CZ20024110A3 - Léčivo pro léčení poruch spánku - Google Patents
Léčivo pro léčení poruch spánku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024110A3 CZ20024110A3 CZ20024110A CZ20024110A CZ20024110A3 CZ 20024110 A3 CZ20024110 A3 CZ 20024110A3 CZ 20024110 A CZ20024110 A CZ 20024110A CZ 20024110 A CZ20024110 A CZ 20024110A CZ 20024110 A3 CZ20024110 A3 CZ 20024110A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aminomethyl
- acetic acid
- cyclopentyl
- tert
- butyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 176
- -1 amino, aminomethyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 2
- OPAXRDNEIABTQI-VIFPVBQESA-N 2-[(1r)-1-(aminomethyl)-2,2-dimethylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC[C@@]1(CN)CC(O)=O OPAXRDNEIABTQI-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- SIKUEILNNOXUAZ-LBPRGKRZSA-N 2-[(1r)-1-(aminomethyl)-3,3-diethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CCC1(CC)CC[C@](CN)(CC(O)=O)C1 SIKUEILNNOXUAZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- OPAXRDNEIABTQI-SECBINFHSA-N 2-[(1s)-1-(aminomethyl)-2,2-dimethylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC[C@]1(CN)CC(O)=O OPAXRDNEIABTQI-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- XRAYXEBZNYLCBY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)C1(CN)CC(O)=O XRAYXEBZNYLCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEPPWOWOFXDAAP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3,4,4-tetraethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CCC1(CC)CC(CN)(CC(O)=O)CC1(CC)CC SEPPWOWOFXDAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLNCTXNXKXKYGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3,4,4-tetramethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC(CN)(CC(O)=O)CC1(C)C FLNCTXNXKXKYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWYKQWDIAKQCEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-di(propan-2-yl)cyclobutyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)CC(CN)(CC(O)=O)C1 UWYKQWDIAKQCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRLZVTNHASZZSM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-dibenzylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC1(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SRLZVTNHASZZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUDBUFIPBPLPHY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-diphenylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FUDBUFIPBPLPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 3
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims 1
- SIKUEILNNOXUAZ-GFCCVEGCSA-N 2-[(1s)-1-(aminomethyl)-3,3-diethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CCC1(CC)CC[C@@](CN)(CC(O)=O)C1 SIKUEILNNOXUAZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- QZBKCCCUSMQVTC-SNVBAGLBSA-N 2-[(1s)-1-(aminomethyl)-3,3-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC[C@@](CN)(CC(O)=O)C1 QZBKCCCUSMQVTC-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- FKLQZOOZJOUECB-VXGBXAGGSA-N 2-[(3r,4r)-1-(aminomethyl)-3,4-di(propan-2-yl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C(C)C FKLQZOOZJOUECB-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims 1
- MJEPQHYIBKJJGY-SCLLHFNJSA-N 2-[(3r,4r)-1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@H]1C MJEPQHYIBKJJGY-SCLLHFNJSA-N 0.000 claims 1
- DPSPUVHOQGLSSE-VXGBXAGGSA-N 2-[(3r,4r)-1-(aminomethyl)-3,4-ditert-butylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@H]1C(C)(C)C DPSPUVHOQGLSSE-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims 1
- PSOWEDFUUXXEHX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-2,2,5,5-tetramethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C1(CN)CC(O)=O PSOWEDFUUXXEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWRHUMWZFNDHGY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-2,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CC(C)C(CN)(CC(O)=O)C1 MWRHUMWZFNDHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSRBEUFYGVVBLO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-diethylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound CCC1(CC)CC(CN)(CC(O)=O)C1 BSRBEUFYGVVBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWNPRUZOYUKSQP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-tert-butyl-4-propan-2-ylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1CC(CN)(CC(O)=O)CC1C(C)(C)C MWNPRUZOYUKSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKPVCXAEJOKSRI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclobutyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCC1 UKPVCXAEJOKSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 8
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- DNHPJOLWCOXHOV-SNVBAGLBSA-N 2-[(1s)-1-(aminomethyl)-2,2-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCC[C@]1(CN)CC(O)=O DNHPJOLWCOXHOV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VVJFYFLGWOCDQD-HTQZYQBOSA-N 2-[(2r,5r)-1-(aminomethyl)-2,5-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)C1(CN)CC(O)=O VVJFYFLGWOCDQD-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-HTQZYQBOSA-N 2-[(3r,4r)-1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- FKLQZOOZJOUECB-RYUDHWBXSA-N 2-[(3s,4s)-1-(aminomethyl)-3,4-di(propan-2-yl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@H]1C(C)C FKLQZOOZJOUECB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZKPYVRKWQDIKJF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-2,2,3,3,4,4-hexamethylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C(CN)(CC(O)=O)C1(C)C ZKPYVRKWQDIKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOHDPOYWOPSRK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-ditert-butylcyclobutyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1(C(C)(C)C)CC(CN)(CC(O)=O)C1 CYOHDPOYWOPSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZGZONBEGYVSU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-benzylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 KLZGZONBEGYVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXFMWXZXDUYBF-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC(C)CC(CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121985 Non-benzodiazepine hypnotic Drugs 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001552 evening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Léčivo pro léčení poruch spánku
Oblast techniky
Vynález se týká nového užití sloučenin odvozených od gabapentinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro léčení insomnie a příbuzných potíží.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce
H2N-CH2— O.- CH2-COOR1 ( ) (<%)„ kde Ri je vodík nebo nižší alkylová skupina a n je 4, 5 nebo 6 se uvádějí v US patentu č. 4,024,175 a v jeho vyděleném US patentu č. 4,087,544. Patentovaná použití jsou: ochranný účinek proti křeči indukované thiosemikarbazidem, působení proti křeči indukované kardiazolem, onemocnění, epilepsie, mdloby, traumata kraniální a zlepšeni cerebrálních funkcí. prospěšné u geriatrických pacientů. Tyto ochranné mozková hypokinezální a Sloučeniny jsou patenty se zde zahrnuj í j ako odkaz.
