CZ20033066A3 - Kapalná farmaceutická směs - Google Patents
Kapalná farmaceutická směs Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033066A3 CZ20033066A3 CZ20033066A CZ20033066A CZ20033066A3 CZ 20033066 A3 CZ20033066 A3 CZ 20033066A3 CZ 20033066 A CZ20033066 A CZ 20033066A CZ 20033066 A CZ20033066 A CZ 20033066A CZ 20033066 A3 CZ20033066 A3 CZ 20033066A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polyhydric alcohol
- liquid
- pharmaceutical composition
- gabapentin
- liquid pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
KAPALNÁ FARMACEUTICKÁ SMĚS
Oblast techniky
Vynález se týká kapalných farmaceutických směsí obsahujících analog γ-aminomáselné kyseliny (GABA) a procesů jejich přípravy, stejně jako metod využití těchto směsí k léčbě subjektů včetně lidí trpících některými onemocněními mozku, zahrnujícími epilepsii, náhlé mdloby, hypokinezii a úrazy lebky, neurodegenerativní onemocnění, depresi, mánii a rozpolcení osobnosti, úzkost, paniku, zánět, ledvinovou koliku, nespavost, gastrointestinální poškození, inkontinenci, bolest včetně neuropatické bolesti, svalové bolesti, bolesti kostí a migrény.
Dosavadní stav techniky
GABA je inhibiční aminokyselina nacházející se v centrálním nervovém systému savců (CNS). Uvádí se, že disfunkce s neurotransmisí GABA v CNS může podporovat nebo dokonce vyvolat psychiatrická a neurologická onemocnění jako je epilepsie, schizofrenie, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba a diskinezie (Saletu, B., et al. : International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1986, 24, 362-373).
Gabapentin (1-(aminomethyl)-cyklohexanoctová kyselina):
• ·
H2N— CH2\/CH2—co2h /\ se označuje jako analog GABA, který může překonat hematoencefalickou bariéru. Ukázalo se, že gabapentin má antikonvulživní a antispastické (protikřečové) účinky při extrémně nízké toxicitě pro člověka. Gabapentin se v současnosti prodává pod ochrannou značkou Neurontin ® jako podpůrné terapeutikum při léčbě dílčích záchvatů u epileptických pacientů.
USA Patenty č. 4,024,175 a 4,087,544 shrnují použití gabapentinu při léčbě určitých forem epilepsie, náhlých mdlob, hypokinezie a úrazů lebky. Navíc, gabapentin podporuje mozkové funkce a je tedy využitelný při léčbě geriatrických pacientů.
USA Patent 5 084 479 popisuje využití gabapentinu při neurodegenerativních poruchách. USA Patent 5 025 035 popisuje využití gabapentinu při depresích, USA Patent 5 510 381 popisuje využití gabapentinu při léčbě mánie a rozpolcení osobnosti. USA Patent 5 792 796 popisuje využití gabapentinu při léčbě úzkosti a paniky. USA Patent 6 127 418 popisuje využití gabapentinu při léčbě gastrointestinálního poškození. USA Patenty 4 894 476 a 4 960 931 ukazují novou krystalickou formu monohydrátu gabapentinu a USA Patenty 5 133 451; 5 319 135; 5 362 883; 5 693 845; 5 091 567 a 5 068 413 popisují způsoby přípravy gabapentinu, stejně jako meziproduktů používaných v těchto procesech. Na všechny výše uvedené USA Patenty se předkládaný vynález odkazuje.
Pregabalin ((S)-4-amino-3-(2-methylpropyl)butanová kyselina) :
(text.doc) «· ·· ·· ·· »· · ··· · e · · ··· • · · · · · · · · · β • · ··· · · ·· ···· • · · · · · · · · ···· ·· ·♦ ···· ·· · h2n — ch2-CH —ch2-CO2H
CH / \ h3c ch3 je jiným analogem GABA uváděným pro léčbu záchvatů včetně epileptických, v USA Patentu 5 563 175, na který se zde odkazuj e.
