 | 2013-09-18 | ゼノポート,インコーポレイティド | (3s)−アミノメチル−5−ヘキサン酸プロドラッグの結晶形態及びその使用 |
EP2250148B1 (en) * | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
WO2010042759A2 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Kyphia Pharmaceuticals Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
US9192681B2 (en) | 2009-02-24 | 2015-11-24 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid conjugates |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US20110130454A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-02 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20110124705A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2011071995A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of treating ocular disorders |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2368872A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Serichim S.r.l. | Process for the preparation of Gabapentin |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
IN2012MN02923A (fi) | 2010-06-01 | 2015-06-05 | Rubicon Res Private Ltd | |
US8431739B2 (en) | 2010-06-14 | 2013-04-30 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of gabapentin |
WO2012015027A1 (ja) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | 東レ株式会社 | 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
JP2013216580A (ja) * | 2010-08-06 | 2013-10-24 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体の製造方法 |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
ITMI20131757A1 (it) | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Zach System Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
CA2928559C (en) | 2013-11-01 | 2022-08-30 | Glytech, Inc. | Method of manufacturing d- or l-form amino acid derivative possessing a thiol group |
SG11201604480PA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Esteve Labor Dr | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS |
CN105873580B (zh) | 2013-12-17 | 2020-08-25 | 埃斯蒂维制药有限公司 | 加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物 |
EP2923694B1 (en) | 2014-03-27 | 2018-11-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
DK3554490T3 (da) | 2016-12-16 | 2022-02-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Farmaceutisk kombination omfattende en calciumkanalblokker type T |
EP3818981B1 (en) | 2018-07-04 | 2024-02-21 | Amézcua Amézcua, Federico | Synergic pharmaceutical composition of the active enantiomer (s)-ketorolac and gabapentin for the treatment of neuropathic pain |
US10399926B1 (en) | 2018-08-01 | 2019-09-03 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of gabapentin |
WO2020074944A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Sanifit Therapeutics S.A. | Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification |
EP4049679A4 (en) | 2019-10-25 | 2023-11-01 | Kyoto University | PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGAINST TAUOPATHY |
EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
-
1974
- 1974-12-21 DE DE2460891A patent/DE2460891C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-12-15 IE IE2736/75A patent/IE42382B1/en unknown
- 1975-12-15 GB GB5119375A patent/GB1465229A/en not_active Expired
- 1975-12-18 CH CH430778A patent/CH612665A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 CH CH430878A patent/CH612666A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-12-18 CH CH1645175A patent/CH612664A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 BE BE6045299A patent/BE836835A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 FR FR7538818A patent/FR2294697A1/fr active Granted
- 1975-12-19 CA CA242,147A patent/CA1052811A/en not_active Expired
- 1975-12-19 DK DK581475A patent/DK147706C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 SE SE7514442A patent/SE423385B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-12-19 LU LU74058A patent/LU74058A1/xx unknown
- 1975-12-19 ES ES443723A patent/ES443723A1/es not_active Expired
- 1975-12-19 FI FI753613A patent/FI62282C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-20 NL NLAANVRAGE7514900,A patent/NL181006C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-22 JP JP15319475A patent/JPS5324064B2/ja not_active Expired
- 1975-12-22 AT AT975075A patent/AT340892B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-12-31 US US05/645,724 patent/US4024175A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LU74058A1 (fi) | 1976-07-20 |
ATA975075A (de) | 1977-05-15 |
SE7514442L (sv) | 1976-06-22 |
CA1052811A (en) | 1979-04-17 |
DK147706C (da) | 1985-05-13 |
BE836835A (fr) | 1976-06-18 |
IE42382B1 (en) | 1980-07-30 |
FR2294697B1 (fi) | 1978-07-28 |
AT340892B (de) | 1978-01-10 |
DK147706B (da) | 1984-11-19 |
IE42382L (en) | 1976-06-21 |
NL7514900A (nl) | 1976-06-23 |
CH612666A5 (fi) | 1979-08-15 |
DK581475A (da) | 1976-01-22 |
FI753613A (fi) | 1976-06-22 |
AU8774175A (en) | 1977-06-23 |
GB1465229A (en) | 1977-02-23 |
CH612665A5 (fi) | 1979-08-15 |
NL181006C (nl) | 1987-06-01 |
JPS5324064B2 (fi) | 1978-07-18 |
CH612664A5 (fi) | 1979-08-15 |
ES443723A1 (es) | 1977-04-16 |
DE2460891A1 (de) | 1976-07-01 |
DE2460891C2 (de) | 1982-09-23 |
NL181006B (nl) | 1987-01-02 |
SE423385B (sv) | 1982-05-03 |
JPS5188940A (fi) | 1976-08-04 |
FR2294697A1 (fr) | 1976-07-16 |
FI62282B (fi) | 1982-08-31 |
US4024175A (en) | 1977-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror | |
US4087544A (en) | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids | |
FI62821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror | |
AU734173B2 (en) | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
US4094992A (en) | Benzylidene derivatives | |
CH631696A5 (de) | Verfahren zur herstellung von olefinischen derivaten von aminosaeuren. | |
CA1080715A (en) | Acetylene derivatives of amino acids | |
PT820438E (pt) | O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, seus sais farmaceuticamente uteis e processo para preparacao do mesmo | |
US4311706A (en) | Novel dopa/dopamine prodrugs | |
KR0152069B1 (ko) | 알파,알파-이치환 n-시클로알킬 알킬 벤질아민, 이들의 제조방법, 의약품으로서 이들의 용도 및 이들의 합성 중간체 | |
Laursen et al. | Formal total synthesis of the PKC inhibitor, balanol: preparation of the fully protected benzophenone fragment | |
NO156608B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive amider av 4-aminosmoersyre. | |
EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
DK149269B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf | |
CA2712858A1 (en) | Novel process for the preparation of vorinostat | |
Carreno et al. | Anodic oxidation of N-protected 4-methoxy anilines: Improved synthesis of quinone imine acetals | |
Chatterjie et al. | Synthesis of valproic acid amides of a melatonin derivative, a piracetam and amantadine for biological tests | |
EP0543343A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxy-beta-aminocarbonsäuren | |
Leonard et al. | Centrally Active 2-(Substituted phenyl)-β-alanines1 | |
US4041041A (en) | Acetylene derivatives of amino acids | |
US4418077A (en) | Fluorinated amino-butyric acid and diaminobutane derivatives | |
US4353923A (en) | Pharmaceutical composition containing a benzofurancarboxamide derivative as the active ingredient | |
Portoghese | Stereochemical studies on medicinal agents. II. absolute configuration of (-)-phenampromide | |
US4435425A (en) | Fluorinated diaminobutane derivatives | |
US4039549A (en) | Olefinic derivatives of amino acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L56 Extension date: 20001219 |
|
MA | Patent expired |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |