TWI396545B - 改善睡眠的藥學組成物 - Google Patents

Description

改善睡眠的藥學組成物

本發明係有關於一種新穎的改善睡眠藥學組成物，含有抗組胺藥和特定的成分。

由於社會壓力和環境不良，許多人有失眠的煩惱。經調查現代人約有8成有失眠的經驗，據稱在每5名日本人當中有1名以上正被失眠所困擾。

對於如此的失眠，以抗組胺(antihistamine)藥作為有效成分的藥劑，在美國、英國、德國、加拿大等歐美國家不用說，在日本亦被利用作為一般用藥品或是不必處方箋的改善睡眠藥學組成物，用以減少暫時性失眠症狀。

但是，失眠依照其狀態，亦有入睡障礙(想睡但上床亦睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，亦無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之後即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之後想睡但無法睡著)等各式各樣的形式。對於如此各式各樣的失眠患者，只有抗組胺藥作為改善睡眠藥學組成物時，未能得到充分的效果。

另一方面，生藥萃取物的催眠鎮靜藥和漢藥亦被利用作一般用藥品。但是，因為此等必須1天2至3次在兩餐飯之間服用，由於服用麻煩所以順從性差，非常難以充分地發揮效果，而且必須長時間才能顯現，對忙碌的現代人用以改善暫時性的輕度失眠而言，係使用不便之物。

又，有提案揭示將抗組胺藥之鹽酸二苯安明(diphenhydramine hydrochloride)或是並用順丁烯二酸氯苯胺(ch1orpheniramine maleate)與野西番蓮(passiflora incarnata)的萃取物，來增加催眠、鎮靜作用(參照專利文獻1)。又，有提案揭示一種改善睡眠藥學組成物，並用鹽酸二苯胺明(diphenhydramine hydrochloride)與纈草根(valerian root)及/或酸棗仁(參照專利文獻2)。但是，野西番蓮使血壓下降之效果亦強，低血壓的患者無法使用。另一方面，長期使用纈草根時會頭痛、心跳加速、肌肉抽筋等，又，酸棗仁偶而會有消化器官的疾病之副作用，因此希望有一種具有更安全效果之優良的改善睡眠藥學組成物。而且，調配此等鎮靜效果強的生藥和二苯安明(diphenhydramine)等抗組胺藥來製造改善睡眠藥學組成物，作為一般用藥品之安全性亦被質疑。

而且，有提案揭示以白檀木精油作為有效成分之經口睡眠劑(參照專利文獻3)、以及以薰衣草(lavender oil)精油作為有效成分之經口睡眠劑(參照專利文獻4)，單獨此等精油成分對於上述各式各樣形式的失眠患者，不容易得到充分的改善睡眠效果。

又，已知褪黑激素(N-乙醯基-5-甲氧基色胺)係在以松果體為主所合成的神經荷爾蒙，在包含人類之哺乳動物，通常全天(亦即24小時)有規律地分泌著褪黑激素。光線係全天規律或是季節性規律的主要同步因子，褪黑激素被認定有作為晝夜循環之生物規律的同步因子。又，已知褪黑激素具有促 進時差的恢復(參照非專利文獻1)、以及可以引發睡意(參照非專利文獻2)。

關於該褪黑激素的利用，有提案揭示並用褪黑激素與可尼丁(clonidine)(參照專利文獻5)、單獨給與褪黑激素(參照專利文獻6)、單獨給與5-羥基色胺酸(參照專利文獻7)作為催眠藥，但是其效果不充分。又，亦有提案揭示並用褪黑激素與苯二氮平(benzodiazepine)之衍生物作為催眠藥(參照專利文獻8)，但是使用苯二氮平(benzodiazepine)之衍生物會有目眩、記憶障礙、暫時性失眠、依賴性等副作用而產生不安。

[專利文獻1] 特開平4-36243號公報

[專利文獻2] 特開平10-17482號公報

[專利文獻3] 特開平10-25245號公報

[專利文獻4] 特開平10-25246號公報

[專利文獻5] 特開平11-171767號公報

[專利文獻6] 特開平8-502259號公報

[專利文獻7] 特開2003-81829號公報

[專利文獻8] 特開平5-155769號公報

[非專利文獻1] Arendt J，等人，Ergonomics,(1987)30,p.1379-1393.

[非專利文獻2] Waldhauser F，等人，Psychopharmacology,(1990)；100(2)：p.222-226.

因此，本發明係以提供一種改善睡眠藥學組成物為課題，作為一般用藥品具有優良的安全性，可以讓更多患者利用抗組胺藥的催眠作用，藉由睡前一天一次服用可以減輕所謂「難以入睡」、「無法沈睡」等許多現代人所抱有的暫時性失眠症狀，確保舒適的睡眠。

本發明者等鑒於以上狀況，專心研究檢討的結果，發現藉由在抗組胺藥中調配特定成分，可以解決上述課題，而完成本發明。

亦即，本發明係一種改善睡眠的藥學組成物，其特徵為，調配抗組胺藥與選自以下(a)至(d)群中任何成分而成：(a)選自由釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)、啤酒花(Humulus lupulus)、人參(Ginseng Radix)、燕麥(Avena sativa)、西洋槲寄生(viscum album)、甘草(Glycyrrhizae Radix)、茯苓(Poria)、川芎(Cnidii Rhizoma)、知母(Anemarrhenae Rhizoma)、天南星(Arisaematis Tuber)、牡丹皮(Moutan Cortex)、翻白草(Potentilla anserine L)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、以及菩提樹(Tilia spp.)等組成群中1種或2種以上的生藥；(b)香味成分；(c)選自由維生素類及/或礦物質組成群中之化合物；以及(d)褪黑激素(melatonin)化合物。

在抗組胺藥中調配特定成分而成之本發明改善睡眠的 藥學組成物，係一種改善睡眠效果高、且不會產生由改善睡眠的藥學組成物所含成分引起的副作用之優良藥學組成物。

本發明所使用的抗組胺藥，若具有抗H1組胺作用即可，沒有特別限定，其中可以使用乙醇胺系、啡噻(phenothiazine)系、哌(piperazine)系、哌啶(piperidine)系、丙胺系等抗H1組胺藥。

如此之抗H1組胺藥之較佳例子之具體例，乙醇胺系可以舉出有二苯安明(diphenhydramine)、杜克西拉明(doxylamine)、氯馬斯汀(clemastine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、卡比沙明(carbinoxamine)；啡噻(phenothiazine)系有異丙(promethazine)、美喹他(mequitazine)、阿利馬(alimemazine)、氮異丙(isothipendyl)；哌(piperazine)系有羥(hydroxyzine)、高氯環(homochlorcyclizine)；哌啶(piperidine)系有羥(hydroxyzine)、賽庚啶(cyproheptadine)；丙胺系有氯苯那敏(chlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、溴苯那敏(brompheniramine)等。此等抗H1組胺藥可以使用1種或混合2種以上使用。又，可以舉出之較佳具體例有二苯安明(diphenhydramine)、杜克西拉明(doxylamine)、氯馬斯汀(clemastine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、卡比沙明(carbinoxamine)等乙醇胺系抗H1組胺藥。此等乙醇胺系抗H1組胺藥中以使用二苯安明(diphenhydramine)、杜克西拉明 (doxylamine)為特佳。

此等抗組胺藥可以直接使用游離鹼，但是亦可以是鹽酸、檸檬酸、琥珀酸、柳酸、二苯基二磺酸、酒石酸、單寧酸、茶氯酸、月桂基硫酸、硫酸、雙羥萘酸、海苯酸(hibenzic acid)、順丁烯二酸等之酸加成鹽。

