FI62282C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror Download PDF

Info

Publication number
FI62282C
FI62282C FI753613A FI753613A FI62282C FI 62282 C FI62282 C FI 62282C FI 753613 A FI753613 A FI 753613A FI 753613 A FI753613 A FI 753613A FI 62282 C FI62282 C FI 62282C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
aminomethyl
compound
formula
solution
Prior art date
Application number
FI753613A
Other languages
English (en)
Other versions
FI753613A (fi
FI62282B (fi
Inventor
Gerhard Satzinger
Manfred Herrmann
Johannes Hartenstein
Wolfgang Heldt
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5934284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI62282(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI753613A publication Critical patent/FI753613A/fi
Publication of FI62282B publication Critical patent/FI62282B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62282C publication Critical patent/FI62282C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Πΰ5^1 rm «4, KUULUTUSJULKAISU *oo o o
Wa M <11>utläggninosskrift 62282 C /45\ Patentti rny3r.n; t.ty 10 10 1900 *rfnia ' ' Patent meddelat (51) K».lk.3/Int.ci.3 c 07 C 101/04, 101/18 SUOMI—FINLAND (21) Ptunttlhaktmn — Ptttntameknlng 753613 (22) Hak*ml*pilvt—AnaBknlnpdtf 19.12.75 (23) Alkupihrt—GUtl(h*tsdi| 19.12.75 (41) Tullut JulktMk·! — Bllvlt offamllg 22.06.76
Patentti- }· rekiatarthallitut (44% NlhUvtiulpanon |> kuuLIulkaltun pvm__
Patent· och registeretpralsen Amekan utiagd oeh uti.tkrift«n pubiicurad 31.08.82 (32)(33)(31) ^««y «tuolkuui — B*|«rd prlorftut 21.12.7¼
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2U60891.I
(71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey, USA(US) (72) Gerhard Satzinger, Denzlingen, Manfred Hermann, Wittental, Johannes Hartenstein, St. Peter, Wolfgang Heldt, Wasser, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten aminohappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vandbara cykliska aminosyror
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
H,N - CH0 - C - CH» - COOR, I
2 2 ^ N 2 1 ,CVn joäsa R1 on vety tai alempi alkyyli, ja n on 4, 5 tai 6, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vajaalämpöisyyttä aiheuttavia ja eräissä tapauksissa nukutusta botensoivia tai rauhoittavia ominaisuuksia. Niille on ominaista myös erittäin alhainen myrkyllisyys. Eläinkokeissa havaittiin yllättävästi myös merkittävä tio-semikarbatsidikouristukselta suojaava vaikutus. Eräillä tämän keksinnön yhdisteillä on myös huomattava kardiatsolikouristukselta suojaava vaikutus. Näin ollen näitä uusia yhdisteitä (I) voidaan käyttää eräiden aivosairauksien hoidossa kuten esimerkiksi eräiden epilepsiamuoto-jen, huimauksen, lihasten vajaatoiminnan ja kallovammojen hoidossa.
Ne edistävät myös aivotoimintoja. Tästä syystä ne ovat myös erittäin hyödyllisiä vanhuudenhoidossa.
2 62282
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että :n ja R2:n ja R2:n °^essa alempia alkyyliryhmiä ne ovat korkeintaan 8 hiiliatomia sisältäviä suora- tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä ja edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia sisältäviä varsinkin metyyli-, etyyli-, isopropyyli- ja tert-butyyliryhmiä.
Jos tuotteeksi saadaan vapaa happo, se voidaan esteröidä vastaavaksi alempialkyyliesteriksi ja/tai tuote voidaan reaktiolla hapon tai emäksen kanssa muuntaa farmaseuttisesti suolaksi.
Koska R.j :n ollessa vetyatomi aminohapot ovat amfoteerisia, ja voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, oksaalihapon, maitohapon, sitruunahapon, hydroksimeripihkahapon, salisyylihapon, malonihapon, omenahapon, meri-pihkahapon tai askorbiinihapon kanssa, että emästen, kuten alkalimetalli-tai maa-alkalimetalli hydroksidien tai - karbonaattien kanssa, jolloin saadaan vastaavia natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja. Suoloja voidaan muodostaa myös kvaternääristen ammoniumionien kuten tetrametyyliammoniumionin kanssa. Kun R^ on alempi alkyyliradikaali, on tietenkin mahdollista muodostaa suoloja vain happojen kanssa.
HOOC - CH - C - CH_ - COOR_
Y V
,CB2>n
Yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktio on tunnettu Curtius-toisiintumisreaktio. Vapaa karboksyyliryhmä aktivoidaan ensin muuntamalla se reaktiiviseksi johdokseksi, kuten happohalogenidiksi tai seka-anhydridiksi ja sen jälkeen suoritetaan reaktio sopivan atsidin, kuten natriumatsidin kanssa. Saatu happoatsidi hajotetaan lämmön avulla orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai alkoholissa, kuten etanolissa, jolloin irtoaa typpeä ja taphtuu molekyylin-sisäinen toisiintuminen isosyanaatiksi tai alkoholin läsnäollessa ure-taaniksi. Isosyanaatit ja uretaanit voidaan helposti muuntaa happamella tai emäksisellä hydrolyysillä halutuiksi primaariksi amiineiksi.
h2n - co - ch2 c ch2 - COOH III
Z n
Tunnettu yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden Hoffmann-toisiintumisreaktio tapahtuu myös isosyanaattien kautta. Tässä tapauksessa happoamidit saatetaan reaktioon alkalimetallihypohalogeniittien kanssa. Anionotrooppisessa toisiintumisessa syntynyt isosyanaatti hydrolysoidaan ja saadaan haluttu amiini sekä hiilidioksidia.
