KR20030081181A

KR20030081181A - 생약 복합물을 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및치료용 조성물

Info

Publication number: KR20030081181A
Application number: KR1020030023173A
Authority: KR
Inventors: 조병욱; 진미림; 정형진; 김선영; 김봉철
Original assignee: 주식회사 팬제노믹스
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-12
Publication date: 2003-10-17
Also published as: WO2003086441A1; US7198804B2; US20030194451A1; KR100532703B1; AU2003225372A1

Abstract

본 발명은 생약 복합물을 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 생약 복합물은 5-HT₃수용체와 5-HT₄수용체를 동시에 촉진하는 특별한 작용기작을 통하여 위장관의 운동성을 유의성 있게 증가시킴으로써, 본 발명에 따른 생약 복합물을 포함하는 조성물은 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료에 효과적이고 안전한 약제 및 건강기능식품으로 이용가능하다.

Description

생약 복합물을 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 조성물{Composition comprising a crude drug complex for preventing and treating gastrointestinal dyskinetic disease}

기능성 소화불량은 현재 시행하는 검사법으로 기질성(organic) 병변이 발견되지 않는데도 환자가 소화기 계통의 증상을 나타내는 임상증후군을 말하며, 유형으로는 상부 위장관형과 하부 위장관형이 존재한다. 특히 우리나라에서 압도적으로 많은 상부 위장관형은 속쓰림, 트림, 구역질, 구토, 소화불량, 식후 상복부 불쾌감, 공복시 상복부 통증 등이 있으며, 신경성 위장병 및 신경성 위염 등으로 표현될 수 있다.

실제적으로 임상에서 다양한 종류의 약제들이 사용되고 있지만, 기능성 소화불량증에서 약제들의 유용성을 입증하기는 매우 어려운 상태이며, 기능성 소화불량증의 증상들이 매우 다양하여 객관적으로 평가하고 분석하기 어렵다. 또한 대부분의 연구에서 기능성 소화불량증 환자들에게 위약(placebo) 효과가 30 내지 50%에 이른다는 사실도 고려되어야 한다. 아직까지 모든 기능성 소화불량증 환자에서 효과가 입증되어 있는 약제는 없으며, 현재는 그 증상의 완화에 기준하여 기능성 소화불량증에서 많이 사용되는 약제들은 제산제, H₂-수용체 길항제(H₂-receptor antagonist), 위장운동 촉진제(prokinetics) 등이 있다(Sachs G, Spenney JG, etal;Physiol. Rev., 58, pp106-173, 1978).

과민성 대장 증후군은 복통과 배변습관의 변화 (설사, 변비, 또는 설사와 변비의 반복)로 특징지어지는 질병이다. 전형적인 증상은 간헐적이지만 때로 지속적이기도 하고 최소 3개월 이상 증상이 있어야 하는 만성적인 질환이다. 임상적으로 대개 3가지 양상을 보이는데 변비가 주로 생기는 형, 설사가 주로 생기는 형, 또는 이 2가지의 증상이 교대로 반복되는 형으로 나눌 수 있다. 과민성 대장증후군 환자는 배변습관의 변화와 복통 이외에도 그 외 상복부의 더부룩함, 소화불량, 오심, 구토, 두통, 월경불순, 빈뇨 등의 증상이 나타날 수 있다. 과민성 대장증후군은 구조적, 생화학적, 또는 감염성 원인을 발견할 수 없으므로 기능적 장애에 의한 질환으로 여겨지고 있으며 기능적 이상은 장관의 감각 및 운동 기능의 장애와 관련지어 생각되어 지고 있다.

약제 치료로는 설사를 주로 나타내는 경우에는 항콜린제 또는 항경련제가 사용되고, 변비가 나타나는 경우에는 위장운동 촉진제를 사용한다.

변비는 매우 흔한 소화기 이상증상이나 정확한 정의는 내려져 있지 않다. 변비는 전체적으로 장운동이 떨어져 있는 이완성 변비, 장운동이 항진되어 있지만 변을 밀어내지 못하는 경련성 변비, 장운동은 정상적이지만 직장 항문에 걸려서 배변을 하지 못하는 직장형 변비로 나눌 수 있다. 변비의 치료에는 하제나 위장운동 촉진제를 사용한다. 자극성 하제의 경우 이완성 변비에 장기적으로 사용할 경우 대장운동을 더욱 악화시켜 대장을 잘라내야 하는 경우가 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.

현재 다양한 종류의 위장운동 촉진제가 개발되어 있으며 가장 주요한 위장운동 촉진제 종류는 세로토닌성 약물(serotonergic agent)이다. 세로토닌의 90%(5-히드록시트립타민, 5-HT)는 위속에 존재하고 4 내지 5%는 중추신경계(central nervous system)에 존재하며, 부드러운 근육 세포들의 이완과 수축을 유발하게 된다. 세로토닌 수용체에는 많은 서브타입이 존재하는데 이들 중에서, 5-HT₃와 5-HT₄수용체의 서브타입에 속하는 것들은 위장학에서 가장 광범위하게 연구되어지고 있다(Fabrixio De Ponti, Juan-Ramon Malagelada,Pharmacol. Ther., 80(1), pp49-88, 1998).

메토클로프라미드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone), 시사프라이드 (cisapride), 레보설프라이드(levosulpride), 에리스로마이신 등의 위장운동 촉진제는 기능성 소화불량증 환자들에서 위약에 비해 증상 호전에 효과가 우수하다는 것이 여러 연구에서 알려져 있으며, 메토클로프라미드는 가장 흔히 사용되는 항도파민 약제로서, 중추신경계과 위장관의 도파민 수용체를 억제하는데 도파민은 위장관 운동을 억제하는 역할을 한다. 메토클로프라미드는 위십이지장의 운동을 증강시키고 위 배출기능을 호전시키며 진통작용이 있어 기능성 소화불량증 환자들의 증상을 개선하나, 장기간 사용시, 증상의 호전효과가 감소하고 중추신경계의 도파민 수용체에 작용하여 많게는 약 24%의 환자에서 신경계통의 부작용을 일으키므로 조심스럽게 사용되어야 한다.