例如，使用二苯安明(diphenhydramine)作為抗組胺藥時，較佳的酸加成鹽可以舉出的有鹽酸二苯安明、檸檬酸二苯安明、單寧酸二苯安明等，其中特佳之酸加成鹽可以舉出的有鹽酸二苯安明。杜克西拉明(doxylamine)之較佳的酸加成鹽有琥珀酸杜克西拉明、氯馬斯汀(clemastine)之較佳的酸加成鹽有反丁烯二酸氯馬斯汀、二苯拉林(diphenylpyraline)之較佳的酸加成鹽有茶氯酸二苯拉林、鹽酸二苯拉林、卡比沙明(carbinoxamine)之較佳的酸加成鹽有順丁烯二酸卡比沙明。

在本發明，為了得到睡眠效果所必須的抗組胺藥的給藥量，係因各種抗組胺而異，又，因游離鹼或是其加成鹽的種類而異，所以無法一概而論，其中成人每次以約10~200毫克為佳。

例如，使用鹽酸二苯安明或是檸檬酸二苯安明作為抗H1組胺藥時，成人每次的給藥量以25~75毫克為佳，以50毫克為特佳。使用琥珀酸杜克西拉明時，成人每次的給藥量以12.5~50毫克為佳，以25毫克為特佳。使用氯馬斯汀(clemastine)時，成人每次的給藥量以1~2毫克為佳，使用二苯拉林(diphenylpyraline)時，成人每次的給藥量以1~12毫克 為佳，使用順丁烯二酸卡比沙明，成人每次的給藥量以4~12毫克為佳。

本發明之改善睡眠的藥學組成物，為了得上述睡眠效果，在必要量的抗組藥中調配至少一種選自前述成分(a)至(b)中的成分。

上述成分中，成分(a)可以舉出的有選自釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)、啤酒花(Humulus lupulus)、人參(Ginseng Radix)、燕麥(Avena sativa)、西洋槲寄生(viscum album)、甘草(Glycyrrhizae Radix)、茯苓(Poria)、川芎(Cnidii Rhizoma)、知母(Anemarrhenae Rhizoma)、天南星(Arisaematis Tuber)、牡丹皮(Moutan Cortex)、翻白草(Potentilla anserine L)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、以及菩提樹(Tilia spp.)等組成群中1種或2種以上的生藥。該等生藥中，以調配釣藤鉤及/或啤酒花為特佳。

生藥之上述成分(a)當中，釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)係茜草科鉤藤等之刺，含有鉤藤鹼(rhynchophylline)、去氫鉤藤鹼(corynoxeine)、異鉤藤鹼(isorhynchophylline)、硬毛鈎藤鹼(hirsutine)等生物鹼、菸鹼酸等。

啤酒花(Humulus lupulus)係桑科葎草屬之別名為西洋唐花草的果穗，含有蛇麻烯(humulene)等揮發油、蛇麻酮(humulone)、亮丙瑞林(lupron)、含有纈草酸(valeric acid)之蛇麻素(lupulin)等苦味成分、類黃酮(flavonoid)、酚性單寧、動情激素(estrogen)類似物質、天門冬素(aspargine)等。

人參(Ginseng Radix)係五加科的人參的去除細根後的根、或是其經熱水稍微浸過之物，含有三萜皂苷(triterpenoid sapoinins)、人參皂甙類、乙炔化合物、多糖體(panaxan)、倍半萜烯(sesquiterpenes)等。本發明可以使用西伯利亞人參(刺五加)的根。

燕麥(Avena sative)係稻科燕麥的種子或是莖，含有皂素(saponin)、生物鹼(alkaloid)、固醇、類黃酮、柳酸、澱粉、蛋白質、維生素B、鈣、矽、鐵、錳、鋅等礦物質等。

西洋槲寄生(Viscum album)係桑寄生科(loranthaceae)桑寄生屬之西洋槲寄生的枝葉梢、莖、葉，含有糖蛋白、多肽(polypeptide)(黏毒素(viscotoxin))、類黃酮、咖啡因及其他酸、木酚素(lignan)、乙醯膽鹼(acetylcholine)等。

甘草(Glycyrrhizae Radix)係豆科之甘草或是其他同屬植物的根及匍匐莖，含有甘草酸(glycyrrhetinic acid)等之三萜皂苷、大豆異黃酮素(isoflavone)、甘草甙(liquiritin)、異甘草甙(isoliquiritin)、芒柄黃花素(formonetin)等黃酮(flavonoid)、多糖(polysaccharide)、固醇、香豆素(coumarin)、天門冬素(asparagines)等。

茯苓(Poria)係多孔菌(polypores)科的真菌茯苓(poria cosos)之菌核，含有β -茯苓聚糖(pachyman)、β -茯苓次聚糖、茯苓酸等。

川芎(Cnidii Rhizoma)通常係將繖形花(apiaceae)科川芎的根莖經熱水浸過之物，含有川芎內酯(cnidilide)、新川芎內酯(neocnidilide)、蛇床子素(cnidium lactone)、藁本內酯 (ligustilide)、川芎酸(cnidium acid)、瑟丹酸(sedanic acid)等。

知母(Anemarrhenae Rhizoma)係百合科知母的根莖，含有知母皂甙(timosaponin)、薩爾薩皂甙(sarsasapogenin)等三萜皂苷、氧二苯甲酮(xanthone)配合體、菸鹼酸、泛酸(pantothenic acid)等維他命類等。

天南星(Arisaematis Tuber)係芋頭科之異葉天南星(Arisaema heterophyllum Bume)或是其他同屬植物的去除木栓質層之塊莖，含有皂素、澱粉、胺基酸、草酸、甲酸等。

牡丹皮(Moutan Cortex)係牡丹科的牡丹的根皮，含有單萜(monoterpene)配糖體、酚類、單寧類、蔗糖等。

翻白草(Potentilla anserine L.)係薔薇科之翻白草的全草，含有鞣花單寧酸(ellagitannin)、黃酮、膽素(choline)、苦味質等。

春黃菊(camomile)可以使用甘菊花及羅馬洋甘菊花中任一種。其中，甘菊花(Matricaria recutita L.)係菊科的別名甘菊之花部，含有原薁(proazulene)、金合歡烯(farnesene)、α -甜沒藥醇(α -bisabolol)、螺環醚(spiro ether)等揮發油、洋甘菊定(anthemidine)、木犀草素(luteolin)、芸香苷等的黃酮、洋甘菊酸等的苦味配糖物、香豆素(coumarin)、單寧等。又，羅馬洋甘菊花(Antbemis nobolis)係菊科羅馬洋甘菊的花部，含有甘菊花酯(tiglic acid ester)、當歸酸酯(angelica acid ester)、母菊薁(chamazulene)、倍半萜內酯(sesquiterpene lactone)、黃酮、香豆素、酚酸等。

卡瓦胡椒(Piper methysticum)係胡椒科卡瓦胡椒的根，含有：含卡瓦胡椒內酯(含有醉椒素(kawain))之樹脂、醉人素(methysticin)等胡椒生物鹼等。

菩提樹(Tilia spp.)係椴樹科西洋椴樹、小葉椴(Tilia cordata)、大葉椴(Tilia platyphyllos)等椴樹的花，含有槲皮素(quercetin)和山奈酚(kaempferol)等的黃酮、咖啡因酸、單寧、揮發油等。

在本發明，上述生藥可以直接使用乾燥粉末作為成分(a)，亦可以使用乾燥萃取物、流動萃取物、膏狀萃取物、酒精溶液、精油等的萃取物作為成分(a)。而且，此等成分(a)的給藥量，因各種生藥而不同，雖然不能一概而論，其中成人1每次大約是換算成原生藥乾燥物為0.5毫克~100克之間。又，該給藥量即使並非習知通常該等生藥能夠發揮效果之例如催眠效果、或鎮靜效果之量亦可，如此乃是較佳。

例如使用釣藤鉤作為成分(a)的生藥時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.05~8克的範圍，以0.1~6克為佳，以0.15~4克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為4~800毫克左右的範圍，以8~600毫克左右為佳，以12~450毫克左右為更佳。

