KR20070070307A - 수면 개선 의약 조성물 - Google Patents

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미사오 무라타
아키라 다카하시
데츠오 가네코
도시아키 구라즈미
히로타카 사카이
히로시 오타키
히로히사 오쿠야마
데이지 무라타
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에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

일반용 의약품으로서의 안전성이 우수하여 항히스타민약의 최면 작용을 보다 많은 환자들이 이용할 수 있으며,「잠들기가 어려운」, 「잠이 얕은」이라고 하는 다수의 현대인이 지니고 있는 일시적인 불면증상을 1일 1회 취침전의 복용으로 완화하여 쾌적한 수면을 확보할 수 있는 수면 개선 의약 조성물을 제공하는 것이다. 항히스타민약과 (a) 조등구, 홉, 인삼, 귀리, 곡기생, 감초, 복령, 천궁, 지모(知母), 천남성(天南星), 목단피, 포텐틸라, 카모마일, 카바카바 및 린덴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 생약, (b) 향미성분, (c) 비타민류 및/또는 미네랄로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 (d) 멜라토닌 화합물로부터 선택되는 성분을 배합한 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물을 제공하는 것이다.

Description

수면 개선 의약 조성물{SLEEP-IMPROVING PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
도 1은 시험예 2에서의 수면 도입 시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 시험예 4에서의 수면 도입 시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 시험예 7에서의 수면 도입 시험의 결과를 나타내는 도이다.
본 발명은 항히스타민약과 특정 성분을 함유하는 신규 수면 개선 의약 조성물에 관한 것이다.
스트레스 사회나 환경 불량에 의해 불면으로 고민하는 사람이 증가하고 있다. 현대인의 8할이 불면 경험이 있다고 하는 조사 결과도 있으며, 일본인 5명에 1 명 이상의 사람이 불면으로 고민하고 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 불면에 대해, 항히스타민약을 유효성분으로 하는 약제가 미국, 영국, 독일, 캐나다 등의 구미는 물론 일본에서도 일반용 의약품 또는 처방전이 필요없는 일시적인 불면증상을 완화하는 수면 개선 의약 조성물로서 이용되고 있다.
그런데, 불면이라고 해도 그 상태에 따라, 입면 장해(잠자려고 생각하고 이불에 들어가도 잠자기가 어렵고, 좀처럼 잘 수 없는 증상), 숙면 장해(수면시간을 충분히 취했는데도 숙면한 느낌이 들지 않는 증상), 중도 각성(한밤중에 몇 번이나 깨어 버리고, 그 후 다시 잠드는 것이 어려운 증상다), 조기 각성(아침 일찍 깨어나 버려, 더 자고 싶은데도 잘 수 없는 증상) 등의 여러 가지 형태가 있다. 이러한 여러 가지 형태의 불면 환자에 대해서는 항히스타민약만으로는 수면 개선 의약 조성물로서의 효과를 충분히 얻을 수 없는 것도 있었다.
한편, 생약 엑기스의 최면 진정약이나 한방약도 일반용 의약품으로서 이용되고 있다. 그러나 이들은 1일 2∼3회 식간에 복용할 필요가 있기 때문에, 복용이 번잡하여 컴플라이언스가 나쁘고, 효과를 충분히 발휘하기 어려우며, 효과를 발현하기까지 장기간 걸리는 것도 있어, 바쁜 현대인의 일시적인 가벼운 정도의 불면 개선에는 사용하기 어려운 것이었다.
또한, 항히스타민약인 염산디펜히드라민 또는 말레인산클로로페니라민과 시계꽃 추출 엑기스를 병용해, 최면·진정작용이 증강되는 것이 제안되고 있다(특허문헌 1). 또한, 염산디펜히드라민과 발레리안(고초근, 苦草根) 및/또는 산조인(酸棗仁)을 병용한 수면 개선 의약 조성물이 제안되고 있다(특허문헌 2). 그러나, 시계꽃은 혈압을 내리는 효과도 강하여 저혈압 환자에게는 사용하기 어렵다. 한편, 발레리안은 장기 사용시 두통, 심장 두근거림 또는 근육 경련 등을 나타내고, 또한, 산조인은 소화기 질환의 부작용이 있기 때문에, 보다 안전하게 효과가 우수한 수면 개선 의약 조성물이 요구되고 있었다. 더욱이, 이들 진정효과가 강한 것으로 생각되는 생약과 디펜히드라민 등의 항히스타민약을 배합해 수면 개선 의약 조성물로 하는 것은 일반용 의약품으로서의 안전성에 대해서 의문을 갖게 하는 것이었다.
또한, 백단향 정유를 유효성분으로 하는 경구 수면제(특허 문헌 3)나, 라벤더 정유를 유효성분으로 하는 경구 수면제(특허 문헌 4)가 제안되고 있지만, 이들 정유 성분 단독으로는 상기와 같은 각종 형태의 불면 환자에 대해서 충분한 수면 개선 효과를 얻는 것은 어려웠다.
더욱이, 멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)은 송과체(松果體)에서 주로 합성되는 신경 호르몬으로서 알려져 있으며, 인간을 포함하는 포유동물에 있어서, 멜라토닌은 일반적으로 대략 일(日, 즉 24시간) 리듬으로 분비된다. 빛은 대략 일 리듬 및 계절적 리듬의 주된 동조인자이지만, 멜라토닌은 주야 사이클의 생물 리듬의 동조인자로서 작용하고 있는 것으로 알려져 있다. 또, 멜라토닌에는 이른바 시차병의 회복을 촉진하는 것(비특허문헌 1) 및 졸음을 유발하는 것(비특허문헌 2)도 알려져 있다.
이 멜라토닌의 이용에 관해서는 멜라토닌과 클로니딘의 병용(특허문헌 5), 멜라토닌 단독투여(특허문헌 6), 5-히드록시트립토판 단독투여(특허문헌 7)에 의한 최면제가 제안되고 있지만, 그 효과는 불충분했다. 또, 멜라토닌과 벤조디아제핀 유도체의 병용(특허문헌 8)에 의한 최면제도 제안되고 있지만, 벤조디아제핀 유도체의 사용은 현기증, 기억 장해, 일과성 불면, 의존성 등의 부작용에 대한 불안이 남는다.
[특허문헌 1] 특개평 4-36243 호 공보
[특허문헌 2] 특개평 10-17482 호 공보
[특허문헌 3] 특개평 10-25245 호 공보
[특허문헌 4] 특개평 10-25246 호 공보
[특허문헌 5] 특개평 11-171767 호 공보
[특허문헌 6] 특표평 8-502259 호 공보
[특허문헌 7] 특개 2003-81829 호 공보
[특허문헌 8] 특개평 5-155769 호 공보
[비특허문헌 1] Arendt J, et. al., Ergonomics, (1987)30, p.1379-1393.
[비특허문헌 2] Waldhauser F, et. al., Psychopharmacology, (1990); 100(2):p.222-226.
따라서, 본 발명은, 일반용 의약품으로서의 안전성이 우수하여 항히스타민약의 최면 작용을 많은 환자가 이용할 수 있으며, 「잠들기가 어렵다」, 「잠이 얕다」라고 하는 다수의 현대인이 지니고 있는 일시적인 불면 증상을 1일 1회 취침전의 복용으로 완화하여 쾌적한 수면을 확보할 수 있는 수면 개선 의약 조성물의 제공을 그 과제로 한다.
본 발명자들은 이러한 상황에 비추어 유의 검토한 결과, 항히스타민약에 특정 성분을 배합함으로써 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 항히스타민약과 다음의 군 (a) 내지 (d)
(a) 조등구, 홉, 인삼, 귀리, 곡기생, 감초, 복령, 천궁, 지모, 천남성, 목단피, 포텐틸라, 카모마일, 카바카바 및 린덴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 생약
(b) 향미성분
(c) 비타민류 및/또는 미네랄로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물
(d) 멜라토닌 화합물
로부터 선택되는 성분을 배합한 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물이다.
본 발명에 이용하는 항히스타민약으로서는 항H1히스타민 작용을 가지는 것이면 특히 한정되지 않지만, 에탄올아민계, 페노티아진계, 피페라진계, 피페리딘계, 프로필아민계 등의 항H1히스타민약을 사용할 수 있다.
이러한 항H1히스타민약의 바람직한 구체적인 예로서는 에탄올아민계에서는 디펜히드라민, 독시라민, 크레마스틴, 디페닐피라린, 카르비녹사민 등을, 페노티아진계에서는 프로메타진, 메타진, 알리메마진, 이소티펜질 등을, 피페라진계에서는 히드록시진, 호모클로르시클리진 등을, 피페리딘계에서는 히드록시진, 시프로헵타진 등을, 프로필아민계에서는 클로르페니라민, 트리플로리진, 브롬페니라민 등을 들 수 있다. 이 항H1히스타민약은 1종 또는 2종 이상을 혼합해 이용하여도 좋다. 더욱 바람직한 구체적인 예로서는, 디펜히드라민, 독시라민, 크레마스틴, 디페닐피라린, 카르비녹사민 등의 에탄올아민계 항H1히스타민약을 들 수 있다. 이 에탄올아민계 항H1히스타민약 중에서도, 디펜히드라민, 독시라민을 이용하는 것이 특히 바람직하다.
이 항히스타민약은 유리 염기 그대로도 좋지만, 염산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 디페닐디술폰산, 주석산, 탄닌산, 테오클루산, 라우릴황산, 황산, 파모산, 히벤즈산, 말레인산 등의 산부가염이어도 좋다.