돔페리돈은 메토클로프라미드와 같이 도파민 수용체에 작용하는 항도파민 약제이나 혈뇌장벽(blood brain barrier)을 통과하지 않으므로 메토클로프라미드와 같은 신경계 부작용은 없으나, 프로락틴(prolactine)의 증가로 유즙 분비가 나타날 수 있으므로 처방시 주의하여야 한다(Prakash A., Wagstaff A. J.,Drugs, Sep;56(3), 1998).

시사프라이드(cisapride)는 5-HT₃수용체 길항제의 특성과 5-HT₄효현제의 특성을 함께 가지는 약제로서, 5-HT₄수용체는 세포 내에서 사이클릭에이엠피(cAMP, cyclic adenosine 3',5'-monophosphate)를 매개로 하여 평활근의 수축력을 증가시키고 연동운동을 촉진하며, 시사프라이드가 억제하는 5-HT₃수용체는 평활근을 수축시키는 작용 뿐만 아니라 위장관의 구심 신경원과 중추신경계에도 존재하여 오심을 일으키고, 임상연구에서 위약과 비교시에 약 60 내지 90%의 위배출능을 증가시키는 등의 치료효과를 보이나, 최근 QT-간격의 연장에 따른 치명적인 부정맥이 보고되고 있으며, 따라서 QT-간격을 연장시키거나 간에서 만들어지는 CYP3A4 효소를 저해하는 약물과 함께 복용하지 않아야 하고, 전해질 이상이나 QTc가 450 msec 이상으로 증가되어 있는 경우에는 금지되고 있으며, 실제로 클라리트로마이신 (clarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin) 등과 같은 항생제, 플루코나졸 (fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole) 등과 같은 항진균제, 아미오다론 (amiodarone)과 같은 항부정맥제, 아스테미졸(astemizole), 터페나딘(terfenadine) 등과 같은 항히스타민제 그리고 아미트립틸린(amitriptyline) 등과 같은 항우울제 등의 많은 약제와 동시에 사용해서는 안되고, 최근 국내에서 식품의약품안전청이시사프라이드의 적응증을 특발성 또는 당뇨성 신경장애로 인한 위무력증, 위식도 역류질환, 소화관 운동장애로 인한 가성장폐색증으로 제한하였으며, 기능성 소화불량증을 적응증에서 제외한 바 있다.

모사프라이드 시트레이트는 5-HT₄의 효현제로서 작용하는 것 뿐만 아니라 위장운동 촉진제로 널리 사용되나, 간장 기능 질환에 큰 역작용을 가지고 있다. 실제로 설치류(토끼 등)를 이용한 실험에서, 모사프라이드 시트레이트는 간세포 선종(hepatocellular adenoma)와 갑상선 소낭세포 선종(thyroid follicular cell adenoma)의 영향을 증가시키는 것으로 나타났다.

에리스로마이신은 마크로라이드 계열의 항생제로서 모틸린 효현제이다. 동물실험에 의하면 에리스로마이신은 전체 소장에서 음식물의 이동을 촉진한다. 임상적으로도, 항생제로 사용하는 양과 동일한 양을 비경구 투여할 경우 위장관 운동을 증가시키지만 과량을 비경구적으로 투여할 경우에는 심부정맥과 같은 역작용이 나타날 수 있다.

과민성 대장증상에 적용되는 세로토닌(serotonin) 관련 약물은 5-HT₃의 저해제로 작용하는 알로세트론(alosetron), 5-HT₄의 효현제로 작용하는 테가세로드 (tegaserod)와 프루칼로프라이드(prucalopride) 등이 있다.

알로세트론은 임상시험에서 변비증상을 동반하지 않는 과민성 대장증상의 복통과 불쾌감을 효과적으로 완하시키는 작용을 나타내 의약품 허가를 취득했으나, 허혈성 대장염이라는 역작용을 나타내 제조사에서 판매를 포기했다.

테가세로드는 선택적이고 부분적인 5-HT₄효현제로서 유일하게 변비를 동반하는 과민성 대장증상에 사용하는 약물로 허가되었다. 테가세로드는 동물을 이용한 약물동력학 실험에서 개의 소장과 대장의 운동성을 증가시켰으며, 임상적으로 위, 소장, 대장에서의 이동성을 촉진하였다. 그러나, 임상 과정에서 나타난 난소낭종에 대한 안전성이 완전히 입증되지 않았다.

프루칼로프라이드는 선택적이고 완전한 5-HT₄효현제로서 테가세로드와 마찬가지로 과민성 대장증상이나 변비에 대하여 임상적인 효과가 연구 되었다. 개 실험에서 근위부 결장(proximal colon)의 강력한 수축을 유도하며, 건강한 자원자를 대상으로 한 실험에서도 대장운동을 촉진하였다.

변비에 적용되는 위장관 운동 촉진제는 변비를 동반하는 과민성 대장증상에 사용하는 약물과 거의 동일하다. 이외에 개발중인 약물중에 선택적인 5-HT₃효현제가 있다.

위장관 운동 촉진제는 상기한 기능성 소화불량이나 변비, 과민성 대장증상 뿐 아니라, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관 운동장애로 인한 장폐색증, 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy) 환자의 위장운동장애 등에 사용될 수 있다.

현재까지 상기의 약물들은 소화관 운동장애에 대하여 효과가 있으나, 여러 가지 독성 및 부작용이 존재하여 실제적으로 안전한 약물의 개발이 필요한 상황이다. 이에 본 발명자는 한국과 중국의 문헌들에 기초를 한 13여 가지의 천연 한약재를 이용한 새로운 위장운동 촉진제(prokinetic agents)를 개발하게 되었으며, 특히 주성분인 개자, 인삼, 건강, 축사, 육두구, 목향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초 등 이상 13가지 생약재들은 일반적으로 한약재로서 독성이 없다고 널리 알려져 있음은 주지의 사실이다.

이들 각각의 생약들의 특성과 구체적인 작용을 살펴보면 다음과 같다.

본 발명에서 사용된 개자(芥子,Sinapis Semen Alba)는 십자화과 (Cruciferae)의 갓(Brassica junceaCZERN. et COSS.)의 종자로서, 식욕을 증강해주고 위의 찬기운을 경감해주며, 신경통, 류머티즘, 피부병에 효험이 있다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p573, 1998).