使用啤酒花作為成分(a)時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為5毫克~4克的範圍，以10毫克~3克為佳，以20毫克~2克為更佳。其為萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.25~480毫克左右的範圍，以0.5~360毫克左右為佳，以1~240毫克左右為更佳，流動萃 取物時，通常為0.005~4毫升左右的範圍，以0.01~3毫升左右為佳，以0.02~2毫升左右為更佳。

使用人參時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.5毫克~10克的範圍，以1毫克~6克為佳，以1.5毫克~3克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物或是膏狀萃取物，該量通常為0.02~2700毫克左右的範圍，以0.04~1600毫克左右為佳，以0.06~800毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.0005~10毫升左右的範圍，以0.001~6毫升左右為佳，以0.0015~3毫升左右為更佳。

使用燕麥時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.001~100克的範圍，以0.01~20克為佳，以0.1~4克為更佳。萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.05~26000毫克左右的範圍，以0.5~5200毫克左右為佳，以5~1040毫克左右為更佳。

使用西洋槲寄生時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.004~4克的範圍，以0.01~2克為佳，以0.02~1克為更佳。萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為1~200毫克左右的範圍，以2.5~100毫克左右為佳，以5~50毫克左右為更佳。

使用甘草時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.01~5克的範圍，以0.05~3克為佳，以0.1~1.5克為更佳。萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為2~1500毫克左右的範圍，以10~900毫克左右為佳，以20~450毫克左右為更佳，膏狀萃取物時，通常為2.5~1250 毫克左右的範圍，以12.5~750毫克左右為佳，以25~375毫克左右為更佳。

使用茯苓時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.01~9克的範圍，以0.05~6克為佳，以0.1~3克為更佳。萃取物時，例如乾燥萃取物或膏狀萃取物，該量通常為0.3~300毫克左右的範圍，以1.5~200毫克左右為佳，以3~100毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.01~9毫升左右的範圍，以0.05~6毫升左右為佳，以0.1~3毫升左右為更佳。

使用川芎時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.01~3克的範圍，以0.05~2克為佳，以0.1~1克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.15~800毫克左右的範圍，以1.5~500毫克左右為佳，以3~250毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.01~3毫升左右的範圍，以0.05~2毫升左右為佳，以0.1~1毫升左右為更佳。

使用知母時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.001~8克的範圍，以0.01~4克為佳，以0.03~2克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.05~2000毫克左右的範圍，以0.5~1000毫克左右為佳，以1.5~500毫克左右為更佳。

使用天南星時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.001~6克的範圍，以0.005~3克為佳，以0.01~2克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該 量通常為0.05~1600毫克左右的範圍，以0.3~800毫克左右為佳，以0.6~520毫克左右為更佳。

使用牡丹皮時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.005~8克的範圍，以0.01~4克為佳，以0.02~2克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.3~2000毫克左右的範圍，以0.6~1000毫克左右為佳，以1~500毫克左右為更佳。

使用翻白草時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.005~6克的範圍，以0.01~4克為佳，以0.03~2克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.3~1500毫克左右的範圍，以0.6~1000毫克左右為佳，以2~500毫克左右為更佳。

使用春黃菊時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.001~20克的範圍，以0.005~15克為佳，以0.01~10克為更佳。萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.05~5000毫克左右的範圍，以0.3~4000毫克左右為佳，以0.6~2000毫克左右為更佳。

使用卡瓦胡椒時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.001~9克的範圍，以0.005~6克為佳，以0.01~3克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.05~2400毫克左右的範圍，以0.3~1600毫克左右為佳，以0.6~800毫克左右為更佳。

使用菩提樹時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算成原生藥乾燥物時為0.001~20克的範圍，以0.005~15克 為佳，以0.01~10克為更佳。在萃取物時，例如乾燥萃取物，該量通常為0.05~5000毫克左右的範圍，以0.3~4000毫克左右為佳，以0.6~2000毫克左右為更佳。

另一方面，本發明的香味成分之成分(b)，若含有具有鎮靜作用的成分即可，沒有特別限定。本發明所使用之具有鎮靜作用的香味成分，可以舉出的有選自由酯類、醚類、醛類、酮類、香豆素類、含氮化合物、萜烯系烴、萜烯醇組成群中任1種或2種以上的香味成分。

適合作為成分(b)使用之物，酯類有乙酸芳樟酯、乙酸香葉酯、乙酸冰片酯、乙酸-α-松油酯(α-terpinyl acetate)、乙酸-4-松油酯、乙酸橙花酯、乙酸桃金孃烯酯、乙酸側柏烷-4-基酯、乙酸薰衣草酯、乙酸香茅酯、乙酸丁子香酯、乙酸苄酯、乙酸金合歡酯、乙酸肉桂酯等乙酸酯；丙酸橙花酯、丙酸香茅酯等丙酸酯；柳酸甲酯、柳酸苄酯等柳酸酯；甲酸香茅酯、甲酸香葉酯等甲酸酯；異丁酸冰片酯、異丁酸香茅酯、異丁酸異丁酯、異丁酸-2-甲基丁酯等異丁酸酯；2-甲基乙酸-2-甲基丁酯、2-甲基乙酸異丁酯等2-甲基乙酸酯；當歸酸異丁酯、當歸酸異戊酯、當歸酸-β-柳酯等當歸酸酯；洋甘菊酸異丁烯酯等洋甘菊酸酯；桂皮酸甲酯等桂皮酸酯、苯甲酸苄酯等苯甲酸酯等，其中以乙酸芳樟酯、乙酸香葉酯為特佳。

適合作為成分(b)之香味成分，其中醚類可以舉出的有甲佳味酚、大茴香腦、黃樟腦、芹菜腦、欖香素肉豆蔻醚、甲基丁子香酚、甲基異丁子香酚、細辛腦、四甲氧基烯丙基苯、甲基對甲酚、甲基香旱芹酚、甲基瑞香草酚、甲基桃金孃烯 醇等，其中以甲佳味酚為特佳。

而且，適合作為成分(b)之香味成分，其中醛類可以舉出的有檸檬醛、香茅醛、癸醛、十一醛、十二醛、癸烯醛、辛醛、對異丙苯甲醛、壬醛、桃金孃烯醛、水芹醛、莰烯醛等單萜烯醛；金合歡醛、α -中國橘醛(α -sinensal)、β -中國橘醛等倍半萜醛；肉桂醛、苯甲醛、柳醛、對甲氧苯甲醛等苯基丙醛等，其中以單萜烯醛、倍半萜醛等為特佳。

而且，適合作為成分(b)之香味成分，其中酮類可以舉出的有松莰酮、異松莰酮、α -側柏酮、β -側柏酮、烷酮、蒲勒酮(pulegone)、薄荷酮、異薄荷酮、馬鞭烯酮、葑酮、l-香旱芹酮(l-carvone)、d-香旱芹酮、胡椒酮(piperitone)、松香芹酮、隱品酮(cryptone)等，其中以松莰酮、烷酮、蒲勒酮、薄荷酮、馬鞭烯酮、l-香旱芹酮、d-香旱芹酮、松香芹酮等為佳，香豆素類有香豆素、橙皮油素(auraptene)、7-甲氧基香豆素、新香豆素(celerin)、梨莓素(limettin)、王草腦(osthole)等香豆素、白芷素(anelicine)、香檸檬素、佛手內酯、佛手酚、白茅苷等呋喃香豆素、氫吡豆素等吡喃香豆素等，其中以香豆素、呋喃香豆素為特佳，含氮化物有S-甲基硫苯甲酸、硫化薄荷、對薄荷酮-8-硫醇等，其中以S-甲基硫苯甲酸、硫化薄荷為特佳。