3 62282
Π^Ν - CO - CH2 -/cy CH2 - COOH IV
Ηθ/ '(CH~)_ i n
Yleisen kaavan (IV) mukaisten hydroksiamidohappojen Lossen-toi-siintuminen etenee lähes samalla tavalla. Tässä tapauksessa lohkeaa muodollisesti vettä siten, että ensin syntyy vastaava isosyanaatti, josta hydrolysoimalla saadaan haluttu amiini. Tavallisesti hydroksia-midohapot saatetaan reaktioon emästen kanssa 0-asyylijohdostensa kuten O-asetyyli-, O-bentsoyyli- tai edullisesti O-sulfonyylijohdostensa kautta.
Jos Ryksi halutaan alempi alkyyliradikaali, esteröidään saatujen aminohapppojen karboksyyliryhmä käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Yksinkertaisimmin reaktio voidaan suorittaa siten, että yleisen kaavan (I) mukainen vapaa aminohappo tai sen suola liuotetaan ylimäärään alkoholia, joka toimii esteröintikomponenttina ja näin saatu liuos kyllästetään kloorivedyllä. Näin saadaan suoraan vastaava aminohappoesterihydrokloridi. Jos halutaan toimia ilman alkoholiyli-määrää, voidaan soveltaa aminohappokemian esteröintimenetelmiä, joissa aminoryhmä naamioidaan.
Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (V) mukainen haoooanhydridi 0 o-o^ ""o = o
II
H-C 0¾ iv} V r ^ jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reaktioon yhden moolin kanssa yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä HO - R2 (VI) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (ks. J.C.S; 115, 686/1919; Soc., 99, 446, J.C.S., 117, 639/1920).
4 62282
Eräät yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet sekä niiden valmistusmenetelmät ovat tunnettuja (ks. Austral. J.C., 13, 127/1960) ja valmistus voidaan suorittaa myös saattamalla yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste reaktioon ammoniakin kanssa. Tässä tapauksessa on edullista työskennellä mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa. Kuten edellä selostettiin on myös mahdollista valmistaa ensin puoliesteri ja sen jälkeen saattaa vapaa karboksyyliryhmä reaktioon esimerkiksi etyylikloori-formaatin kanssa ja tämän jälkeen suorittaa reaktio ammoniakin kanssa.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset hydroksiamidohapot voidaan valmistaa analogisesti siten, että yleisen kaavan (V) mukainen anhydridi saatetaan reaktioon hydroksyyliamiinin kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on terapeuttista vaikutusta ja varsinkin kouristuksia vastustavaa vaikutusta.
On tunnettua, että GABA eli gamma -aminovoihappo on nisäkkäiden keskushermostosysteemin pääasiallinen välittäjäaine. Useissa taudeissa on havaittu GABA-puutosta. Tällaisia tauteja ovat esimerkiksi Huntington'in tauti, parkinsonismi, liikuntahäiriöt, useat epilepsialajit ja mahdollisesti jakomielitauti. Gamma-aminovoi-happoa ei voida käyttää käsittelyyn, koska se ei pysty läpäisemään veri-aivosulkua. Tästä syystä on pyritty löytämään aineita, jotka pystyvät tunkeutumaan aivoihin ja joilla on GABA-tyyppinen vaikutus, so. jotka pystyvät korvaamaan GABA:n hermopäätteessä tai pystyvät kohottamaan GABA-tasoa aivoissa ehkäisemällä GABA:a katabolisoivan entsyymin, GABA-transaminaasin toimintaa (GABA-t).
Kokeellisesti GABA-tasoon vaikuttaa semikarbatsidilla, joka merkitsevästi alentaa GABA-tasoa todennäköisesti ehkäisemällä GAB:aa syntetisoivan entsyymin toimintaa. Semikarbatsidi aiheuttaa tällöin koe-eläimillä kouristuksia, joihin voidaan vaikuttaa keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Hiirillä suoritetuissa kokeissa on saatu seuraavat ED5Q-arvot:
Esimerkin 1 yhdiste: 3,1 mg/kg
Esimerkin 4 yhdiste: <20 mg/kg
Esimerkin 3 yhdiste: <30 mg/kg
Esimerkin 1 yhdisteen myrkyllisyys on erittäin alhainen ja se on siten hyvin siedetty. Biokemiallisissa kokeissa on saatu selville, ettei tämä yhdiste sido GABA-reseptoreja, vaan että sen aktiivisuus perustuu GABA:aa hajoittavan transaminaasin inhibiitioon.
Vähäisen myrkyllisyytensä vuoksi voidaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa ruoansulatuskanavan sisäisesti tai uiko- 5 62282 puolisesti, laajoissa annosrajoissa ja nestemäisessä tai kiinteässä muodossa. Ruskeissa on edullista käyttää liuottimena vettä, joka sisältää ruiskeliuosten tavallisia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liuotusaineita ja/tai puskureita.
Tämän tyyppisiä lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraatipusku-rit, etanoli, kompleksinmuodostaja-aineet (kuten etyleenidiamiinitetraetikka-bappo ja sen myrkkyvaikutuksettomat suolat) sekä viskositeetin säädössä käytetyt korkean molekyylipainon omaavat polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleeni-oksidi). Sopivia kantimia ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyylieelluloosa, talkki, erittäin hyvin dispergoituneet piihapot, korkean^ molekyylipainon omaavat rasvahapot (kuten steariinihappo) gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja korkean molekyylipainon omaavat polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli) ja oraalisesti annettaviksi sopivat seokset voivat haluttaessa sisältää myös maku- ja/tai makeutusainei ta.
yksittäinen annos voi sisältää tämän keksinnön mukaista yhdistettä 5-50 mg, jos se annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, ja 20-200 mg, jos se annetaan ruoansulatuskanavan sisäisesti.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 1-aminometyyli-1-sykloheksaanie tikkahappo
Seos, jossa on 5*6 ml trietyyliamiinla 16 ml:saa vedetöntä asetonia, lisätään tipoittaln samanaikaisesti sekoittaen ja 0°C:ksi jäähdyttäen liuokseen, jossa on 7*28 g monometyyli-l,l-sykloheksaanidlasetaattia ja näin saatuun seokseen lisätään liuos, jossa on 3*6 ml etyyliklooriformaattia 16 ml:ssa vedetöntä asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0°C:ssa ja sitten siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 3*4 g natriumatsidia 12 mltssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja sitten se kaadetaan jääveteen ja uutetaan jääkylmällä tolueenilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä natrlumsulfaatilla 0°C:ssa ja siirretään tipoittain kolviin, joka on esilämmitetty 100°C:een. Seosta refluksoidaan vielä tunti ja sitten se haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäänyttä epäpuhdasta me-tyyli-l-isosyanatometyyli-l-sykloheksaaniaeetaattia refluksoidaan 3 tuntia 30 salin kanssa 20 <£ suolahappoa. Kun liuos jäähdytetään, uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a kloroformia epäpuhtautena muodostuneen 1-amino-metyyli-1-sykloheksaanletikkahappolaktaamin poistamiseksi ja vesipitoinen suolahappoliuos haihdutetaan vakuumissa, saadaan kiteistä l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikka-happohydrokloridia, jonka sp. on 117 - 118°C, kun uudelleenkiteytetään asetoni-metanoll-eetteriseoksesta. Kun uudelleenkiteytetään metanoli-eetteriseoksesta, on tuotteen sulamispiste 129 - 133°C.
62282 6
Analyysi: C9H18C1N02 . 0,25 H20
Laskettu: C 50.94 i>\ H 8.79 Cl 16,70 N 6.60 # löydetty: 51,03 8,56 16,34 6,84 #
Kun käsitellään emäksisellä ioninvaihtimella ja uudelleenkiteytetään etanoli-eetteriseoksesta, saadaan puhdasta 1-aminometyyli-l-sykloheksaanietik-kahappoa, sp. 162 - 166°C.
Analyysi: C9H17N02 laskettu: C 63,13 H 10,01 N 8,18 0 18,69 # löydetty: 63,20 9,61 7,95 19,02 $ Lähtöaineena käytetty monometyyli-1,1-sykloheksaanidiasetaatti valmistetaan seuraavasti: 3 2;8 g 1,1-sykloheksaanidietikkahappoanhydridiä sekoitetaan 7 g:aan vedetöntä metanolia ja reflukeoidaan 1 tunti. Kun reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, saadaan jäännökseksi 37,5 g monometyyli-1,l-sykloheksaanidiase-taattia keälertävänä öljynä.
Esimerkki 2
Etyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaaniaeetaatti 10 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua l-aminometyyli-l-sykloheksaani-etikkahappoa liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja kyllästettiin 0°C:esa kaasumaisella kloorivedyllä. Reaktioseos jätetään yön ajaksi seisomaan ympäristön lämpötilaan, ja sen jälkeen seos haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etanoli-eetteriseoksesta. Näin saadaan etyyli-l-aminometyyli-l-syklo-heksaaniasetaattia hydrokloridina, jonka sp. on l6l-l63°C.
Analyysi: C11H22C1N02 laskettu: C 56,04 N 9,41 N 5,94 # löydetty: 55,93 9,28 5,94 +
Esimerkki 3 l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo 15,9 g aonometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaattia liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä asetonia ja analogisesti esimerkin 1 kanssa lisätään ensin 8,1 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa asetonia, sitten 9,8 g etyyliklooriformaattia 30 ml:ssa vedetöntä asetonia ja lopuksi 6,5 g natriumatsidia 20 ml:ssa vettä. Kun reaktio on tapahtunut, reaktioseos uutetaan samoin kuin esimerkissä 1 ja 7 62282 monometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaattiatsidi saatetaan toisiintumaan näin saadussa tolueeniliuoksessa isosyanaatiksi. Näin saatua metyyli-l-isosyanato-metyyli-l-sykloheptaaniasetaattia refluksoidaan 3 tuntia 20 $> suolahapossa.
Kun haihdutetaan vakuumissa, 1-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo erottuu hydrokloridina, jonka sulamispiste on 69-72°C, kun uudelleenkiteytetään me tano1i-as etöni-etyy1ias etaatti seoksesta.