예를 들면, 항히스타민약으로서 디펜히드라민을 이용했을 경우의 바람직한 산부가염으로서는 염산디펜히드라민, 시트르산디펜히드라민, 탄닌산디펜히드라민을 들 수 있고, 특히 바람직한 산부가염으로서는 염산디펜히드라민을 들 수 있다. 독시라민의 바람직한 산부가염으로서는 숙신산독시라민을, 크레마스틴의 바람직한 산부가염으로서는 푸말산크레마스틴을, 디페닐피라린의 바람직한 산부가염으로서는 테오클루산디페닐피라린, 염산디페닐피라린을, 카르비녹사민의 바람직한 산부가염으로서는 말레인산카르비녹사민을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 수면 효과를 얻는데 필요한 양의 항히스타민약의 투여량은 각각의 항히스타민약에 따라서 다르고, 또한, 유리 염기 또는 그 산부가염의 종류에 따라서 다르기 때문에 일률적으로는 말할 수 없지만, 성인 1회당 대략 10∼200mg 으로 하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 항H1히스타민약으로서 염산디펜히드라민 또는 시트르산디펜히드라민을 이용했을 경우에는, 성인 1회당의 투여량은 25∼75mg으로 하는 것이 바람직 하고, 특히 50mg으로 하는 것이 바람직하다. 숙신산독시라민을 이용했을 경우에는, 성인 1회당의 투여량은 12.5∼50mg으로 하는 것이 바람직하고, 특히 25mg으로 하는 것이 바람직하다. 크레마스틴을 이용했을 경우에는, 성인 1회당의 투여량은 1∼2mg으로 하는 것이 바람직하고, 디페닐피라린을 이용했을 경우에는, 성인 1회당의 투여량은 1∼12mg으로 하는 것이 바람직하고, 말레인산카르비녹사민을 이용했을 경우에는, 성인 1회당의 투여량은 4∼12mg으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물에는 상기 수면효과를 얻는데 필요한 양의 항히스타민약에 전기 성분 (a) 내지 (b)로부터 선택된 성분의 적어도 1종을 배합한다.
상기 성분 가운데, 성분 (a)로서는 조등구, 홉, 인삼, 오토, 곡기생, 감초, 복령, 천궁, 지모, 천남성, 목단피, 포텐틸라, 카모마일, 카바카바, 린덴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 생약을 들 수 있다. 이 생약 중에서도 특히 조등구 및/또는 홉을 배합하는 것이 바람직하다.
생약인 상기 성분 (a) 가운데, 조등구(Uncariae Uncis Cum Ramulus)은 꼭두서니과 구갈(鉤葛) 등의 가시로 린코피린, 콜리녹세인, 이소린코피린, 히르스틴 등의 알카로이드, 니코틴산 등을 함유한다.
홉(Humulus lupulus)은 뽕나무과 후물루스속의 별명 서양 당화초(唐花草)의 과수로 후물렌 등의 휘발유, 후물론, 루풀론, 와레리안산을 포함하는 루풀린 등의 쓴맛 성분, 플라보노이드, 페놀성 탄닌, 에스트로겐 유사물질, 아스파라긴 등을 함유한다.
인삼(Ginseng Radix)은 두릅나무과의 고려인삼의 세근(細根)을 제외한 뿌리 또는 이를 가볍게 뜨거운 물에 데친 것으로, 트리테르페노이드·사포닌, 긴세노사이드류, 아세틸렌 화합물, 파낙산, 세스키테르펜 등을 함유한다. 본 발명에서는 시베리아 인삼의 뿌리를 이용해도 좋다.
귀리(Avena sativa)는 벼과 귀리의 종자 또는 줄기로 사포닌, 알카로이드, 스테롤, 플라보노이드, 살리실산, 전분, 단백질, 비타민 B, 칼슘, 규소, 철, 망간, 아연 등의 미네랄 등을 함유한다.
곡기생(Viscum album)은 겨우살이과 겨우살이속의 곡기생의 지엽초(枝葉梢)·줄기·잎으로, 당단백질, 폴리펩티드(비스코톡신), 플라보노이드, 카페인산과 그 외의 산, 리그난, 아세틸콜린 등을 함유한다.
감초(甘草, Glycyrrhizae Radix)는 콩과의 감초 또는 그 외 동속(同屬) 식물의 뿌리 및 스트론으로, 글리틸리틸산 등의 트리테르펜·사포닌, 이소플라본, 리키르틴, 이소리키르틴, 포르모네틴 등의 플라보노이드, 폴리사카라이드, 스테롤, 쿠마린, 아스파라긴 등을 함유한다.
복령(茯笭, Poria)은 구멍장이버섯과의 복령의 균핵으로, β-파키만, β-파키마제, 파키아산 등을 함유한다.
천궁(Cnidii Rhizoma)은 미나리과의 천궁의 근경을 통례 미지근한 물에 데친 것으로, 크니디라이드, 네오크니디란드, 크니디움락톤, 리구스틸라이드, 크니디움산, 세다논산 등을 함유한다.
지모(知母, Anemarrhenae Rhizoma)는 백합과의 지모의 근경으로, 티모사포 닌, 사르사사포게닌 등의 트리테르페노이드·사포닌, 키산톤 배합체, 니코틴산, 판토텐산 등의 비타민류 등을 함유한다.
천남성(天南星, Arisaematis Tuber)은 토란과 마이즈르천남성 또는 그 외 동속 식물의 코르크층을 제외한 괴경으로 사포닌, 전분, 아미노산, 수산, 포름산 등을 함유한다.
목단피(牡丹皮, Moutan Cortex)는 모란과의 모란의 뿌리 껍질로, 모노테르펜 배당체, 페놀류, 탄닌류, 수크로오스 등을 함유한다.
포텐틸라(Potentilla anserina L.)는 장미과의 민눈양지꽃의 전초(全草)로, 엘라지탄닌, 플라보노이드, 코린, 고미질(苦味質) 등을 함유한다.
카모마일은 독일 카모마일 및 로만 카모마일의 어느 것을 이용해도 좋다. 이 중, 독일 카모마일(Matricaria recutita L)은 국화과의 별명 카모마일의 꽃부분으로, 프로아쥴렌, 파르네신, α-비사보롤, 스피로에테르 등의 휘발유, 안테미딘, 루테오린, 루틴 등의 플라보노이드, 안테민산 등의 고미배당체, 쿠마린, 탄닌 등을 함유한다. 또, 로만 카모마일(Antbemis nobolis)은 국화과 로만 카모마일의 꽃부분으로, 티그린산에스테르, 안게리카산에스테르, 카마쥴렌 등의 휘발유, 세스키테르펜락톤, 플라보노이드, 쿠마린, 페놀산 등을 함유한다.
카바카바(Piper methysticum)는 후추과 카와카와 뿌리로, 카와인을 포함하는 카와락톤을 함유하는 수지, 피페르메스티신 등의 피페르진·알카로이드 등을 함유한다.
린덴(Ti1ia spp.)은 참피나무과 서양 참피나무, 겨울 보리수, 여름 보리수인 라임의 꽃으로, 케르세틴과 켄페롤 등의 플라보노이드, 카페인산, 탄닌, 휘발유 등을 함유한다.
본 발명에 있어서, 상기 생약은 건조분말을 그대로 성분 (a)로서 이용해도 좋고, 또, 건조 엑기스, 유동 엑기스, 연질 엑기스, 틴크, 정유 등의 추출물을 성분 (a)로서 이용해도 좋다. 또한, 이 성분 (a)의 투여량은 생약 각각에 따라 달라 일률적으로는 말할 수 없지만, 성인 1회당 대략 원생약건조물 환산으로 0.5mg∼100g 사이이다. 또한, 이 투여량은 일반적으로 이들 생약이 종래 알려져 있는 효과, 예를 들면, 최면 효과나 진정 효과를 발휘할 수 있는 양이 아니어도 좋고, 그 정도가 바람직하다.
예를 들면, 성분 (a)의 생약으로서 조등구를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.05∼8g의 범위에 있고, 바람직하게는 0.1∼6g이고, 한층 더 바람직하게는 0.15∼4g이다. 이 양은 추출물에서는, 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 4∼800mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 8∼600mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 12∼450mg 정도이다.
성분 (a)로서 홉을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 5mg∼4g의 범위에 있으며, 바람직하게는 10mg∼3g이고, 한층 더 바람직하게는 20mg∼2g이다. 이것은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.25∼480mg 정도의 범위에 있고, 바람직하게는 0.5∼360mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 1∼240mg 정도이고, 류(流)엑기스로서는 통상 0.005∼4㎖ 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.01∼3㎖ 정도이고, 한층 더 바람하지는 0.02∼2 ㎖ 정도이다.
인삼을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.5mg∼10g의 범위에 있으며, 바람직하게는 1mg∼6g이고, 한층 더 바람직하게는 1.5mg∼3g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스 또는 연(軟)엑기스로서 통상 0.02∼2700mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.04∼1600mg 정도 범위이고, 한층 더 바람직하게는 0.06∼800mg 정도이며, 류(流)엑기스로서는, 통상 0.0005-10㎖ 정도의 범위에 있어, 바람직하게는 0.001∼6㎖ 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.0015-3㎖ 정도이다.
귀리를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.001∼100g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.01∼20g이고, 한층 더 바람직하게는 0.1∼4g이다. 이것은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.05∼26000mg 정도의 범위에 있고, 바람직하게는 0.5∼5200mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 5∼1040mg 정도이다.
곡기생을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당의 투여량으로서 통상, 원생약건조물 환산으로 0.004∼4g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.01∼2g이고, 한층 더 바람직하게는 0.02∼1g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 1∼200mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 2.5∼100mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 5∼50mg 정도이다.
감초를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상, 원생약건조물 환산으로 0.01∼5g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.05∼3g이고, 한층 더 바 람직하게는 0.1∼1.5g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 2∼1500 mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 10∼900mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 20∼450mg 정도이고, 연(軟)엑기스로서 통상 2.5∼1250mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 12.5∼750mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 25∼375mg 정도이다.
복령을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당의 투여량으로서 통상 원생약 건조물 환산으로 0.01∼9g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.05∼6g이고, 한층 더 바람직하게는 0.1∼3g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스 또는 연(軟)엑기스로서 통상 0.3∼300mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 1.5∼200mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 3∼100mg 정도이고, 류(流)엑기스로서는 통상 0.01∼9㎖ 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.05∼6㎖ 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.1∼3㎖ 정도이다.
천궁을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상, 원생약건조물 환산으로 0.01∼3g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.05∼2g이고, 한층 더 바람직하게는 0.1∼1g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.15∼800mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 1.5∼500mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 3∼250mg 정도이고, 류엑기스로서는, 통상 0.01∼3㎖ 정도의 범위에 있어, 바람직하게는 0.05∼2㎖ 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.1∼1㎖ 정도이다.