而且，適合作為成分(b)之香味成分，其中萜烯系烴可以舉出的有薴烯、α -蒎烯、β -蒎烯、α -水芹烯、對傘花烴(p-cymene)、香葉烯、檜烯、γ-萜品烯、萜品二烯、莰烯等單萜烯；β -丁子香烯、β -倍半水芹烯、檀香萜等倍半萜烯； 母菊薁(chamazulene)等薁；β -欖烯、金合歡烯、α -廣藿香烯(α -patchoulene)、β -廣藿香烯、γ-廣藿香烯等二萜烯，其中以薴烯、α -蒎烯、β -丁子香烯、β -倍半水芹烯、母菊薁、β -欖烯、α -廣藿香烯為特佳，萜烯醇有芳樟醇、香葉醇、薄荷醇、α -萜品醇、醇、香茅醇等單萜烯醇；α -檀香醇、雪松醇、兒茶酚等倍半萜醇；香紫蘇醇等二萜醇，其中以芳樟醇、香葉醇、α -檀香醇、香紫蘇醇等為特佳。

本發明之成分(b)可以單獨或組合上述化合物使用，其中以含有此等之生藥或草藥(herb)等植物的乾燥粉末、萃取物粉末、精油、萃取油、萃取液等之形式、或是以含有此等之生藥或草藥(herb)等植物的萃取物之改味劑、芳香劑、添香劑、香料之形式，添加在改善睡眠的藥學組成物為佳。

具體上，含有大量特佳的酯類之成分(b)，可以使用薰衣草、羅馬洋甘菊、鼠尾草、橙花、苦橙葉、馬丁香茅、佛手柑等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的醚類之成分(b)，可以各自使用羅勒、龍蒿(tarragon)等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等。又，含有大量特佳的醛類之成分(b)，可以使用香蜂草(melissa)、檸檬草、檸檬桉、香茅、芫荽、柑橘、紅桔、橙花等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的酮類之成分(b)，可以使用海索草(hyssop)、鼠尾草、角菜、松蒿、迷迭香、薰衣草、雜薰衣草、薄荷類似植物(pennyroyal)、薄荷(pepper mint)、薄荷(corn mint)、小茴香、茴香、綠薄荷、香芹、蒔蘿、桉樹、羅馬洋 甘菊等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的香豆素類之成分(b)，可以使用佛手柑、檸檬、葡萄柚、芹菜、當歸、萊姆、肉桂樹、肉桂金合歡、龍蒿等各自植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等。而且，含有大量特佳的含氮化合物之成分(b)，可以使用綠花白千層(niaouli)、薄荷等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的萜烯系烴之成分(b)，可以使用檸檬、橙花、苦橙葉、柑橘皮(橙皮)、葡萄柚、紅桔、佛手柑、萊姆、柚子等柑橘類；側柏、岩玫瑰(cistus)、桃金孃、迷迭香、麝香草、蒔蘿、松樹、香水樹(Ylang-ylang)、黑胡椒、胡椒、香蜂草、薰衣草、生薑、德國甘菊、沒藥、廣藿香等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的萜烯醇之成分(b)，可以分別舉出雜薰衣草、麝香草、橙花、薰衣草、柑橘、檸檬草、香水樹、老鸛草、鼠尾草、月桂葉、馬丁香茅、檀香木、玫瑰等植物的乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等。

而且，含有特佳之成分(b)之改味劑、芳香劑、添香劑、香料的基本原始物質，可以舉出的有紫蘇科的薰衣草、迷迭草、鼠尾草(clary sage)、馬丁香茅、海索草、香蜂草、羅勒、鼠尾草(sage)、薄荷(pennyroyal)、薄荷(pepper mint)、薄荷(spear mint)、麝香草(百里香草)、香薄荷(savory)、天竺薄荷(廣藿香)等；柑橘科的橘樹、橘花、葡萄柚、柑橘屬植物(citrus)、柑橘、苦橙葉、佛手柑、橘子、柚子、檸檬、萊姆、紅桔等；菊科之洋甘菊、蒿(tarragon)(龍蒿)、菊花等；稻科 的檸檬草、香茅、馬丁香茅等；桃金孃(myrtaceae)科之桉樹、綠花白千層、桃金孃；香芹科之芫荽、小茴香(fennel)、香旱芹菜(姬茴香)、芹菜、當歸等；樟科之肉桂、月桂屬植物(月桂樹)、樟木等；檜木科之檜木等；松樹科之松樹(pine)等；胡椒科之胡椒(pepper)等；薑科之薑(ginger)等；檀香科之檀香木(檀香)等；橄欖科之沒藥等；番荔枝科之香水樹等；天竺葵科之老鸛草；薔薇科之薔薇(玫瑰)等。特佳是上述紫蘇科之薰衣草、迷迭香、鼠尾草(clary sage)、馬丁香茅、海索草、香蜂草、羅勒、鼠尾草(sage)、薄荷(pennyroyal)、薄荷(pepper mint)、薄荷(spear mint)、麝香草(百里香草)、香薄荷(savory)、天竺薄荷(廣藿香)等；柑橘科的橘樹、橘花、葡萄柚、柑橘屬植物(citrus)、苦橙葉、佛手柑、柑橘、柚子、檸檬、萊姆、紅桔等作為上述之基本原始物質。

又，亦可以採用微膠囊或微球體的形態來添加此等成分(b)。

本發明之改善睡眠的藥學組成物，成分(b)的添加量係依照使用抗H1組胺藥的種類及量、使用成分(b)的種類而不同，例如以上述乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液之形式，或是作為改味劑、芳香劑、添香劑、香料而添加時，以改善睡眠的藥學組成物全重量之0.001~30重量%為佳，以0.005~10重量%為較佳，以0.01~5重量%為更佳。

例如，使用鹽酸二苯安明或是檸檬酸二苯安明作為成分(b)之抗H1組胺藥時，成分(b)係使用選自紫蘇科、柑橘科中1種或2種以上之植物作為基礎來源的改味劑、芳香劑、添 香劑或是香料時，相對於抗H1組胺藥100重量份時，以添加0.01~1800重量份之成分(b)為佳，以0.05~600重量份為較佳，以0.1~300重量份為更佳。

特別是成分(b)係使用從薰衣草得到之香味成分時之調配量，相對於抗H1組胺藥100重量份，以0.1~50重量份為佳，以0.2~25重量份為較佳，成分(b)係使用從迷迭香得到時，以0.1~50重量份為佳，以0.2~25重量份為較佳以0.2~25重量份為更佳，成分(b)係使用從柑橘類得到之香味成分時之調配量，以0.1~100重量份為佳，以0.2~50重量份為更佳，成分(b)係使用從佛手柑得到時，以0.1~50重量份為佳，以0.2~25重量份為更佳。

又，本發明的(c)成分之維生素類及礦物質中較佳之物，可以舉出的有維生素C、維生素B群、鈣、鎂等，可以使用1種或是混合2種以上該等維生素類及礦物質來使用。

其中維生素C可以舉出的有抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血鈣等壞血酸及其金屬鹽等。

又，維生素B群可以舉出的有噻胺(thiamine)、鹽酸硫胺、硝酸硫胺、二硫化硝酸硫胺(硝酸二硫胺)、二硫化硫胺、硫胺二(十六基)硫酸酯鹽、鹽酸二(十六胺)、鹽酸呋喃硫胺(fursultiamine)、呋喃硫胺、八硫胺、賽可硫胺(cycotiamine)、雙異丁醯基硫胺(bisibuthiamine)、雙苯醯硫胺(bisbentiamine)、丙舒硫胺(prosultiamine)、苯磷硫胺(benfotiamine)、輔羧化酶、二苯甲醯硫胺等之維生素B1及其鹽以及其衍生物；核黃素(riboflavin)、丁酸核黃素、磷酸 核黃素鈉、黃素腺嘌呤雙核苷酸等之維生素B2及其鹽以及其衍生物；吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺等之維生素B6及其鹽以及其衍生物；鈷胺素、氰基鈷胺素、羥基鈷胺素、乙酸羥基鈷胺素、甲鈷胺(mecobalamine)等之維生素B12及其鹽以及其衍生物；菸鹼酸、菸鹼醯胺、六菸鹼酸肌醇酯、癸煙酯(hepronicate)等之菸鹼酸及其鹽以及其衍生物；泛酸鈣、泛酸鈉、泛酸醇、泛雙硫醇(pantethine)等之泛酸及其鹽以及其衍生物；生物素(biotin)、葉酸、乳清酸、乳清酸鉀、乳清酸鎂、乳清酸膽鹼等之乳清酸及其鹽以及其衍生物；維生素B15(潘胺酸，pangamic acid)、潘胺酸鈣(維生素B15鈣；pangamic acid calcium salt)之維生素B15及其鹽以及其衍生物；硫辛酸(lipoic acid)、硫辛醯胺等之硫辛酸及其鹽以及其衍生物；對胺基苯甲酸(PABA)及其鹽以及其衍生物；肌醇、六菸鹼酸肌醇酯等之肌醇及其鹽以及其衍生物；膽鹼、乳清酸膽鹼、酒石酸氫膽鹼等之膽鹼及其鹽以及其衍生物等之維生素及維生素類似作用物質。此等維生素B群中以選自由維生素B1、維生素B6、維生素B12及此等的鹽及此等衍生物組成群中1種或是2種以上為佳。