Analyysi: c10h20cino2 . 0,25 h2o laskettu: C 53,12 H 9,13 Cl 15,68 N 6,19 0 15,88 £ löydetty: 53,29 9,03 15,73 6,16 15,77 # Lähtöaineena käytetty monometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaatti valmistetaan seuraavasti: 13,7 g 1,1-sykloheptaanidietikkahappoanhydridiä sekoitetaan 2,36 g:aan vedetöntä metanolia 10 ml:ssa hentseeniä ja refluksoidaan 2 tuntia. Kun haihdutetaan, saadaan 15,9 g monometyyli-l,l-sykloheptaanidiasetaattia, joka käytetään välittömästi edelleen.
Esimerkki 4 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappo
Vaihtoehto A: 17 g 1,1-syklopentaanidietikkahappomonoamidia liuotetaan natriumhydrok-sidin (4 g) kanssa 15 mitään vettä. Näin saatuun liuokseen lisätään tipoit-tain -10°C:ssa samanaikaisesti sekoittaen natriumhypobromiittiliuos, joka on valmistettu lisäämällä tipoittain 19 g bromia liuokseen, jossa on 24 g natrium-hydroksidia 25Ο ml:sea vettä -10°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan samanaikaisesti sekoittaen, ja sen jälkeen seosta kuumennetaan 2 tuntia 60°C:ssa.
Reaktioseos tehdään happamaksi 12 N suolahapolla, uutetaan kolme kertaa 150 ml:11a metyleenikloridia ja vesifaasi haihdutetaan vakuumissa. Epäpuhdas l-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappohydrokloridi saadaan siten, että jäännös liuotetaan etanoliin ja etanoliuos haihdutataab. Vapaa aminohappo saadaan laskemalla hydrokloridi OH-muodossa olevan ioninvaihtimen läpi. Kun liuotin tislataan pois ja jäännös uudelleenkiteytetään etanoli-eetterieeokses-ta, saadaan puhdasta 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappoa, 171-172°C.
Analyysi: C8H15*02 laskettu: C 61,12 H 9,62 N 8,91 0 20,25 # löydetty: 60,78 9,37 8,93 19,96 # 62282 θ Lähtöaineena käytetty 1,1-syklopentaanidietikkahappomonoamidi valmiste-• taan seuraavasti: 30 g 1,1-syklopentaanidietikkahappoanhydridiä sekoitetaan samanaikaises-ti jäähdyttäen 60 ml:aan ammoniakin 20 vesiliuosta. Sun reaktio on tapahtunut» ylimääräinen ammoniakki poistetaan vakuumissa, liuos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan metyleenikloridilla. Sitten liuotin tislataan pois. Näin saatu 1,1-syklopentaanidietikkahappomonoamidi voidaan välittömästi käyttää edelleen.
Vaihtoehto B
5,88 g 1,1-syklopentaanidietikkahappoanhydridiä lisätään samanaikaisesti jäävedellä jäähdyttäen hydroksyyliamiinin etanolilluokseen joka on valmistettu siten» että 2,5 S epäpuhdasta hydroksyyliamiinibentseenisulfonaattia ja ekvivalentti määrä natriummetylaattia on lisätty 13 ml:aan vedetöntä etanolia» ja näin saatu seos on suodatettu. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ympäristön lämpötilassa» liuos haihdutetaan vakuumissa ja epäpuhdas hydroksiamidohappo liuotetaan 37 ml:aan natriumkarbonaatin 10 # vesiliuosta. Samanaikaisesti jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain 4»5 ml bentseenisulfokloridia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunti 25°C:ssa ja sitten se sekoitetaan 14ml:n natriumhydroksidin 10 $ vesiliuosta ja näin saatu reaktioseos kuumennetaan 43 minuutissa 100°C:een. Liuos jäähdytetään» tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös käsitellään etanolilla» suodatetaan ja etanoliuosta väkevöidään hieman. Tällöin 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappo kiteytyy bentseenisulfonaattina» joka vaihtoehdossa A kuvatulla tavalla muunnetaan ioninvaihtimen avulla vapaaksi aminohapoksi.
Esimerkki 5 l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahapon natriumsuola l) sekoitetaan 1-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahappo ekvimolaariseen määrään IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Sitten liuosta haihdutetaan vakuumis-sa kunnes kiteytyminen alkaa. Lisätään isopropanolia» ja saatu sakka suodatetaan talteen ja kuivataan, l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahapon natriumsuola alkaa sintrautua noin 130°C:ssa ja sen sulamispiste on 238°C.
Analyysi: C9 Hl6 NOgNa . \ H20 laskettu: 53»46 H 8,47 # löydetty: 53.48 8,28 $
Kun IM kaleiumhydroksidin vesiliuos saatetaan samalla tavalla reaktioon 1-aminometyyli-l-syklohekeaanietikkahapon kanssa, saadaan kalsiumsuola.
9 62282
Analoginen ammoniumsuola valmistetaan siten, että 1-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahapon etanoliliuos saatetaan reaktioon ammoniakin kanssa. Vakuumihaihdutuksessa saatu jäännös kiteytetään metanoli-eetteriseoksesta.
Näin saadun l-aminometyyli**l-sykloheksaanietikkahapon ammoniumsuolan sulamispiste on 145~i50nC.
Esimerkki 6 metyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaaniasetaatti
Analogisella tavalla esimerkin 2 kanssa l-aminometyyli-l-sykloheksaani-etikkahappohydrokloridi saatetaan reaktioon metanolin kanssa kloorivedyn läsnäollessa. Erin vakuumihaihdutuksessa saatu jäännös uudelleenkitäytetään metanoli-eetteriseoksesta, saadaan puhdasta metyyli-l-aminometyyli-1-sykloheksaaniasetaattia, sp. 150 - 152°C (hydrokloridi).