USA Patent 6 117 906 popisuje použití pregabalinu při léčbě stresu; USA Patent 6 001 876 popisuje použití pregabalinu při léčbě bolesti; USA Patent 6 127 418 popisuje použití pregabalinu pří léčbě gastrointestinálního poškození a USA Patenty 5 599 973; 5 608 090; 5 684 189; 5 710 304;
616 793; 5 629 447; 5 637 767; 5 840 956; 6 046 353; a
028 214 popisují způsoby přípravy pregabalinu, stejně jako meziproduktů používaných v těchto procesech. Na všechny výše uvedené USA Patenty se předkládaný vynález odkazuje. USA Patent 4 024 175 popisuje podávání gabapentinu enterálně nebo parenterálně v širokém rozsahu dávek v kapalné a pevné formě. V USA Patentu 6 054 482, na který se předkládaný vynález odkazuje, se pak popisuje, že gabapentin se převádí na laktam, tj. 2-azospiro [4,5]dekan-3-on:
Mimo to, tvorba laktamu probíhá překvapivě v pevné fázi a při skladování za sucha. Vzhledem k tomu, že gabapentin laktam prokazuje určitou toxicitu, musí se hladina této (text.doc) * ♦ · • · · • · · ·· · sloučeniny pro jistotu redukovat na minimum. Dalšími výzkumy se potvrdilo, že kapalné preparáty gabapentinu podléhají cyklizaci za vzniku laktamu mnohem ochotněji než v pevném stavu. Navíc se ukázalo, že gabapentin má velmi hořkou chuť. A nakonec, při léčbě určitých onemocnění je nutné podávat vysoké dávky gabapentinu. V některých případech se pacientům aplikuje dávka nad 1500 mg za den.
Z hlediska předkládaného vynálezu se farmaceutické směsi gabapentinu omezují na pevné formy, jako jsou kapsle a tablety.
Pregabalin, podobný gabapentinu, také inklinuje k cyklizaci na laktam, tj. 4-isobutyl-pyrrolidin-2-on:
Proto je potřebný pro kapalnou farmaceutickou směs GABA analogů. Kapalné formy gabapentinu a pregabalinu jsou žádoucí především při léčbě malých dětí a starších pacientů, protože tyto skupiny pacientů potřebují takové dávky gabapentinu nebo pregabalinu, které se snadno polykají a které se mohou dávkovat individuálně. Předmětem předkládaného vynálezu je kapalná farmaceutická směs, která je přístupná i vysokým koncentracím GABA analogu, je stabilní, má nízké hladiny laktamu a má přijatelnou chué.
Zcela překvapivě a neočekávaně jsme zjistili, že GABA analog se může vytvořit ve formě stabilní kapalné farmaceutické směsi s nízkou hladinou laktamu GABA analogu a s hodnotou pH asi 5,5 až 7,0, která obsahuje alespoň jeden (text.doc) • · vícesytný alkohol. Navíc má tato směs přijatelnou chut.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předkládaného vynálezu je tedy kapalná farmaceutická směs GABA analogu obsahující alespoň jeden vícesytný alkohol s 2 až 6 uhlíkovými atomy mající pH přibližně od 5,5 do 7,0.
Druhým aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy kapalné farmaceutické směsi GABA analogu zahrnuj ící:
Krok (1) - přidání vícesytného alkoholu obsahujícího 2 až 6 uhlíkových atomů do vody;
Krok (2) - přidání GABA analogu do roztoku z kroku (1); a Krok (3) - libovolně úpravu pH směsi na hodnotu asi 5,5 až 7,0 ke získání kapalné farmaceutické směsi.
Třetím aspektem předkládaného vynálezu je dvousložková kapalná farmaceutická směs GABA analogu zahrnující:
(a) první složku obsahující práškovou směs GABA analogu a pevného vícesytného alkoholu;
(b) druhou složku obsahující kapalnou bázi, přičemž práškovitá složka z (a) se přidá ke kapalné bázi z (b) ke získání kapalné farmaceutické směsi.
Čtvrtým aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy dvousložkové kapalné farmaceutické směsi GABA analogu zahrnující:
Krok (1) - smísení GABA s pevným vícesytným alkoholem ke získání práškové směsi;
Krok (2) - smísení vícesytného alkoholu se sladidlem a ochucovadlem ve vodě ke získání kapalné báze;
Krok (3) - přidání práškové směsi ke kapalné bázi pro získání kapalné farmaceutické směsi.