인삼(Ginseng Radix)은 오갈피과(Araliceae)의 인삼(Panax ginsengC. A. MEYER)의 뿌리로서, 뿌리에는 사포닌(ginsenoside)이 약 5.22% 함유되어 있으며, 팔미트산, 올레인산, 리놀산 등이 있고, 또 다종의 아미노산, 펩티드 류, 비타민 A, B₁, B₂, C등이 함유되어 있고, 생체의 반응화를 강화시키고, 내분비계를 촉진하며, 물질대사를 자극하고, 강심작용 및 건위 그리고 비장을 강화시킨다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp441-442, 1998).

건강(Zingiberis Rhizoma Siccus)은 생강과(Zingiberaceae)의 생강(Zingiber officinaleROSC.)을 건조한 근경으로서, 생강을 물에 3 내지 6시간을 담근 후, 햇볕에 말려서 사용하며, 성분으로는 징지베린(zingiberene), 펠란드렌(phellandrene), 캠펜(camphene) 등이 함유되어 있으며, 하혈, 설사(diarrhea)에 효과적이다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp261-262, 1998).

마찬가지로, 축사(縮砂,Amomi Fructus)는 생강과(Zingiberaceae)의 다년생 초본(草本)인 축사(Amomum xanthioidesWall.)의 과실(果實)로, 성분으로는 d-보네올(d-borneol), 보닐아세테이트, 리날올, 네롤리돌(nerolidol, C₁₅H₁₆O) 등이 함유되어 있으며, 방향성이 높아서 소화기 내의 습기를 제거하고, 반위(反胃), 복부동통, 대변 출혈에 효과적이다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p255, 1998).

육두구(Myristicae Semen)는 육두구과(Myristicaceae)의 육두구나무 (Myristica fragransHOUTT.)의 종인(種仁)으로서, 함유된 성분으로는 정유가 2 내지 9%를 차지하며, 그중 d-캠펜(camphene) 및 α-피넨(pinene) 등이 있고, 지방중의 미리스틴산(tetradecanoic acid)의 함량이 70 내지 80%에 달하고 유독물질인 미리스틴이 함유되어 있으며, 위와 비장(spleen)을 따뜻하게 하며, 하기(下氣), 소식(消食), 고양(固陽)에 효능이 있고, 기를 높여준다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp519-520, 1998).

목향(Saussureae Radix)은 국화과(Compositae)의 운목향(雲木香,Saussurea lappaCLARKE) 및 근연식물의 뿌리로서, 정유 0.3 내지 3%를 함유하며, 그 성분으로는 아플로탁센(aplotaxene), α-이오논(ionone), β-셀리넨(selinene), 코스톨 (costol), 펠란드렌(phellandrene) 등이 있으며, 성분이 따뜻하고 맛이 매우며 독이 없고 설사, 곽란, 이질을 멎게 하며 혈압강하의 작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p1067, 1998).

향부자(Cyperi Rhizoma)는 사초과(Cyperaceae)의 다년초인 향부자(Cyperus rotundusL.)의 근경(根莖)으로서, 해변의 모래땅, 개울가, 들에서 서식하며 성분으로는 사이페론(Cyperone), 사이페롤(Cyperol), 사이페렌(Cyperene), 패촐레논 (patchoulenone) 등이 주성분인 정유 1%와 그밖에 코부손(kobusone), 유제놀(eugenol) 등이 함유되어 있고, 경폐통경, 월경불순, 신경통, 소화불량, 두통에 쓰이고 부인병의 요약이다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사. pp240-241, 1998).

후박(Magnoliae Cortex)은 목련과(Magnoliaceae)인 후박나무(Magnolia officinalisREHD. et WILS.)의 수피 또는 근피로 5월 상순에서 6월 하순사이에 20년 이상된 나무의 수피 또는 후피를 벗겨서 그늘에 건조하며, 성분으로는 β-유데스몰(eudesmol), γ-유데스몰, 훼놀성 물질이 매그노롤(magnolol), 호노키올(honokiol), 알칼로이드의 아노나인(anonaine) 등이 함유되어 있고, 진통작용, 건위, 항균작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p470, 1998).

빈랑자(Arecae Semen)는 종려과(Palmales)인 빈랑(Areca catechuL.)의 종자로서, 성분으로는 아레캐딘(arecaidine), 구바콜린(guvacoline), 지방유, 아레콜린(arecolin), 구바신(guvacine) 및 탄닌 등이 함유되어 있고, 간과 대장을 따뜻하게 하는 작용을 하며, 장내 기생충의 구제한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p273, 1998).

산사(Crataegi Fructus)는 장미과(Rosaceae) 식물인 산사나무(Crataegus pinnatifidaBUNGE.)의 과실로서, 주성분은 크라태골린산(crataegolic acid), 말산(malic acid), 구연산, 비타민 C, 탄닌, 사포닌이 함유되어 있고, 식적(食積)과 숙체(宿滯)를 소화시키고 적괴, 혈괴, 담괴를 없애고 비(脾)를 건강하게 하며, 이질(痢疾)을 치료하는 작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp609-610, 1998).

백출(Atractylodes Rhizoma Alba)은 국화과(Compositae)의 큰꽃삽주(Atractylodes macrocephalaKOIDZ.) 및 동속근연식물의 근경으로, 성분으로는 정유 1.4%를 함유하며 주성분은 아트락틸론(atractylone), 아트락틸롤 (atractylol), 비타민 A를 함유하고, 소화관 및 피하조직에서 일어나는 수분대사(水分代謝)의 부전(不全)에 대하여 이뇨(利尿), 발한(發汗) 작용을 하며, 동통, 위장염, 부종에 효험이 있고, 혈압강하제로도 쓰인다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p1026, 1998).

곽향(Agastachis Herba)은 꿀풀과(Labiatae) 식물인 배초향(Agastache rugosa(FISCH. et MEYER))의 전초(全草)로서, 성분으로는 패촐린산(pachouli acid), 유제놀, 신나믹 알데히드(cinnamic aldehyde)를 주성분으로 한 정유를 함유하며 진정작용, 해열작용, 건위작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p839, 1998).