Analyysi: C10 H20 Q1 *°2 ‘ \ H2° laskettu: C 53»15 H 9,13 Cl 15,69 H 6,20 löydetty: 53,26 8,68 15,39 6,23 #
Esimerkki 7 n-butyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaaniasetaatti
Liuos, jossa on l-aminometyyli-l-sykloheksaanietikkahappohydrokloridia n-butanolissa, kyllästetään kloorivedyllä 0°C:ssa. Sitten reaktioseos kuumennetaan 110°C:een kahdeksi tunniksi ja samanaikaisesti lasketaan läpi kloori-vetyä. Näin saatu liuos haihdutetaan 60°C:ssa, jäännös sekoitetaan heksaaniin, suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan n-butyyli-l-aminometyyli-l-sykloheksaani-asetaattihydrokloridia valkoisena jauheena, jonka sulamispiste on 106-109°C.
Analyysi: C13 H26 C1 »2 · £ S2° laskettu: 58,20 H 9,96 Cl 13,21 N 5,22 # löydetty: 58,21 9,69 13,45 5,36 £
Esimerkki 8 l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahapon natrlumsuola 1-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo saadaan esimerkin 3 hydroklori-dista siten, että sen vesiliuos lasketaan OH-muodossa olevan emäksisen ionin-vaihtohartsin läpi. Vapaan aminohapon liuos haihdutetaan vakuumissa ja saatu l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappo uudelleenkiteytetään etanolista, sp. 180ÖC.
10 62282
Analyysi: C10 H19 N02 laskettu: C 64,83 H 10,34 N 7,56 # löydetty: 64,55 10,32 7,35 #
Kun vapaa aminohappo saatetaan esimerkin 5 mukaisesti reaktioon IM natriumhydroksidln vesiliuoksen kanssa, saadaan l-aminometyyli-l-eykloheptaa-nletikkahapon natriumsuola, joka metanol-isopropanoliseoksesta uudelleenki-teytettynä sintrautuu 140ÖC yläpuolella hajoten hitaasti*
Vastaava kalsiumsuola kiteytyy värittöminä hiutaleina vesi-asetoniseoksesta. 1-aminometyyllA-sykloheptaanietikkahapon kalsiumsuola sintrautuu 180°C yläpuolella osoittamatta merkkejä sulamisesta.
Esimerkki 9 me tyy1i-1-aminometyy 1i-l-sykloheptaaniasetaatti
Analogisesti esimerkin 2 kanssa 1-aminometyyli-l-sykloheptaanietikka-happohydrokloridi esteröldään metanolilla kloorivedyn läsnäollessa. Kun suoritetaan työvaiheet ja kiteytetään ieopropanolieetteri-heksaanieeokseeta, saadaan metyyli-l-aminometyyli-l-sykloheptaaniaeetaattihydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 115 - 116°C.
Analyysi: C11H22C1N02 laskettu: C 56,04 H 9,41 Cl 15,04 N 5*94 # löydetty: 55,70 9,24 14,94 6,05 #
Esimerkki 10 n-butyyli-l-aoinometyyli-l-sykloheptaaniasetaatti · tolueenisulf©naatti Kun l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappohydrokloridi esteröidään analogisesti esimerkin 7 kanssa n-butanolilla kloorivedyn läsnäollessa, saadaan n-butyyli-l-aminometyyli-l-sykloheptaanietikkahappohydrokloridia siirappina, joka sekoitetaan bentseeniln ja ekvivalenttiin määrään p-tolu-eenieulfonihappoa. Seos haihdutetaan vakuuaissa kuiviin. Kun kiteytetään kloroformieetteri-heksaanlseokeesta, saadaan n-butyyli-1-aminome tyy li-1-syklo he ptaania s etaatti · p-tolueenisulfonaattia, jonka sulamispiste on 116-118°C. Analyysi:
°21 H35 *°5 S
laskettu: C 60,99 H 8,53 N 3*39 # löydetty: 60,97 8,68 3,91 # 62282 11
Esimerkki 11 / - l-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahappo bestseenisulfonaattieuola.
Kun monometyyli-l,l-syklopentaanidiasetaatille tehdään esimerkin 1 mukaisesti Curtius-uudelleenryhmitys atsidimuodon kautta, saadaan 1-amino-metyyli-l-syklopentaanietikkahappohydrokloridia, jonka sulamispiste on 110-120°C, kun kiteytetään etanolieetteriseokseeta.
Analyysi: C8H16C1N02 laskettu: C 49#61 H 8,33 N 7#23 $ löydetty: 49#63 8,12 7,23 1-aminometyyli-l-syklopentaanietikkahapon bentseenisulfonaatin, joka saadaan saattamalla vapaa aminohappo reaktioon bentseenieulfonihapon kanssa etanoliliuoksessa, sp. on 171-173°C.
Analyysi: C14 H21 laskettu: C 55,31 H 6,71 H 4,44 i» löydetty: 55,44 6,77 4,58 $
Esimerkki 12 n-butyyli-l-aminometyyli-l-syklopentaaniasetaatti
Kun l-aminometyyli-1-syklopentaanietikkahappohydrokloridi esteröidään esimerkin 7 mukaisesti n-butanolilla,saadaan n-butyyli-l-aminometyyli-l-eyklopentaaniasetaattihydrokloridia, jonka sp. on 50°C.