(text.doc) • · · ···· · · · • · · · · · φ · · · · ·· · · · · φ φφ φ · φ φ • φ · φ · φ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
Pátým aspektem předkládaného vynálezu je kapalná farmaceutická směs GABA analogu mající méně než 0,5 % hmotnostních odpovídajícího laktamu.
Šestým aspektem předkládaného vynálezu je způsob využití kapalné farmaceutické směsi GABA analogu k léčbě objektů včetně lidí trpících onemocněními mozku, zahrnujícími epilepsii, náhlé mdloby, hypokinezii a úrazy lebky, neurodegenerativní onemocnění, depresi, mánii a rozpolcení osobnosti, úzkost, paniku, zánět, ledvinovou koliku, nespavost, gastrointestinální poškození, inkontinenci, bolest včetně neuropatické bolesti, svalové bolesti, bolesti kostí a migrény.
Podrobný popis vynálezu
Výraz „vícesytný alkohol znamená alkyl nebo alifatický alkohol obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a 2 až 6 hydroxylových skupin, jako například glycerol, xylitol, sorbitol, manitol a jiné.
Výraz „GABA analog znamená sloučeninu odvozenou od struktury γ-aminomáselné kyseliny, jako je například gabapentin, pregabalin a jiné. Jiné GABA analogy, které se mohou použít v kapalných farmaceutických směsích tohoto vynálezu, se popisují v předběžné GB patentové přihlášce 0125807.8, podané 26.10. 2001, v předběžné GB patentové přihlášce 0109635.3, podané 19.4. 2001 a v odpovídající PCT patentové přihlášce, která nárokuje důležité body z obou předcházejících předběžných přihlášek a byla podána v dubnu 2002. Uvedené patentové přihlášky se citují v odkazech tohoto vynálezu v plném rozsahu. Příklady GABA analogů, které se v citacích objevují, se ukazují níže.
(text.doc) • · • · · » ···· ·· ·· ·©·· © .· ·
Η/< HO,CS
H^ HíyMzO HOzCs.„<
'V
HO,C^-Q
XV1U
XIX «Α HA xxn xxw
kde každý z R1 a R2, vzájemně nezávisle, se vybírají z H, přímého nebo rozvětveného alkylu obsahujícího 1 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylu a benzylu, s podmínkou, že vyjma sloučeniny tricyklooktanu vzorce (XVII), R1 a R2 nejsou současně vodíky.
Vhodnými sloučeninami (včetně solí, solvátů a jejich lékových derivátů) jsou:
((IR,5S)-3-Aminomethyl-1,5-dimethyl-(bis)cyklo (text.doc) • 0
0 0»
0» »0» 0 0 00 0000 [3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina;
((1SZ5R)-3-Aminomethyl-l,5-dimethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina;
((IR, 5S)-3-Aminomethyl-6 ,6-dimethyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-3-yl) octová kyselina;
((1S,5R)- 3-Aminomethyl-6,6-dimethyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-3-yl) octová kyselina;
((1S, 2S, 5R)-2-Aminomethyl-6,6-dimethyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-2-yl) octová kyselina;
((IR, 2S,5S)-2-Aminomethyl-6,6-dimethyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-2-yl) octová kyselina;
((1S, 2R, 5R)-2-Aminomethyl-6,6-dimethyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-2-yl) octová kyselina;
((IR,2R,5S)-2-Aminomethyl-6,6-dimethyl-(bis)cyklo [3.1.0]hex-2-yl) octová kyselina;
((IR,5R,6S)-6-Aminomethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-6-yl) octová kyselina;
((1S,5S,6S)-6-Aminomethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-6-yl) octová kyselina;
((IR,5R,6R)-6-Aminomethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-6-yl) octová kyselina;
((1S,5S,6R)-6-Aminomethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-6-yl) octová kyselina;
cis-((1S,2R,4S,5R)-3-Aminomethyl-2,4-dimethyl(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina;
trans-((1S,2R,4S,5R)-3-Aminomethyl-2,4-dimethyl(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina;