지모를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조 물 환산으로 0.001∼8g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.01∼4g이고, 한층 더 바람직하게는 0.03∼2g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.05∼2000mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.5∼1000mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 1.5∼500mg 정도이다.
천남성을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.001∼6g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.005∼3g이고, 한층 더 바람직하게는 0.01∼2g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.0 5∼1600mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.3∼800mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.6∼520mg 정도이다.
목단피를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.005∼8g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.01∼4g이고, 한층 더 바람직하게는 0.02∼2g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.3∼2000mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.6∼1000mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 1∼500mg 정도이다.
포텐틸라를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.005∼6g의 범위에 있어, 바람직하게는 0.01∼4g이고, 한층 더 바람직하게는 0.03∼2g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.3∼1500mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.6∼1000mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 2∼500mg 정도이다.
카모마일을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약 건조물 환산으로 0.001∼20g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.005∼15g이고, 한층 더 바람직하게는 0.01-10g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.0,5∼5000mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.3∼4000mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.6∼2000mg 정도이다.
카바카바를 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.001∼9g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.005∼6g이고, 한층 더 바람직하게는 0.01∼3g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.05∼2400mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.3∼1600mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.6∼800mg 정도이다.
린덴을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1회당 투여량으로서 통상 원생약건조물 환산으로 0.001∼20g의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.005∼15g이고, 한층 더 바람직하게는 0.01∼10g이다. 이 양은 추출물에서는 예를 들면, 건조 엑기스로서 통상 0.05∼5000mg 정도의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.3∼4000mg 정도이고, 한층 더 바람직하게는 0.6∼2000mg 정도이다.
한편, 본 발명의 성분 (b)인 향미성분으로서는 진정 작용을 가지는 성분이 포함되는 것이면 특히 한정되지 않는다. 본 발명에 이용하는 진정 작용을 가지는 향미성분으로서는 에스테르류, 에테르류, 알데히드류, 케톤류, 쿠마린류, 함질소 화합물, 테르펜계 탄화수소, 테르펜알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 향미성분을 들 수 있다.
성분 (b)로서 적합하게 이용되는 것 중에서, 에스테르류로서는 리나릴아세테 이트, 게라닐아세테이트, 포르닐아세테이트, α-테르피닐아세테이트, 4-테르피닐아세테이트, 네릴아세테이트, 미르테닐아세테이트, 트얀-4-일-아세테이트, 라반듀릴아세테이트, 시트로네릴아세테이트, 오이게일아세테이트, 벤질아세테이트, 파르네실아세테이트, 신나밀아세테이트 등의 아세트산 에스테르, 네릴프로피오네이트, 시트로네릴프로피오네이트 등의 프로피온산 에스테르, 메틸살리실레이트, 벤질살리실레이트 등의 살리실산 에스테르, 시트로네일포르메이트, 게라닐포르메이트 등의 포름산 에스테르, 보르닐이소부티레이트, 시트로네릴이소부티레이트, 이소부틸이소부티레이트, 2-메틸부틸이소부티레이트 등의 이소부티르산 에스테르, 2-메틸부틸-2-메틸아세테이트, 이소부틸-2-메틸아세테이트 등의 2-메틸아세트산 에스테르, 이소부틸안게레이트, 이소아밀안게레이트, β-메사릴안게레이트 등의 안게리카산 에스테르, 이소부틸렌안제레이트 등의 안제리카산 에스테르, 메틸신남메이트 등의 신남산 에스테르, 벤질벤조에이트 등의 벤조산 에스테르등을 들 수 있으며, 리나릴아세테이트, 게라닐아세테이트가 특히 바람직하다.
또, 성분 (b)로서 적합하게 이용되는 향미성분 중에서, 에테르류로서는 메틸카비콜, 아네톨, 사후롤, 아피올, 에레미신-미리스티신, 메틸·오이게놀, 메틸·이소오이게놀, 아사론, 테트라메톡시아릴벤젠, 메틸·파라크레졸, 메틸·카르바크롤, 메틸·티몰, 메틸·미르테놀 등을 들 수 있으며, 메틸카비콜이 특히 바람직하다.
또한, 성분 (b)로서 매우 적합하게 이용되는 향미성분 중에, 알데히드류로서는, 시트랄, 시트로네랄, 데카날, 운데카날, 도데카날, 데세날, 옥타날, 쿠미날, 노나날, 미르테날, 페란드랄, 칸포렌·알데히드 등의 모노테르펜알데히드, 파르네 살, α-시넨살, β-시넨살 등의 세스키테르펜알데히드, 신남알데히드, 벤즈알데히드, 살리실알데히드, 아니스알데히드 등의 페닐프로판알데히드 등을 들 수 있으며, 모노테르펜알데히드, 세스키테르펜알데히드가 특히 바람직하다.
또한, 성분 (b)로서 적합하게 이용되는 향미성분 중에서, 케톤류로서는 피노칸폰, 이소피노칸폰, α-트욘, β-트욘, 포르나논, 프레곤, 멘톤, 이소멘톤, 베르베논, 펜콘, I-카르본, d-카르본, 피페리톤, 피노카르본, 클리프톤 등을 들 수 있으며, 피노칸폰, 포르나논, 프레곤, 멘톤, 베르베논, I-카르본, d-카르본, 피노카르본이 특히 바람직하고, 쿠마린류로서는 쿠마린, 오라프텐, 헤르니아린, 셀레린, 시트로프텐, 오스톨 등의 쿠마린, 안게리신, 베르가모틴, 베르가프텐, 베르가프톨, 인페라트린 등의 프로쿠마린, 비스나진 등의 피라노쿠마린 등을 들 수 있으며, 쿠마린, 프로쿠마린이 특히 바람직하고, 함질소 화합물로서는 S-메틸·티오벤조산, 민트설파이드, p-멘톤-8-티올 등을 들 수 있으며, S-메틸·티오벤조산, 민트설파이드가 특히 바람직하다.
또한, 성분 (b)로서 적합하게 이용되는 향미성분 중에서, 테르펜계 탄화수소로서는 리모넨, α-피넨, β-피넨, α-페란드렌, p-시멘, 미르센, 사비넨, γ-테르피넨, 테르피놀렌, 칸펜 등의 모노테르펜, β-카리오펜, β-세스키페란드렌, 산타렌 등의 세스키테르펜, 카마쥴렌 등의 아쥴렌, β-엘레멘, 파르네센, α-파튜렌, β-파튜렌, γ-파튜렌 등의 디테르펜 등을 들 수 있으며, 리모넨, α-피넨, β-카리오펜, β-세스키페란드렌, 카마쥴렌, β-엘레멘, α-파튜렌이 특히 바람직하고,테르펜알코올로서는 리나롤, 게라니올, 멘톨, α-테레비네올, 보르네올, 시트로네 롤 등의 모노테르펜알코올, α-산타롤, 세드롤, 카트롤 등의 세스키테르펜알코올, 스크라레올 등의 디테르펜알코올 등을 들 수 있으며, 리나롤, 게라니올, α-산타롤, 스크라레올이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 성분 (b)는 상기한 화합물을 단독 또는 조합해 사용하여도 좋지만, 이를 함유하는 생약이나 허브 등 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등으로서 또는 이를 함유하는 생약이나 허브 등 식물의 추출물을 함유하는 교미제, 방향제, 착향제, 향료로서 수면 개선 의약 조성물에 첨가해 이용하는 것이 바람직하다.
구체적으로는, 특히 바람직한 에스테르류를 많이 포함한 성분 (b)로서 라벤더, 로만 카모마일, 클라리세이지, 네롤리, 프티그레인, 팔마로자, 베르가모트 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이, 특히 바람직한 에테르류를 많이 포함한 성분 (b)로서 바질, 타라곤 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이 각각 사용된다. 또, 특히 바람직한 알데히드류를 많이 포함한 성분 (b)로서 메릿사, 레몬글라스, 레몬유칼리, 시트로네라, 코리안다, 귤속(屬), 만다린, 네롤리 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이, 특히 바람직한 케톤류를 많이 포함한 성분 (b)로서 히솝, 세이지, 화이트마그워트, 알보레센스마그워트, 로즈마리, 라벤더, 라반진, 페니로열, 페퍼민트, 콘민트, 펜넬(회향), 스피어민트, 캘러웨이, 딜, 유칼리, 로만 카모마일 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이, 특히 바람직한 쿠마린류를 많이 포함한 성분 (b)로서 베르가모트, 레몬, 그레이프프루츠, 샐러리, 안제리카, 라임, 시나몬, 시나몬카샤, 에스트라곤 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이 각각 사용된다. 더욱, 특히 바람직한 함질소 화합물을 많이 포함한 성분 (b)로서 니어우리, 페퍼민트 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이, 특히 바람직한 테르펜계 탄화수소를 많이 포함한 성분 (b)로서 레몬, 오렌지, 네롤리, 프티그레인, 오렌지필, 그레이프프루츠, 만다린, 베르가모트, 라임, 유자 등의 감귤류나, 사이프레스, 시스테, 마톨, 로즈 마리, 타임, 디르, 파인쥬스, 일랑일랑, 블랙페퍼, 페퍼, 메릿사, 라벤더, 생강, 독일 카모마일, 밀라, 파츄리 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등이, 특히 바람직한 테르펜알코올을 많이 포함한 성분 (b)로서 라반진, 타임, 네롤리, 라벤더, 오렌지, 레몬글라스, 일랑일랑, 제라늄, 클라리세이지, 로리에, 팔마로자, 샌들 우드, 로즈 등의 식물의 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등을 들 수 있다.