Kun valmistetaan bentseeniliuos, lisätään ekvimolaarinen määrä p-tolu-eenisulfonihappoa, haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään kloroformi-eetteri -heksaaniseokseeta, saadaan vastaava p-tolueenisulfonaatti, jonka sp. on 86 - 87°C.
Analyysi: C19 H3l N05s laskettu: C 59,19 H 8,11 N 3,63 $> löydetty: 59,35 7,99 3,88 #

Claims (1)

12 /; Ο Ο β 9 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten aminohappojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on H,N - CH- Cx- CH~ - COOR-, ( ) I (CH2)n jossa on vety tai alempi alkyyli, ja n on 4, 5 tai 6, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan HOOC - CH2 γ C ,r CH2 - COOR2 II (CH,) 2 n mukainen yhdiste, jossa kaavassa R£ on korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja n merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan reaktiivisen happojohdannaisen välityksellä atsidiksi, joka muutetaan Curtius-toisiintumisreaktiossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) yleisen kaavan H9N - CO - CH~ - C.- CH0 - COOH 2 f Λ 2 ' 1 III (CH2>n mukainen yhdiste, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan Hoffmann-toisiintumisreaktiossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai c) yleisen kaavan H - CO - CH~ - CN- CHo - COOH HO-^ 2 M IV (CH2>n mukainen yhdiste, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan Lossen-toisiintumisreaktiossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja saatu kaavan I mukainen happo haluttaessa esteröi-dään ja/tai muutetaan hapon tai emäksen avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
FI753613A 1974-12-21 1975-12-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror FI62282C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2460891 1974-12-21
DE2460891A DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1974-12-21 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI753613A FI753613A (fi) 1976-06-22
FI62282B FI62282B (fi) 1982-08-31
FI62282C true FI62282C (fi) 1982-12-10

Family

ID=5934284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI753613A FI62282C (fi) 1974-12-21 1975-12-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4024175A (fi)
JP (1) JPS5324064B2 (fi)
AT (1) AT340892B (fi)
BE (1) BE836835A (fi)
CA (1) CA1052811A (fi)
CH (3) CH612665A5 (fi)
DE (1) DE2460891C2 (fi)
DK (1) DK147706C (fi)
ES (1) ES443723A1 (fi)
FI (1) FI62282C (fi)
FR (1) FR2294697A1 (fi)
GB (1) GB1465229A (fi)
IE (1) IE42382B1 (fi)
LU (1) LU74058A1 (fi)
NL (1) NL181006C (fi)
SE (1) SE423385B (fi)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
JPS5776189U (fi) * 1980-10-28 1982-05-11
JPS5847580U (ja) * 1981-09-28 1983-03-30 本田技研工業株式会社 車両用荷物箱の取付構造
JPS6152583U (fi) * 1984-09-11 1986-04-09
JPS61139881U (fi) * 1985-02-21 1986-08-29
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
DE3928182A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
FI107914B (fi) * 1989-08-25 2001-10-31 Warner Lambert Co Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US5792796A (en) * 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
US5510381A (en) * 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
DE69712877T2 (de) * 1996-02-07 2002-11-14 Warner Lambert Co Zyklischaminosäure als pharmazeutische mittel
ATE207878T1 (de) * 1996-03-14 2001-11-15 Warner Lambert Co Zyklische aminosäure als pharmazeutische wirkstoffe
CZ287598A3 (cs) * 1996-03-14 1999-02-17 Warner-Lambert Company Přemostěné cyklické aminokyseliny
SI0934061T1 (en) 1996-07-24 2003-10-31 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
CA2263663C (en) * 1996-10-23 2006-05-30 Justin Stephen Bryans Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
US6255526B1 (en) 1996-12-24 2001-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
WO1999008667A2 (en) 1997-08-19 1999-02-25 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
KR100537707B1 (ko) * 1997-09-08 2005-12-20 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법
AU9318398A (en) 1997-10-07 1999-04-27 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
NZ503651A (en) * 1997-10-27 2002-09-27 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US6984659B2 (en) * 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
US6545022B1 (en) 1997-12-16 2003-04-08 Pfizer Inc. 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
BR9813656A (pt) 1997-12-16 2000-10-10 Warner Lambert Co Aminas como agentes farmacêuticos
CN1495160A (zh) * 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
EP1047414A1 (en) * 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
WO1999059572A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Warner-Lambert Company Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
EP1077692B1 (en) 1998-05-15 2004-07-28 Warner-Lambert Company LLC Amino acid stabilized gabapentin and pregabalin preparations and process for preparing the same
ES2137137B1 (es) * 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
KR20010043831A (ko) 1998-05-26 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 칼슘 채널의 알파2델타 서브유닛에 대한 친화력이 있는구조적으로 한정된 아미노산 화합물
ITMI981535A1 (it) * 1998-07-03 2000-01-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di gabapentina
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
FR2781793B1 (fr) 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
IT1311984B1 (it) 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
EP1169060B1 (en) * 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
US6710190B1 (en) * 1999-05-28 2004-03-23 Warner-Lambert Company 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
BR0011039A (pt) * 1999-05-28 2002-02-26 Warner Lambert Co Análogos de gaba substituìdos com 3-heteroarilalquila
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
CA2374755C (en) * 1999-06-10 2010-03-30 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6294198B1 (en) 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1289364B1 (en) 2000-06-16 2003-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
EP1384473A1 (en) * 2000-06-16 2004-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
AU2001266992B8 (en) * 2000-06-16 2005-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin having pH within a controlled range
NZ522480A (en) * 2000-06-26 2005-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
AU1497802A (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Gruenenthal Chemie Ss-thio-amino acids
EP1361847A2 (en) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
US6992076B2 (en) * 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
IT1319234B1 (it) * 2000-10-23 2003-09-26 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina.