((1S, 5R,6S,7R)-3-Aminomethyl-6,7-dimethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina;
((1S,5R,6R,7S)-3-Aminomethyl-6,7-dimethyl-(bis)cyklo [3.2.0]hept-3-yl) octová kyselina;
((IR,2S,5S)-7-Aminomethyl-3,3-dimethyl-(tris)cyklo [3.3.0.0]oct-7-yl) octová kyselina;
(text.doc)
ΦΦΦ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ ((1R,6R,7S)-7-Aminomethyl-(bis)cyklo [4.2 octová kyselina;
((1S, 6S, 7S)-7-Aminomethyl-(bis)cyklo [4.2 octová kyselina;
((IR,6R,7R)-7-Aminomethyl-(bis)cyklo [4.2 octová kyselina;
((1S,6S, 7R)-7-Aminomethyl-(bis)cyklo [4.2 octová kyselina;
((IR,7R, 8S)-8-Aminomethyl-(bis)cyklo [5.2 octová kyselina;
((1S, 7S, 8S)-8-Aminomethyl-(bis)cyklo [5.2 octová kyselina;
((IR,7R,8R)-8-Aminomethyl-(bis)cyklo [5.2 octová kyselina;
((1S, 7S, 8R)-8-Aminomethyl-(bis)cyklo [5.2 octová kyselina;
[(IR,5R,6S)-6-(Aminomethyl)-(bis)cyklo [3 yl] octová kyselina;
[(1S,5S,6R)-6-(Aminomethyl)-(bis)cyklo [3 yl] octová kyselina;
[(1RS,5RS,6RS)-6-(Aminomethyl)-(bis)cyklo 6-yl) octová kyselina; a [(1RS,6RS,7SR)-7-(Aminomethyl)-(bis)cyklo yl] octová kyselina.
0]oct-7-yl)
0]oct-7-yl)
0]oct-7-yl)
0]oct-7-yl)
0]non-8-yl)
0]non-8-yl)
0]non-8-yl)
0]non-8-yl)
2.0]hept-62.0]hept-6[3.2.0] hept[4.2.0]oct-7Kapalná farmaceutická složení podle předkládaného vynálezu obsahují GABA analog, jako například gabapentin, pregabalin a jiné.
Gabapentin se snadno připraví metodou popsanou v USA patentech č. 5 132 451; 5 319 135; 5 362 883; 5 693 845; 5 091 567 a 5 068 413 .
Pregabalin se snadno připraví metodou popsanou v USA patentech č. 5 563 175; 5 599 973; 5 608 090; 5 684 189;
(text.doc)
9
999 · 9 9 999
9999 99 «9 9999 ·< 9 • 9 • 99 • 99 9
710 304; 5 616 793; 5 629 447; 5 637 767; 5 840 956;
046 353 a 6 028 214.
Při přípravě kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu jsou použitelné pevné a kapalné farmaceuticky vhodné nosiče.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné a některé glykolové roztoky. Pro parenterální injekce se kapalné preparáty připravují ve zředěných roztocích polyethylen glykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se připravují rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušúovadel, podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití se připravují disperzí jemných částic účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodíku a jiná běžná suspendující činidla.
Patří sem také pevné preparáty, u kterých se počítá s převedením na kapalné formy krátce před aplikací. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto preparáty mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergovadla, zahušťovadla, rozpouštěcí činidla a jiné.
U kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu se ukázalo, že vyrovnáním hodnoty pH preparátu na 5,5 až 7,0 se významně potlačí tvorba nežádoucího laktamu. Omezuje to však použití určitých adjuvans nebo nosičů, jako. jsou například kyseliny upravující chuť. nebo konzervační látky. Konzervační látky vhodné pro orální směsi obvykle prokazují optimum antimikrobiální aktivity v kyselé oblasti. Navíc, rozpustnost obvyklých konzervačních látek, jako je paraben, (text.doc)
AAA AAAA A A kyselina sorbová nebo kyselina benzoová, klesá při nízké skladovací teplotě požadované pro kapalné směsi prezentované v tomto vynálezu. Tudíž se musí očekávat sraženiny a(nebo) nedostatečná antimikrobiální aktivita díky nízké koncentraci konzervační látky při tak nízkých teplotách. Sole používaných konzervačních látek se lépe rozpouštějí, ale jejich antimikrobiální aktivita je příliš slabá.