而且，鈣可以舉出的有葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、沈降碳酸鈣、氯化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、L-天冬胺酸鈣、L-麩醯胺酸鈣、甘油磷酸鈣、5'-核糖核苷鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣、丙酸鈣、磷酸二氫鈣、焦磷酸二氫鈣、羧甲基纖 維素鈣、硬脂醯乳酸鈣、氧化鈣等。

又，鎂可以舉出有矽酸鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、矽酸鋁酸、氫氧化鋁-碳酸酸鎂混合乾燥凝膠、氫氧化鎂-硫酸鋁鉀之共沈澱生成物、氫氧化鋁-碳酸鈣-碳酸鎂的共沈澱生成物等。

本發明之改善睡眠的藥學組成物之成分(c)的調配量，因為依照其種類而異，不能一概而論，其中為了增加抗H1組胺藥催眠效果，成人每次的給藥量大約為0.1μg~3.0g之間，若對應該量即可。

具體上，例如維生素C之成人每次的給藥量，通常為5~3000毫克之間，以25~2000毫克為佳，以50~500毫克為更佳，若在調配改善睡眠的藥學組成物時對應該量即可。

又，維生素B群的調配量係依照維生素B群的種類而異，每次的給藥量約為0.1μg~1.5g之間，若對應該量即可。更詳言之，維生素B1之成人每次的給藥量，通常為0.1~500毫克之間，以0.5~200毫克為佳，以1~100毫克為更佳，若以對應該量來決定改善睡眠的藥學組成物中的調配量即可。維生素B2之成人每次的給藥量，通常為0.5~180毫克之間，以1~90毫克為佳，以2~45毫克為更佳。維生素B6之成人每次的給藥量，通常為0.1~500毫克之間，以1~200毫克為佳，以5~100毫克為更佳。維生素B12之成人每次的給藥量，通常為0.0001~15毫克之間，以0.0005~3毫克為佳，以0.001~1.5毫克為更佳。菸鹼酸之成人每次的給藥量，通常為0.1~1000毫克之間，以1~800毫克為佳，以12~400毫 克為更佳。泛酸之成人每次的給藥量，通常為0.1~120毫克之間，以1~60毫克為佳，以5~30毫克為更佳。生物素之成人每次的給藥量，通常為0.001~10毫克之間，以0.005~1毫克為佳，以0.01~0.5毫克為更佳。葉酸之成人每次的給藥量，通常為0.01~100毫克之間，以0.05~20毫克為佳，以0.1~10毫克為更佳。乳清酸之成人每次的給藥量，通常為1~500毫克之間，以5~200毫克為佳，以10~100毫克為更佳。維生素B15(pangamic acid)之成人每次的給藥量，通常為0.0001~1毫克之間，以0.0005~0.5毫克為佳，以0.001~0.1毫克為更佳。硫辛酸(lipoic acid)之成人每次的給藥量，通常為0.1~500毫克之間，以1~200毫克為佳，以2~100毫克為更佳。對胺基苯甲酸之成人每次的給藥量，通常為1~1500毫克之間，以2~1000毫克為佳，以10~500毫克為更佳。肌醇之成人每次的給藥量，通常為1~800毫克之間，以5~400毫克為佳，以10~200毫克為更佳。膽鹼之成人每次的給藥量，通常為1~1500毫克之間，以2~1000毫克為佳，以10~500毫克為更佳。因此，使用上述所列出維生素類時，若在調配改善睡眠的藥學組成物時對應該量即可。

另一方面，礦物質係使用鈣時，為增加抗H1組胺藥的催眠效果，成人每次的給藥量，通常，鈣為2500毫克以下，以2~600毫克為佳，以5~300毫克為更佳，若在調配改善睡眠的藥學組成物時對應該量即可。

又，礦物質係使用鎂時，為增加抗H1組胺藥的催眠效果，成人每次的給藥量，通常，鎂為700毫克以下，以1~320 毫克為佳，以2~160毫克為更佳，若在調配改善睡眠的藥學組成物時對應該量即可。

此時，抗H1組胺藥與成分(c)的使用比例，依照所使用之物的種類而異，通常，相對於抗H1組胺藥100重量部，成分(c)以0.0002~6000重量份左右為佳。以0.002~1000重量份為特佳。

而且，本發明之成分(d)所使用之褪黑激素化合物，係藉由被活體吸收或吸收後代謝，可以達成褪黑激素促效作用之化合物。具體上，成分(d)可以舉出的有天然或是合成的褪黑激素、2-碘褪黑激素、2-氯褪黑激素、2-溴褪黑激素、6-氯褪黑激素、6-羥基褪黑激素等褪黑激素衍生物；色胺酸、5-羥基色胺酸、谷力佛尼亞(griffonia)、甘藍菜(kale)等。又，該等褪黑激素化合物中，以使用褪黑激素、5-羥基色胺酸、色胺酸為特佳。

本發明之改善睡眠的藥學組成物之成分(d)的調配量，成人每日的給藥量，通常為0.01~1500毫克之間，。更詳言之，成分(d)係使用褪黑激素時之調配量，成人每日的給藥量，通常為0.01~20毫克之間，以0.05~10毫克為佳，以0.1~3毫克為更佳。又，成分(d)係使用5-羥基色胺酸時之調配量，成人每日的給藥量，通常為0.1~200毫克之間，以1~150毫克為佳，以10~100毫克為更佳，使用色胺酸時之調配量，成人每日的給藥量，通常為0.1~1500毫克之間，以1~1000毫克為佳，以10~500毫克為更佳。

又，在本發明之催眠組成物的成分(d)和抗組胺藥的調配 量，依照使用成分(d)和抗組胺藥的種類而異，通常係相對於抗組胺藥100重量份，若調配成分(d)為0.02~3000重量份左右時即可，以0.1~1000重量份為佳，以0.2~200重量份為更佳。

本發明之改善睡眠的藥學組成物，除了將上述抗H1組胺藥及成分(a)至(d)之1種或是1種以上，以成人每次給藥量之方式進行調配以外，可以使用常法製造。例如，調配成分(b)時，可利用含成分(b)之乾燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，或是含成分(b)之改味劑、芳香劑、添香劑、香料等而藉由常法予以製劑化。又，在此等之製造中，可視需要而混合眾所周知之製劑添加劑等。

眾所周知之製劑添加劑，可以舉出的有賦形劑、基劑、結合劑、崩解劑、崩解輔助劑、潤滑劑、流動化劑、塗劑、可塑劑、消泡劑、糖衣劑、包衣劑、光澤化劑、發泡劑、防濕劑、界面活性劑、可溶化劑、緩衝劑、溶解劑、溶解輔助劑、溶劑、安定化劑、乳化劑、懸浮劑、分散劑、抗氧化劑、填料、黏稠劑、黏稠化劑、pH調整劑、防腐劑、保存劑、甜味劑、改味劑、清涼化劑、添香劑、香料、芳香劑、著色劑等。