감초(Glycyrrhiza Radix)는 콩과(Leguminosae)의 다년생 초본인 감초(Glycyrrhiza uralensisFISCH.) 및 미감초의 근경으로, 성분으로는 트리터펜계 사포닌, 글리시리진(glycyrrhizin) 등이 함유되어 있고, 혈중 콜레스테롤 강하, 항염증 및 항알레르기 작용, 위염증 치료, 강심작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp685-686, 1998).

옥죽(Polygonati Rhizoma)은 백합과(Liliaceae)과의 옥죽(Polygonatum doratumDRUCE.)의 근경(根莖)으로서, 일종의 무코폴리사카라이드 (mucopolysaccaride)인 오도라톤(odoraton)과 더불어 콘발라마린(convallamarin), 콘발라린(convallarin), 캠페롤-글루코사이드(kaempferol-glucoside), 쿼시톨-글리코사이드(quercitol-glycoside) 및 비타민 A 등이 함유되어 있으며, 혈압강하, 건위, 강심작용, 중풍, 심한 구취 등에 효과가 있다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, p179, 1998).

황해쑥(Artemisiae Argyi Folium)은 국화과(Compositae)의 황해쑥(Artemisia argyiLEVI. et VANT.) 및 동속 근연식물의 잎을 말린 것으로서, 성분으로는 정유를 함유하며, 그중 가장 많은 성분은 시네올(cineol)로 25 내지 30%를 차지하며, 이밖에 β-카료펠렌(caryophellen), 리날올(linalool), 알테미시아 알콜(artemisia alcohol), 캠퍼(camphor), 보네올(borneol) 등이 함유되어 있으며, 항균작용, 만성 위장병 치료 작용, 신경통, 냉증, 설사, 고혈압, 항암작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp1014-1015, 1998).

연교(Forsythiae Fructus)는 물푸레나무과(Oleaceae)의 개나리(Forsythia koreanaNAKAI) 및 동속 근연식물의 과실로서, 성분으로는 포시톨(forsythol), 스테롤계 화합물, 사포닌, 마태레시노시드(matairesinoside) 등이 함유되어 있으며,과피(果皮)에는 올레인산이 함유되어 있고, 약리작용으로는 항균작용, 항바이러스작용, 건위, 강심작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp974-975, 1998).

정향(Caryophylli Flos)은 정향과(Myrtaceae)의 정향나무(Eugenia caryophyllataTHUNB.)의 꽃봉오리로서, 성분으로는 정향유가 함유되어 있고, 주성분은 유제놀, 아세틸 유제놀, β-카료펠렌 및 메틸-n-펜틸 케톤, 살리실산메틸, 벤즈알데히드, 휴물렌, 차비콜(chavicol) 등이 있으며, 항균작용, 소화능력을 강화하고 건위작용을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp737-738, 1998).

나복자(Raphani Semen)는 십자화과(Cruciferae) 식물인 무(Raphanus sativus L.)의 종자로서, 성분으로는 지방유, α-, β-헥실알데히드, 메틸머캅탄 (methylmercaptane) 등이 함유되어 있으며, 항균작용, 항진균작용, 건위작용 및 팽장과 적취를 치료한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp583-584, 1998).

박하(Menthae Herba)는 꿀풀과(Labiatae)의 박하(Mentha arvensis var. piperascensMALINV.) 및 양박하의 전초 또는 잎으로서, 성분으로는 멘톨(menthol)이 77~78%를 차지하고, 멘톤(menthone)은 8~12%, 캄펜(camphene), 리모넨 (limonene), 피넨(pinene), 이소멘톤(isomenthone) 및 소량의 탄닌, 로스마린산 (rosemarinic acid)를 함유하며, 두통과 풍열두통, 건위 작용, 해독(解毒)을 한다(정 보섭 및 신 민교; 향약대사전, 영림사, pp851-852, 1998).

이상과 같이 이들 각각의 생약들은 소화 및 강장에 고유한 약리작용 및 주효능을 지니고 있으나, 지금까지 이들은 단방 생약으로서의 효능과 유효성분 분리 및 제조방법에 대해서만 연구되어 왔으며, 또한 간혹 몇가지 약재들을 혼합하여 사용해 건위 및 소화에 치료효과를 보려는 시도가 있었지만 이들의 효험이 과학적으로 입증할만한 것이 못되었고 효과도 미비하였으며, 위장의 운동성을 증가시키고 보호하는 것에 주력을 다하지 않았다.

이에 본 발명자는, 상기 생약제로부터 이들 각각의 생약들의 특성과 효능을 최대한 살리고 한방의 원리에 근거한 50여종의 후보 생약을 선정하여 다양한 조성을 이용하여 탁월한 위장운동 촉진 활성을 갖는 생약들의 배합을 찾아내었고, 독성실험 및 임상적용을 통해 독성이 없음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은, 위장관 운동장애 질환을 치료할 수 있는 복합적인 기전을 갖는 이상적인 생약 복합제 형태의 약학 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하는 것이다.

도 1 은 마우스 모델에서 다양한 조합을 갖는 생약 복합물들에 의한 위장관 운동 증가 효과를 나타낸 도이고,

도 2 는 마우스 모델에서 본 발명 생약 복합물(PG202)의 투여량 의존적 위장관 운동 증가 효과를 나타낸 도이고,

도 3 은 마우스 모델에서 본 발명 생약 복합물(PG202), 부형제, 모사프라이드 시트레이트(mosapride citrate) 및 아트로핀 설페이트(atropine sulfate)의 위장관 운동 증가 효과를 비교한 도이고,

도 4 는 본 발명 생약 복합물(PG202)의 5-HT₃수용체 촉진 효과를 나타낸 도이고,

도 5 는 본 발명 생약 복합물(PG202)의 5-HT₄수용체 촉진 효과를 나타낸 도이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생약 복합물을 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

상세하게는, 본 발명은 개자, 인삼 및 건강을 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 개자, 인삼, 건강, 축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

이때, 상기 생약 복합물은 개자: 인삼: 건강: 축사: 목향: 육두구를 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2의 중량 조성비로 포함하는 것을 특징한다.

본 발명은 개자, 인삼, 건강, 축사, 목향, 육두구, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 생약 복합물은 상기 필수 유효성분 이외에, 옥죽, 황해쑥, 연교, 정향, 나복 및 박하로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 생약을 추가적으로 더 포함할 수 있다.