Ve vývoji kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu se ukázalo, že teoreticky hodně alkoholu udržuje konzervační a stabilizační proces ve vodném roztoku. Některé alkoholy však měly nežádoucí vlastnosti a byly v uváděných faramceutických směsích nepoužitelné. Například ethylalkohol není žádoucí pro pediatrické preparáty, propylengkykol a benzylalkohol mají nepříjemnou chuť. a chlorobutanol není dostatečně stabilní při pH okolo 5,5 až 7,0.
Překvapivě a neočekávaně se ukázalo, že vícesytné alkoholy obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nejlépe 3 až 6 uhlíkových atomů, jako je například glycerol, xylitol, sorbitol, manitol a jiné se mohou použít jako adjuvans pro orální kapalné směsi obsahující gabapentin a pregabalin. V kapalných směsích podle předkládaného vynálezu se v první řadě používají glycerol a(nebo) xylitol. Tato adjuvans se mohou používat ve vysokých koncentracích v požadovaném rozmezí pH přibližně od 5,5 do 7,0. Optimální hodnota pH je mezi 6,0 a 7,0. Tato adjuvans nejen působí jako konzervační látky a stabilizují aktivní složky, ale také významně maskují hořkou chuť aktivních složek díky jejich sladké chuti a navíc se nekazí. Takže použití jednoho nebo více vícesytných alkoholů umožní přípravu sirupů GABA analogu, zvláště gabapentinu nebo pregabalinu přijatelné chuti, které, pokud se ochladí na chladicí teplotu přibližně od 2 do 10 °C, se mohou skladovat alespoň 2 roky. Vícesytné alkoholy se používají v koncentračním rozmezí asi od 25 do (text.doc) • · ♦ 9 9 • ··· · · • · · ·
9
9 9
99 9 % (hmotnost/objem, hm./obj.), lépe od. 30 do 75 % (hm./obj.), optimum je 30 až 75 % (hm./obj.). Obecně není nezbytné přidávat do kapalných směsí podle tohoto vynálezu další konzervační látky. Přídavek jiných konzervovadel může být však výhodný (například v případě sterilně plněných sirupů, kdy se zásobník používá pro více dávek, a konzervační látka se používá k prevenci kontaminace zásobníku). V případě sterilně plněných sirupů se musí věnovat pozornost výběru dalšího konzervačního činidla použitelného v požadované oblasti pH (od 5,5 do 7,0), aby nereagovalo s aktivní složkou a neurychlovalo tvorbu laktamu. Zjistili jsme, že jako další konzervační látka se může použít benzethonium chlorid.
Navíc se do kapalných směsí podle tohoto vynálezu mohou přidat ochucovadla ke zvýšení maskovacích účinků vícesytných alkoholů. Mohou se však použít pouze adjuvans, která neobsahují reaktivní aldehydovou skupinu nebo ketoskupinu, protože tyto funkční skupiny reagují s aktivní složkou. Navíc ochucovadla nesmí posunout oblast pH od 5,5 do 7,0. Například ovocné směsi se ukázaly zvlášť účinné, například anýz, jahoda a máta nebo anýz, borůvka a máta, a jiné.
K zajištěni stability aktivních složek a chuti kapalné směsi se vyžaduje skladovací teplota od 2 do 10 °C, přednostně od 2 do 8 °C, nejlépe však od 4 do 7 °C.
Kapalná farmaceutická směs GABA analogu dále obsahuje méně než 0,5 % (hmotnost/hmotnost, hm./hm.) laktamu GABA analogu, především 0,4 % (hm./hm.) laktamu po skladování při teplotě přibližně od 2 do 10 °C, lépe od 2 do 8 °C po dobu od 18 měsíců do 2 let, nejlépe 18 měsíců.