又，本發明之改善睡眠的藥學組成物的劑形，只要是內服製劑則沒有特別的限制，其中例如可以是片劑、錠劑(caplet)、硬膠囊、軟膠囊、口腔內崩解片劑、咀嚼片劑、顆粒劑、細粒劑等內服固體製劑；乾糖漿劑、糖漿劑等之內服液劑等，其中以內服固體製劑為特佳。又，可以將成分(a) 至(d)全部以速放部之形式添加，或是亦可以將其中之一部分或是全部以徐放部之形式添加而在長時間繼續被吸吸。

上述之本發明之改善睡眠的藥學組成物當中，特佳之態樣可以舉出的有下述之物。

(1)改善睡眠的藥學組成物之每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與12~450毫克釣藤鉤萃取物及/或1~240毫克啤酒花萃取物。

(2)改善睡眠的藥學組成物之每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與0.1~12.5毫克由薰衣草得到之香味成分、0.1~12.5毫克從迷迭香得到之香味成分及0.1~25毫克由柑橘類得到的香味成分或是0.1~12.4毫克從佛手柑得到之香味成分。

(3)改善睡眠的藥學組成物之每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與50~500毫克維生素C、1~100毫克維生素B₁ 、5~100毫克維生素B₆ 、0.001~1.5毫克維生素B₁₂ 及5~300毫克鈣及/或2~160毫克鎂。

(4)改善睡眠的藥學組成物之每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與0.1~3毫克褪黑激素、10~100毫克5-羥基色胺酸或是10~500毫克色胺酸。

如此所得到之本發明的改善睡眠的藥學組成物可以有各種給藥態樣，其中以每日就寢前服用一次的形態之物為佳。並且，藉由每日就寢前服用一次，可以改善入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒等睡眠障礙。

本發明之改善睡眠的藥學組成物，成分(a)至成分(d)之 增強抗H1組胺藥的催眠效果的作用機構，雖有仍有不明的部分，其中調配成分(c)時，可以如下思考。亦即，可以認為維生素B群具有安定精神和神經的作用，這與增強催眠效果有關。又，維生素C具有促進荷爾蒙分泌的效果，鈣具有對副交感神經作用而得到放鬆的效果，鎂對於刺激引起的神經興奮具有鎮定的效果等，各自關聯到催眠效果的增強。

[實施例]

以下舉出實施例，更詳細地說明本發明，但是本發明未受到實施例任何限制。

實施例1

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、90克釣藤鉤萃取物、354克乳糖、100克玉米澱粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、24克聚乙烯吡咯烷酮、10克輕質無水矽酸，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。

實施例2

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、60克啤酒花萃取物、384克乳糖、100克玉米澱粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯烷酮、10克輕質無水矽酸，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9 克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。

實施例3

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、60克人參萃取物、304克乳糖、100克玉米澱粉、382克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯烷酮、10克輕質無水矽酸，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。

實施例4

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、60克釣藤鉤萃取物、40克啤酒花萃取物、344克乳糖、100克玉米澱粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯烷酮、10克輕質無水矽酸，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。

實施例5

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、60克釣藤鉤萃取物、40克啤酒花萃取物、40克人參萃取物、304克乳糖、100克玉米澱粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚 乙烯吡咯烷酮、10克輕質無水矽酸，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。

實施例6

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、120克西洋槲寄生、350克乳糖、358克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例7

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、120克刺五加萃取物、350克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例8

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、60克燕麥粉末、350克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水 矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例9

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、60克翻白草萃取物、350克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例10

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、30克茯苓萃取物、380克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例11

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、60克川芎乾燥萃取物、370克乳糖、398克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克 輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例12

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、30克春黃菊粉末、380克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例13

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、80克西洋槲寄生萃取物、40克刺五加萃取物、40克燕麥粉末、40克翻白草萃取物、20克茯苓萃取物、40克川芎乾燥萃取物、20克春黃菊粉末、250克乳糖、298克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3400片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例14

顆粒劑： 使用50克鹽酸二苯安明、60克啤酒花萃取物、150克甘草萃取物、5克知母萃取物、30克天南星粉末、200克牡丹皮萃取物、240克卡瓦胡椒萃取物、50克菩提樹(lindan)粉末、650克甘露糖醇(mannitol)、520克馬鈴薯澱粉、5克羥基丙基纖維素、以及20克輕質無水矽酸、20克香料，藉由常法製成顆粒，分包成每包2克，得到分包顆粒劑900包。

實施例15

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、80克釣藤鉤萃取物、60克啤酒花萃取物、150克結晶纖維素、140克乳糖、150克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

比較例1

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、210克乳糖、150克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

比較例2

膠囊劑：均勻混合80克釣藤鉤萃取物、60克啤酒花萃取物、250克結晶纖維素、240克乳糖、150克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺 寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

試驗例1

催眠試驗：將實施例15、比較例1及比較例2所得到的膠囊劑，以具有輕度失眠傾向的成人11名為對象，請他們在十天之間，就寢前約30分鐘服用一粒膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床亦睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，亦無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之後即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之後想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(%)的結果，如表1所示之改善率。

實施例15所得到的膠囊劑與比較例所得到之物比較時，入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善效果優良。又，在本試驗例，未觀察到有因服用鹽酸二苯安明所 引起的一般性副作用(目眩、頭重感、口渴、便秘、嘔吐感、食慾不振、眼癢、排尿困難、出疹、疲倦感)、以及釣藤鉤及啤酒花所引起的一般性副作用(噁心、嘔吐、食慾不振)。

試驗例2

睡眠導入試驗動物係使用ddy系雄性小鼠(mouse)1群5隻。試驗藥劑係分別調製在500毫升0.5%羧基甲基纖維素鈉水溶液中懸浮實施例15、比較例1或是2所得到的膠囊劑之1膠囊份而成之物，小鼠每10克體重經口給藥0.1毫升。又，對照群(控制)係同樣地經口給藥而只給予0.5%羧基甲基纖維素鈉水溶液。在各試驗藥劑經口給藥60分鐘後，進行環己烯巴比妥(hexobarbital)注射液80毫克/公斤之腹腔內給藥，測定至翻正反射(righting reflex)消失所需要的時間。以此作為睡眠導入時間。睡眠導入時間如第1圖所示。

從睡眠導入試驗結果，比較例1所得到的藥劑與對照群比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。又，實施例15所得到的藥劑亦與對照群及比較例2比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。另一方面，比較例2所得到的藥劑對睡眠導入時間幾乎沒有影響。又，實施例15所得到的藥劑縮短之睡眠導入時間約為比較例1的藥劑之1.5倍、約為比較例2的藥劑之23.5倍。

又，將抗組胺藥與分別選自釣藤鉤、啤酒花、人參、燕麥、西洋槲寄生、甘草、茯苓、川芎、知母、天南星、牡丹皮、翻白草、春黃菊、卡瓦胡椒、以及菩提樹之生藥，單獨 調配時，進行相同試驗的結果，確認任一藥劑都有改善睡眠效果。

實施例16

片劑使用2500克鹽酸二苯安明、4050克乳糖、2000克玉米澱粉、3500克結晶纖維素、250克交聯羧甲纖維素鈉、300克聚乙烯吡咯烷酮，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將11340克該壓片用顆粒與135克檸檬粉、112.5克滑石粉、112.5克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到44000片之直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為260毫克的片劑。

實施例17

片劑使用100克鹽酸二苯安明、427.4克結晶纖維素、400克乳糖、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素、0.6克柑橘油，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂及9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3500片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。

實施例18

顆粒劑：使用50克鹽酸二苯安明、432克甘油糖醇、470克馬鈴薯澱粉、5克羥基丙基纖維、以及20克輕質無水矽酸、20克薄荷粉(pepper mit power)、3克檸檬粉，藉由常法製成顆粒，分包成每包1克，得到分包顆粒劑900包。

實施例19

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、231克乳糖、100克玉米澱粉、30克茴香粉末、9克茴香油、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