본 발명의 생약들은 당업계에서 자명하고 본 발명의 예방 및 치료 목적과 동일 또는 유사한 용도로 사용할 수 있는 동속생약들을 포함한다.

본 발명의 생약 복합물은 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스의 형태로 포함되는 것을 특징으로 한다.

이때, 상기 생약 복합물의 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 극성용매, 바람직하게는 물에 가용한 상기 생약 복합물의 추출물이다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

건조 상태의 생약들을 재료의 표면에 존재하는 이물질 등을 제거하기 위하여 세척한 다음 건조기에서 말린 후, 적절한 배합비로 혼합하고 이를 분쇄하여 생약 분쇄물을 얻을 수 있다.

또한, 상기 분말화된 복합 생약들의 5 내지 20배, 바람직하게는 10 내지 15배 부피/중량의 증류수, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 증류수 단독 또는 10 내지 50% 물과 에탄올의 혼합용매를 가하여 0℃ 내지 상온, 바람직하게는 4 내지 6℃의 온도에서, 12시간 내지 48시간, 바람직하게는 20 내지 24시간 동안 냉침을 하거나, 80 내지 100℃, 바람직하게는 90℃ 이상의 추출온도에서 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 열수추출법으로 추출 총량의 20 내지 50배의 물로 2 내지 5회 추출하여 극성 용매에 가용한 생약 복합물의 추출물을 얻을 수 있다.

또한 추가적으로, 상기 추출 단계로부터 수득한 추출액을 여과한 후, 이를 40 내지 80℃에서 감압 농축하여 얻어진 엑스를 엑스 총량의 10 내지 60배의 물로 1 내지 5회 공비 농축한 다음, 동결건조 또는 진공건조, 바람직하게는 동결건조하여 분말엑스를 얻을 수 있다

본 발명은 상기 제조공정에 의해 얻어진 생약 복합물의 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스를 유효성분으로 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 분쇄물, 추출물 또는 그의 분말엑스를 0.01 내지 80%, 바람직하게는 1 내지 50% 중량으로 포함한다.

본 발명은 위장관 운동장애 질환의 치료효과를 효과적으로 유지하는 범위 내에서 복합 생약들을 적절하게 그 구성생약을 첨가하거나 혹은 삭제하거나, 그 배합비를 적절하게 가감할 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 사용될 수 있는 것들을 포함할 수 있다.

상기 위장관 운동장애 질환은, 조기포만감, 통증, 상복부 불쾌감, 헛배부름, 가슴앓이, 오심, 구토 등의 기능성 소화불량, 변비, 과민성 대장증상, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관운동장애로 인한 장폐쇄증 및 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy)으로 인한 위장관 운동장애중의 하나 이상의 조합을 포함한다.

본 발명의 생약 복합물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 생약 복합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명은 위장관 운동 촉진제의 제조를 위한 상기 생약 복합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 상기 생약 복합물을 포함하는 약학 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인체를 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 위장관 운동장애 질환의 치료방법을 제공한다.

본 발명의 생약 복합물은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 10g/㎏의 양, 바람직하게는 1 내지 5g/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 생약 복합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.

본 발명은 또한, 상기 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.

상세하게는, 본 발명은 개자, 인삼 및 건강을 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.

본 발명은 축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.

본 발명은 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.

본 발명은 개자, 인삼, 건강, 축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.

본 발명은 개자, 인삼, 건강, 축사, 목향, 육두구, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품을 제공한다.

또한, 본 발명의 생약 복합물은 상기 필수 유효성분 이외에 옥죽, 황해쑥,연교, 정향, 나복 및 박하로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 생약을 추가적으로 더 포함할 수 있다.

본 발명의 건강 기능식품은 상기 생약 복합물을 분쇄물, 추출물 또는 분말엑스의 형태로 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 생약 복합물을 포함하는 조성물은 위장관 운동 촉진을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 생약 복합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.

이때, 식품 또는 음료 중의 상기 생약 복합물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.1 내지 30g, 바람직하게는 0.2 내지 5g의 비율로 가할 수 있다.

본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 생약 복합물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

본 발명자는 상기 생약 복합물을 이용한 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료 효과를 확인하기 위하여 본 발명의 생약 복합물을 마우스 모델을 이용하여 위장관 운동정도(Gastrointestinal transit)에 미치는 영향을 실험한 결과, 부형제(2% Tween 80용액)만 사용한 대조군에 비해 본 발명의 생약 복합물에 의한 위장 운동성이 현저하게 증가하였고, 임상실험에서도 유의성 있는 치료효과를 확인하였고, 오랜 기간 복용시에도 참작할 만한 만성 독성의 부작용을 보여주지 않아 위장관 운동 촉진에 효과적임을 확인할 수 있었다.

본 발명은 다음예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.

실시예 1. 생약 복합물의 제조

경동시장에서 구입하고 한의사로부터 검증을 받은 생약재들을 건조하여 분쇄기(RT-05, 롱통제련소, 대만)로 분쇄한 후, 분쇄한 상태의 생약재들, 즉, 개자, 인삼, 건강, 육두구, 축사, 목향, 옥죽, 황해쑥, 연교, 정향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향, 감초, 나복 및 박하를 알려진 약리 효과를 토대로 하기의 표 1과 같은 5개의 군으로 분류하였으며, 효과적인 조합을 결정하기 위하여 5개의 군을 조합하여 6개의 조성(표 2 참조)으로 설정하고 각각 1g씩 동량으로 혼합하였다.

천연 약재들의 혼합군

군 번호	포함된 천연 약재
1	개자, 인삼, 건강
2	육두구, 축사, 목향
3	옥죽, 황해쑥, 연교, 정향
4	향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향, 감초
5	나복, 박하

천연 약재의 혼합군의 조합

조합	포함된 천연약재의 혼합군
1	1군, 4군
2	2군, 4군
3	1군, 2군, 4군
4	3군, 4군
5	3군, 4군, 5군
6	2군, 3군, 4군, 5군

(1-1) 조합 1의 생약 복합물의 제조

조합 1의 복합 생약재(개자, 인삼, 건강, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초) 각각을 분쇄한 후 이를 1g 씩 혼합하여 복합 생약 분쇄물을 얻고 이를 실험예 1에서 시료로 사용하였다.