Sirupovité farmaceutické směsi podle předkládaného vynálezu se plní do zásobníků pro jednorázové nebo vícenásobné dávkování. Například, jednorázovými zásobníky jsou dvojité sáčky potažené hliníkovou fólií, které obsahují (text.doc)
Μ 99 99 · • 9 · · 9 · · • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 99 99999
9 9 9 9 9 9
9999 99 9 dvě poloviční dávky. Příkladem vícenásobných zásobníků jsou skleněné nebo plastové lahve, nejlépe opatřené ochrannou zátkou proti dětem. Vícenásobné zásobníky se liší objemem dávky a jsou vybaveny odpovídajícím dávkovačem, jako je měrka, pipeta a jiné.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je dvousložková kapalná farmaceutická směs GABA analogu, jako jsou například gabapentin, pregabalin a jiné. Směs obsahuje první složku zahrnující práškovou směs GABA analogu a pevného vícesytného alkoholu, jako je například sorbitol, xylitol, manitol a jiné, přičemž se preferuje sorbitol, a druhou složku zahrnující kapalnou sirupovou bázi s vícesytným alkoholem, například glycerolem a pod., a dále jedno nebo více ochucovadel, například syntetickou mentolovou esenci, syntetickou anýzovou esenci, syntentickou borůvkovou příchuú, a cukr a vodu. Kapalná farmaceutická směs se připravuje rozpuštěním práškové směsi v sirupovitém nosiči v době podávání preparátu pacientovi. Připravená kapalná směs se může skladovat při teplotě přibližně 2 až 10 °C, přesněji 2 až 8 °C, přičemž optimální je teplota od 4 do 7 °C. Kapalná směs se však může skladovat při pokojové teplotě po dobu asi dvou měsíců aniž by se překročila nežádoucí hladina laktamu, jak se popisuje výše.
Dávkování gabapentinu a pregabalinu je dobře známé v odborných kruzích a zkušený praktik bude schopen snadno stanovit požadovanou dávku pro určitý subjekt na základě jeho váhy a léčebné historie.
Obecně, dávkování gabapentinu a pregabalinu se uvádí v USA patentech zmiňovaných na začátku. Konkrétně dávkování gabapentinu zahrnují USA patenty č. 4 024 175, 4 087 544 a 6 054 482, zatímco pregabaldinu patent č. 5 563 175.
Následující příklady nejsou omezující a ilustrují způsoby přípravy a použití kapalných farmaceutických směsí (text.doc)
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 «
444· 44 • 4 ····
4 • 4 4 4 4
4444 tohoto vynálezu preferované jeho autory.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady nejsou omezující a ilustrují způsoby přípravy a použití kapalných farmaceutických směsí tohoto vynálezu preferované jeho autory.
Obecný postup přípravy kapalné směsi gabapentinu
Voda a glycerol se zahřívají na 40 až 50 °C a za stálého míchání se do směsi přidá xylitol. Rozpuštěním xylitolu dochází k endotermické reakci a roztok se ochlazuje. Rozpouštěním xylitolu se roztok ochladí na 30 až 40 °C a za stálého míchání se přidává gabapentin. Po úplném rozpuštění gabapentinu se při teplotě 25 až 30 °C přidá ochucovadlo. Homogenní roztok se upraví na pH 5,5 až 7,0 kyselinou, například 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou (HCl), a zásadou, například 0,1 M hydroxidem sodným (NaOH). Roztok se pak přefiltruje.
Podle výše uvedeného obecného postupu se mohou připravit kapalné směsi pregabalinu.
Tabulka 1 obsahuje reprezentativní kapalné směsi gabapentinu.
(text.doc)
44 94 44 ·· 4
9·· 9 999 999
9999 9 9 « 9 944
994 9 9 44 44944
44« 994 444
4944 44 44 4994 94 4
Tabulka 1: Kapalná směs gabapentinu
| Příklad la | Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 | |||
| Gabapentin | 2.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 |
| Xylitol | 20.000 | 30.000 | 30.000 | 29.940 |
| Esence j ahoda/anýz | 1.000 | - | - | 1.000 |
| Esence borůvka/anýz | - | 1.000 | 1.000 | - |
| 95% glycerol | 50.000 | 40.000 | 30.000 | 43.790 |
| 0,1 M HCI | - | 7.720 | - | - |
| 0,1 M NaOH | - | - | 0.770 | - |
| demineral. voda | 27.000 | 16.280 | 33.230 | 20.27 |
| pH | 6.2 | 5.5 | 7.0 | 6.5 |
a množství v g/100 mL
Obecný postup přípravy dvousložkové kapalné směsi gabapentinu
Krok (A) prášková směs
Gabapentin nebo gabapentin monohydrát (USA patent č. 4 894 476) se smíchá se sorbitolem.