實施例20

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、240克乳糖、100克玉米澱粉、8.6克桂皮油、10.6克雲杉(spruce)粉末、0.4克雲杉精油、0.4克玫瑰油、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

實施例21

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、239.28克結晶纖維素、240克乳糖、100克玉米澱粉、0.72克薰衣草油、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

實施例22

片劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、427.4克結晶纖維素、400克乳糖、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、 24克羥基丙基纖維素、0.6佛手柑油，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3500片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。

實施例23

片劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、427.4克結晶纖維素、400克乳糖、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素、0.6迷迭香油，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3500片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。

比較例3

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、260克乳糖、100克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

比較例4

膠囊劑：339.28克結晶纖維素、340克乳糖、100克玉米澱粉、0.72克薰衣草油、10克輕質無水矽酸及10克硬脂酸鎂，均勻地混合製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

試驗例3

催眠試驗：將實施例21、比較例3及比較例4所得到的囊膠劑，以具有輕度失眠傾向的成人九名為對象，請他們在七天之間，就寢前約30分鐘服用一粒膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床亦睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，亦無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之後即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之後想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(%)的結果，如表2所示之改善率。

從表2可以清楚知道，調配有香味成分之本發明的催眠用固體製劑(實施例21)與未調配有香味成分之比較製劑(比較例3)比較時，入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善效果優良。相對於此，確認只有使用香味成分之製劑 (比較例4)，幾乎沒有改善睡眠效果。又，在試驗例3之試驗，未觀察到有因服用鹽酸二苯安明所引起的一般性副作用(目眩、頭重感、口渴、便秘、嘔吐感、食慾不振、眼癢、排尿困難、出疹、疲倦感)。又，因為薰衣草係副作用、習慣性等的弊病較少、多年來被經常使用之物，所以本發明可以說是安全性高之催眠用固體製劑。

試驗例4

睡眠導入試驗動物係使用ddy系雄性小鼠1群5隻。試驗藥劑係使用在500毫升0.5%羧基甲基纖維素鈉水溶液中懸浮實施例21、比較例3或是4所得到的膠囊劑之1膠囊份而成之物，小鼠每10克體重經口給藥0.1毫升。又，對照群係同樣地經口給藥而只給予0.5%羧基甲基纖維素鈉水溶液。在各試驗藥劑經口給藥60分鐘後，進行環己烯巴比妥(hexobarbital)注射液80毫克/公斤之腹腔內給藥，測定至翻正反射消失所需要的時間。以此作為睡眠導入時間。睡眠導入時間如第2圖所示。

從第2圖可以清楚知道，薰衣草單獨群(比較例4)係與對照群相同，比較例3與實施例21比較時可以清楚知道，組合薰衣草與鹽酸二苯安明時，可以看出能夠顯著地縮短睡眠導入時間。

其他的香味成分，例如使用迷迭香、橘子等柑橘成分、佛手柑而成的催眠用固體製劑亦能夠得到同樣的結果。

實施例24

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、20克雙苯醯硫胺、40克鹽酸吡哆醇、2克氰基鈷胺素、304克乳糖、100克玉米澱粉、310克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯烷酮，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例25

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、2克鹽酸硫胺、1克氰基鈷胺素、30克菸鹼醯胺、20克泛酸鈣、10克丁酸核黃素、100克抗壞血酸、30克葡萄糖酸鈣、317克乳糖、318克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸、24克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例26

顆粒劑：使用50克鹽酸二苯安明、500克抗壞血酸鈣、20克鹽酸硫胺、2克核黃素(riboflavin)、20克鹽酸吡哆醇、0.5克氰基鈷胺素、0.4克葉酸、0.5克生物素(biotin)、60克乳清酸、0.2克潘胺酸鈣(維生素B15鈣；pangamic acid calcium salt)、5克硫辛酸、50克肌醇、25克酒石酸氫膽鹼、200克葡萄糖酸鈣、501.4克甘露糖醇、520克馬鈴薯澱粉、5克羥基丙基纖維素、以及20克輕質無水矽酸、20克香料，藉由常法製成顆粒，分包成每包2克，得到分包顆粒劑900包。

實施例27

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、100克鹽酸硫胺、200克鹽酸吡哆醇、0.5克氰基鈷胺素、120克結晶纖維素、109.5克乳糖、70克玉米澱粉，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

實施例28

包覆片劑：使用200克鹽酸二苯安明、80克苯磷硫胺、32克磷酸核黃素鈉、80克磷酸吡哆醛、240克磷酸氫鈣、240克乳酸鈣、360克結晶纖維素、200克低取代度羥基丙基纖維素、40克交聯羧甲纖維素鈉，424克乳糖、96克輕質無水矽酸、48克羥基丙基纖維素，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將1836克該壓片用顆粒與18克滑石粉、18克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到7000片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。對6000片該素片，使用HICOATER(FREUND產業製造)，對該等素片以在乾燥狀態5毫克/片之方式，噴塗含有150克羥基丙基甲基纖維素2910、10克聚乙二醇(macrogol)6000、22克氧化鈦、以及18克滑石粉之10%水系塗佈液，得到包覆片劑。

實施例29

包覆片劑：使用200克鹽酸二苯安明、200克抗壞血酸、40克泛酸鈣、310克結晶纖維素、240克乳糖、10克交聯聚維酮(crospovidone；一種崩解劑)、20克輕質無水矽酸、10克滑石粉、10克硬脂酸鎂混合後，得到壓片用顆粒。將該壓片用顆粒進行壓片，得到3600片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。對3000片該素片，使用HICOATER(FREUND產業製造)，對該等素片以在乾燥狀態10毫克/片之方式，噴塗含有150克羥基丙基甲基纖維素2910、10克聚乙二醇6000、16克氧化鈦、以及24克滑石粉之10%水系塗佈液，得到包覆片劑。

實施例30

顆粒劑：使用100克鹽酸二苯安明、200克抗壞血酸、200克壞血酸鈣、6克硝酸硫胺、4克核黃素、6克鹽酸吡哆醇、1克氰基鈷胺素、10克泛酸醇、160克六菸鹼酸肌醇酯、940克甘露糖醇、200克低取代度羥基丙基纖維素、87克玉米澱粉、6克羥基丙基纖維素、20克軟質無水矽酸、20克阿斯巴甜(aspartame)、20克乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、20克香料，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒，分包成每包1克，得到分包顆粒劑1800包。

實施例31

顆粒劑： 使用100克鹽酸二苯安明、200克抗壞血酸、200克壞血酸鈣、40克鹽酸呋喃硫胺、4克核黃素、6克鹽酸吡哆醇、1克氰基鈷胺素、200克甘油磷酸鈣、120克偏矽酸鋁酸鎂、1100克甘露糖醇、240克低取代度羥基丙基纖維素、86克玉米澱粉、7克羥基丙基纖維素、24克軟質無水矽酸、24克阿斯巴甜(aspartame)、24克乙醯磺胺酸鉀、24克香料，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒，分包成每包1.2克，得到分包顆粒劑1800包。

比較例5

膠囊劑：均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、260克乳糖及120克玉米澱粉，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

比較例6

膠囊劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、200克鹽酸吡哆醇、0.5克氰基鈷胺素、220克結晶纖維素、209.5克乳糖、70克玉米澱粉，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

試驗例5

催眠試驗：將實施例27、比較例5及比較例6所得到的膠囊劑，以具有輕度失眠傾向的成人12名為對象，請他們在七天之間，就寢前約30分鐘服用一粒膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡 但上床亦睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，亦無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之後即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之後想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善結果，如表3所示之改善率(%)。

實施例32

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、6克褪黑激素(melatonin)、332克乳糖、100克玉米澱粉、328克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克羥基丙基纖維素及10克輕質無水矽酸，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。

實施例33

片劑：使用200克鹽酸二苯安明、1.2克褪黑激素(melatonin)、326.8克乳糖、100克玉米澱粉、328克結晶纖維素、30克交聯聚維酮、24克聚乙烯吡咯烷酮及10克輕質無水矽酸，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。