또한, 특히 바람직한 성분 (b)를 함유하는 교미제, 방향제, 착향제, 향료의 기원물질로서는 차조기과의 라벤더, 로즈마리, 클라리세이지, 팔마로자, 히솝, 메릿사, 바질, 세이지, 페니로열, 페퍼민트, 스피어민트, 타임(타티쟈코우소우), 세이보리, 파츄리(바쵸리) 등, 귤과의 오렌지, 오렌지플라워, 그레이프프루츠, 시트러스(칸키트), 프티그레인, 베르가모트, 귤, 유자, 레몬, 라임, 만다린 등, 국화과의 카모마일, 타라곤 (에스트라곤), 국화 등, 벼과의 레몬글라스, 시트로네라, 팔마로자등, 포도과의 유칼리, 니어우리, 포도, 미나리과의 코리안다, 펜넬(회향), 캘러웨이, 샐러리, 안제리카 등, 녹나무과의 신나몬, 월계수, 녹나무 등, 사이프러스과의 사이프러스 등, 소나무과의 소나무(파인) 등, 후추과의 후추(페퍼) 등, 생 강과의 진저(생강) 등, 백단향과의 샌들우드(백단향) 등, 감람과의 밀라 등, 반레이시과의 일랑일랑 등, 쥐손이풀과의 제라늄 등, 장미과의 장미(로즈) 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 상기 차조기과의 라벤더, 로즈마리, 클라리세이지, 팔마로자, 히솝, 메릿사, 바질, 세이지, 페니로열, 페퍼민트, 스피어민트, 타임, 세이보리, 파츄리, 귤과의 오렌지, 오렌지플라워, 그레이프프루츠, 시트러스(칸키트), 프티그레인, 베르가모트, 귤, 유자, 레몬, 라임, 만다린을 상기 기원물질로서 들 수 있다.
또한, 이들 성분 (b)를 포함하는 마이크로캅셀이나 마이크로스피어의 형태로 첨가해도 좋다.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물에 있어서 성분 (b)의 첨가량은 사용하는 항H1히스타민약의 종류나 양, 또는 사용하는 성분 (b)의 종류에 따라 다르지만, 예를 들면, 상기한 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액으로서 혹은, 교미제, 방향제, 착향제, 향료로서 첨가하는 경우는 바람직하게는, 수면 개선 의약 조성물 전중량의 0.001∼30 질량%이고, 보다 바람직하게는, 0.005∼10 질량%이고, 한층 더 바람직하게는, 0.01∼5 질량%이다.
예를 들면, 항H1히스타민약으로서 염산디펜히드라민 또는 시트르산디펜히드라민을 이용해 성분 (b)로서 차조기과, 귤과로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 식물을 기원으로 하는 교미제, 방향제, 착향제 또는 향료를 이용하는 경우에는, 항H1히스타민약 100 질량부에 대해, 바람직하게는 0.01∼1800 질량부, 보다 바람직하게는 0.05∼600 질량부, 한층 더 바람직하게는 0.1∼300 질량부의 성분 (b)를 첨가 하는 것이 바람직하다.
특히, 성분 (b)로서 라벤더로부터 얻어진 향미성분을 이용하는 경우의 배합량은, 항H1히스타민약 100 질량부에 대해, 바람직하게는 0.1∼50 질량부, 보다 바람직하게는 0.2∼25 질량부이고, 성분 (b)가 로즈마리로부터 얻은 향미성분인 경우에는, 바람직하게는 0.1∼50 질량부, 보다 바람직하게는 0.2∼25 질량부, 성분 (b)가 감귤류로부터 얻어진 향미성분인 경우에는 바람직하게는 0.1∼100 질량부, 보다 바람직하게는 0.2∼50 질량부, 성분 (b)기 베르가모트로부터 얻어진 향미성분의 경우에는, 바람직하게는 0.1∼50 질량부, 보다 바람직하게는 0.2∼25 질량부이다.
또, 본 발명의 (c) 성분인 비타민류 및 미네랄 가운데 적합한 것으로서는 비타민 C, 비타민 B군, 칼슘, 마그네슘을 들 수 있으며, 이들 비타민류 및 미네랄은 1종 또는 2종 이상을 혼합해 이용할 수 있다.
이 중, 비타민 C로서는 아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨, 아스코르빈산칼슘 등의 아스코르빈산 및 그 금속염 등을 들 수 있다.
또, 비타민 B군으로서는 티아민, 염산티아민, 질산티아민, 질산티아민디설파이드(질산비스티아민), 티아민디설파이드, 티아민디세틸황산에스테르염, 염산디세티아민, 염산푸루설티아민, 푸르설티아민, 옥토티아민, 시코티아민, 비스이부티아민, 비스벤티아민, 프로설티아민, 벤포티아민, 코카르복시라제, 디벤조일티아민 등의 비타민 B1 및 그 염 및 그 유도체, 리보플라빈, 락산리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 등의 비타민 B2 및 그 염 및 그 유도체, 피리 독신, 피리독살, 피리독사민, 인산피리독신, 인산피리독살, 인산피리독사민 등의 비타민 B6 및 그 염 및 그 유도체, 코바라민, 시아노코발라민, 히드록소코바라민, 아세트산히드록소코바라민, 메코바라민 등의 비타민 B12 및 그 염 및 그 유도체, 니코틴산, 니코틴산 아미드, 이노시톨헥사니코티네이드, 헤프로니카트 등의 나이아신 및 그 염 및 그 유도체, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨, 판텐올, 판테틴 등의 판토텐산 및 그 염 및 그 유도체, 비오틴, 엽산, 오로틴산, 오로틴산칼륨, 오로틴산마그네슘, 오로틴산코린 등의 오로틴산 및 그 염 및 그 유도체, 판가민산, 판가민산칼슘 등의 판가민산 및 그 염 및 그 유도체, 티옥트산(리포산), 티옥트산아미드 등의 티옥트산 및 그 염 및 그 유도체, 파라아미노벤조산(PABA) 및 그 염 및 그 유도체, 이노시톨, 이노시톨헥사니코티네이트 등의 이노시톨 및 그 염 및 그 유도체, 코린, 오로틴산코린, 주석산수소코린 등의 코린 및 그 염 및 그 유도체등의 비타민 및 비타민 유사작용 물질을 들 수 있다. 이들 비타민 B군 중에서도 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12 및 이들의 염 및 이들의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이 매우 적합하다.
또한, 칼슘으로서는 글루콘산칼슘, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 침강 탄산칼슘, 염화칼슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 글루콘산칼슘, 시트르산칼슘, L-아스파라긴산칼슘, L-글루타민산칼슘, 글리세로인산칼슘, 5'-리보뉴클레오티드칼슘, 황산칼슘, 인산삼칼슘, 프로피온산칼슘, 인산이수소칼슘, 피로린산이수소칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 스테아로일젖산 칼슘, 산화칼슘 등을 들 수 있다.
또한, 마그네슘으로서는 규산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화알루미늄·탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화마그네슘·황산알루미늄 칼륨의 공침생성물, 수산화알루미늄·탄산칼슘·탄산마그네슘의 공침생성물 등을 들 수 있다.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물에 있어서 성분 (c)의 배합량은 그 종류에 따라서 다르기 때문에 일률적으로는 말할 수 없지만, 항H1히스타민약의 최면 효과를 증강하기 위한 성인 1회당의 투여량은 대체로 0.1μg∼3.0g의 범위이므로, 이것에 대응하는 양으로 하면 좋다.
구체적으로는 예를 들면, 비타민 C의 성인 1회당 투여량은 통상 5∼3000mg 의 범위에 있으며, 바람직하게는 25∼2000mg이고, 더욱 바람직하게는 50∼500mg이므로, 이것에 대응하는 양을 수면 개선 의약 조성물에 배합하면 좋다.
또한, 비타민 B군의 배합량은 비타민 B군의 종류에 따라서 다르지만, 1회당 투여량은 대략 0.1μg∼1.5g의 범위에 있으므로, 이에 대응하는 양으로 하면 좋다. 보다 자세하게는 비타민 B1의 성인 1회당 투여량은 통상 0.1∼500mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.5∼200mg이고, 더욱 바람직하게는 1∼100mg이므로 이에 대응하는 양을 수면 개선 의약 조성물중의 배합량으로서 결정하면 좋다. 비타민 B2의 성인 1회당 투여량은 통상 0.5∼180mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 1∼90mg이고, 더욱 바람직하게는 2∼45mg이다. 비타민 B6의 성인 1회당 투여량은 통상 0.1∼500mg 의 범위에 있으며, 바람직하게는 1∼200mg이고, 더욱 바람직하게는 5∼100mg이다. 비타민 B12의 성인 1회당 투여량은 통상 0.0001∼15mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.0005∼3mg이고, 더욱 바람직하게는 0.001∼1.5mg이다. 나이아신의 성인 1회당 투여량은 통상 0.1∼1000mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 1∼800mg이고, 더욱 바람직하게는 12∼400mg이다. 판토텐산의 성인 1회당 투여량은 통상 0.1∼120mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 1∼60mg이고, 더욱 바람직하게는 5∼30mg이다. 비오틴의 성인 1회당 투여량은 통상 0.001∼10mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.005∼1mg이고, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5mg이다. 엽산의 성인 1회당 투여량은 통상 0.01∼100mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.05∼20mg이고, 더욱 바람직하게는 0.1∼10mg이다. 오로틴산의 성인 1회당 투여량은 통상 1∼500mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 5∼200mg이고, 더욱 바람직하게는 10∼100mg이다. 판가민산의 성인 1회당 투여량은 통상 0.0001∼1mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.0005∼0.5mg이고, 더욱 바람직하게는 0.001∼0.1mg이다. 티옥트산(리포산)의 성인 1회당 투여량은 통상 0.1∼500mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 1∼200mg이고, 더욱 바람직하게는 2∼100mg이며, 파라아미노벤조산의 성인 1회당 투여량은 통상 1∼1500mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 2∼1000mg이고, 더욱 바람직하게는 10∼500mg이다. 이노시톨의 성인 1회당 투여량은 통상 1∼800mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 5∼400mg이고, 더욱 바람직하게는 10∼200mg이다. 코린의 성인 1회당 투여량은 통상 1 ∼1500mg의 범위에 있으며, 바람직하게는 2∼1000mg이고, 더욱 바람직하게는 10∼500mg이다. 따라서, 위에서 열거한 비타민류를 사용하는 경우는 이에 대응하는 양을 수면 개선 의약 조성물 중의 배합량으로 하면 좋다.