US patentová přihláška 09/485,382 z 8. 2. 2000 pokrývá sloučeniny vzorců 1 a 1A uvedených níže. Přihláška patentuje rozličnou funkčnost pro tyto sloučeniny, která je zde zahrnuta j ako odkaz.
Sloučeniny vzorce I
4 · · · • · • · h2n-ch2— σ- ch2-coori (CH2)n kde Ri je vodík nebo nižší alkyl a n je celé číslo od 4 do 6 a jejich farmaceuticky přijatelné sole a sloučeniny vzorce II
r2 kde R2 až R4 jsou vodík, methyl, nebo karboxyl nebo jejich individuální enantiomerní isomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, jsou prospěšné při léčení insomnie (US patentová přihláška 60/092166 z 9. 7. 1998, která je zde zahrnuta jako odkaz).
Podstata vynálezu
Bezprostředním předmětem vynálezu je způsob léčení insomnie, to znamená potíží při usínání nebo narušovaný průběh spánku, které navozují pocit spánkové nedostatečnosti. Insomnie je obecný symptom, který může způsobovat řada emocionálních a fyzikálních poruch (The Merck Manual, 16. vydání, str. 14451446).
Výhodou použití sloučenin podle tohoto vynálezu k léčení insomnie je to, že nejsou návykové. Tyto sloučeniny mají navíc biologický poločas v organismu vhodný k působení večer a následné vyčištění organizmu k ránu, což umožňuje snadné probuzení. Ke zvýšení účinků navozujících spánek se mohou sloučeniny kombinovat s jinými činidly. Taková činidla zahrnují melatonin, tryptofan, valerián, passifloru, antihistaminika, například difenydramin-hydrochlorid nebo doxylamin-sukcinát, benzodiazepiny a nebenzodiazepinová hypnotika.
Další výhody použití sloučenin vzorce 1 a IA v předloženém ¢4 ···· vynálezu zahrnují jejich relativně netoxickou povahu, snadnou přípravu, jejich dobrou snášenlivost a snadnost intravenózního podávání těchto léků. Léčenými subjekty způsobem předloženého vynálezu jsou savci, včetně lidí.
Sloučeniny prospěšné v praxi tohoto vynálezu mají vzorce 1 a IA
Sloučeniny tohoto vynálezu přijatelné sole a proléčiva těchto při léčení insomnie a nespavosti.
a jejich farmaceuticky sloučenin jsou použitelné
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny prospěšné v tomto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole se definují vzorci 1 a IA
nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi, kde: R je vodík nebo nižší alkyl, ·« •«r·
R1 až R14 se každý nezávisle vybere z vodíku, přímého nebo rozvětveného alkylu s 1 až 6 uhlíky, fenylu, benzylu, fluoru, chloru, bromu, hydroxylu, hydroxymethylu, aminoskupiny, skupiny aminomethylové, trif luormethylové, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, OR15, kde R15 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíky, fenyl nebo benzyl a R1 až R8 nejsou zároveň vodík.
Výhodné sloučeniny vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce 1, v nichž R1 až R14 se vyberou z vodíku, methylu, ethylu, propylu, isopropylu, n-butylu nebo rozvětveného butylu, fenylu nebo benzylu.
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce 1, v nichž R1 až R14 se vyberou z vodíku, methylu, ethylu nebo benzylu.
Nejvýhodnější sloučeniny se vyberou z:
kyseliny (la, 3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (la, 3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-diethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (la, 3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-diisopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]- (l-aminomethyl-3-ethyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-isopropyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (la,.3a, 4a) ] - (l-aminomethyl-3-isopropyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropylcyklopentylj octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropyl• · · · 9 · ··· · · · · · cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (la, 3a, 4a) ] - (l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S- (la, 3a, 4a) ] - (l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-čyklopentyl)octové, kyseliny (la, 3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]- (l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny (lS-cis)-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lS-cis)-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lS-cis)-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (lS-cis)-(l-áminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lS-ciš)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lS-cis)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové,
kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (5)-(l-aminomethyl-3,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (5)-(l-aminomethyl-3,3-diethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3,4,4-tetramethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3,4,4-tetraethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (Ια,3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-dimethyl- cyklopentyl)octové, kyseliny (Ια,3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-diethyl- cyklopentyl)octové, kyseliny (Ια, 3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-diisopropyl- cyklopentyl) octové, kyseliny [IR- (Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(lá,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-isopropyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-isopropyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [15- (la, 3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropylcyklopentyí)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethyl7
cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3βζ 4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (1αζ 3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny (lR-trans)-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyí)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lS-trans)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (R) - (l-taminomethyl-3, 3-dimethyl-cyklopentyl) octové, • · · · · · kyseliny (R)-(l-aminomethyl-3,3-diethyl-cyklopentyl) octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-arainomethyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklobutyl) octové, kyseliny trans- (l-aminoinethyl-3-isopropyl-cyklobutyl) octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklobutyl) octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-isopropyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-fenyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-isopropyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-fenyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-ethyl-cyklobutyl)octové,
kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-ethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-ethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans- (l-aminomethyl-3-benzyl-3-ethyl-cyklobutyl) octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-fenyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans- (l-aminomethyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyklobutyl) octové, kyseliny cis- (l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-fenyl-cyklobutyl) octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-terc-butyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-terc-butyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-fenyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-terc-butyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-diethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-diisopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-di-terc-butyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-difenyl-cyklobutyl)octové,
kyseliny (l-aminomethyl-3, 3-dibenzyl-cyklobutyl) octové, kyseliny (l-aminomethyl-2,2,4,4-tetramethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-2,2,3,3,4,4-hexamethyl-cyklobutyl) octové, kyseliny (R)-(l-aminomethyl-2,2-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (5)-(l-aminomethyl-2,2-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (lR-cís)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(la,2a,3a)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (la, 2a, 4a) - (l-aminomethyl-2,4'-dimethyl-cyklobutyl) octové, kyseliny [IR- (la,2a,3β)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (1α,2α,4β)- (l-aminomethyl-2, 4-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (IS-trans)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [15-(Ια,2β,3β)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (Ια,2β,4β)-(l-aminomethyl-2, 4-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [15-(ία,2β,3a)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (la,2β,4a)-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (lR-trans)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [IR- (lá,2β,3β)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(la,2β,4β)]-(l-aminomethyl-2-ethyl-4-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(la,2β,3a)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (15-cis)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [15-(la,2a,3a)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklo11
butyl)octové,
Kyseliny [1S-(la,2a,3a)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny [15-(la,2β,3a)]-(1-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (la,2a,4β)-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (3R, 42?) - (l-aminomethyl-3, 4-dimethyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3, 4-diethyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (35,45) -(l-aminomethyl-3,4-diisopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3, 4-diisopropyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (35,45)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3, 4-di-terc-butyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (35,45)-(l-aminomethyl-3,4-difenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3, 4-difenyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (35,45)-(l-aminomethyl-3,4-dibenzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3, 4-dibenzyl-cyklopentyl) octové, kyseliny [15-(Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-4-ethyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3β, 4a) ] - (l-aminomethyl-4-ethyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [ 12?- (la, 3a, 4β) ] - (l-aminomethyl-4-ethyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-ethyl-3-methylcyklopentyl)octové,
kyseliny [ 1S- (Ια,3α,4β)] — (l-aminomethyl-3-methyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [ 1R- (Ια, 3β, 4a) ] - (l-aminomethyl-3-methyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-methyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [ 1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-methyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-terc-butyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethy-4-terc-butyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-4-terc-butyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-4-terc-butyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyí)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropyl• · · · • · to ·· to • · cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [15- (la, 3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (la, 3a, 4β)]- (l-aminomethyl-3-ethyl-4-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové,
kyseliny [IR-(Ια,3β,4α)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S- (Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (Ια, 3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (Ια, 3a, 4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-terc-butyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-terc-butyl• · · · • · » * Λ « • 9 · »
cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (la, 3β, 4a) ] - (l-aminomethyl-3-benzyl-4-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (la,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lS-cis)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans) - (l-aminomethyl-2-methyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (1S-trans)-(l-aminomethyl-2-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (R)-(l-aminomethyl-2,2-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (S)-(l-aminomethyl-2,2-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-2,2,5,5-tetramethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (Ια,2β,5β)-(l-aminomethyl-2,5-dimethyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (2R, 5R)-(l-aminomethyl-2, 5-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (2S,5S)-(l-aminomethyl-2, 5-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (la,2a,5a)- (l-aminomethyl-2,5-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,2a,3a)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1R-(Ια,2β,3α)]-(l-amínomethyl-2, 3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,2a,3β)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,2β,3β)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IS-(la,2a,3a)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2β,3a)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2α,3β)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,2β,3β)]-(l-aminomethyl-2, 3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,2a,4a)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2a,4a) ]-(l-aminomethyl-2, 4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,2a,4β)]-(l-aminomethyl-2, 4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2a,4β)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,2β,4a)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2β,4a)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR- (1α,2β,4β)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethyl-cyklopentyl)octové a kyseliny [1S-(Ια, 2β, 4β) ]-(l-aminomethyl-2, 4-dimethyl-cyklo17 pentyl)octové.
Zvláště prospěšná jako činidlo pro insomnii a příbuzné obtíže je kyselina (3S,4S)-(l-aminomethyl-3, 4-dimethyl-cyklopentyl)octová.
Zvláště prospěšná jako činidlo pro insomnii a příbuzné obtíže je také kyselina (3S, 5R)-3-aminomethyl-5-methyloktanová.
Výraz nižší alkyl znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu od 1 do 4 atomů uhlíku.
Výraz alkyl znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu od 1 do 6 atomů uhlíku, včetně, ale neomezujíce se na methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, terc-butyl, pentyl, není-li určeno jinak.
Benzylové a fenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty, které se vyberou z hydroxylu, karboxylu, karbalkoxylu, halogenu, CF3 skupiny, nitro skupiny, alkylu a alkoxylu. Výhodné jsou halogeny.
Jelikož aminokyseliny jsou amfotermní sloučeniny, farmakologicky kompatibilní sole, kde R je vodík, mohou být solemi příslušných anorganických nebo organických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, octové, oxalové, mléčné, citrónové, jablečné, salicylové, malonové, maleinové, vinné, methansulfonové a askorbové. Vycházeje z odpovídajících hydroxidů nebo karbonátů, tvoří se sole s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, např. se sodíkem, draslíkem, hořčíkem nebo vápníkem. Lze také připravit sole s kvartérními amoniovými ionty, např. s tetramethylamoniovým iontem. Karboxylovou skupinu aminokyselin lze známými ·· 4 4
4 4 4 i»» 44 44 způsoby esterifikovat.
Určité sloučeniny předloženého vynálezu mohou existovat jak v nesolvatované tak v solvatované formě, včetně hydrátů.
Solvatované formy, včetně hydratované formy, jsou obecně ekvivalentní nesolvatovaným formám a zahrnují se do rámce předloženého vynálezu.
Určité sloučeniny předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v R(D) nebo 5(i) konfiguraci. Předložený vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy právě tak jako jejich příslušné směsi.
Příklady použiti vynálezu
Metodika
K pokusu se použily samci Sprague-Dawley krys o hmotnosti 250 až 360 g. Krysy se udržovaly v cyklu světlo/tma 12:12 h (světlo začínalo v 9:00 hodin) při okolní teplotě 23° ± 1°C. Krysy měly během pokusu volný přístup k vodě a k potravě. Na přední a na temenní části hlavy měly připevněny nerezové náramkové šroubky pro připojení EEG. EMG elektroda byla implantována do dorzální krční svaloviny.
Záznamy a analýzy. Po regenerační době (nejméně 1 týden) se krysy přemístily do komůrek pro záznam spánku. Uvnitř záznamových klecí se krysám ponechal relativně neomezený pohyb. Elektrody se pomocí pružného řetízku spojily s otočným elektronickým čepem. Od čepu se signály přenášely do sousední místnosti na zapisovač (Grass Model No.7D), který zaznamenával hodnoty EEG a EMG aktivity. Stavy bdělosti, stav spánku s pomalými pohyby očí (NREMS - nonrapid-eye-movement sleep) a stav spánku s rychlými pohyby očí (REMS - rapid-eye-movement *4
4 4
4 ·
4944 • ♦ 4 • · 9
4 4
444 «4 sleep) se určovaly nepřímo v 10 sekundových úsecích. Velikost doby strávené v každém bdělém stavu se vypočítávaly každou hodinu a sečetly se pro celou 12ti hodinovou postinjekční periodu. Lék nebo vehikulum se podávaly PO těsně před počátkem fáze světla krysího cyklu světlo/tma. Každá krysa dostala jedno vehikulum a jednu dávku léku.
Výsledky
Kyselina (3S,45)-l-aminomethyl-3, 4-dimethyl-cyklopentyl)octová (sloučenina 1), 3, 10 a 30 mg/kg PO a kyselina (35,52?)3-aminomethyl-5-methyloktanová (sloučenina 2), 1, 3 a 20 mg/kg PO významně zvyšují NREMS u krys během 12 hodinového období po injekci (Tabulka 1, resp. Tabulka 2). Toto zvýšení NREMS spánku u krys je typickým profilem vykazovaným látkami, které se užívají jako látky navozující spánek u lidí ( Meltzer L. T. a Šerpa K. A., Assessment of hypnotic effects in the rat; Influence of the sleep-awake cycle, Drug Development Research 1998, 14, 151-159; Depoortere H. a jiní, Hypnotics: Clinical value of pharmaco-EEG methods, Neuropsychobiology 1986, 16, 157-162) .
Tabulka 1. Sloučenina 1 zvyšuje NREMS spánek u krys (N=8/pokus)
| Celkem minut (průměr ± SEM) NREMS pro 12 hodinové údobí po injekci | ||
| Sloučenina 1 (mg/kg PO | Vehikulum | Léčivo |
| 3 | 370 ± 11 | 401 ± 8* |
| 10 | 383 ± 8 | 409 ± 12* |
| 30 | 371 ± 14 | 424 ± 6* |
* P 0,05 vs vehikulum (dvojitý t-test)
Tabulka 2. Sloučenina 2 zvyšuje NREMS spánek u krys (N=8/pokus)
| Celkem minut (průměr 12 hodinové údobí po | ± SEM) NREMS pro injekci | ||
| Sloučenina 2 (mg/kg PO | Vehikulum | Léčivo | |
| 1 | 409 ± 8 | 423 ± 8* | |
| 3 | 406 ± 9 | 451 ± 9* | |
| 20 | 412 ± 6 | 481 + 6* |
* P < 0,05 vs vehikulum (dvojitý t-test)
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravovat a podávat ve velmi rozmanitých orálních a parenterálních dávkových formách. Sloučeniny předloženého vynálezu se tedy mohou podávat injekcí, tj. intravenosně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny předloženého vynálezu lze také podávat inhalací, např. intranasálně. Sloučeniny předloženého vynálezu lze navíc podávat transdermálně. Odborníkovi v technice bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu vzorce 1 nebo IA nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce 1 nebo IA.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických směsí ze sloučenin předloženého vynálezu mohou být buď pevné látky nebo kapaliny. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky, čípky a disperzní granule. Pevným nosičem může být buď jedna nebo více látek, které mohou také působit jako látky zřeďující, ochucující, pojivá, látky konzervační, desintegrující nebo jako opouzdřující materiál.
V prášcích je nosičem jemně rozetřená pevná látka, která i
je ve směsi s jemně rozemletou aktivní složkou.
V tabletách: se aktivní složka smísí ve vhodném poměru s nosičem, který mé potřebné tmelící vlastnosti a jejich směs je
slisována na požadovaný tvar a velikost.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, magnesium-stearát, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Výraz příprava zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolku, ve které je aktivní složka s dalším nebo bez dalšího nosiče obklopena nosičem, který je takto s ní v těsném styku. Podobně je tomu u oplatek a pastilek. Jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání se užívají tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky.
Pro přípravu čípků se nízko tající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a za míchání se do něho homogenně disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se pak nalije do obvyklých forem a nechá se ochladit, čímž ztuhne.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, např. vodné roztoky nebo roztoky ve vodném propylenglykolu. Pro parenterální injekce se formulují kapalné přípravky v roztoku vodného polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální užití se připravují rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizujících a zahušťujících látek podle požadavků.
Vodné suspenze vhodné pro orální užití se mohou připravit dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza a další známé suspendující látky.
• ·· ·· 9 99 ·· · · · 9 ·9 φ* • 999 9 9 9 9 9 9 •••«9 9 99 ·♦· «* 99 9*9 99
Zahrnuty jsou také přípravky v pevné fázi, které se krátce před použitím převádějí na přípravky kapalné pro orální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto preparáty, vedle aktivní složky, mohou obsahovat barviva, ochucovadla, stabilizátory, tlumící roztoky, syntetická a přírodní sladidla, dispergující látky, zahušťující a solubilizující činidla a pod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jedné dávkové formě. V takové formě je preparát rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušné množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být balený preparát, kontejner obsahující oddělená množství preparátu, takový jako jsou balené tablety, tobolky a prášky v lahvičkách nebo ampulkách. Jednotková dávková forma může být také samotná tobolka, tableta, oplatka nebo pastilka nebo to může být příslušný počet kterékoli z těchto forem v balení.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce preparátu se může měnit nebo upravit podle jednotlivé aplikace a podle účinnosti aktivní složky, od 0,1 mg do 1 g. V léčebném použití mohou být léky podávány třikrát denně jako např. tobolky 100 mg nebo 300 mg. Přípravek, je-li to požadováno, může také obsahovat další kompatibilní terapeutické látky.
Sloučeniny použité farmaceutickým způsobem podle tohoto vynálezu se v terapeutickém použití podávají v počáteční dávce od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg denně. Přednostní denní dávkové rozmezí je od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg. Dávky se však mohou měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčených obtíží, a podle použité sloučeniny. Stanovení správné dávky pro jednotlivou situaci záleží na zkušenosti v technice. Léčba se obecně začíná s menšími dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Dávka se poté po malých přídavcích zvyšuje až se, podle podmínek, dosáhne optimálního účinku. Celková denní • 99 9 • ·· 9
Zq dávka se pro usnadnění může, je-li třeba, dělit a podávat v dílčích dávkách během dne.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKYPoužití sloučeniny obecného vzorce 1 nebo IA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R je vodík nebo nižší alkyl,R1 až R14 se každý nezávisle vybere z vodíku, přímého nebo rozvětveného alkylu s jedním až šesti atomy uhlíku, fenylu, benzylu, fluoru, chloru, bromu, hydroxylu, hydroxymethylu, aminoskupiny, skupiny aminomethylové, trifluormethylové, -CO2H, -CO2R3 15 *, CH2CO2H, -CH2CO2R15, OR15, kde R15 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl a R1 až R8 nejsou současně vodík, pro výrobu léčiva pro léčení poruch spánku savců.
- 2. Použití podle nároku 1, kde R1 až R14 se vyberou z vodíku, methylu, ethylu, propylu, isopropylu, n-butylu nebo rozvětveného butylu, fenylu nebo benzylu.
- 3. Použití podle nároku 1, kde R1 až R14 se vyberou z vodíku, methylu, ethylu nebo benzylu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina se vybere z:hydrochloridu kyseliny (+)-(trans)-(1-aminomethyl-3,4• · ···· dimethyl-cyklopentyl)octové, hydrochloridu kyseliny (1-aminomethyl-cyklobutyl)octové, hydrochloridu kyseliny (cis/trans)-(3R)-(l-aminomethyl-3methyl-cyklopentyl)octové, hydrochloridu kyseliny (cis/trans)-(l-aminomethyl-3benzyl-cyklobutyl)octové, hydrochloridu kyseliny (+)-(l-aminomethyl-3,3-dimethylcyklopentyl)octové, hydrochloridu kyseliny (cis)-(3R)-(l-aminomethyl-3-methyl cyklopentyl)octové.
- 5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina se vybere z:kyseliny (la,3a,4a)- (l-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (la,3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-diethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (la,3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-diisopropyl-cyklopentyl) octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-methy1cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-isopropyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-isopropyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4·· ···· methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [12?-(la,3a,4a)]-(1-aminomethyl-3-terc-butyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [12?-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a))-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3a, 4a) ] - (l-aminomethyl-3- terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (la,3a,4a)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3a, 4a) ] - (l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3a, 4a) ] - (l-aminomethyl-3-benzyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IS-cis)-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl) octové, kyseliny (IS-cis)-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IS-cis)-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl )octové, kyseliny (IS-cis)-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IS-cis)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IS-cis)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl )octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-methyl-cyklo• ·· · ·« ·· • · · · • ··· · · ·· ·»·· ·'· • · · · · · · ·· *· ·· pentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(1-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-cis)-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-cis)-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (IR-cis)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (S)-(l-aminomethyl-3,3-dimethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (S)-(l-aminomethyl-3,3-diethylcyklopentyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3,4,4-tetramethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3,4,4-tetraethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (Ια,3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyklopentyl )octové, kyseliny (Ια,3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-diethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (Ια,3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-diisopropyl-cyklo pentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4β)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-isopropyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S- (Ια, 3β,4β)3 -(l-aminomethyl-3-isopropyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4•4 *··· ···· isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (Ια, 3β, 4β) ] - (l-aminomethyl-3-terc-butyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15- (la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3β, 4β) ] - (l-aminomethyl-3 - terc-butyl -4 ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3β,4β) ] - (l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (la,3β,4β)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butylcyklopentyl ) octové , kyseliny [12?- (la, 3β, 4β) ] - (l-aminomethyl-4-feny1-3-methy1cyklopentyl)octové, kyseliny [15- (la, 3β,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3β, 4β) ] - (l-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S- (la, 3β,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny (12?-trans) - (l-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (12?-trans) - (l-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (12?-trans) - (l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (12?-trans) - (l-aminomethyl-3-terc-butyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (12?-trans) - (l-aminomethyl-3-fenyl-cyklo• · · • · · * · · ♦ · · I • · · · • · · · • · · · · * pentyl)octové, kyseliny (li?-trans) - (l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (1S-trans)-(1-aminomethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(1-aminomethyl-3-ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-isopropylcyklopentyl)octové, kyseliny (1S-trans)-(l-aminomethyl-3-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklopentyl)octové, kyseliny (R)-(l-aminomethyl-3,3-dimethyl-cyklopentyl ) octové , kyseliny (R)-(l-aminomethyl-3,3-diethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny cis-(1-aminomethyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-ethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-isopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-methyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-ethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-isopropylcyklobutyl )octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-fenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-benzyl-cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(1-aminomethyl-3-ethyl-3-methyl4 4·· ·· 444« • 4 ··I 4 · » 4 4·· » · · · » · · · ·· ·· cyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-isopropyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(1-aminomethyl-3-fenyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(1-aminomethyl-3-benzyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-isopropyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-methyl cyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-fenyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-benzyl-3-methylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(1-aminomethyl-3-ethyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-ethylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-fenylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(1-aminomethyl-3-benzyl-3-ethylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-ethyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-ethylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-ethyl-3-fenylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(1-aminomethyl-3-benzyl-3-ethylcyklobutyl)octové,0« 0···0 0 00 000 ··0 0 00 0 00·0 0« • 0 000 0· kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-fenyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-fenylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-benzyl-3 -terc-butylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-fenyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-3-isopropylcyklobutyl)octové, kyseliny trans-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-3-fenylcyklobutyl)octové, kyseliny cis-(l-aminomethyl-3-benzyl-3 -terc-butylcyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-dimethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-diethyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-diisopropyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-di-terc-butylcyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-difenyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-3,3-dibenzyl-cyklobutyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-2,2,4,4-tetramethylcyklobutyl )octové, kyseliny (l-aminomethyl-2,2,3,3,4,4-hexamethylcyklobutyl )octové, kyseliny (R) -(l-aminomethyl-2,2-dimethylcyklobutyl )octové, kyseliny (5)-(l-aminomethyl-2,2-dimethylcyklobutyl) octové, kyseliny (lR-cis)-(l-aminomethyl-2-methyl·· *··· ···· cyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(la,2a,3a)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (la,2a,4a)-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(la,2a,3β)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (la,2a,4β)-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (1S-trans)-(l-aminomethyl-2-methylcyklobutyl)octové, kyseliny [15-(Ια,2β,3β)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (Ια,2β,4β)-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,2β,3a)]-(l-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (la,2β,4a)-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(1-aminomethyl-2-methylcyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,2β,3β) ] -(l-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(Ια, 2β,4β)]-(l-aminomethyl-2-ethyl-4-methyl cyklobutyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,2β,3a)3-(l-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (la,2β,4a)-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (lS-cis)-(l-aminomethyl-2-methylcyklobutyl)octové, kyseliny [15-(la,2a,3a)3 -(l-aminomethyl-2,3-dimethyl·· ·♦«· ·· ·*··99 ·· • · · • · ··* • · · · • · · ·1· ·· cyklobutyl)octové, kyseliny [1S-(la,2a,3a)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny [1S-(la,2β,3a)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (la,2a,4β)-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklobutyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (1-aminomethyl-3,4-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny (3S,4S)-(1-aminomethyl-3,4-diethylcyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (1-aminomethyl-3,4-aiethyicyklopentyl)octové, kyseliny (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-diisopropylcyklopentyl)octové, kyseliny (3R, 42?) - (l-aminomethyl-3,4-diisopropylcyklopentyl)octové, kyseliny (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butylcyklopentyl)octové, kyseliny (32?,42?)-(l-aminomethyl-3,4-di-terc-butylcyklopenty1)octové, kyseliny (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-difenylcyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3,4-difenylcyklopentyl)octové, kyseliny (3S,4£j-(l-aminomethyl-3,4-dibenzylcyklopentyl)octové, kyseliny (32?, 42?) - (l-aminomethyl-3,4-dibenzylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-ethyl-3-methyl -cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3β, 4a) ] - (1-aminomethyl-4-ethyl-3-methyl -cyklopentyl)octové, kyseliny [12?- (la, 3a, 4β) ] - (1-aminomethyl-4-ethyl-3-methyl « ·99 ·*«*-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3β,4a)]-(1-aminomethyl-4-ethyl-3-methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-methyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-methyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-methyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-methyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-4-terc-butyl-3methy1-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethy-4-terc-butyl-3methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-4-terc-butyl-3methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la, 3β,4β)]- (1-aminomethyl-4-terc-butyl-3methyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3-methylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl -cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl-cyklopentyl)octové,9 9 9 9 999 99 9 kyseliny [1S-(Ια,3β,4α)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-methyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la, 3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-terc-butyl-4ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-terc-butyl-4ethyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4-fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a, 4β)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-ethyl-4-fenylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4α)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-ethylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-ethyl4444 4«44 4444 • · * • · ·4 · · 4 • 4 * · • 4 44 cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3a, 4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β, 4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-4-fenyl-3isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4i sopropy1-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3β,4a)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4isopropyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3β,4α)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(la,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 fenyl-cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(1α,3β,4α)]-(l-aminomethyl-3-terc-butyl-4 fenyl-cyklopentyl)octové, «« ···· ·· ·*♦*9 9 · • · • · • · · ··· · 9999 999 · · • « ··* · • · 9 9 9 9 99 9 9 9 · ·· 99 kyseliny [IR-(Ια,3α,4β)]- (1-aminomethyl-3-benzyl-4-tercbutyl -cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-tercbutyl -cyklopentyl)octové, kyseliny [15-(Ια,3a,4β)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-tercbutyl-cyklojpentyl) octové kyseliny [IR-(Ια,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-tercbutyl -cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3a, 4β)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-fenyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3β,4a)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-fenyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IR-(Ια,3a,4β)]-(1-aminomethyl-3-benzyl-4-fenyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,3β,4α)]-(l-aminomethyl-3-benzyl-4-fenyl cyklopentyl)octové, kyseliny (lR-cis)-(1-aminomethyl-2-methylcyklopentyl)octové, kyseliny {IS-cis)-(1-aminomethyl-2-methylcyklopentyl)octové, kyseliny (IR-trans)-(1-aminomethyl-2-methylcyklopentyl)octové, kyseliny (15-trans)-(1-aminomethyl-2-methylcyklopentyl)octové, kyseliny (R)-(l-aminomethyl-2,2-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny (S)-(l-aminomethyl-2,2-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny (l-aminomethyl-2,2,5,5-tetramethylcyklopentyl)octové, kyseliny (Ια,2β,5β)-(l-aminomethyl-2,5-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny (2R,5R)-(l-aminomethyl-2,5-dimethylcyklopentyl)octové, «4 » »»· ·· ··«· kyseliny (2S,5S)-{1-aminomethyl-2,5-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny (la,2a,5a)-(1-aminomethyl-2,5-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(la,2a,3a)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(la,2β,3a)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(la,2a,3β)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(1α,2β,3β)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethylcyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2a,3a)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2β,3a)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [lfí-(la,2a,3β)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S- (Ια,2β,3β)]-(1-aminomethyl-2,3-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(la,2a,4a)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2a,4a)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(1α,2α,4β)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(Ια,2a,4β)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP-(la,2β,4a)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [1S-(la,2β,4a)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl cyklopentyl)octové, kyseliny [IP- (la, 2β,4β)]-(1-aminomethyl-2,4-dimethyl99 9999 ·« 4···99999 999 999 9 99 9 99·9 9 9 99 9 9 ·99 999 9 99 9 99 9 · · *· 99 cyklopentyl)octové a kyseliny [15- (Ια, 2β,4β)]-(l-aminomethyl-2,4-dimethylcyklopentyl)octové.
- 6. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina (3S, 4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethyl-cyklopentyl)octová.
- 7. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina (35,5R)-3-aminomethyl-5-methyloktanová.
- 8. Použití podle nároku 1, kde poruchou spánku je insomnie.
- 9. Použití podle nároku 1, kde poruchou spánku je insomnie a podávanou sloučeninou je kyselina (3S,4S)-(1aminomethyl-3,4-dimethyl-cyklopentyl)octová.
- 10. Použití podle nároku 1, kde poruchou spánku je insomnie a podávanou sloučeninou je kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5methyloktanová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21417100P | 2000-06-26 | 2000-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024110A3 true CZ20024110A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=22798045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024110A CZ20024110A3 (cs) | 2000-06-26 | 2001-05-18 | Léčivo pro léčení poruch spánku |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7141606B2 (cs) |
| EP (1) | EP1296671B1 (cs) |
| JP (1) | JP3909842B2 (cs) |
| KR (1) | KR100785182B1 (cs) |
| CN (1) | CN1279900C (cs) |
| AT (1) | ATE390133T1 (cs) |
| AU (2) | AU6473601A (cs) |
| BR (1) | BR0111913A (cs) |
| CA (1) | CA2414008C (cs) |
| CZ (1) | CZ20024110A3 (cs) |
| DE (1) | DE60133389T2 (cs) |
| DK (1) | DK1296671T3 (cs) |
| ES (1) | ES2300332T3 (cs) |
| HK (1) | HK1056681A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300833A3 (cs) |
| IL (2) | IL152770A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010668A (cs) |
| NZ (1) | NZ522480A (cs) |
| PL (1) | PL359872A1 (cs) |
| PT (1) | PT1296671E (cs) |
| SK (1) | SK17922002A3 (cs) |
| TW (1) | TWI298020B (cs) |
| WO (1) | WO2002000209A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209418B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1379494B1 (en) | 2001-04-19 | 2010-03-10 | Warner-Lambert Company LLC | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| KR100958552B1 (ko) * | 2001-06-11 | 2010-05-17 | 제노포트 인코포레이티드 | Ｇａｂａ 유사체의 프로드러그, 이의 조성물 및 용도 |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| WO2002100344A2 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| EP1485082A4 (en) | 2002-02-19 | 2009-12-30 | Xenoport Inc | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROMEDICAMENTS FROM 1-ACYL-ALKYL DERIVATIVES AND CORRESPONDING COMPOSITIONS |
| AU2003222033A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| US7183259B2 (en) | 2002-05-17 | 2007-02-27 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
| AU2003297927A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| CA2509615A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Warner-Lambert Company Llc | Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders |
| WO2004093827A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | Kiel Laboratories, Inc. | Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use |
| JP2007505149A (ja) | 2003-09-11 | 2007-03-08 | ゼノポート，インコーポレイティド | ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および／あるいは予防 |
| BRPI0414481A (pt) | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Xenoport Inc | métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica |
| KR101096480B1 (ko) | 2003-10-14 | 2011-12-20 | 제노포트 인코포레이티드 | 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태 |
| JP4613031B2 (ja) * | 2004-05-06 | 2011-01-12 | エスエス製薬株式会社 | 催眠剤組成物 |
| JP2005325070A (ja) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 睡眠改善剤 |
| CN102429882B (zh) | 2004-11-04 | 2015-03-25 | 什诺波特有限公司 | 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型 |
| CA2612186A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Emory University | Imaging agents |
| KR20070070307A (ko) * | 2005-08-24 | 2007-07-04 | 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 | 수면 개선 의약 조성물 |
| EP1993529A1 (en) * | 2006-03-06 | 2008-11-26 | Pfizer Products Inc. | Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep |
| US7872046B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| CA2706575C (en) | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
| AU2009302241B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-10-29 | Xgene Pharmaceutical Inc. | GABA conjugates and methods of use thereof |
| EP2509596B1 (en) | 2009-12-08 | 2019-08-28 | Case Western Reserve University | Gamma aminoacids for treating ocular disorders |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| AU2014209028C1 (en) | 2013-01-28 | 2019-08-29 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
| US20190201395A1 (en) * | 2016-05-26 | 2019-07-04 | Amino Up Chemical Co., Ltd. | Sleep improving agent |
| BR112020022885A2 (pt) | 2018-05-14 | 2021-03-23 | Xgene Pharmaceutical Inc. | formas cristalinas de conjugados de fármacos de carbamato de 1-(aciloxi)-alquila de naproxeno e pregabalina |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5510381A (en) * | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
| DE19525598C2 (de) * | 1995-07-13 | 1997-09-25 | Max Planck Gesellschaft | Schlafmittel |
| AU731279B2 (en) * | 1996-03-14 | 2001-03-29 | Warner-Lambert Company | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
| US6372792B1 (en) * | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| KR100589066B1 (ko) | 1997-10-27 | 2006-06-13 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 |
| AU765038B2 (en) * | 1998-07-09 | 2003-09-04 | Warner-Lambert Company | Method for the treatment of insomnia |
| US6436974B1 (en) * | 1999-06-02 | 2002-08-20 | Warner-Lambert Company | Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents |
| HN2000000224A (es) * | 1999-10-20 | 2001-04-11 | Warner Lambert Co | Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos |
| CN1407967A (zh) | 1999-12-08 | 2003-04-02 | 沃尼尔·朗伯公司 | 立体选择性地合成环状氨基酸的方法 |
| GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
2001
- 2001-05-18 US US10/297,827 patent/US7141606B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 NZ NZ522480A patent/NZ522480A/en unknown
- 2001-05-18 IL IL15277001A patent/IL152770A0/xx unknown
- 2001-05-18 BR BR0111913-3A patent/BR0111913A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 CN CNB018110487A patent/CN1279900C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 EP EP01939192A patent/EP1296671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 CA CA2414008A patent/CA2414008C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 MX MXPA02010668A patent/MXPA02010668A/es active IP Right Grant
- 2001-05-18 CZ CZ20024110A patent/CZ20024110A3/cs unknown
- 2001-05-18 AU AU6473601A patent/AU6473601A/xx active Pending
- 2001-05-18 PL PL35987201A patent/PL359872A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 PT PT01939192T patent/PT1296671E/pt unknown
- 2001-05-18 ES ES01939192T patent/ES2300332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 SK SK1792-2002A patent/SK17922002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 DE DE60133389T patent/DE60133389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 KR KR1020027017609A patent/KR100785182B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 AU AU2001264736A patent/AU2001264736B2/en not_active Ceased
- 2001-05-18 WO PCT/US2001/016343 patent/WO2002000209A2/en active IP Right Grant
- 2001-05-18 HU HU0300833A patent/HUP0300833A3/hu unknown
- 2001-05-18 AT AT01939192T patent/ATE390133T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 DK DK01939192T patent/DK1296671T3/da active
- 2001-05-18 JP JP2002504991A patent/JP3909842B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 TW TW090114841A patent/TWI298020B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152770A patent/IL152770A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-19 ZA ZA200209418A patent/ZA200209418B/en unknown
-
2003
- 2003-12-11 HK HK03109027A patent/HK1056681A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20024110A3 (cs) | Léčivo pro léčení poruch spánku | |
| AU2001264736A1 (en) | Gabapentin analogues for sleep disorders | |
| US4877620A (en) | Ibuprofen-containing medicament | |
| ES2244103T3 (es) | Remedio para enfermedades neurodegenerativas. | |
| US20110259786A1 (en) | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia | |
| HU225534B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| IE58314B1 (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgasia | |
| SK284923B6 (sk) | Zmes liečiv s antidepresívnym účinkom obsahujúca 2-amino-4,5,6,7- tetrahydro-6-propylaminobenzotiazol a sertralín a jej použitie | |
| CZ20033066A3 (cs) | Kapalná farmaceutická směs | |
| SK284937B6 (sk) | Použitie prokineticky účinného antiemetika a tramadolu na výrobu liečiva na liečenie migrény | |
| EP1784177B1 (de) | Formulierung für l-tryptophan mit carbidopa/ benserazid | |
| BG63744B1 (bg) | Използване на аналог на валпроева киселина за лечение и профилактика на мигрена и афективни заболявания | |
| US20060052455A1 (en) | Composition for preventing treating the xepression of clinical symptom in disease caused by mitochondrial dysfunction | |
| US5519057A (en) | Ibuprofen-containing medicament | |
| KR20020060192A (ko) | Ｎｋ₁ 수용체 길항제와 ｇａｂａ 구조유사체의 상승적배합물 | |
| ES2280505T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende gamma-butirobetaina. | |
| US3932652A (en) | Antidepressant compositions | |
| CA2640402C (en) | Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep | |
| CA2141774A1 (en) | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement | |
| WO2023156275A1 (en) | Pharmaceutical composition and medicament comprising l-tryptophan, l-5-hydroxytryptophan and a peripheral degradation inhibitor | |
| AU766708B2 (en) | The treatment of renal colic with GABA analogs |