實施例34

片劑：使用100克鹽酸二苯安明、200克5-羥基色胺酸、320克乳糖、298克結晶纖維素、30克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水矽酸及24克羥基丙基纖維素，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。

實施例35

包覆片劑：使用100克鹽酸二苯安明、200克5-羥基色胺酸、30克鹽酸吡哆醇、40克菸鹼醯胺、60克碳酸鎂、120克乳糖、106克結晶纖維素、260克低取代度羥基丙基纖維素、60克交聯羧甲纖維素鈉、20克輕質無水矽酸、以及24克羥基丙基纖維素，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒。 將918克該顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合後，進行壓片，得到3300片之直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。對3000片該素片，使用HICOATER(FREUND產業製造)，對該等素片以在乾燥狀態10毫克/片之方式，噴塗含有150克羥基丙基甲基纖維素2910、10克聚乙二醇6000、16克氧化鈦、以及24克滑石粉之10%水系塗佈液，得到包覆片劑。

實施例36

二層片劑：使用200克鹽酸二苯安明、118克乳糖、80克玉米澱粉、168克結晶纖維素、176克低取代度羥基丙基纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、20克羥基丙基纖維素、以及10克輕質無水矽酸，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到顆粒。在712.8克該顆粒混合3.6克滑石粉及3.6克硬脂酸鎂，進行壓片，得到壓片用顆粒1。接著，使用12克褪黑激素、420克乳糖、120克羥基丙基甲基纖維素、80克硬化油、80克硬脂酸、以及80克甘油脂肪酸酯，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到顆粒。在712.8克該顆粒混合7.2克硬脂酸鎂，進行壓片，得到壓片用顆粒2。並且，進行壓片，使該壓片用顆粒1及壓片用顆粒2各自的層為100克，得到6500片之直徑8毫米、厚度4.1毫米、每片重量為200毫克的二層片劑。

實施例37

顆粒劑： 使用50克鹽酸二苯安明、800克色胺酸、800克甘露糖醇、105克馬鈴薯澱粉、200克低取代度羥基丙基纖維素、5克羥基丙基纖維素、20克輕質無水矽酸、及20克香料，將此等充分混合後，藉由常法製粒，得到壓片用顆粒，分包成每包2克，得到分包顆粒劑950包。

實施例38

膠囊劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、2克褪黑激素、200克結晶纖維素、278克乳糖及200克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

實施例39

膠囊劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、200克5-羥基色胺酸、200克結晶纖維素、180克乳糖及100克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

實施例40

膠囊劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、600克色胺酸、28克結晶纖維素、26克乳糖及26克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。

比較例7

膠囊劑：均勻混合100克鹽酸二苯安明、200克結晶纖維素、280克乳糖及200克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

比較例8

膠囊劑：均勻混合2克褪黑激素、200克結晶纖維素、378克乳糖及200克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

比較例9

膠囊劑：均勻混合300克5-羥基色胺酸、200克結晶纖維素、80克乳糖及200克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

比較例10

膠囊劑：均勻混合700克色胺酸、30克結晶纖維素、20克乳糖及30克玉米澱粉、10克輕質無水矽酸、以及10克硬脂酸鎂，製成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。

試驗例6

催眠試驗：將實施例40、比較例7及比較例10所得到的膠囊劑，以具有輕度失眠傾向的成人17名為對象，請他們在七天之間，就寢前約30分鐘服用二個膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床亦睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，亦無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之後即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之後想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(%)的結果，如表4所示之改善率。

本發明之實施例40所得到的膠囊劑與比較例所得到之物比較時，入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善效果優良。

試驗例7

睡眠導入試驗動物係使用ddy系雄性小鼠1群5隻。試驗藥劑係分別調製在250毫升0.5%羧基甲基纖維素鈉水溶液中懸浮實施例38、實施例39、實施例40、比較例7、比較例8、比較例9、及比較例10所得到的膠囊劑之1膠囊份而成之物，小鼠每10克體重經口給藥0.1毫升。又，對照群(控制)係同樣地經口給藥而只給予0.5%羧基甲基纖維素鈉水溶液。在各試驗藥劑經口給藥60分鐘後，進行環己烯巴比妥(hexobarbital)注射液80毫克/公斤之腹腔內給藥，測定至翻正反射消失所需要的時間。以此作為睡眠導入時間。睡眠導入時間如第3圖所示。

從睡眠導入試驗結果，實施例38所得到的藥劑與對照群及比較例7和8比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。實施例39所得到的藥劑與對照群及比較例7和9比較時，也可以看出睡眠導入時間縮短。又，實施例40所得到的藥劑與對照群及比較例7和10比較時，也可以看出睡眠導入時間縮短。又，實施例38所得到的藥劑縮短睡眠導入時間也約為比較例7的藥劑之2.0倍、約為比較例8的藥劑之2.4倍、約達到比較例10的藥劑之7.9倍。又，實施例39所得到的藥劑縮短睡眠導入時間約為比較例7的藥劑之1.5倍、比較例8所得到的藥劑之1.8倍、達到比較例10所得到的藥劑之5.9倍。而且，實施例40所得到的藥劑縮短睡眠導入時間約為比較例7的藥劑之1.3倍、比較例8所得到的藥劑之 1.6倍、亦達到比較例10所得到的藥劑之5.1倍。

產業上之利用可能性

本發明之改善睡眠藥學組成物，係改善睡眠效果高且改善睡眠藥學組成物所含有的成分不會發生副作用之優良之物。

因此，本發明之改善睡眠藥學組成物可以利用來確保舒適的睡眠。

第1圖係試驗例2之睡眠導入試驗的結果之圖示。

第2圖係試驗例4之睡眠導入試驗的結果之圖示。

第3圖係試驗例7之睡眠導入試驗的結果之圖示。

Claims (11)

1. 一種改善睡眠的藥學組成物，其特徵為，將抗組胺藥、與選自以下(a)至(d)群組之任一種成分調配而成：(a)釣藤鉤萃取物及/或啤酒花萃取物；(b)香味成分，其係以選自薰衣草、迷迭香、橘子及佛手柑之植物作為基礎來源之精油；(c)鹽酸吡哆醇；以及(d)褪黑激素化合物，其係選自褪黑激素、5-羥基色胺酸及色胺酸，相對於100重量份抗組胺藥而言，成分(a)之調配量為0.01~2000重量份，成分(b)之調配量係佔總組成之0.001~30重量%，相對於100重量份之抗組胺藥而言，成分(c)之調配量為0.0002~6000重量份，相對於100重量份之抗組胺藥而言，成分(d)之調配量為0.02~3000重量份。
2. 如申請專利範圍第1項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該抗組胺藥係乙醇胺系抗H1組胺藥。
3. 如申請專利範圍第2項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該乙醇胺系抗H1組胺藥係二苯安明(diphenhydramine)或是其酸加成鹽。
4. 如申請專利範圍第3項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該二苯安明(diphenhydramine)或是其酸加成鹽之成人每次給藥量為25~75毫克。
5. 如申請專利範圍第2項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該乙醇胺系抗H1組胺藥係杜克西拉明(doxylamine)或是其酸加成鹽。
6. 如申請專利範圍第5項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該杜克西拉明(doxylamine)或是其酸加成鹽之成人每次給藥量為12.5~50毫克。
7. 如申請專利範圍第1項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該成分(a)之成人每次給藥量換算成原生藥乾燥物為0.5毫克~100克。
8. 如申請專利範圍第1項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該成分(d)之成人每日給藥量為0.01毫克~1500毫克。
9. 如申請專利範圍第1項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該成分(d)係褪黑激素，成人每日給藥量為0.01毫克~20毫克。
10. 如申請專利範圍第1項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該成分(d)為5-羥基色胺酸，成人每日給藥量為0.1毫克~200毫克。
11. 如申請專利範圍第1項所述之改善睡眠的藥學組成物，其中該成分(d)為色胺酸，成人每日給藥量為0.1毫克~1500毫克。