Krok (B) sirupovitá báze
Roztok sorbitolu, glycerol, granulovaný cukr, mentolová esence, syntetická anýzová esence a syntetická borůvková esence se rozpustí v destilované vodě.
Krok (C) finální sirup
Sirup se připravuje rozpuštěním práškové směsi z kroku (A) v sirupovité bázi z kroku (B). Prášková směs se skladuje v hliníkových sáčcích a sirupovitá báze ve skleněných lahvích při laboratorní teplotě. Bezprostředně po přípravě (text.doc) • · ·· ·· ·· · · · • ··« · · · • · · · · · · • · · · · ·
9999 9 9 99 999· ·
• » » • ···· • 9 se sirup skladuje ve zmrazené formě.
Podle výše uvedeného obecného postupu se mohou připravit dvousložkové kapalné směsi pregabalinu
Tabulka 2: Dvousložková kapalná směs gabapentinu
| prášk. směs | |
| gabapentin monohydrát | 9,90 g |
| (ekv. k 9,00 g gabapentinu) | |
| sorbitol | 22,50 g |
sirupovitá báze
| rozt. sorbitolu | 225,00 g |
| glycerin p.a. | 180,00 g |
| granul, cukr | 45,00 g |
| synt. mentol, esence3 | 56,25 mg |
| synt. anýzová esenceb | 22,50 mg |
| synt. borůvk. esence | 4,275 g |
| deštil, voda | obj.c do450mL |
a váží se 2,5% roztok mentolu v alkoholu b váží se 2,5% roztok anýzu v alkoholu c dostatečné množství (text.doc)
Claims (15)
1. Kapalná farmaceutická směs analogu GABA vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden vícesytný alkohol obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a dále se vyznačující tím, že má pH přibližně 5.5 až 7.0.
2. Směs podle nároku 1 vyznačující se tím, že vícesytný alkohol obsahuje 3 až 5 uhlíkových atomů a dále se vyznačující tím, že obsah vícesytného alkoholu je přibližně od 25 % do 75 % hmotn./objem. (w/v).
3. Směs podle nároku 2 alkohol se vybírá xylitol, sorbitol, xylitolu, a dále vícesytného alkoholu hmotn./objem. (w/v).
vyznačující se tím, že vícesytný ze skupiny obsahující: glycerol, mannitol a směs glycerolu a se vyznačující tím, že obsah je přibližně od 40 % do 75 %
Směs podle nároku 1 přibližně 6.0 až 7.0.
vyznačující se tím, že pH je
4*4 4 «« že GABA analog je gabapentin nebo pregabalin.
4 4
4 4 44
5. Směs podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo obě látky z: (a) doplňkové přísady, (b) ochucovadla, které neobsahuje aldehydovou nebo ketonovou funkční skupinu.
6. Způsob přípravy kapalné farmaceutické směsi analogu GABA vyznačující se tím, že zahrnuje:
Krok (1) - přidání vícesytného alkoholu obsahujícího 2 až 6 uhlíkových atomů do vody;
·« «0 • 0 0
0 900
7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že vícesytný alkohol je směsí glycerolu a xylitolu.
8. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsah vícesytného alkoholu je přibližně 25 % až 75 % (w/v) a že pH je přibližně 6 až 7.
9. Dvousložková kapalná farmaceutická směs analogu GABA vyznačující se tím, že obsahuje (a) první složku obsahující práškovou směs analogu GABA a pevný vícesytný alkohol; (b) druhou složku obsahující kapalnou bázi, přičemž prášková složka z (a) se přidá do kapalné báze (b) za vzniku kapalné farmaceutické směsi.
9 0 9
99 0090 • 9
0 9
Krok (2) - přidání analogu GABA do roztoku z kroku (1) a
Krok (3) - libovolně úpravu pH směsi na asi 5.5 až 7.0 ke získání kapalné farmaceutické směsi.