(1-2) 조합 2의 생약 복합물의 제조

조합 2의 복합 생약재(육두구, 축사, 목향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초) 각각을 분쇄한 후 이를 1g 씩 혼합하여 복합 생약 분쇄물을 얻고 이를 실험예 1에서 시료로 사용하였다.

(1-3) 조합 3의 생약 복합물의 제조

조합 3의 복합 생약재(개자, 인삼, 건강, 육두구, 축사, 목향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초) 각각을 분쇄한 후 이를 1g 씩 혼합하여 복합 생약 분쇄물을 얻고 이를 실험예 1에서 시료로 사용하였다.

(1-4) 조합 4의 생약 복합물의 제조

조합 4의 복합 생약재(옥죽, 황해쑥, 연교, 정향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초) 각각을 분쇄한 후 이를 1g 씩 혼합하여 복합 생약 분쇄물을 얻고 이를 실험예 1에서 시료로 사용하였다.

(1-5) 조합 5의 생약 복합물의 제조

조합 5의 복합 생약재(옥죽, 황해쑥, 연교, 정향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향, 감초, 나복 및 박하) 각각을 분쇄한 후 이를 1g 씩 혼합하여 복합 생약 분쇄물을 얻고 이를 실험예 1에서 시료로 사용하였다.

(1-6) 조합 6의 생약 복합물의 제조

조합 6의 복합 생약재(육두구, 축사, 목향, 옥죽, 황해쑥, 연교, 정향, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향, 감초, 나복 및 박하) 각각을 분쇄한 후 이를 1g 씩 혼합하여 복합 생약 분쇄물을 얻고 이를 실험예 1에서 시료로 사용하였다.

실험예 1. 생약 복합물의 위장관 운동성 측정실험

상기 실시예 1에서 얻은 생약 복합물들의 위장관 운동 증진 효과를 측정하기 위해 마우스 모델을 이용하여 하기와 같이 실험을 실시하였다.

ICR 계의 마우스(서울대학교 동물사육장) 22 ±2g 정도의 암컷을 22 내지 24℃의 온도와 60 내지 80%의 습도의 환경을 유지하고, 실험 1주일 전에 낮과 밤의 사이클을 12시간 간격으로 설정하고, 각각 8마리씩 9군으로 나눈 후, 실험 16시간 전부터 절식시켰다. 위장관 운동성을 측정하기 위해, 실시예 1에서 제조한 조합 1 내지 6의 생약 복합물의 0.1g을 2% Tween 80(Wako사, 일본) 1㎖에 용해하여 시료로 사용하고, 경구 투여하였다. 부드러운 근육들의 이완을 유도하는 것으로 알려진 아트로핀 설페이트(atropine sulfate, Sigma사, 미국)를 음성대조군으로 사용하였고, 모사프라이드 시트레이트(mosapride citrate)는 20mg/kg을 투여하였고, 실시예 1에서 제조한 조합 1 내지 6의 생약 복합물을 1.0g/kg 투여하고, 1시간 후, 마우스에게 10% 아라비아고무(gum arabic, Sigma사, 미국) 용액(0.3㎖/동물 p.o.)에 용해된 5% 활성탄(Sigma사, 미국) 현탁액을 투여하였고, 15분 후에 희생시켰다.

활성탄은 다양한 유기물질(나무, 코코넛, 석유 등)을 900℃까지 가열하여 분해 및 증류하고, 흡착능을 증가시키기 위해 증기, 이산화탄소 및 강산 등과 같은 활성제로 고온에서 처리하여 만들어지는 무독성이며 약리작용이 없는 물질이다. 활성화는 이미 흡착되어 있는 불순물을 제거하고 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 것이다.

검시를 하기 위해, 위장을 제거하고 해부 유문(pylorus)으로부터 활성탄 컬럼의 이동 거리(CP) 뿐만 아니라 장관의 길이 cm(GL)를 측정하였고, 이동 정도(Gastrointestinal transit, GIT)는 하기의 수학식 1에 의해서 계산되어지고, 각 천연 약재의 조성군의 평균 GIT값은 대조군의 부형제의 값과 비교되었다.

실험 결과, 위장관 운동 마우스 모델에 대한 실시예 1에서 제조한 조합 1 내지 6의 생약 복합물의 GIT를 확인하였으며, 각 계통의 GIT는 대조군과 비교하였고, GIT의 통계 분석은 스튜던트 T 시험법(Student's t-test)으로 수행되었다. GIT값은 실시예 (1-3)에서 제조한 조합 3의 생약 복합물이 가장 높았으며, 다음으로 실시예 (1-1)의 조합 1, 실시예 (1-2)의 조합 2, 실시예 (1-6)의 조합 6, 실시예 (1-5)의 조합 5, 실시예 (1-4)의 조합 4의 생약 복합물 순이었다(도 1 참조).

가장 높은 GIT값을 가진 조합 3의 생약 복합물과 조합 1의 생약 복합물은 혼합군 1과 혼합군 4의 천연 약재를 공유하고 있으며, 조합 6의 생약 복합물은 혼합군 1의 천연 약재를 제외한 모든 약재로 구성되었는데 이것의 GIT값은 조합 1 및 조합 3의 생약 복합물의 GIT값보다 낮았으므로, 혼합군 1의 천연 약재가 가장 중요하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 혼합군 2는 GIT에서 높은 증가를 보여주는 조합 2, 조합 3 및 조합 6의 생약 복합물에 각각 포함되어 있어 결국, 혼합군 1과 혼합군 2의 천연 약재가 주요한 위장관 운동 촉진활성을 가진다는 것을 확인할 수 있었다.

이하, 가장 우수한 위장관 운동 촉진 효과를 나타내는 조합 3의 생약 복합물을 'PG202'라 명명하고, 이후 실험에서 시료로 사용하였다.

실험예 2. 생약 복합물의 투여량 의존도 실험

실시예 (1-3)에서 얻은 조합 3의 생약 복합물(PG202)의 투여량 의존도를 확인하기 위해서 상기 실험예 1과 동일한 위장관 운동성 마우스 모델을 이용한 실험을 응용하여 하기와 같이 실험을 실시하였다.

PG202 0.1g/kg, 1.0g/kg 및 5.0g/kg을 마우스에게 경구 투여하였고, 대조군는 부형제인 2% Tween 80(Wako사, 일본) 10㎖/kg을 사용하였으며, 1시간 후, 마우스에게 10% 아라비아고무(gum arabic, Sigma사, 미국) 용액(0.3㎖/동물 p.o.)에 용해된 5% 활성탄(Sigma사, 미국) 현탁액을 투여하였고, 검시를 하여 위장관 운동정도(GIT)를 측정하였다.

실험결과, 부형제(2% Tween 80 용액)만으로 처리된 대조군의 GIT는 52.6±2.0 이었고, PG202 0.1g/kg의 GIT값은 17%가 증가한 59.9±3.2이었으며, 1.0g/kg에서는 68.3±6.8으로서, 30% 정도의 위장관 경로가 증가하였고, 5.0g/kg 보다 높은 농도에서는 다소 감소하였다. 대조군과 비교시, PG202의 투여량이 0.1g/kg 및 1.0g/kg일 때 위장관 운동에 큰 영향을 주어 GIT값을 유의성 있게 증가시켰다는 것을 알 수 있었으며, PG202의 위장관 운동 촉진 효과는 투여량에 의존적임을 확인할 수 있었고(도 2 참조), 이것은 PG202가 위장관 운동 촉진제로서의 적정 농도가 있다는 것을 보여준다.

실험예 3. 생약 복합물과 상업용 위장관 운동 촉진제의 효능 비교 실험

상기 실시예 (1-3)에서 얻은 생약 복합물(PG202)와 시판중인 상업용 위장관 운동 촉진제인 모사프라이드 시트레이트와의 위장관 운동성을 비교하기 위해서 상기 실험예 1과 동일한 마우스 모델을 이용하여 하기와 같이 실험을 실시하였다.

PG202는 1.0g/kg을 마우스에게 경구 투여하였고, 대조군는 부형제인 2% Tween 80(Wako사, 일본) 10㎖/kg, 상업용 위장관 운동 촉진제로는 모사프라이드 시트레이트(mosapride citrate) 20mg/kg, 그리고 부드러운 근육들의 이완을 유도하는 것으로 알려진 아트로핀 설페이트(atropine sulfate, Sigma사, 미국) 100mg/kg을 음성대조군으로 사용하였으며, 1시간 후, 마우스에게 10% 아라비아고무(gum arabic, Sigma사, 미국) 용액(0.3㎖/동물 p.o.)에 용해된 5% 활성탄(Sigma사, 미국) 현탁액을 투여하였고, 검시를 하여 위장관 운동 정도(GIT)를 측정하였다.

실험결과, 상업용 위장관 운동 촉진제와 위장관 운동의 촉진 효과를 결과를 비교해보면, 부형제를 사용한 대조군의 GIT값을 100%로 하였을 때, PG202의 1.0g/kg에서의 GIT값은 대조군보다 30%정도가 증가한 68.3±6.8이었고, 모사프라이드 시트레이트 20mg/kg에서의 GIT값은 대조군보다 21% 증가한 63.7±5.2이었으며, 음성대조군인 아트로핀 설페이트는 100mg/kg의 농도에서 대조군보다 35% 감소한 GIT값(35.4±3.4)이었다. 이로서 PG202가 시판되는 상업용 위장촉진제보다 효과적으로 위장관 운동 촉진활성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다(도 3 참조).

실험예 4. 생약 복합물의 5-HT ₃ 수용체 촉진 작용 실험

325±25g 중량의 던컨 하틀리계 암컷 또는 수컷 기니아 피그를 희생시켜 회장의 일부분을 분리하였다. 회장 조직은 32℃에서 10㎖의 크렙스 용액 (pH 7.4)이 담겨 있는 수조에 1g의 장력하에 두었다. 여기에 10㎕의 담체 또는 PG202를 처리하여 5분안에 나타나는 수축반응이 차트로 기록되었다. PG202는 10㎍/㎖부터 10mg/㎖ 까지 누적하여 처리하였으며, 각 농도별로 3개의 조직에 대하여 실험하였다. 각 농도별 수축정도는 5-HT(5-히드록시트립타민)가 최대 반응을 나타내는 농도인 2.6μM의 반응을 100%로 하여 상대적으로 나타내었다.

실험 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 PG202의 농도를 점차적으로 증가시킴에 따라 회장 조직의 수축 정도가 최대 189%까지 증가하였으며 EC₅₀= 25.9㎍/㎖로 나타냈다.

실험예 5. 생약 복합물의 5-HT ₄ 수용체 촉진 작용 실험

270±25g 중량의 위스타계 암컷 또는 수컷 랫트를 희생시켜 식도의 일부분을 분리하였다. 식도 조직은 32℃에서 3μM의 인도메타신과 1μM의 케탄세린이 들어있는 10㎖의 크렙스 용액 (pH 7.4)이 담겨 있는 수조 안에 1g의 장력하에 두었다. 여기에 1μM의 카바콜을 처리하여 최대 수축이하의 근수축을 일으킨 후 10㎕의 부형제 또는 PG202를 처리하면서 5분안에 나타나는 이완작용이 차트로 기록되었다. PG202는 10㎍/㎖ 부터 10㎎/㎖ 까지 누적하여 처리하였으며, 각 농도별로 3개의 조직에 대하여 실험하였다. 각 농도별 이완정도는 5-HT(5-히드록시트립타민)가 최대 반응을 나타내는 농도인 0.3μM의 반응을 100%로 하여 상대적으로 나타내었다.

실험결과, 도 5에 나타난 바와 같이 PG202의 농도를 점차적으로 증가시킴에 따라 식도 조직의 이완 정도가 5-HT 처리시의 이완 정도에 비해 최대 123%까지 증가하였으며 EC₅₀= 215.5㎍/㎖으로 나타났다.

실험예 6. 생약 복합물의 급성독성실험

실시예 (1-3)에서 제조된 생약 복합물(PG202)의 독성을 확인하기 위하여 동물실험을 수행하였다.

