JP2005104927A - 催眠剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなく、抗ヒスタミン薬の中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）が軽減してなる催眠剤組成物を提供する。
【解決手段】催眠作用を有する抗ヒスタミン薬、特にエタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種に、ビタミンＣ類を併用する。
【選択図】なし
【解決手段】催眠作用を有する抗ヒスタミン薬、特にエタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種に、ビタミンＣ類を併用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、催眠剤組成物に関する。より詳細には、催眠作用を有する抗ヒスタミン成分を有効成分とする催眠剤組成物に関する。さらに、本発明は当該抗ヒスタミン成分が有する目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）または倦怠感などの副作用を軽減する方法に関する。なお、本明細書において「催眠剤組成物」とは、寝付きが悪い、眠りが浅い等といった不眠傾向のあるヒトの催眠及び就眠を円滑に行わせる作用（睡眠改善作用）を有する医薬組成物を意味する。
従来知られている催眠剤は、大きく分けて、バルビツール酸系化合物、非バルビツール酸系化合物、ベンゾジアゼピン系化合物、及び非ベンゾジアゼピン系化合物に分類されるが、これらはいずれも中枢抑制作用があり、依存性を生ずることがある。このため、不眠症の治療には、かねてから副作用の心配が少ない薬物が求められている。この目的で、例えば、漢方薬や各種の植物抽出物や精油など、精神安定、鎮静、または抗不安作用を有する天然由来成分が、催眠剤または催眠補助剤として提案されている。
一方、塩酸ジフェンヒドラミンは、従来より、皮膚のかゆみを鎮めたり、くしゃみや鼻水などのアレルギー症状を抑える目的で使用されている薬剤であるが、服用により眠気を催す副作用がある。最近、日本でもこの副作用を逆に利用した催眠剤・就眠剤が開発され、市販されるようになっている。しかしながら、塩酸ジフェンヒドラミンは、脳の神経細胞を興奮させて覚醒の維持・調節を行うヒスタミンの働きを抑制する作用がある抗ヒスタミン剤であり、眠気を招く有効な投与量では、起床時の気分不快感（悪心、頭重感）や倦怠感などの副作用を伴うという問題がある。従って、かかる塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤の催眠作用を利用しながら、不都合な副作用の発生を抑制・軽減した薬剤の開発が求められている。
こうした目的で、従来、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤に、カノコソウ（吉草根）、酸棗仁、または西洋チャボ時計草抽出エキスを組み合わせることによって、抗ヒスタミン剤の催眠作用を増強させることで使用量を低減させ、その結果、抗ヒスタミン剤が有する副作用を軽減させてなる催眠剤が提案されている（例えば、特許文献１及び２等参照のこと）。
特開平４−３６２４３号公報
特開平１０−１７４８２号公報
本発明は、目覚め後の気分不快感（悪心及び頭重感を含む）または倦怠感などの抗ヒスタミン剤が有する副作用が有意に抑制され、安全で所望の催眠作用を有する医薬組成物を提供することを目的とする。さらに本発明は、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン薬について、所望の催眠作用を維持しながら、目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討していたところ、催眠作用を有する抗ヒスタミン成分に、ビタミンＣ類を組み合わせて使用することにより、当該抗ヒスタミン成分の所望の催眠効果を維持しながら、目覚め後の気分不快感や倦怠感といった副作用が軽減できることを見いだして本発明を完成した。
本発明は、かかる知見に基づいて開発されたものであり、下記の態様を有するものである：
項１． 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含有する催眠剤組成物。
項２． 抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項１に記載する催眠剤組成物。
項３． 抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項１または２に記載する催眠剤組成物。
なお、当該催眠剤組成物には、下記の態様のものも含まれる：
（１）さらに、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を含有する項１乃至３のいずれかに記載する催眠剤組成物。
項１． 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含有する催眠剤組成物。
項２． 抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項１に記載する催眠剤組成物。
項３． 抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項１または２に記載する催眠剤組成物。
なお、当該催眠剤組成物には、下記の態様のものも含まれる：
（１）さらに、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を含有する項１乃至３のいずれかに記載する催眠剤組成物。
項４． 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬にビタミンＣ類を組み合わせて用いることを特徴とする、当該抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：
（２）抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項４に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
（３）抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項４に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
（４）さらに、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いる項４に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：
（２）抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項４に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
（３）抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項４に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
（４）さらに、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いる項４に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
項５． ビタミンＣ類を、睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤として使用する方法。
なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：
（５）抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項５に記載する方法。
（６）抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項５に記載する方法。
（７）ビタミンＣ類を、ビタミンＣ類と、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種とを含むビタミンＣ類含有組成物として用いる項５に記載する方法。
なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：
（５）抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項５に記載する方法。
（６）抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項５に記載する方法。
（７）ビタミンＣ類を、ビタミンＣ類と、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種とを含むビタミンＣ類含有組成物として用いる項５に記載する方法。
項６． 抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてビタミンＣ類を用いる方法。
なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：
（８）抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項６に記載する方法。
（９）抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項６に記載する方法。
（１０）ビタミンＣ類を、ビタミンＣ類に加えて、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を含む、ビタミンＣ類含有組成物として用いる項６に記載する方法。
なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：
（８）抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である項６に記載する方法。
（９）抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項６に記載する方法。
（１０）ビタミンＣ類を、ビタミンＣ類に加えて、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を含む、ビタミンＣ類含有組成物として用いる項６に記載する方法。
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ｉ．催眠剤組成物
本発明の催眠剤組成物は、催眠作用を有する抗ヒスタミン薬に加えて、ビタミンＣ類を含有するものであって、当該抗ヒスタミン薬の抗ヒスタミン作用に基づいて催眠作用を有しながらも、当該抗ヒスタミン薬が有する中枢神経系の副作用、特に目覚め後の気分不快感（悪心及び頭重感を含む）または倦怠感といった作用が、ビタミンＣ類を含まない抗ヒスタミン薬を主薬とする催眠剤組成物に比して、有意に抑制・軽減されてなることを特徴とするものである。
Ｉ．催眠剤組成物
本発明の催眠剤組成物は、催眠作用を有する抗ヒスタミン薬に加えて、ビタミンＣ類を含有するものであって、当該抗ヒスタミン薬の抗ヒスタミン作用に基づいて催眠作用を有しながらも、当該抗ヒスタミン薬が有する中枢神経系の副作用、特に目覚め後の気分不快感（悪心及び頭重感を含む）または倦怠感といった作用が、ビタミンＣ類を含まない抗ヒスタミン薬を主薬とする催眠剤組成物に比して、有意に抑制・軽減されてなることを特徴とするものである。
本発明が対象とする抗ヒスタミン薬とは、中枢神経系におけるヒスタミンの働きを抑え、催眠作用を有するものである。かかる作用を有する抗ヒスタミン薬としては、具体的には、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン若しくはクレマスチンといったエタノールアミン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩；クロルフェニラミン若しくはトリプロリジンといったプロピルアミン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩；プロメタジンもしくはアリメマジンといったフェノチアジン系化化合物、またはこれらの薬学上許容される塩；ヒドロキシジンもしくはホモクロルシクリジンといったピペラジン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩；並びにシプロヘプタジンといったピペリジン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩を挙げることができる。
これらの薬学上許容される塩としては、上記成分の塩酸塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジンなど）、硫酸塩、及び硝酸塩などの無機酸塩、並びに上記成分のサリチル酸塩（例えば、サリチル酸ジフェンヒドラミン）、タンニン酸塩（例えば、タンニン酸ジフェンヒドラミン）、ラウリル酸塩（ラウリル酸ジフェンヒドラミン）、及びマレイン酸塩（例えば、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン）、テオクル酸塩（例えば、テオクル酸ジフェニルピラリンなど）、フマル酸塩（例えば、フマル酸クレマスチンなど）、酒石酸塩（例えば、酒石酸アリメマジンなど）、パモ酸塩（例えば、パモ酸ヒドロキシジンなど）などの有機酸塩を挙げることができる。
好ましくはジフェンヒドラミンまたはクロルフェニラミン及びこれらの薬学上許容される塩（具体的には塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、またはdl−マレイン酸クロルフェニラミン等）であり、より好ましくはジフェンヒドラミン及びその薬学上許容される塩（具体的には塩酸ジフェンヒドラミン）である。
本発明の催眠剤組成物におけるこれらの抗ヒスタミン薬の含有割合は、特に制限されず、０．０１〜９９．９重量％の範囲から適宜選択することができる。具体的には抗ヒスタミン薬の一日当たりの投与量を基準に、ビタミンＣ類の配合割合、投与する医薬組成物の形態並びにその単位投与用量等を考慮して適宜選択することができる。なお、抗ヒスタミン薬の投与量は、成人１日あたり通常１〜３００ｍｇの範囲であり、好ましくは５〜２００ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇである。本発明の催眠剤組成物における抗ヒスタミン薬の好適な含有割合としては０．１〜５０重量％、より好ましくは０．２〜３０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％を例示することができる。
上記抗ヒスタミン薬と組み合わせて用いられるビタミンＣ類としては、アスコルビン酸、及びその薬学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなど）、並びにその薬学的に許容される誘導体（例えば、アスコルビン酸2-グルコシド、アスコルビン酸2-リン酸、アスコルビン酸2-硫酸、アスコルビン酸脂肪酸エステルなどのアスコルビン酸のエステル誘導体）を挙げることができる。好ましくは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸カルシウムである。
本発明の催眠剤組成物中に含まれるビタミンＣ類の割合は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなく、抗ヒスタミン薬が有する上記副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）を抑制・軽減することのできる範囲であれば、特に制限されない。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＣ類の配合割合として、１０〜２０００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは２５〜４００００重量部、より好ましくは５０〜２００００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるビタミンＣ類の割合としては、０．００１〜９９．９９重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは１〜９０重量％、より好ましくは１０〜８０重量％、さらに好ましくは２０〜８０重量％である。
本発明の催眠剤組成物は、本発明の効果を損なわないことを限度として、上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類に加えて、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を配合することもできる
上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と組み合わせて用いられるビタミンＢ類としては、ビタミンＢ１〔チアミン、及びその薬学上許容される塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、及びチアミンジセチル硫酸エステル塩など）など〕、およびビタミンＢ１誘導体（例えば、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンなど）といったビタミンＢ１類；ビタミンＢ２類〔リボフラビン、及びその薬学上許容される塩（例えば、リン酸リボフラビンナトリウムやフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、及び酪酸リボフラビンなど〕；ビタミンＢ６類〔ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、及びこれらの５'-リン酸エステル、並びにこれらの薬学上許容される塩（例えば塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなど）など〕；ビタミンＢ12類〔コバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びそれらの薬学上許容される塩（例えば、塩酸ヒドロキソコバラミン及び酢酸ヒドロキソコバラミンなど）など〕；ナイアシン〔ニコチン酸、ニコチン酸アミド、及びその薬学上許容される塩など〕；パントテン酸類〔パントテン酸及びその薬学上許容される塩（例えばパントテン酸カルシウムやパントテン酸ナトリウム）、パンテノールなど〕；ビオチン；及びホラシン（葉酸またはその薬学上許容される塩など）を挙げることができる。好ましくはビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類及びビタミンＢ12類である。なお、ビタミンＢ類は、上記の同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、２種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様として、例えば、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせ、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類とビタミンＢ12類の組み合わせ、及びビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせ等を挙げることできる。但し、かかる組み合わせの態様は単なる例示であって、これらの組み合わせ態様に何等制限されるものではない。
上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と組み合わせて用いられるビタミンＢ類としては、ビタミンＢ１〔チアミン、及びその薬学上許容される塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、及びチアミンジセチル硫酸エステル塩など）など〕、およびビタミンＢ１誘導体（例えば、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンなど）といったビタミンＢ１類；ビタミンＢ２類〔リボフラビン、及びその薬学上許容される塩（例えば、リン酸リボフラビンナトリウムやフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、及び酪酸リボフラビンなど〕；ビタミンＢ６類〔ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、及びこれらの５'-リン酸エステル、並びにこれらの薬学上許容される塩（例えば塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなど）など〕；ビタミンＢ12類〔コバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びそれらの薬学上許容される塩（例えば、塩酸ヒドロキソコバラミン及び酢酸ヒドロキソコバラミンなど）など〕；ナイアシン〔ニコチン酸、ニコチン酸アミド、及びその薬学上許容される塩など〕；パントテン酸類〔パントテン酸及びその薬学上許容される塩（例えばパントテン酸カルシウムやパントテン酸ナトリウム）、パンテノールなど〕；ビオチン；及びホラシン（葉酸またはその薬学上許容される塩など）を挙げることができる。好ましくはビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類及びビタミンＢ12類である。なお、ビタミンＢ類は、上記の同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、２種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様として、例えば、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせ、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類とビタミンＢ12類の組み合わせ、及びビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせ等を挙げることできる。但し、かかる組み合わせの態様は単なる例示であって、これらの組み合わせ態様に何等制限されるものではない。
本発明の催眠剤組成物がビタミンＢ類を含む場合、催眠剤組成物中におけるビタミンＢ類の含有量は、抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含む催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されない。好ましくは、ビタミンＣ類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠作用）への抑制・軽減作用を増強し得るような割合である。
具体的には、ビタミンＢ１類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＢ１類の配合割合として、通常０．１〜１００００重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは０．５〜２０００重量部、１〜１０００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるビタミンＢ１類の割合としては、０．００００１〜９８重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜３０重量％、さらに好ましくは０．０５〜２０重量％である。
ビタミンＢ２類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＢ２類の配合割合として、通常０．５〜５０００重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは１〜１０００重量部、２〜５００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるビタミンＢ２類の割合としては、０．００００５〜９７重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜３０重量％、さらに好ましくは０．０５〜２０重量％である。
ビタミンＢ６類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＢ６類の配合割合として、通常１〜１００００重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは２〜２０００重量部、５〜１０００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるビタミンＢ６類の割合としては０．０００１〜９８重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜３０重量％、さらに好ましくは０．１〜２０重量％である。
ビタミンＢ12類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＢ12類の配合割合として、通常１×１０-4〜１５０重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは５×１０-4〜３０重量部、１×１０-3〜１５重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるビタミンＢ12類の割合としては、１×１０-8〜５９重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０００１〜１０重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％、さらに好ましくは０．００１〜１重量％である。
上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と組み合わせて用いられるビタミンＥ類としては、トコフェロール、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される誘導体である。ここで誘導体としては、ビタミンＥ類に属するものであって薬学的に許容されるものであればよく、具体的には、薬学上許容されるトコフェロールのＣ1〜Ｃ30エステル、好ましくはトコフェロールのＣ2〜Ｃ20エステルが含まれる。日本薬局方に収載されているものとしては、例えばコハク酸d-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロールカルシウム、コハク酸トコフェロール酢酸カルシウム、酢酸トコフェロール、及びトコフェロール等が挙げられる。日本薬局方収載外のものとしては、例えば酢酸d-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロール、d-δ-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、ニコチン酸DL-α-トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノール酸DL-α-トコフェロール、d-α-トコフェロール、天然ビタミンＥ、及びD-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000-スクシナート等のビタミンＥトコフェリル誘導体を挙げることができる。好ましくは酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸d-α-トコフェロールである。
本発明の催眠剤組成物がビタミンＥ類を含む場合、催眠剤組成物中におけるビタミンＥ類の含有量は、抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含む催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されない。好ましくは、ビタミンＣ類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠作用）への抑制・軽減作用を増強し得る割合である。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＥ類の配合割合として、３〜６００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは５〜１２０００重量部、より好ましくは１０〜６０００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるビタミンＥ類の割合としては、０．０００３〜９８重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜３０重量％、さらに好ましくは０．０５〜２０重量％である。
上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と組み合わせてタウリンを使用する場合、催眠剤組成物中におけるタウリンの含有量は、抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含む催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されない。好ましくは、ビタミンＣ類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠作用）への抑制・軽減作用を増強し得る割合である。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するタウリンの配合割合として、５〜３０００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは１０〜６００００重量部、より好ましくは２０〜３００００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるタウリンの割合としては、０．０００５〜９９重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．１〜６０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％である。
上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と組み合わせて用いられるイノシトール類としては、イノシトールの他、イノシトールグルコシド、イノシトールホスホグリセリド、イノシトールヘキサニコチネート、及びメゾイノシトールヘキサニコチネート等のイノシトールの薬学上許容される誘導体を挙げることができる。好ましくはイノシトール、及びイノシトールヘキサニコチネートである。
上記抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と組み合わせてイノシトール類を使用する場合、催眠剤組成物中におけるイノシトール類の含有量は、抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含む催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されない。好ましくは、ビタミンＣ類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠作用）への抑制・軽減作用を増強し得る割合である。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対するイノシトール類の配合割合として、１〜１８００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは２〜３６０００重量部、より好ましくは５〜１８０００重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物１００重量％中に含まれるイノシトール類の割合としては、０．０００１〜９９重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜３０重量％、さらに好ましくは０．１〜２０重量％である。
なお、上記ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン及びイノシトール類は、それぞれ単独で抗ヒスタミン薬及びビタミンＣ類と併用することができるが、２以上を任意に組み合わせて抗ヒスタミン薬と併用することもできる。
本発明の催眠剤組成物は、本発明の効果を損なわないことを限度として他の薬効成分を含むこともできる。これらの薬効成分としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等の催眠鎮静剤；ゴオウ、ジャコウ、リュウノウ、ｄ−ボルネオール、ジンコウ、レイヨウカク、動物胆（熊胆）、ニンジン、サフラン、オウレン、ホップ、チョウトウコウ、カギカズラ、チョウジ、サンソウニン、カンゾウ、カノコソウ、西洋チャボ時計草、トウキ、ブクリョウ、サイコ、センキュウ、ソウジュツ、シャクヤク、西洋サンザシ、西洋ヤドリギ等の植物を原料とした鎮静作用のある生薬これらを含む漢方薬を挙げることができる。
本発明の催眠剤組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、及び吸入剤などの経口剤として、また坐剤等の非経口剤として調製され、投与することができる。かかる経口剤及び非経口剤（坐剤）は、その形態に応じて当業界において慣用的に用いられる製造方法に従って調製することができる。
本発明の催眠剤組成物は、上記成分の他に、製剤化並びにその安定化の為に、製剤形態に応じて薬学上許容される各種の担体並びに添加剤を配合することもできる。例えば、経口投与剤用の添加剤としては、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、乳糖、タルクなどの賦形剤；デンプン、α−デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなどの結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの滑沢剤；ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びプルロニックなどの懸濁化剤；白糖、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルフタレートなどのコーティング剤；白糖、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、ソルビトール、クエン酸、及びアスパルテームなどの矯味剤；更に各種の光沢化剤、安定化剤、着色剤等を挙げることができる。
また、坐剤等の非経口剤用の添加剤としては、坐剤の基剤として従来公知のものを用いることができる。例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、大豆油、ホホバ油、アボカド油、椿油、落花生油、牛脂、豚脂、ラノリン等、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの油脂類；白色ワセリン；流動パラフィン、シリコーン油、揮発性シリコーン油、ペトロラタム等の鉱油；ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、プラスチベース（商品名；大正製薬（株）製））；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸；乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類；セチルアルコール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル等の非イオン性界面活性剤；セチル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、N-アシルグルタミン酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；トリエタノールアミンなどを挙げることができる。
さらに必要に応じて、1,3−ブチレングリコール、アスコルビン酸、トコフェロール等の抗酸化剤；安息香酸やパラベン等の防腐剤；ポリエチレングリコール、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシプロピルセルロース等の増粘剤；クエン酸、乳酸、塩酸、及びホウ酸などの酸、またはリン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びトリエタノールアミン等のアルカリなどの緩衝剤（ｐＨ調整剤）；カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤などを配合することもできる。
本発明の催眠剤組成物を治療上用いる場合の投与量は、患者の年齢、性別、不眠症状の程度、及び投与方法により左右されるが、成人に対する１日あたりの抗ヒスタミン薬の投与量に換算して、１〜３００mg程度、好ましくは５〜２００ｍｇ程度、より好ましくは１０〜１００mg程度となるような割合を挙げることができる。なお、本発明の催眠剤組成物は、当該用量を１日に１回乃至数回に分けて投与することもできる。 本発明の催眠剤組成物は、寝付きが悪いときや眠りが浅いとき、通常就眠前に服用使用することができる。
本発明の催眠剤組成物は、抗ヒスタミン薬にビタミンＣ類を組み合わせて用いることにより、抗ヒスタミン薬に基づいて本発明の所望な催眠作用を発揮できるとともに、抗ヒスタミン薬が有する被験者にとって不都合な副作用、具体的には寝起き後の気分不快感や頭重感、または倦怠感などの中枢神経系の副作用が軽減緩和されてなるものであり、効能及び副作用の点から好ましい催眠剤として用いることができる。
II．抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法
本発明の方法は、催眠作用を有する抗ヒスタミン薬に、ビタミンＣ類を組み合わせて使用することによって実施することができる。本発明において、対象とする抗ヒスタミン薬の副作用としては、具体的に脳におけるヒスタミンの働きが抑制される結果生じる、特に目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）または倦怠感などの中枢神経系の副作用を挙げることができる。
本発明の方法は、催眠作用を有する抗ヒスタミン薬に、ビタミンＣ類を組み合わせて使用することによって実施することができる。本発明において、対象とする抗ヒスタミン薬の副作用としては、具体的に脳におけるヒスタミンの働きが抑制される結果生じる、特に目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）または倦怠感などの中枢神経系の副作用を挙げることができる。
抗ヒスタミン薬としては、催眠作用を有する前記（Ｉ）に記載するものを挙げることができる。好ましくは、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びこれらの薬学上許容される塩、具体的には塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、dl−マレイン酸クロルフェニラミンを挙げることができる。より好ましくはジフェンヒドラミン及びこの薬学上許容される塩、特に塩酸ジフェンヒドラミンである。
当該抗ヒスタミン薬に組み合わせて用いられるビタミンＣ類としては、前記（Ｉ）に記載するものを挙げることができる。好ましくはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸カルシウムである。
抗ヒスタミン薬と組み合わせて用いられるビタミンＣ類の割合としては、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなく、抗ヒスタミン薬が有する副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）を抑制・軽減することのできる範囲であれば、特に制限されない。例えば抗ヒスタミン薬１００重量部に対する各ビタミンＣ類の使用割合として、通常１０〜２０００００重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは２５〜４００００重量部、より好ましくは５０〜２００００重量部の範囲である。
睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬に対して、ビタミンＣ類を組み合わせて用いる態様としては、特に制限されず、使用時（服用時）に睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類とが併用される方法であればよい。例えば、抗ヒスタミン薬を有効成分とする睡眠剤組成物にビタミンＣ類を配合して一剤（合剤）として提供する方法、抗ヒスタミン薬を有効成分とする睡眠剤組成物と、ビタミンＣ類またはそれを含有する組成物との組み合わせ剤として提供する方法などを挙げることができる。
なお、本発明の目的を達成するために、抗ヒスタミン薬に、ビタミンＣ類と共に、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いることもできる。この場合に使用できるビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類の種類は、前述（Ｉ）する通りである。ビタミンＢ類として、好ましくはビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類及びビタミンＢ12類であり、より好ましくは塩酸フルスルチアミン、ベンフォチアミン及び硝酸チアミン（以上、ビタミンＢ１類）、酪酸リボフラビン（ビタミンＢ２類）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６類）、及びシアノコバラミン（ビタミンＢ12類）である。かかるビタミンＢ類は、同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、２種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様としては、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせ、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類とビタミンＢ12類の組み合わせ、及びビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせを例示することができる。但し、かかる組み合わせの態様は単なる例示であって、これらの組み合わせに限定されるものではない。
また、ビタミンＥ類として、好ましくは酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール及びコハク酸d-α-トコフェロールを、またイノシトール類として、好ましくはイノシトール、及びイノシトールヘキサニコチネートを挙げることができる。
例えばビタミンＢ類を用いる場合、抗ヒスタミン薬１００重量部に対する各ビタミンＢ類の使用割合は、ビタミンＢ１類の場合、通常０．１〜１００００重量部の範囲、好ましくは０．５〜２０００重量部、より好ましくは１〜１０００重量部；ビタミンＢ２類の場合、通常０．５〜５０００重量部の範囲、好ましくは１〜１０００重量部、より好ましくは２〜５００重量部；ビタミンＢ６類の場合、通常１〜１００００重量部の範囲、好ましくは２〜２０００重量部、より好ましくは５〜１０００重量部；ビタミンＢ12類の場合、通常１×１０-4〜１５０重量部の範囲、好ましくは５×１０-4〜３０重量部、より好ましくは１×１０-3〜１５重量部を挙げることができる。
ビタミンＥ類を併用する場合、抗ヒスタミン薬１００重量部に対するビタミンＥ類の使用割合は通常３〜６００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは５〜１２０００重量部、より好ましくは１０〜６０００重量部の範囲である。タウリンを併用する場合、抗ヒスタミン薬１００重量部に対するタウリンの使用割合は通常５〜３０００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは１０〜６００００重量部、より好ましくは２０〜３００００重量部の範囲である。イノシトール類を併用する場合、抗ヒスタミン薬１００重量部に対するイノシトール類の使用割合は１〜１８００００重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは２〜３６０００重量部、より好ましくは５〜１８０００重量部の範囲である。
なお、上記ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン及びイノシトール類は、それぞれ単独でビタミンＣ類と組み合わせて、抗ヒスタミン薬と併用することができるが、２以上を任意に組み合わせてビタミンＣ類と共に抗ヒスタミン薬と併用することもできる。
本発明の方法によれば、抗ヒスタミン薬にビタミンＣ類を組み合わせて用いることにより、抗ヒスタミン薬の所望の催眠作用を維持しながら、その好ましくない特に中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感（悪心及び頭重感を含む）、または倦怠感）を軽減することができる。よって本発明の方法は、副作用が少なく所望の催眠作用を発揮する催眠剤組成物を調製し、提供するために有効に利用することができる。
III．ビタミンＣ類の使用方法
さらに本発明は、ビタミンＣ類について新たな用途を提供するものである。
さらに本発明は、ビタミンＣ類について新たな用途を提供するものである。
具体的には、本発明は第１に、ビタミンＣ類を、睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤として使用する方法（第１方法）を提供する。
また本発明は第２に、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてビタミンＣ類を用いる方法（第２方法）を提供する。
ここで、対象とする睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用としては、上記（II）で述べるように、脳におけるヒスタミンの働きが抑制される結果生じる、特に目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）や倦怠感などの中枢神経系の副作用を挙げることができる。
また、ここで対象とする抗ヒスタミン薬の種類やその使用用量、並びにそれと組み合わせて用いるビタミンＣ類の種類及びその使用割合としては、いずれも前記（Ｉ）及び（II）に記載するものを挙げることができる。
睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬としては、好適にはジフェンヒドラミンまたはクロルフェニラミン及びこれらの薬学上許容される塩（具体的には塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、またはdl−マレイン酸クロルフェニラミン等）を、より好ましくはジフェンヒドラミン及びその薬学上許容される塩（具体的には塩酸ジフェンヒドラミン）を挙げることができる。
ビタミンＣ類としては、前記（Ｉ）に記載するものを挙げることができる。好ましくはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸カルシウムである。ビタミンＣ類の使用割合は、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなく、抗ヒスタミン薬が有する副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）を抑制・軽減することのできる範囲であれば、特に制限されない。具体的には、対象となる抗ヒスタミン薬（第２方法の場合は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬）１００重量部に対する各ビタミンＣ類の使用割合として、通常１０〜２０００００重量部の範囲、好ましくは２５〜４００００重量部、より好ましくは５０〜２００００重量部を例示することができる。
上記第１方法は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に、副作用軽減剤としてビタミンＣ類単独またはビタミンＣ類を含む組成物を配合することによって実施することもできるし、また、ビタミンＣ類単独またはビタミンＣ類を含む組成物を、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に対する副作用軽減剤として、当該催眠剤組成物の併用剤（または補助剤）として使用することによって実施することもできる。
この場合、ビタミンＣ類を含む組成物としては、ビタミンＣ類に加えて、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を含有するものを挙げることができる。この場合に使用できるビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類の種類は、（Ｉ）または（II）に前述する通りである。なお、ビタミンＢ類は、同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、２種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様としては、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせ、ビタミンＢ１類とビタミンＢ２類とビタミンＢ６類とビタミンＢ12類の組み合わせ、及びビタミンＢ２類とビタミンＢ６類との組み合わせを例示することができる。但しこれらの組み合わせは例示であり、何等制限されるものではない。
ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリンまたはイノシトール類の配合割合は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に対する副作用軽減剤としてのビタミンＣ類の効果を妨げない範囲であればよいが、増強し得る範囲を選択することが好ましい。例えば、ビタミンＢ１類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してビタミンＢ１類が通常０．１〜１００００重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは０．５〜２０００重量部、より好ましくは１〜１０００重量部の範囲である。ビタミンＢ２類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してビタミンＢ２類が通常０．５〜５０００重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは１〜１０００重量部、より好ましくは２〜５００重量部の範囲である。ビタミンＢ６類を用いる場合は、副作用軽減剤を組み合わせて用いる催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してビタミンＢ６類が通常１〜１００００重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは２〜２０００重量部、より好ましくは５〜１０００重量部の範囲である。ビタミンＢ12類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してビタミンＢ12類が通常１×１０-4〜１５０重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは５×１０-4〜３０重量部、より好ましくは１×１０-3〜１５重量部の範囲である。
またビタミンＥ類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してビタミンＥ類が通常３〜６００００重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは５〜１２０００重量部、より好ましくは１０〜６０００重量部の範囲である。タウリンを用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してタウリンが通常５〜３０００００重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは１０〜６００００重量部、より好ましくは２０〜３００００重量部の範囲である。イノシトール類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬１００重量部に対してイノシトール類が通常１〜１８００００重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは２〜３６０００重量部、より好ましくは５〜１８０００重量部の範囲である。
なお、上記ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン及びイノシトール類は、それぞれ単独でビタミンＣ類と組み合わせて用いることができるが、２以上を任意に組み合わせてビタミンＣ類と組み合わせて用いることもできる。
本発明の上記第１方法において、抗ヒスタミン薬に、ビタミンＣ類またはそれを含む組成物を用いることにより、抗ヒスタミン薬の所望の催眠作用を維持しながら、その好ましくない、特に中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）、または倦怠感）を軽減することができる。よって本発明は、ビタミンＣ類の抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤としての新たな用途を提供するものである。
また本発明は第２に、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてビタミンＣ類を用いる方法（第２方法）を提供する。
なお、上記第２方法において、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物は、前記（Ｉ）に記載するように、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤または吸入剤などの経口剤の形態を有するもの、または坐剤等の非経口剤の形態を有するものであり、その形態に応じて慣用的に用いられる担体や添加剤を用いて（例えば、前記（Ｉ）参照のこと）、慣用の製造方法に従って調製することができる。本発明の第２方法は、催眠剤組成物の製造において、有効成分である抗ヒスタミン薬、また薬学上許容される担体や添加剤に加えて、ビタミンＣ類を成分として用いることによって実施することができる。この場合、ビタミンＣ類と組み合わせて、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類より成る群から選択される少なくとも一種を配合することもできる。この場合に使用できるビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリン、及びイノシトール類の種類は、（Ｉ）または（II）に前述する通りである。ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリンまたはイノシトール類の配合割合は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に対する副作用軽減剤としてのビタミンＣ類の効果を妨げない範囲であればよいが、増強し得る範囲を選択することが好ましい。具体的には、最終的に調製される催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬１００重量部に対する各成分（ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、タウリンまたはイノシトール類）の配合割合として、また最終催眠剤組成物１００重量％中に含まれる各成分の配合割合として、前記（Ｉ）に記載する割合を同様に挙げることができる。
本発明の上記第２方法において、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物の製造に際して、組成物成分としてビタミンＣ類を用いることにより、抗ヒスタミン薬に基づいて得られる所望の催眠作用を維持しながら、その好ましくない中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感）または倦怠作用）を軽減することができる。よって本発明は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物であって、且つ中枢神経系の好ましくない副作用を起こさない組成物を製造するための方法において、ビタミンＣ類を処方成分として用いる方法を提供するものである。
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例などに限定されるものではない。
試験例１
（１）健常成人（被験者）を対象として、表１に記載する処方からなる催眠剤組成物（比較例、実施例１〜８）を服用してもらい、各催眠剤組成物について催眠作用及びその副作用について評価を行った。各催眠剤組成物は、各成分を下記の配合量に基づいて日本薬局方の製剤総則（散剤）に規定する方法に従って、散剤として調製した。
（１）健常成人（被験者）を対象として、表１に記載する処方からなる催眠剤組成物（比較例、実施例１〜８）を服用してもらい、各催眠剤組成物について催眠作用及びその副作用について評価を行った。各催眠剤組成物は、各成分を下記の配合量に基づいて日本薬局方の製剤総則（散剤）に規定する方法に従って、散剤として調製した。
なお、服用は就寝前３０分〜１時間に１回服用することとし、服用の際、アルコールや他の精神神経用薬は併用しなかった。また、各被験者（１群：６名ずつ）には、比較例、または各実施例の催眠剤組成物のいずれかを服用してもらい、これらの催眠剤組成物の催眠作用及び副作用を評価してもらった。
処方例１ 錠剤
下記の組成からなる催眠剤組成物（錠剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：２錠（就寝前１回）
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸 ２００
乳糖 ３０
でんぷん １０
結晶セルロース ２００
ステアリン酸マグネシウム ５
白色セラック ５
計 ５００ｍｇ／２錠。
下記の組成からなる催眠剤組成物（錠剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：２錠（就寝前１回）
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸 ２００
乳糖 ３０
でんぷん １０
結晶セルロース ２００
ステアリン酸マグネシウム ５
白色セラック ５
計 ５００ｍｇ／２錠。
処方例２ 錠剤
下記の組成からなる催眠剤組成物（錠剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：２錠
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸ナトリウム ７００
ヒドロキシプロピルセルロース １０
結晶セルロース ２００
クロスカルメロース ３０
ステアリン酸マグネシウム １０
計 １０００ｍｇ／２錠。
下記の組成からなる催眠剤組成物（錠剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：２錠
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸ナトリウム ７００
ヒドロキシプロピルセルロース １０
結晶セルロース ２００
クロスカルメロース ３０
ステアリン酸マグネシウム １０
計 １０００ｍｇ／２錠。
処方例３ 顆粒剤
下記の組成からなる催眠剤組成物（顆粒剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：１包（就寝前１回）
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸カルシウム ４００
デンプン ３００
白糖 ８０
ショ糖脂肪酸エステル １００
Ｄ−ソルビトール １０
ヒドロキシプロピルセルロース ６０
計 １０００ｍｇ／１包。
下記の組成からなる催眠剤組成物（顆粒剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：１包（就寝前１回）
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸カルシウム ４００
デンプン ３００
白糖 ８０
ショ糖脂肪酸エステル １００
Ｄ−ソルビトール １０
ヒドロキシプロピルセルロース ６０
計 １０００ｍｇ／１包。
処方例４ 散剤
下記の組成からなる催眠剤組成物（散剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：１包（就寝前１回）
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸 ５０
乳糖 ６４０
デンプン ２００
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロース ５０
計 １０００ｍｇ／１包。
下記の組成からなる催眠剤組成物（散剤）を、常法に従って調製した。
＜処方＞ １回投与量：１包（就寝前１回）
塩酸ジフェンヒドラミン ５０（ｍｇ）
アスコルビン酸 ５０
乳糖 ６４０
デンプン ２００
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロース ５０
計 １０００ｍｇ／１包。
本発明によれば、抗ヒスタミン薬にビタミンＣ類を併用することにより、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなく、抗ヒスタミン薬の中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）を軽減することができる。よって、本発明によれば、安全で催眠効果の高い催眠剤を提供することができる。
Claims (6)
- 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬とビタミンＣ類を含有する催眠剤組成物。
- 抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種の、睡眠作用を有する薬物である請求項１に記載する催眠剤組成物。
- 抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である請求項１または２に記載する催眠剤組成物。
- 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬にビタミンＣ類を組み合わせて用いることを特徴とする、当該抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。
- ビタミンＣ類を、睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤として使用する方法。
- 抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてビタミンＣ類を用いる方法。
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