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
EP1337506A4 (en) 2000-11-02 2005-05-04 Teva Pharma IMPROVED METHOD FOR MANUFACTURING GABAPENTINE INTERMEDIATES
DOP2001000289A (es) * 2000-11-30 2003-02-15 Pfizer Prod Inc Combinación de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol- deshidrogenasa
AU2002215160A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
WO2002074727A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Solchem Italiana S.P.A. A process for the preparation of cyclic amino acids
ITMI20011132A1 (it) 2001-05-29 2002-11-29 Procos Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 1-amminometil-1-cicloesanacetico
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
HUP0400183A2 (hu) * 2001-06-11 2004-07-28 Xenoport Inc. Gaba-analóg prodrugok csökkentett toxicitású orális dózisformái
IL144066A0 (en) * 2001-06-28 2002-04-21 Bromine Compounds Ltd Process for the preparation of 1,1-cyclohexane diacetic monoamide
ITMI20011772A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
KR100890875B1 (ko) * 2001-09-03 2009-03-31 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 가바펜틴 또는 이의 동족체와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도
US6800782B2 (en) * 2001-10-09 2004-10-05 Warner-Lambert Co. Anhydrous crystalline forms of gabapentin
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
ITMI20012750A1 (it) 2001-12-21 2003-06-21 Procos Spa Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
WO2003063845A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US6927036B2 (en) * 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003222033A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
AU2003262383A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing gabapentin
US20050153928A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-14 Holick Michael F. Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
AU2003239752A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
CA2395931A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-07 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising gabapentin having improved stability
US7053122B2 (en) * 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US20040092591A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Blakemore David Clive Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20040092498A1 (en) * 2002-08-16 2004-05-13 David Blakemore Substituted glycine derivatives for use as medicaments
ITMI20022071A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Erregierre Spa Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato.
US7659305B2 (en) * 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
AU2002356424A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Nicholas Piramal India Limited Improved process for preparation of gabapentin
WO2004046108A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-03 Hikal Ltd. An improved process for the preparation of gabalactam
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US20040180958A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-16 Taylor Charles Price Method of treatment
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
JP2006511605A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛及び他の関連障害のためのガバペンチン類縁体
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
GB0301143D0 (en) * 2003-01-17 2003-02-19 Amedis Pharm Ltd Compounds and their use
RU2312853C2 (ru) * 2003-01-22 2007-12-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛ-β-АМИНОКИСЛОТЫ
EP1603890A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-14 Warner-Lambert Company LLC TETRAZOLE AND OXADIAZOLONE SUBSTITUTED &bgr;-AMINO ACID DERIVATIVES
WO2004093827A2 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
EP1628656B1 (en) * 2003-03-25 2008-10-15 Kiel Laboratories, Inc. Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms
MXPA05010515A (es) * 2003-03-31 2006-03-10 Xenoport Inc Tratamiento o prevencion de sofocos calientes utilizando profarmacos de analogos de gaba.
US20040214893A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Matthew Peterson Gabapentin compositions
ITMI20030825A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Farchemia Srl Procedimento per la preparazione di gabapentin esente da
US7439387B2 (en) * 2003-04-21 2008-10-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of Gabapentin form-II
MXPA05012317A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
JP2006527595A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 ファイザー・プロダクツ・インク １−シアノシクロヘキサンアセティックアシッドの生体触媒による調製
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005046566A2 (en) * 2003-08-04 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable gabapentin containing composition
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
JP2007505149A (ja) * 2003-09-11 2007-03-08 ゼノポート，インコーポレイティド ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および／あるいは予防
CA2538412A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an ssri and/or snri for treatment of depression and anxiety disorders
EP1663398B1 (en) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
NZ545989A (en) * 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
MXPA06004088A (es) * 2003-10-14 2006-06-27 Xenoport Inc Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico.
ITMI20032165A1 (it) * 2003-11-11 2005-05-12 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
EP1763503A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-21 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
ITMI20040579A1 (it) * 2004-03-25 2004-06-25 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
RU2006143659A (ru) * 2004-06-09 2008-06-20 Пфайзер Инк. (Uпфайзер Инк. (Us)S) Применение ребоксетина для лечения боли
GB0416228D0 (en) * 2004-07-20 2004-08-25 Sandoz Ind Products S A Process for the preparation of gabapentin
GB0419849D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
CN101018546B (zh) * 2004-09-10 2013-06-12 纽朗制药有限公司 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
PL1931335T3 (pl) * 2005-09-23 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Modulatory heksahydrocyklooktylopirazolokannabinoidowe
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
CN101312952B (zh) * 2005-09-23 2012-12-26 詹森药业有限公司 四氢-环戊二烯并吡唑大麻素调节剂
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
ATE534387T1 (de) * 2005-09-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cycloheptapyrazol-cannabinoid- modulatoren
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
EP1979593B1 (en) * 2006-02-03 2017-12-06 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
MX2008011396A (es) * 2006-03-06 2008-09-18 Pfizer Prod Inc Ligandos alfa-2-delta para sueño no reconstituyente.