4주령의 72.7 내지 82.4g 정도의 SPF 스프라그-도울리계(Sprague-Dawley, 한국화학연구소)의 12마리의 수컷 랫트와 75.4 내지 82.3g 정도의 SD계의 암컷 랫트를 길들였으며, 실험 당일 건강한 수컷 및 암컷 랫트 10마리를 선택하여 사용하였다. PG202 250mg/㎖을 다시 현탁하여, 독성실험 시료로 20mg/kg을 투여하였으며, 음성대조군으로 증류수 20㎖/kg를 경구 투여하였고, 단독 독성실험용으로 PG202 5.0g/kg을 같은 방법으로 경구 투여하였다. 투여 후 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간마다 사망과 임상 징후들을 체크를 하고, 14일이 될 때까지 하루에 한번씩 체크하였다.랫트들의 각 체중은 투여전에 측정하고, 투여 후 1일, 3일, 7일, 14일 동안 측정하였으며, 14일에 모든 동물들은 이산화탄소(carbon dioxide)를 과량으로 흡입시킨 후, 주의를 기울이며 해부하였다.

실험 결과, 수컷 및 암컷 그룹에서도 어떠한 사망, 임상 징후들, 체중 변화 및 다른 모든 임상과 관련한 별다른 검시결과는 없었으며, 특히 PG202의 단독 경구 투여도 어떠한 독성 효과가 나타나지 않았다.

본 발명의 생약 복합물을 포함하는 조성물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.

제제예 1. 주사제제의 제조

실시예 (1-3)의 생약 복합물..............100 ㎎

소디움 메타비설파이트...................3.0 ㎎

메틸파라벤..............................0.8 ㎎

프로필파라벤............................0.1 ㎎

주사용 멸균증류수......................적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖이 되도록 제조한 후, 2㎖용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.

제제예 2. 정제의 제조

실시예 (1-3)의 생약 복합물..............400 ㎎

유당....................................100 ㎎

전분....................................100 ㎎

스테아린산 마그네슘.....................적량

통상의 정제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.

제제예 3. 캡슐제의 제조

실시예 (1-3)의 생약 복합물.............400 ㎎

유당...................................50 ㎎

전분...................................50 ㎎

탈크....................................2 ㎎

스테아린산마그네슘......................적량

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

제제예 4. 액제의 제조

실시예 (1-3)의 생약 복합물...............400 ㎎

설탕......................................20 g

이성화당..................................20 g

레몬향...................................적량

정제수를 가하여 전체 1000㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.

제제예 5. 건강 식품의 제조

실시예 (1-3)의 생약 복합물................400 ㎎

비타민 혼합물.............................적량

비타민 A 아세테이트....................70 ㎍

비타민 E..............................1.0 ㎎

비타민 B₁.............................0.13 ㎎

비타민 B₂.............................0.15 ㎎

비타민 B₆.............................0.5 ㎎

비타민 B₁₂.............................0.2 ㎍

비타민 C..............................10 ㎎

비오틴................................10 ㎍

니코틴산아미드.......................1.7 ㎎

엽산..................................50 ㎍

판토텐산 칼슘........................0.5 ㎎

무기질 혼합물..............................적량

황산제1철............................1.75 ㎎

산화아연.............................0.82 ㎎

탄산마그네슘.........................25.3 ㎎

제1인산칼륨............................15 ㎎

제2인산칼슘............................55 ㎎

구연산칼륨.............................90 ㎎

탄산칼슘...............................100 ㎎

염화마그네슘..........................24.8 ㎎

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

제제예 6. 건강 음료의 제조

실시예 (1-3)의 생약 복합물..............400 ㎎

구연산.................................1000 ㎎

올리고당.................................100 g

매실농축액................................2 g

타우린....................................1 g

정제수를 가하여 전체....................900 ㎖

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

본 발명에 따른 생약 복합물은 5-HT₃수용체와 5-HT₄수용체를 동시에 촉진하는 특별한 작용기작을 통하여 위장관의 운동성을 유의성 있게 증가시킴으로써, 본 발명에 따른 생약 복합물을 포함하는 조성물은 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료에 효과적이고 안전한 약제 및 건강 기능 식품으로 이용가능하다.

Claims

개자, 인삼 및 건강을 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
개자, 인삼, 건강, 축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 생약 복합물이 개자: 인삼: 건강: 축사: 목향: 육두구를 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2의 중량 조성비로 포함하는 것을 특징하는 약학 조성물.
개자, 인삼, 건강, 축사, 목향, 육두구, 향부자, 후박, 빈랑자, 산사, 백출, 곽향 및 감초를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 생약 복합물이 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스의 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 생약 복합물의 추출물이 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 극성용매에 가용한 추출물임을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 생약 복합물이 전체 조성물에 대해 0.01 내지 80% 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 위장관 운동장애 질환이 조기포만감, 통증, 상복부 불쾌감, 헛배부름, 가슴앓이, 오심, 구토과 같은 기능성 소화불량, 변비, 과민성 대장증상, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관운동장애로 인한 장폐쇄증 및 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy)으로 인한 위장관 운동장애중의 하나 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 따른 복합 생약들을 건조한 후 적절한 배합비로 혼합하여 분말화한 후 복합 생약들의 5 내지 20배 부피/중량의 증류수, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매를 가하여 0℃ 내지 상온에서 12시간 내지 48시간 동안 냉침을 하거나, 또는 80 내지 100℃의 추출온도에서 1시간 내지 24시간 동안 열수추출법으로 추출 총량의 20 내지 50배의 물로 2 내지 5회 추출하여 극성 용매에 가용한 생약 복합물의 추출물을 얻는 제조방법.
제 11항의 제조방법에 따라 얻어진 생약 복합물을 여과한 후, 40 내지 80℃에서 감압 농축하여 얻어진 엑스를 엑스 총량의 10 내지 60배의 물로 1 내지 5회 공비 농축한 다음, 동결건조 또는 진공건조하여 생약 복합물의 분말엑스를 얻는 제조방법.
개자, 인삼 및 건강을 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품.
축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품.
개자, 인삼, 건강, 축사, 목향 및 육두구를 필수 유효성분으로 하는 생약 복합물 및 식품학적으로 허용가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 위장관 운동장애 질환의 예방 및 개선을 위한 건강 기능 식품.
제 13항 내지 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 생약 복합물이 분쇄물, 추출물 또는 그 분말엑스의 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 건강 기능 식품.
제 13항 내지 15항중 어느 한 항에 있어서, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료 형태인 건강 기능 식품.