한편, 미네랄로서 칼슘을 사용하는 경우, 항H1히스타민약의 최면 효과를 증강하기 위한 성인 1회당 투여량은 통상 칼슘으로서 2500mg 이하이고, 바람직하게는 2-600mg이고, 한층 더 바람직하게는 5-300mg이므로, 이에 대응하는 양을 수면 개선 의약 조성물중의 배합량으로 하면 좋다.
또한, 미네랄로서 마그네슘을 사용하는 경우, 항H1히스타민약의 수면 효과를 증강하기 위한 성인 1회당 투여량은 통상 마그네슘으로서 700mg 이하이고, 바람직하게는 1∼320mg이고, 한층 더 바람직하게는 2∼160mg이므로, 이에 대응하는 양을 수면 개선 의약 조성물중의 배합량으로 하면 좋다.
이 때의 항H1히스타민약과 성분 (c)와의 사용 비율은 사용하는 것의 종류에 따라서 다르지만, 일반적으로는 항H1히스타민약 100 중량부에 대해 성분 (c)를 0.0002∼6000 중량부 정도로 하는 것이 바람직하고, 특히, 0.002∼1000 중량부로 하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에 있어서 성분 (d)로서 이용되는 멜라토닌 화합물은 생체내에 흡수되거나 또는 흡수 후, 대사됨으로써 멜라토닌 아고니스트 작용을 하는 화합물이다. 구체적으로는, 성분 (d)로서 천연 혹은 합성의 멜라토닌, 2-요오드멜라토닌, 2-클로로멜라토닌, 2-브로모멜라토닌, 6-클로로멜라토닌, 6-히드록시멜라토닌 등의 멜라토닌 유도체, 트립토판, 5-히드록시트립토판, 글리포니아, 켈 등을 들 수 있 다. 또, 이 멜라토닌 화합물 중에서도 특히, 멜라토닌, 5-히드록시트립토판, 트립토판을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물에 있어서 성분 (d)의 배합량은 성인 1일당 투여량으로서 통상 0.01-1500mg의 범위가 되도록 하는 것이 좋다. 더욱 상세하게는 성분 (d)로서 멜라토닌을 이용하는 경우의 배합량은 성인 1일당 투여량으로서 통상 0.01∼20mg의 범위, 바람직하게는 0.05∼10mg, 더욱 바람직하게는 0.5∼3mg가 되도록 하는 것이 좋다. 또한, 성분 (d)로서 5-히드록시트립토판을 사용하는 경우는 성인 1일당 투여량으로서 통상 0.1∼200mg의 범위, 바람직하게는 1∼150mg, 더욱 바람직하게는 10∼100mg가 되도록 하는 것이 좋고, 트립토판을 사용하는 경우는 성인 1일당 투여량으로서 통상, 0.1∼1500 mg의 범위, 바람직하게는 1∼1000mg, 더욱 바람직하게는 10∼500mg가 되도록 하는 것이 좋다.
또한, 본 발명의 최면 조성물에 있어서의 성분 (d)과 항히스타민약의 배합량은 사용하는 성분 (d)나 항히스타민약의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로는 항히스타민약 100 질량부에 대해, 성분 (d)를 0.02∼3000 질량부 정도 배합하면 좋고, 바람직하게는 0.1∼1000 질량부, 더욱 바람직하게는 0.2∼200 질량부이다.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물은 상기 항H1히스타민약과 성분 (a) 내지 (d)의 1종 또는 그 이상을, 성인 1회당의 투여량을 포함하도록 배합하는 이외에는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 성분 (b)를 배합하는 경우는 성분 (b)를 포함하는 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유, 추출액 등, 또는 성분 (b)를 포함하는 교미제, 방향제, 착향제, 향료 등을 이용해 통상의 방법에 따라 제제화하 면 좋다. 또한, 이들의 제조에 있어서는 필요에 따라서 공지의 제재 첨가제 등을 혼합할 수 있다.
공지의 제재 첨가제로서는 부형제, 기제, 결합제, 붕괴제, 붕괴 보조제, 활택제, 유동화제, 코팅제, 가소제, 소포제, 당의제, 제피, 광택화제, 발포제, 방습제, 계면활성제, 가용화제, 완충제, 용해제, 용해 보조제, 용제, 안정화제, 유화제, 현탁제, 분산제, 항산화제, 충진제, 점조제, 점조화제, pH 조정제, 방부제, 보존제, 감미제, 교미제, 청량화제, 착향제·향료, 방향제, 착색제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 수면 개선 의약 조성물의 제형으로서는 내복 제제이면 특히 제한되지 않지만, 예를 들면, 정제, 카프렛트, 경질 캅셀제, 소프트 캅셀제, 구강내 붕괴정, 츄어블정, 과립제, 세립제 등의 내복 고형 제제, 드라이시럽제, 시럽제 등의 내복 액제 등으로 할 수 있으며, 특히 내복 고형 제제로 하는 것이 바람직하다. 또한, 성분 (a) 내지 (d)는 그 전부를 속방부(速放部)로서 첨가해도 좋고, 또는 그 일부 또는 전부를 서방화(徐放化)하여 장시간에 걸쳐 흡수되도록 할 수도 있다.
상기한 본 발명의 수면 개선 의약 조성물 중에서, 특히 바람직한 태양으로서는 다음의 것을 들 수 있다.
(1) 1 투여 제형당, 염산디펜히드라민 50mg과 조등구 엑기스 12∼450mg 및/또는 홉 엑기스를 1∼240mg을 함유하는 수면 개선의약 조성물.
(2) 1 투여 제형당, 염산디펜히드라민 50mg과 라벤더로부터 얻은 향미성분 0.1∼12.5mg, 로즈마리로부터 얻은 향미성분 0.1∼12.4mg 및 감귤류로부터 얻은 향 미성분 0.1-25mg 또는 베르가모트로부터 얻은 향미성분 0.1∼12.4mg을 함유하는 수면 개선 의약 조성물.
(3) 1 투여 제형당, 염산디펜히드라민 50mg과 비타민 C 50∼500mg, 비타민B1을 1∼100mg, 비타민 B6을 5∼100mg, 비타민 B12를 0.001∼1.5mg 및 칼슘 5∼300mg 및/또는 마그네슘 2∼160mg을 함유하는 수면 개선 의약 조성물.
(4) 1 투여 제형당, 염산디펜히드라민 50mg과 멜라토닌 0.1∼3mg, 5-히드록시트립토판 10∼100mg 또는 트립토판을 10∼500mg 함유하는 수면 개선 의약 조성물.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물은 각종 투여 태양으로 사용할 수 있지만, 1일 1회 취침전에 복용하는 형태가 바람직하다. 그리고, 1일 1회 취침전에 복용함으로써 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성, 조기 각성 등의 수면 장해를 개선할 수 있다.
본 발명의 수면 개선 의약 조성물에 있어서, 성분 (a) 내지 성분 (d)가 항H1히스타민약의 최면 효과를 증강하는 작용 과정은 불명한 부분도 있지만, 예를 들면, 성분 (c)를 배합하는 경우는 다음과 같이 생각되고 있다. 즉, 비타민 B군은 정신이나 신경을 안정시키는 작용이 있어, 이것이 최면 효과의 증강에 관련하고 있는 것이라고 생각된다. 또, 비타민 C에서는 호르몬 분비 촉진하는 효과가, 칼슘에서는 부교감 신경에 작용하여 릴렉스시키는 효과가, 마그네슘에서는 자극에 대한 신경의 흥분을 진정시키는 효과 등이, 각각 최면 효과의 증강에 관련하고 있는 것으로 생 각된다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 조등구 엑기스 90g, 젖당 354g, 옥수수전분 100g, 결정셀룰로오스 302g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 폴리비닐피롤리돈 24g, 경질무수규산 10g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립하여 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 990g에 탈크 9g, 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.5mm, 1정 중량 280mg의 소정(素錠) 3300정을 얻었다.
실시예 2
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 홉 엑기스 60g, 젖당 384g, 옥수수전분 100g, 결정셀룰로오스 302g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 폴리비닐피롤리돈 24g, 경질무수규산 10g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 990g에 탈크 9g, 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.5mm, 1정 중량 280mg의 소정 3300정을 얻었다.
실시예 3
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 인삼 엑기스 60g, 젖당 304g, 옥수수 전분 100g, 결정셀룰로오스 382g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 폴리비닐피롤리돈 24g, 경질무수규산 10g을 이용하여 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 990g에 탈크 9g, 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.5mm, 1정 중량 280mg의 소정 3300정을 얻었다.
실시예 4
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 조등구 엑기스 60g, 홉 엑기스 40g, 젖당 344g, 옥수수전분 100g, 결정셀룰로오스 302g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 폴리비닐피롤리돈 24g, 경질무수규산 10g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 990g에 탈크 9g, 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.5mm, 1정 중량 280mg의 소정 3300정을 얻었다.
실시예 5
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 조등구 엑기스 60g, 홉 엑기스 40g, 인삼 엑기스 40g, 젖당 304g, 옥수수 전분 100g, 결정셀룰로오스 302g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 폴리비닐피롤리돈 24g, 경질무수규산 10g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 990g에 탈크 9g, 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.5mm, 1정 중량 280mg의 소정 3300정을 얻었다.
실시예 6
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 곡기생 엑기스 120g, 젖당 350g, 결정셀룰로오스 358g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3400 정을 얻었다.
실시예 7
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 가시오가피 엑기스 60g, 젖당 350g, 결정셀룰로오스 418g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 8
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 귀리 분말 60g, 젖당 350g, 결정셀룰로오스 418g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg 의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 9
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 포텐틸라 엑기스 60g, 젖당 350g, 결정셀룰로오스 418g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 10
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 복령 엑기스 30g, 젖당 380g, 결정셀룰로오스 418g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg 의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 11
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 천궁 건조 엑기스 60g, 젖당 370g, 결정셀룰로오스 398g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 12
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 카모마일 분말 30g, 젖당 380g, 결정셀룰로오스 4 18g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 13
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 곡기생 엑기스 80g, 가시오가피 엑기스 40g, 귀리 분말 40g, 포텐틸라 엑기스 40g, 복령 엑기스 20g, 천궁 건조 엑기스 40g, 카모마일 분말 20g, 젖당 250g, 결정셀룰로오스 298g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3400정을 얻었다.
실시예 14
과립제 :
염산디펜히드라민 50g, 홉 엑기스 60g, 감초 엑기스 150g, 지모 엑기스 5g, 천남성 분말 30g, 목단피 엑기스 200g, 카바카바 엑기스 240g, 린덴 분말 50g, 만니톨 650g, 바레이쇼 전분 520g, 히드록시프로필셀룰로오스 5g 및 경질무수규산 20g, 향료 20g을 이용해 통상의 방법에 따라 과립으로 하고, 1포당 2g이 되도록 분포해 분포 과립제 900포를 얻었다.
실시예 15
캅셀제 :
염산디펜히드라민 200g, 조등구 엑기스 80g, 홉 엑기스 60g, 결정셀룰로오스 150g, 젖당 140g, 옥수수 전분 150g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g 를 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조해, 1 캅셀당 200mg이 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 1
캅셀제 :
염산디펜히드라민 200g, 결정셀룰로오스 220g, 젖당 210g, 옥수수 전분 150g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조해, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 2
캅셀제 :
조등구 엑기스 80g, 홉 엑기스 60g, 결정셀룰로오스 250g, 젖당 240g, 옥수수전분 150g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조해, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해, 캅셀제 3800개를 얻었다.
시험예 1
최면 시험 :
실시예 15, 비교예 1 및 비교예 2에서 얻어진 캅셀제를 가벼운 정도의 불면 경향에 있는 성인 11명을 대상으로 10일간, 취침전 약 30분에 1캅셀 복용하게 하고, 입면장해(잠들기가 어렵고, 좀처럼 잘 수 없는 증상), 숙면 장해 (수면 시간을 충분히 취하여도 숙면한 느낌이 들지 않는 증상), 중도 각성 (한밤중에 몇 번이나 깨어나 버려, 그 후 다시 잠드는 것이 어려운 증상), 조기 각성 (아침 일찍 깨어나 버려, 더 자고 싶은데도 잘 수 없는 증상)에 대한 약제의 효과에 대해서 시험을 실시했다. 평가는 좋음, 약간 좋음, 변화 없음, 약간 나쁨, 나쁨의 5단계로 행했다. 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성 및 조기 각성의 개선율(%)의 결과를 표 1에 개선율로 나타냈다.
시험약제 개선율(%)
입면 장해 숙면 장해 중도 각성 조기 각성
좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상
실시예 15 45.5 81.8 36.4 81.8 18.2 72.7 27.3 72.7
비교예 1 18.2 63.6 9.1 54.5 9.2 45.5 18.2 45.5
비교예 2 0.0 9.1 0.0 18.2 0.0 9.1 0.0 9.1
실시예 15에서 얻어진 캅셀제는 비교예에서 얻어진 것에 비해, 입면 장해, 숙면 장해, 중도각성 및 조기 각성의 개선효과가 우수하였다. 또한, 본 시험예에 있어서, 염산디펜히드라민에 의한 일반적인 부작용(현기증, 두중감(頭重感), 구갈(口渴), 변비, 구토, 식욕 부진, 눈의 가려움, 배뇨 곤란, 발진, 권태감) 및 조등구 및 홉에 근거하는 일반적인 부작용(악심(惡心), 구토, 식욕 부진 등)은 관찰되지 않았다.
시험예 2
수면 도입 시험 :
동물은 ddy계 수컷 마우스를 1군 5마리로서 이용했다. 시험 약제는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액 500㎖에 실시예 15, 비교예 1 또는 2에서 얻어진 캅셀제의 1캅셀분을 현탁한 것을 각각 조제해, 마우스 10g 체중당 0.1㎖의 비율로 경구투여했다. 또, 대조군(콘트롤)에는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액만을 동일하게 경구투여했다. 각 시험 약제 경구투여 60분후에, 헥소바르비탈 주사액 80mg/kg을 복강내 투여하고, 정향반사 소실까지의 시간을 측정했다. 이를 수면 도입 시간으로 했다. 수면 도입 시험의 결과를 도 1에 나타낸다.
수면 도입 시험의 결과에 의하여, 비교예 1에서 얻어진 약제는 대조군과 비교해, 수면 도입 시간이 단축됨을 알 수 있었다. 또, 실시예 15에서 얻어진 약제도 대조군 및 비교예 2와 비교해, 수면 도입 시간이 단축됨을 알 수 있었다. 한편, 비교예 2에서 얻어진 약제는 수면 도입 시간에 거의 영향을 주지 않았다. 또한, 실시예 15에서 얻어진 약제는 비교예 1의 약제의 약 1.5배, 비교예 2의 약제의 약 23.5배 입면 시간을 단축하였다.
또한, 항히스타민약과 조등구, 홉, 인삼, 귀리, 곡기생, 감초, 복령, 천궁, 지모, 천남성, 목단피, 포텐틸라, 카모마일, 카바카바 및 린덴으로부터 선택되는 생약을 각각 단독으로 배합한 약제에 대해서 동일하게 시험을 실시한 결과, 어떠한 약제에서도 수면 개선 효과가 인정되었다.
실시예 16
정제 :
염산디펜히드라민 2500g, 젖당 4050g, 옥수수 전분 2000g, 결정셀룰로오스 3500g, 크로스카르멜로스나트륨 250g, 폴리비닐피롤리돈 300g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 11340g에 레몬 파우더 135g, 탈크 112.5g, 스테아린산마그네슘 112.5g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 44000정을 얻었다.
실시예 17
정제:
염산디펜히드라민 100g, 결정셀룰로오스 427.4g, 젖당 400g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g, 오렌지유 0.6g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 3500정을 얻었다.
실시예 18
과립제 :
염산디펜히드라민 50g, 만니톨 432g, 바레이쇼 전분 470g, 히드록시프로필셀룰로오스 5g 및 경질무수규산 20g, 페퍼민트 파우더 20g, 레몬 파우더 3g을 이용해 통상의 방법에 따라 과립으로 하고, 1포당 1g이 되도록 분포해 분포 과립제 900포를 얻었다.
실시예 19
캅셀제:
염산디펜히드라민 200g, 결정셀룰로오스 220g, 젖당 231g, 옥수수 전분 100g, 회향 분말 30g, 회향유 9g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조해, 1 캅셀당 200mg이 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전하여 캅셀제 3800개를 얻었다.
실시예 20
캅셀제 :
염산다펜히드라민 200g, 결정셀룰로오스 220g, 젖당 240g, 옥수수 전분 100g, 신나몬 오일 8.6g, 등피 분말 10.6g, 등피유 0.4g, 장미유 0.4g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg이 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전하여 캅셀제 3800개를 얻었다.
실시예 21
캅셀제 :
염산디펜히드라민 200g, 결정셀룰로오스 239.28g, 젖당 240g, 옥수수 전분 100g, 라벤더유 0.72g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg 가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 캅셀제 3800개를 얻었다.
실시예 22
정제:
염산디펜히드라민 100g, 결정셀룰로오스 427.4g, 젖당 400g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g, 베르가모트유 0.6g 를 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 3500정을 얻었다.
실시예 23
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 결정셀룰로오스 427.4g, 젖당 400g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g, 로즈마리유 0.6g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 3500정을 얻었다.
비교예 3
캅셀제 :
염산디펜히드라민 200g, 결정셀룰로오스 220g, 젖당 260g, 옥수수 전분 100g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 4
캅셀제 :
결정셀룰로오스 339.28g, 젖당 340g, 옥수수 전분 100g, 라벤더유 0.72g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전하여 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
시험예 3
최면 시험 :
실시예 21, 비교예 3 및 비교예 4에서 얻어진 캅셀제를 가벼운 정도의 불면 경향에 있는 성인 9명을 대상으로 7일간, 취침전 약 30분에 1캅셀 복용하도록 하고, 입면장해(잠들기가 어렵고, 좀처럼 잘 수 없다), 숙면 장해 (수면 시간을 충분히 취하여도 푹 잔 느낌이 들지 않는다), 중도 각성 (한밤중에 몇 번이나 깨어나 버려, 그 후 다시 잠드는 것이 어렵다), 조기 각성 (아침 일찍 깨어나 버려, 아직 자고 싶은데 잘 수 없게 되어 버린다)에 대한 약제의 효과에 대해서 평가했다. 평가는 좋음, 약간 좋음, 변화 없음, 약간 나쁨, 나쁨의 5단계로 행했다. 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성 및 조기 각성의 개선율의 결과를 표 2에 개선율로 나타냈다.
시험약제 개선율(%)
입면 장해 숙면 장해 중도 각성 조기 각성
좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상
실시예 21 44.4 88.9 33.3 77.8 11.1 66.7 22.2 66.7
비교예 3 33.3 66.7 22.2 55.6 0.0 44.4 11.1 44.4
비교예 4 0.0 11.1 0.0 0.0 0.0 11.1 0.0 0.0
표 2로부터 명확한 바와 같이, 향미 성분을 배합한 본 발명의 최면용 고형제제(실시예 21)는 향미성분을 배합하지 않는 비교 제제(비교예 3)에 비해, 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성 및 조기 각성의 개선이 우수했다. 이것에 대해, 향미성분만을 사용했을 뿐인 제제(비교예 4)에서는 거의 수면 개선 효과가 인정되지 않았다. 또, 시험예 3의 시험에 대해서는 염산디펜히드라민 복용에 의한 일반적인 부작용(현기증, 두중감, 구갈, 변비, 구토, 식욕 부진, 눈의 가려움, 배뇨 곤란, 발진, 권태감)은 관찰되지 않았다. 또, 라벤더는 부작용·습관성 등의 폐해가 적고, 일상적으로 오랜기간 사용되고 있는 것이므로, 본 발명의 최면용 고형제제는 안전성이 높은 것이라고 말할 수 있다.
시험예 4
수면 도입 시험 :
동물은 ddy 계 수컷 마우스를 1군 5마리로서 이용했다. 시험 약제는 0.5% 력카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액 500㎖에 실시예 21, 비교예 3 또는 4에서 얻어진 검체 1 캅셀분을 현탁한 것을 사용해, 마우스 10g 체중당 0.1㎖의 비율로 경구투여했다. 대조군에는 용매의 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액을 이와 동일하게 경구투여했다. 각 시험 약제 경구투여 60분후에, 헥소바르비탈 주사액 80mg /kg을 복강내 투여해, 정향반사 소실까지의 시간을 측정했다. 이것을 수면 도입 시간으로 했다. 이 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2로부터 밝혀진 바와 같이, 라벤더 단독군(비교예 4)은 대조군과 같지만, 비교예 3 과 실시예 21의 비교로부터 밝혀진 바와 같이, 라벤더와 염산디펜히드라민에 조합했을 경우는 유의하게 수면 도입 시간이 단축됨을 알 수 있었다.
다른 향미성분, 예를 들면, 로즈마리, 오렌지 등의 감귤성분, 베르가모트를 이용했다.
실시예 24
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 비스벤티아민 20g, 염산피리독신 40g, 시아노코발라민 2g, 젖당 304g, 옥수수 전분 100g, 결정셀룰로오스 310g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 폴리비닐피롤리돈 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 918g에 탈크 9g, 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3300정을 얻었다.
실시예 25
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 염산티아민 2g, 시아노코발라민 1g, 니코틴산아미드 30g, 판토텐산칼슘 20g, 락산리보플라빈 10g, 아스코르빈산 100g, 글루콘산칼슘 30g, 젖당 317g, 결정셀룰로오스 318g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 경질무수규산 48g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3300정을 얻었다.
실시예 26
과립제 :
염산디펜히드라민 50g, 아스코르빈산칼슘 500g, 염산티아민 20g, 리보플라빈 2g, 염산피독신 20g, 시아노코발라민 0.5g, 엽산 0.4g, 비오틴 0.5g, 오로틴산 60g, 판가민산칼슘 0.2g, 티옥트산 5g, 이노시톨 50g, 주석산수소코린 25g, 글루콘산칼슘 200g, 만니톨 501.4g, 바레이쇼 전분 520g, 히드록시프로필셀룰로오스 5g 및 경질무수규산 20g, 향료 20g을 이용해 통상의 방법에 따라 과립으로 하고, 1포당 2g가 되도록 분포하여 분포 과립제 900포를 얻었다.
실시예 27
캅셀제 :
염산디펜히드라민 200g, 염산티아민 100g, 염산피리독신 200g, 시아노코발라민 0.5g, 결정셀룰로오스 120g, 젖당 109.5g, 옥수수 전분 70g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 캅셀제 3800개를 얻었다.
실시예 28
피복 정제 :
염산디펜히드라민 200g, 벤포티아민 80g, 인산리비플라빈나트륨 32g, 인산피리독살 80g, 인산수소칼슘 240g, 젖산칼슘 240g, 결정셀룰로오스 360g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 200g, 크로스카르멜로스나트륨 40g, 젖당 424g, 경질무수규산 96g, 히드록시프로필셀룰로오스 48g을 이용해 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 1836g에 탈크 18g, 스테아린산마그네슘 18g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 7000정을 얻었다. 이 소정 6000정을 이용해 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 150g, 매크로골 6000을 10g, 산화티탄 22g 및 탈크 18g을 함유하는 10% 수계 코팅액을 하이코터(플로인트산교)에서 소정에 대해 건조 상태에서 5mg/정으로 스프레이코팅해 피복 정제를 얻었다.
실시예 29
피복 정제 :
염산디펜히드라민 200g, 아스코르빈산 200g, 판토텐산칼슘 40g, 결정셀룰로오스 310g, 젖당 240g, 크로스포비돈 10g, 경질무수규산 20g, 탈크 10g, 스테아린산마그네슘 10g을 혼합해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립을 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3600정을 얻었다. 이 소정 3000정을 이용해 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 150g, 매크로골 6000을 10g, 산화티탄 16g 및 탈크 24g을 함유하는 10% 수계 코팅액을 하이코터(플로인트산교)에서 소정에 대해, 건조 상태에서 10mg/정으로 스프레이 코팅하여 피복 정제를 얻었다.
실시예 30
과립제 :
염산디펜히드라민 100g, 아스코르빈산 200g, 아스코르빈산칼슘 200g, 질산티아민 6g, 리보플라빈 4g, 염산피리독신 6g, 시아노코발라민 1g, 판텐올 10g, 이노시톨헥사니코티네이트 160g, 만니톨 940g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 200g, 옥수수 전분 87g, 히드록시프로필셀룰로오스 6g, 경질무수규산 20g, 아스파르템 20g, 아세설팜칼륨 20g, 향료 20g을 이용해 통상의 방법에 따라 과립으로 하고, 1포당 1g이 되도록 분봉하여 해 분포 과립제 1800포를 얻었다.
실시예 31
과립제 :
염산디펜히드라민 100g, 아스코르빈산 200g, 아스코르빈산칼슘 200g, 염산푸루설티아민 40g, 리포플라빈 4g, 염산피리독신 6g, 시아노코발라민 1g, 글리세로인산칼슘 200g, 메타규산알루민산마그네슘 120g, 만니톨 1100g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 240g, 옥수수 전분 86g, 히드록시프로필셀룰로오스 7g, 경질무수규산 24g, 아스파르템 24g, 아세설팜칼륨 24g, 향료 24g을 이용해 통상의 방법에 따라 과립으로 해, 1포당 1.2g가 되도록 분봉해 분포과립제 1800포를 얻었다.
비교예 5
캅셀제 :
염산디펜히드라민 200g, 결정셀룰로오스 220g, 젖당 260g 및 옥수수 전분 120g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전하여 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 6
캅셀제 :
염산티아민 100g, 염산피리독신 200g, 시아노코발라민 0.5g, 결정셀룰로오스 220g, 젖당 209.5g 및 옥수수 전분 70g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
시험예 5
최면 시험 :
실시예 27 및 비교예 5 및 6에서 얻어진 캅셀제를 가벼운 정도의 불면 경향에 있는 성인 12명을 대상으로 7일간, 취침전 약 30분에 1캅셀 복용하도록 하고, 입면 장해(잠들기가 어렵고, 좀처럼 잘 수 없는 증상), 숙면 장해(수면 시간을 충분히 취하여도 숙면한 느낌이 들지 않는 증상), 중도 각성(한밤중에 몇 번이나 깨어나 버려, 그 후 다시 잠드는 것이 어려운 증상), 조기 각성 (아침 일찍 깨어나 버려, 더 자고 싶은데 잘 수 없게 되어 버리는 증상)에 대한 약제의 효과에 대해서 시험을 실시했다. 시험의 평가는 좋음, 약간 좋음, 변화 없음, 약간 나쁨, 나쁨의 5단계로 실시했다. 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성 및 조기 각성의 개선의 결과를 표 3에 개선율(%)로서 나타낸다.
시험약제 개선율(%)
입면 장해 숙면 장해 중도 각성 조기 각성
좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상
실시예 27 41.7 75.0 25.0 75.0 16.7 58.3 25.0 58.3
비교예 5 25.0 66.7 16.7 58.3 8.3 41.7 8.3 50.0
비교예 6 0.0 0.0 0.0 8.3 0.0 8.3 0.0 0.0
실시예 32
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 멜라토닌 6g, 젖당 332g, 옥수수 전분 100g, 결정셀룰로오스 328g, 크로스카르멜로스나트륨 20g, 히드록시프로필셀룰로오스 24g 및 경질무수규산 10g을 이용해 이를 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 918g에 탈크 9g 및 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 3300정을 얻었다.
실시예 33
정제 :
염산디펜히드라민 200g, 멜라토닌 1.2g, 젖당 326.8g, 옥수수 전분 100g, 결정셀룰로오스 328g, 크로스포피돈 30g, 폴리비닐피롤리돈 24g 및 경질무수규산 10g을 이용해 이를 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 타정용 과립 918g에 탈크 9g 및 스테아린산마그네슘 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 3300정을 얻었다.
실시예 34
정제 :
염산디펜히드라민 100g, 5-히드록시트립토판 200g, 젖당 320g, 결정셀룰로오스 298g, 크로스카르멜로스나트륨 30g, 경질무수규산 48g 및 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 이것들을 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 정제 3300정을 얻었다.
실시예 35
피복 정제 :
리독신 30g, 니코틴산아미드 40g, 탄산마그네슘 60g, 젖당 120g, 결정셀룰로오스 106g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 260g, 크로스카르멜로스나트륨 60g, 경질무수규산 20g 및 히드록시프로필셀룰로오스 24g을 이용해 이를 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 조립해 타정용 과립을 얻었다. 이 과립 918g에 스테아린산마그네슘 9g 및 탈크 9g을 혼합한 후, 타정해 직경 9mm, 두께 4.2mm, 1정 중량 260mg의 소정 3300정을 얻었다. 이 소정 3000정에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 150g, 매크로골 6000 을 10g, 산화티탄 16g 및 탈크 24g을 함유하는 10% 수계 코팅액을 하이코터(플로인트산교)를 이용해, 소정에 대해 건조 상태에서 10mg/정으로 스프레이 코팅해 피복 정제를 얻었다.
실시예 36
2층정(二層錠) :
염산디펜히드라민 200g, 젖당 118g, 옥수수 전분 80g, 결정셀룰로오스 168g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 176g, 크로스카르멜로오스나트륨 20g, 히드록시프로필셀룰로오스 20g 및 경질무수규산 10g을 이용해 이를 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 조립해 과립을 얻었다. 이 과립 712.8g에 탈크 3.6g 및 스테아린산마그네슘 3.6g 를 혼합해, 타정용 과립 1을 얻었다. 다음에, 멜라토닌 12g, 젖당 420g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 120g, 경화유 80g, 스테아린산 80g 및 글리세린지방산에스테르 80g을 이용해 이를 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 조립하여 과립을 얻었다. 이 과립 712.8g에 스테아린산마그네슘 7.2g을 혼합해 타정용 과립 2를 얻었다. 이 타정용 과립 1 및 2를 각각의 층이 100mg가 되도록 타정해 직경 8mm, 두께 4.1 mm, 1정 중량 200mg의 2층정 6500정을 얻었다.