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007112402A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7442834B2 (en) * 2006-06-12 2008-10-28 Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. Process suitable for industrial scale production of gabapentin
JP5144656B2 (ja) * 2006-06-30 2013-02-13 ザック システム エス．ピー．エー． ガバペンチンの調製プロセス
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101652133A (zh) * 2006-12-08 2010-02-17 克塞诺波特公司 Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
US20100145057A1 (en) * 2007-03-15 2010-06-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090062392A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched gabapentin
WO2009061934A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7872046B2 (en) * 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
JP5563483B2 (ja) * 2008-01-25 2014-07-30 ゼノポート，インコーポレイティド アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
BRPI0919811B1 (pt) 2008-10-08 2022-04-19 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de gaba e métodos de uso dos mesmos
WO2010099200A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2010328186B2 (en) 2009-12-08 2014-12-18 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2368872A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Serichim S.r.l. Process for the preparation of Gabapentin
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
IN2012MN02923A (fi) 2010-06-01 2015-06-05 Rubicon Res Private Ltd
US8431739B2 (en) 2010-06-14 2013-04-30 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of gabapentin
BR112013000164B1 (pt) 2010-07-30 2021-11-23 Toray Industries, Inc Agente terapêutico ou agente profilático
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
JP2013216580A (ja) * 2010-08-06 2013-10-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
ITMI20131757A1 (it) 2013-10-22 2015-04-23 Zach System Spa Processo di preparazione di gabapentina
CN105392891B (zh) 2013-11-01 2021-02-12 株式会社糖锁工学研究所 具有硫醇基的d-型或l-型氨基酸衍生物的制造方法
MA39146A1 (fr) 2013-12-17 2017-11-30 Esteve Labor Dr Combinaisons de gabapentanoïdes et de ligands des récepteurs sigma
MA39147B1 (fr) 2013-12-17 2019-12-31 Esteve Labor Dr Combinaisons d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine-norépinéphrine (snri) et de ligands des récepteurs sigma
EP2923694B1 (en) 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
CA3046846A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
EP3818981B1 (en) 2018-07-04 2024-02-21 Amézcua Amézcua, Federico Synergic pharmaceutical composition of the active enantiomer (s)-ketorolac and gabapentin for the treatment of neuropathic pain
US10399926B1 (en) 2018-08-01 2019-09-03 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of gabapentin
WO2020074944A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification
WO2021079887A1 (ja) 2019-10-25 2021-04-29 国立大学法人京都大学 タウオパチーの予防又は治療剤
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates

Also Published As

Publication number Publication date
FI753613A (fi) 1976-06-22
JPS5188940A (fi) 1976-08-04
NL181006B (nl) 1987-01-02
DK147706B (da) 1984-11-19
CA1052811A (en) 1979-04-17
JPS5324064B2 (fi) 1978-07-18
IE42382L (en) 1976-06-21
CH612664A5 (fi) 1979-08-15
GB1465229A (en) 1977-02-23
DE2460891C2 (de) 1982-09-23
ATA975075A (de) 1977-05-15
LU74058A1 (fi) 1976-07-20
AT340892B (de) 1978-01-10
DK147706C (da) 1985-05-13
NL7514900A (nl) 1976-06-23
CH612666A5 (fi) 1979-08-15
FI62282B (fi) 1982-08-31
FR2294697B1 (fi) 1978-07-28
BE836835A (fr) 1976-06-18
FR2294697A1 (fr) 1976-07-16
NL181006C (nl) 1987-06-01
IE42382B1 (en) 1980-07-30
US4024175A (en) 1977-05-17
ES443723A1 (es) 1977-04-16
DK581475A (da) 1976-01-22
SE7514442L (sv) 1976-06-22
SE423385B (sv) 1982-05-03
DE2460891A1 (de) 1976-07-01
AU8774175A (en) 1977-06-23
CH612665A5 (fi) 1979-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62282C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror
US4087544A (en) Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
FI62821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
AU734173B2 (en) Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US4094992A (en) Benzylidene derivatives
CA1080715A (en) Acetylene derivatives of amino acids
PT820438E (pt) O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, seus sais farmaceuticamente uteis e processo para preparacao do mesmo
US4311706A (en) Novel dopa/dopamine prodrugs
Laursen et al. Formal total synthesis of the PKC inhibitor, balanol: preparation of the fully protected benzophenone fragment
NO156608B (no) Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive amider av 4-aminosmoersyre.
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DK149269B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf
CA2712858A1 (en) Novel process for the preparation of vorinostat
Carreno et al. Anodic oxidation of N-protected 4-methoxy anilines: Improved synthesis of quinone imine acetals
Bryans et al. An in vitro investigation into conformational aspects of gabapentin
EP0543343A2 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxy-beta-aminocarbonsäuren
Leonard et al. Centrally Active 2-(Substituted phenyl)-β-alanines1
US4041041A (en) Acetylene derivatives of amino acids
US4418077A (en) Fluorinated amino-butyric acid and diaminobutane derivatives
Portoghese Stereochemical studies on medicinal agents. II. absolute configuration of (-)-phenampromide
US4435425A (en) Fluorinated diaminobutane derivatives
EP0046712B1 (en) Fluorinated diaminobutane derivatives
US3729509A (en) (mono-and diacylvinyl)aryl alkanoic(and alkenoic)acids
US3374265A (en) Diphenyl hydroxy carbamate compounds
US3441594A (en) Substituted hydrazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L56

Extension date: 20001219

MA Patent expired

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY