CN1066064C - 一种具有解热镇痛功效的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种由中、西药组配成具有解热镇痛功效的药物，其特征是由葛根和牛磺酸配以辅料按常规方法制成口服液或片剂或灌肠剂，葛根与牛磺酸的配比(重量、份)是0.5～50∶0.05～5。本发明药物退热效果明显，安全性高，口感好，尤其适用作儿童上感发热等常见病的解热药。

Description

一种具有解热镇痛功效的药物及其制备方法

本发明涉及一种药物组合物，尤其是一种由中、西药组成的药物以及这种药物的制备方法。

感冒发热是人类最常见的病症之一，而儿童正处于生长发育阶段，他们抵抗疾病的能力较低，因此患上呼吸道感染的机会更多，为此研制一种适用于儿童的解热镇痛药是很有必要的。现在临床上常用的解热镇痛药大多是复方制剂，它们西药的主要成分有对乙酰氨基酚(PCI)、乙酰水杨酸(ASA)、非那西丁、氨基比林、安替匹林等。其中复方氨基比林注射液是使用率很高的解热药，而其组方为氨基比林和安替匹林，因它们的毒性较大，其单方制剂已在1982年被我国卫生部公布淘汰，但复方制剂仍沿用至今，它的安全性值得我们考虑。其次是小儿APC片，其组方为ASA、非那西丁及咖啡因，ASA在欧美各国因有产生儿童Reye综合症的可能，建议慎用或禁用，非那西丁因其对血液系统有显著不良反应，亦在82年被我国卫生部公布淘汰，这种具有潜在危险的复方制剂较普遍地用于儿童发热的临床治疗，应该是引起我们重视的时候了。再看含PCI的一些制剂，如中西药结合剂维C银翘片(冲剂)、单方的如斯耐普一FR及泰诺等，也在临床有较高的使用率，PCI在儿童适用年龄范围，国内外的专家有着不同的看法，我国著名的药学专家认为3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全，应避免使用。双黄连为纯中药制剂，在临床上也有较高的使用率，其注射液ADR的报导不少，有局部刺激症状(静脉炎)、过敏反应(头晕、恶心)、过敏性紫癜、甚至发生过敏性休克现象。其口服液虽不见ADR的报道，但其口感中带有苦味，往往不易被儿童普遍接受。

葛根作为我国药典一部收载的中药品种，性平、味甘辛，属发散风热药，具解肌退热、透发班疹、鼓舞卫气、生津止渴、升阳止泻的功效，为治疗表证发热、头痛项强、班疹不透、脾虚泄泻及消渴的要药。源载“伤寒论”的葛根汤系由葛根、麻黄、桂枝、白芍、甘草、生姜、大枣等七味药组成，对恶寒、高热有明显的疗效。但有报导在服用葛根汤后出现一过性恶心、呕吐、疲劳、便秘等不良反应，甚则因服用葛根汤提取剂治疗感冒而出现急性胃粘膜病变的病例报导。以葛根单方制成的愈风宁心片(或口服液)，用于治疗高血压头晕、头痛、颈项疼痛、冠心病、心绞痛、神经性头痛、早期突发性耳聋等症。愈风宁心片经长期临床使用，尚未见上述消化道的ADR报导，可认为单方葛根中药较复方使用较为安全。但葛根单方制剂又未见临床用于退热的报道。

本发明的目的在于提供一种由中、西药组合，具有确切退热功能，安全性较好，且在口感上易为儿童接受，尤其适用于儿童上感发热等常见病的解热药。

本发明目的实现的方案是：所提供的药物是由葛根和牛磺酸组成，葛根与牛磺酸的配比(重量、份)是0.5～50∶0.05～5。

本发明药物葛根与牛磺酸的最适配比(重量、份)是1～10∶0.1～1。

本发明药物的制备方法是：将葛根粉碎成粗粉，用乙醇回流提取二次，合并提取液，回收乙醇并浓缩至一定体积，过滤，滤液加入牛磺酸和单糖浆，并加水到所需配制量，精滤，分装，灭菌即得口服液；或在回收乙醇后，提取液浓缩至稠膏状，加入适量辅料，过筛制粒，再按常规方法制成冲剂或片剂，这样可减少包装、材料的成本。

本发明药物可用适量甘油替代单糖浆，制成灌肠剂，以用于高热昏迷、不能口服的患者。

本发明药物组分之一葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata(willd.)Obwi的块根，如用甘葛藤Pueraria tlomsonii Benth的块根替代野葛，用量则需加倍；牛磺酸为中药牛黄的主要有效成分之一，因其化学结构比较简单，现已人工合成生产，本发明首选人工合成的牛磺酸，但不排除牛黄具有同等的效果。

本发明选用葛根和牛磺酸配伍的药物，经药理实验证明两药的配合有良好的协同效应，毒理实验又证实，该药物的毒性很小，有较高的安全性，其实验结果如下：

1．解热作用的药理实验

取体重为100-180g的Wistar大鼠(均为雌性未孕)，用玻璃医用体温计测量肛温2次，每次间隔半小时，以平均值作为动物的基础体温，弃去两次体温相差0.5℃以上的大鼠，然后按体温均分为三组，每组8只，分别灌胃给1.5ml/100g的①本制剂的浓缩液(每ml含葛根0.83g及牛磺酸0.05g)；②1片/6ml的维C银翘片水混悬液作阳性对照)，①②两组均为临床剂量的50倍；③以蒸馏水作空白对照。各组给药后立即皮下注射致热剂(0.3％的2.4-二硝基苯酚)15mg/kg，同时记录时间，然后分别测0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h、8.0h的肛温。计算药后与药前的差值，以t检验法确定结果的显著性差异。结果见表1

由表1可见，本制剂在药后0.5h已开始发挥作用，0.5h(P＜0.05)、1.0h(P＜0.01)、1.5h(P＜0.01)作用明显，能显著地抑制2.4-二硝基苯酚引起的发热且低于基础体温，2h后仍能平缓地抑制体温升高。维C银翘片阳性对照组在药后1～6h亦能微弱地抑制体温升高，但与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。结果表明本制剂的解热作用与同类常用的中西结合制剂维C银翘片相比，前者的作用强于后者。

2．本制剂及两组份药理作用的实验

本实验分为四组，①为空白对照组，②为牛磺酸组(每ml含0.05g牛磺酸)，③葛根提取液组(每ml含葛根0.83g)，④本制剂组(每ml含葛根0.83g、牛磺酸0.05g)，其他分组的方法、大鼠灌胃的药量、实验及其观察的方法均与上述退热作用的药理试验相同，实验结果如表2。

从表2可看出与本制剂等剂量的两组分组，即牛磺酸组及葛根提取液组，均对皮下注射2，4二硝基苯酚引起大鼠体温升高具有一定的抑制作用趋势，但与空白对照组比较均无统计学意义(P＞0.05)。本制剂组于0.5-1.5h内可明显抑制大鼠的体温升高(P＜0.05，P＜0.01)。结果表明本制剂的两个组分(葛根及牛磺酸)对解热作用具有协同效应。

3．急性毒性试验

昆明种小白鼠30只(体重20±2g)，雌雄各半，按性别、体重随机分为三组，每组10表1各组药物对2，4-二硝基苯酚致大白鼠体温升高的影响(X±S)注：①体温测定值②药后与药前体温差值

与空白对照组比较③P＜0.05，④P＜0.01

表2本制剂及各组分对2，4-二硝基苯酚致大白鼠体温升高的影响(X±S)

注：①体温测定值②药后与药前体温差值

与对照组比较③P＜0.05，④P＜0.01只，分别口服小鼠能耐受的最大浓度、最大体积的药量(以20g体重的小鼠口服0.6ml计算)，本制剂组及阳性对照维C银翘片混悬液组的口服剂量均相当于临床剂量的300倍。空白对照组则口服相同体积的蒸馏水。然后正常饲养1周(7天)，观察各组小鼠活动情况，记录死亡数，做重要器官的病理检查。

实验结果：(1)本制剂组与空白对照组各10只小鼠均无死亡，死亡率为0％；维C银翘片阳性对照组出现9只小鼠死亡，死亡率为90％。

(2)各组的外观活动情况表现为：本制剂组小鼠普遍出现嗜睡，2天后能恢复正常活动；维C银翘片阳性对照组药后表现：活动减少，食欲不振、精神萎靡，毛悚无光泽，24小时内出现死亡共9只小鼠；空白对照组外观及活动情况均表现正常。

(3)重要器官病理检查结果为：本制剂组实验小鼠1周后解剖肝脏病理切片，镜检肝组织细胞形态基本正常；维C银翘片阳性对照组肝组织切片，镜检结果为：肝小叶中央静脉扩张、肝窦淤血、间质血管扩张且充血、两肝小叶静脉间肝细胞浆出现大量空泡，表明肝细胞脂肪变性。

结论：本制剂在临床剂量300倍时，试验小鼠无一死亡，显示本品毒性很小，与同类中西结合制剂维C银翘片相比，有较高的安全性。

三、一期临床试验

通过自愿服用本制剂的广西区人民医院职工子女对外感发热的患儿8例的试用情况表明，本品具有退热效果迅速，作用温和、持久，且无不良反应发生。典型病例：谭×，女，5岁，因上呼吸道感染，发热3天，体温在39℃以上持续不退，经用复方氨基比林注射液肌注、并口服小儿APC片及泰诺干糖浆，体温仍然不降，住入我院儿科病房治疗观察，第三天晚上9点多开始服用本制剂1支(10ml)，当晚10点后体温开始下降至38℃左右，并能安静入睡，半夜2点多再服本制剂1支，天亮后体温即降至正常。

实施例：

1．取葛根1kg粉碎成粗粉，分别用7倍、5倍量的60％乙醇回流提取2次，时间分别为3小时、2小时，合并提取液，回收乙醇并浓缩至600ml左右，加入300ml单糖浆及牛磺酸10g加水至1000ml，搅匀、精滤，分装灭菌即得口服液。

2.取葛根100g及牛磺酸100g，制成本口服液1000ml，工艺及方法同实施例1。

3．取葛根500g及牛磺酸50g，制成本口服液1000ml，工艺及配制方法同实施例1。

4．取葛根300g粉碎成粗粉，用8倍和6倍量的60％乙醇回流提取2次，时间分别为3小时和2小时，合并提取液并回收乙醇后，浓缩至800ml，加入甘油100ml和牛磺酸30g，加水至1000ml，混匀，精滤，分装，灭菌即得灌肠剂。

5．取葛根400g及牛磺酸30g，提取和配制方法与实施1相同，区别在回收乙醇后，提取液浓缩至稠膏状，加入适量糖粉辅料，过筛制粒接常规方法制成冲剂。

6．取葛根400g粉碎成粗粉，分别用7倍、5倍量的60％乙醇回流提取2次，时间分别为3小时、2小时，合并提取液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入适量糖粉辅料，过筛制粒后制成冲剂。

7．取葛根400g及牛磺酸40g，按实施例5的工艺方法制粒后制成片剂。

8．取葛根50g及牛磺酸500g，按实施例7的工艺方法制成片剂。

9．取葛根50g及牛磺酸0.05g，按实施例1的工艺方法制成口服液。

Claims (7)

1．一种具有解热镇痛功效的药物，含有葛根成分，其特征是由葛根和牛磺酸配以辅料组成，葛根与牛磺酸的配比(重量份)是0.5-50∶0.05-5。

2．按照权利要求1所述的药物，其特征在于葛根与牛磺酸的配比(重量份)是1-10∶0.1-1。

3．按照权利要求1所述的药物，其特征是由葛根、牛磺酸配以单糖浆和水制成口服液。

4．按照权利要求1所述的药物，其特征是由葛根、牛磺酸配以甘油制成灌肠剂。

5．按照权利要求1所述的药物，其特征是由葛根、牛磺酸配以糖粉制成冲剂。

6．按照权利要求1所述的药物，其特征是由葛根、牛磺酸配以淀粉、崩解剂和润滑剂制成片剂。

7．按照权利要求1所述的药物的制备方法，包括中药成份的乙醇提取回收、浓缩、制浆或制粒或压片过程，其特征是将葛根经提取回收浓缩过滤后加入牛磺酸混合。