실시예 37
과립제 :
염산디펜히드라민 50g, 트립토판 800g, 만니톨 800g, 바레이쇼 전분 105g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 200g, 히드록시프로필셀룰로오스 5g, 경질무수규산 20g 및 향료 20g을 이용해 이를 충분히 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 과립으로 하고, 1포당 2g가 되도록 분포하여 분포과립제 950포를 얻었다.
실시예 38
캅셀제 :
염산디펜히드라민 100g, 멜라토닌 2g, 결정셀룰로오스 200g, 젖당 278g, 옥수수 전분 200g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조하고, 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해, 캅셀제 3800개를 얻었다.
실시예 39
캅셀제 :
염산디펜히드라민 100g, 5 히드록시트립토판 200g, 결정셀룰로오스 200g, 젖당 180g, 옥수수 전분 100g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조했다. 이를 1캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 캅셀제 3800 개를 얻었다.
실시예 40
캅셀제 :
염산디펜히드라민 100g, 트립토판 600g, 결정셀룰로오스 28g, 젖당 26g, 옥수수 전분 26g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조했다. 이를 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전 해 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 7
캅셀제 :
염산디펜히드라민 100g, 결정셀룰로오스 200g, 젖당 280g, 옥수수 전분 200g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g 를 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조했다. 이를 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 8
캅셀제 :
멜라토닌 2g, 결정셀룰로오스 200g, 젖당 378g, 옥수수 전분 200g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조했다. 이를 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2 호)에 충전하여 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 9
캅셀제 :
5-히드록시트립토판 300g, 결정셀룰로오스 200g, 젖당 80g, 옥수수 전분 200g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조했다. 이를 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2호)에 충전해 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
비교예 10
캅셀제 :
트립토판 700g, 결정셀룰로오스 30g, 젖당 20g, 옥수수 전분 30g, 경질무수규산 10g 및 스테아린산마그네슘 10g을 균일하게 혼합해 혼합 분말을 제조했다. 이를 1 캅셀당 200mg가 되도록 경질 캅셀(사이즈 2 호)에 충전하여 비교 캅셀제 3800개를 얻었다.
시험예 6
최면 시험 :
실시예 40, 비교예 7 및 비교예 10에서 얻어진 캅셀제를 가벼운 정도의 불면 경향에 있는 성인 17명을 대상으로 7일간, 취침전 약 30분에 2캅셀 복용하도록 하고, 입면 장해(잠들기가 어렵고, 좀처럼 잘 수 없는 증상), 숙면 장해(수면 시간을 충분히 취하여도 숙면한 느낌이 들지 않는 증상), 중도 각성(한밤중에 몇 번이나 깨어나 버려, 그 후 잠드는 것이 어려운 증상), 조기 각성 (아침 일찍 깨어나 버려, 더 자고 싶은데도 잘 수 없는 증상)에 대한 약제의 효과에 대해서 시험을 실시했다. 평가는 좋음, 약간 좋음, 변화 없음, 약간 나쁨, 나쁨의 5단계로 행했다. 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성 및 조기 각성의 약간 좋음 이상의 개선율 (%)의 결과를 표 4에 개선율로 나타낸다.
시험약제 개선율(%)
입면 장해 숙면 장해 중도 각성 조기 각성
좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상 좋음 이상 약간 좋음 이상
실시예 40 52.9 88.2 23.5 70.6 17.6 76.5 23.5 64.7
비교예 7 11.8 58.8 5.9 58.8 5.9 47.1 17.6 47.1
비교예 10 5.9 17.6 0.0 11.8 5.9 11.8 5.9 17.6
본 발명의 실시예 40에서 얻어진 캅셀제는 비교예에서 얻어진 것에 비해, 입면 장해, 숙면 장해, 중도 각성 및 조기 각성의 개선 효과가 우수했다.
시험예 7
수면 도입 시험 :
동물은 ddy계 수컷 마우스를 1군 5마리로서 이용했다. 시험 약제는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액 250㎖에 실시예 38, 실시예 39, 실시예 40, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9 및 비교예 10에서 얻어진 캅셀제의 1캅셀분을 현탁한 것을 각각 조제해, 마우스 10g 체중당 0.1㎖의 비율로 경구투여했다. 대조군(콘트롤)에는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액을 이와 동일하게 경구투여했다. 각 시험 약제 경구투여 60분후에, 헥소바르비탈 주사액 80mg/kg을 복강투여하고, 정향반사 소실까지의 시간을 측정했다. 이것을 수면 도입 시간으로 했다. 수면 도입 시험의 결과를 그림 3 에 나타낸다.
수면 도입 시험의 결과에 의하여, 실시예 38에서 얻어진 약제는 대조군 및 비교예 7 및 8에서 얻어진 약제와 비교해 수면 도입 시간이 단축됨을 알 수 있었다. 실시예 39에서 얻어진 약제도 대조군 및 비교예 7 및 9에서 얻어진 약제와 비교해, 수면 도입 시간이 단축됨을 알 수 있었다. 또, 실시예 40에서 얻어진 약제도 대조군 및 비교예 7 및 10에서 얻어진 약제와 비교해, 수면 도입 시간의 단축을 알 수 있었다. 또한, 실시예 38에서 얻어진 약제는 비교예 7의 약제의 약 2.0배, 비교예 8의 약제의 약 2.4배, 비교예 10의 약제의 약 7.9배 입면 시간을 단축했다. 또, 실시예 39에서 얻어진 약제는 비교예 7에서 얻어진 약제의 약 1.5배, 비교예 8에서 얻어진 약제의 약 1.8배, 비교예 10에서 얻어진 약제의 약 5.9배 입면 시간을 단축했다. 더욱, 실시예 40에서 얻어진 약제는 비교예 7에서 얻어진 약제의 약 1.3배, 비교예 8에서 얻어진 약제의 약 1.6배, 비교예 10에서 얻어진 약제의 약 5.1배 입면 시간을 단축했다.
항히스타민약에 특정의 성분을 배합한 본 발명의 수면 개선 의약 조성물은 수면 개선 효과가 높고, 한편 수면 개선 의약 조성물에 포함되는 성분에 의한 부작용이 생기지 않는 우수한 것이다.

Claims (24)

  1. 항히스타민약과 다음의 군 (a) 내지 (d)
    (a) 조등구, 홉, 인삼, 귀리, 곡기생, 감초, 복령(茯笭), 천궁, 지모(知母), 천남성(天南星), 목단피, 포텐틸라, 카모마일, 카바카바 및 린덴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 생약
    (b) 향미성분
    (c) 비타민류 및/또는 미네랄로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물
    (d) 멜라토닌 화합물
    로부터 선택되는 성분을 배합한 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 항히스타민약이 에탄올아민계 항H1히스타민약인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 에탄올아민계 항H1히스타민약이 디펜히드라민 또는 그의 산부가염인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 디펜히드라민 또는 그의 산부가염의 성인 1회당 투여량이 25∼75mg인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 에탄올아민계 항H1히스타민약이 독시라민 또는 그의 산부가염인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 독시라민 또는 그의 산부가염의 성인 1회당 투여량이 12.5∼50mg인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 성분 (a)의 성인 1회당 투여량이 원생약건조물 환산으로 0.5mg∼100g인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 성분 (a)가 조등구 및/또는 홉인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, 항히스타민약 100 중량부에 대한 성분 (a)의 배합량이 0.01∼2000 중량부인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항에 있어서, 성분 (b)가 에스테르류, 에테르류, 알데히드류, 케톤류, 쿠마린류, 함질소화합물, 테르펜계 탄화수소, 테르펜알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항, 또는 제10항에 있어서, 성분 (b)가 리나릴아세테이트, 게라닐아세테이트, 메틸카비콜, 모노테르펜알데히드, 세스키테르펜알데히드, 피노칸폰, 보르나논, 프레곤, 멘톤, 베르베논, I-카르본, d-카르본, 피노카르본, 쿠마린, 푸콜로쿠마린, S-메틸·티오벤조산, 민트설파이드, 리모넨, α-피넨, β-카리오펜, β-세스키페란드렌, 카마쥴렌, β-엘레멘, α-파츌렌, 리나롤, 게라니올, α-산타롤 및 스크라레올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항, 제10항 또는 제11항에 있어서, 성분 (b)가 건조분말, 추출분말, 정유, 추출유 또는 추출액인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항, 또는 제10항 내지 제12항에 있어서, 성분 (b)가 교미제, 방향제, 착향제 또는 향료인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항, 또는 제10항 내지 제13항에 있어서, 성분 (b)가 차조기과, 귤과, 국화과, 벼과, 포도과, 미나리과, 녹나무과, 사이프러스과, 후추과, 생강과, 백단향과, 감람과, 반레이시과, 쥐손이풀과 및 장미과로부터 선택되는 식물의 1종 또는 2종 이상을 기원으로 하는 교미제, 방향제, 착향제 또는 향료인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항, 또는 제10항 내지 제14항에 있어서, 성분 (b)의 배합량이 전조성의 0.001∼30 질량 %인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제6항에 있어서, 성분 (c)가 비타민 C 및 비타민 B군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 비타민 B군이 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12 및 그의 염 및 그의 유도체로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 성분 (c)가 칼슘 및/또는 마그네슘인 것을 특징으로 하는 수면 개선의 약조성물.
  19. 제1항 내지 제6항, 또는 제16항 내지 제18항에 있어서, 성분 (c)의 배합량이 항H1히스타민약 100 중량부에 대해 0.0002∼6000 중량부인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 성분 (d)의 성인 1일당 투여량이 0.01∼1500mg인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 성분 (d)가 멜라토닌이고, 성인 1일당 투여량이 0.01-20mg인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  22. 제1항 또는 제7항에 있어서, 성분 (d)가 5-히드록시트립토판이고, 성인 1일당 투여량이 0.1∼200mg인 청구항 1 또는 청구항 7에 기재의 수면개선 의약 조성물.
  23. 제1항 또는 제7항에 있어서, 성분 (d)가 트립토판이고, 성인 1일당 투여량이 0.1∼1500mg인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
  24. 제1항, 또는 제20항 내지 제24항에 있어서, 성분 (d)의 배합량이 항히스타민약 100 질량부에 대해, 0.02∼3000 질량부인 것을 특징으로 하는 수면 개선 의약 조성물.
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