9 0 0
9 0 9
9 9
0 0 0
10. Způsob přípravy dvousložkové kapalné farmaceutické směsi analogu GABA vyznačující se tím, že zahrnuje:
Krok (1) - míchání analogu GABA s pevným vícesytným alkoholem za vzniku práškové směsi;
Krok (2) - míchání vícesytného alkoholu se sladidlem a ochucovadlem ve vodě za vzniku kapalné báze;
Krok (3) - přidání práškové směsi do kapalné báze za vzniku kapalné farmaceutické směsi.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že GABA analog je gabapentin nebo pregabalin.
12. Směs podle nároku 1 nebo nároku 9 vyznačující se tím,
16 (text.doc) • 4 · • 4 44 • 4
13. Směs podle nároku 1 nebo nároku 9 vyznačující se tím, že má méně než 5 % hmotnostních odpovídajícího laktamu GABA analogu.
14. Kapalná orální farmaceutická směs gabapentinu nebo pregabalinu vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 25 % (hm./obj.) alespoň jednoho vícesytného alifatického alkoholu obsahujícího 2 až 6 uhlíkových atomů, a má pH přibližně od 5,5 do 7,0 a obsahuje méně než 0,5 % hmotn. gabapentin laktamu, resp. pregabalin laktamu po skladování při 2 až 10 °C po dobu 18 měsíců až 2 roky.
15. Farmaceutická směs podle nároku 1 nebo nároku 13 vyznačující se tím, že slouží k léčbě subjektu trpícího mozkovými onemocněními, zahrnujícími epilepsii, náhlé mdloby, hypokinezii a úrazy lebky, neurodegenerativní onemocnění, depresi, mánii a rozpolcení osobnosti, úzkost, paniku, zánět, ledvinovou koliku, nespavost, gastrointestinální poškození, inkontinenci, bolest včetně neuropatické bolesti, svalové bolesti, bolesti kostí a migrény.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29383201P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| US34373301P | 2001-10-25 | 2001-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033066A3 true CZ20033066A3 (cs) | 2004-08-18 |
| CZ299755B6 CZ299755B6 (cs) | 2008-11-12 |
Family
ID=26968180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033066A CZ299755B6 (cs) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analoggama-aminomáselné kyseliny, zpusob její prípravy a použití |
Country Status (44)
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE41920E1 (en) | 1996-07-24 | 2010-11-09 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CA2494811A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| CA2505788A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
| KR20050084445A (ko) * | 2002-12-20 | 2005-08-26 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 무통증방광 질환의 치료방법 |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| MXPA06002789A (es) * | 2003-09-12 | 2006-06-14 | Pfizer | Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta. |
| ATE526988T1 (de) * | 2003-10-08 | 2011-10-15 | Mallinckrodt Llc | Methylphenidat-lösung und relevante verabreichungs- und herstellungsverfahren |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| DE102004015752B4 (de) * | 2004-03-31 | 2007-04-05 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung von Gabapentin-Laktam zur Behandlung renaler Erkrankungen |
| EP1806133A1 (en) * | 2004-10-14 | 2007-07-11 | Daikin Industries, Ltd. | Method for modifying the ambience, and spray liquid and sprayer used in the method |
| US20100168070A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-07-01 | Niklas Heine | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| US20100144681A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-06-10 | Klaus Fuchs | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| EP2116618A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-11 | Agency for Science, Technology And Research | Diagnosis and treatment of Kawasaki disease |
| EP2246044A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| TR201005241A1 (tr) * | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
| WO2015144825A1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN104940930A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-30 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫药物口服乳剂及其制备方法 |
| US11918684B2 (en) | 2017-03-13 | 2024-03-05 | Liqmeds Worldwide Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| WO2019038584A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ZONISAMIDE AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| WO2019186515A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs |
| EP3836898A2 (en) | 2018-08-18 | 2021-06-23 | FTF Pharma Private Limited | Pharmaceutical suspension for oral dosage |
| US20230255885A1 (en) * | 2018-08-18 | 2023-08-17 | Ftf Pharma Private Limited | Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage |
| EP3946260A1 (en) | 2019-03-26 | 2022-02-09 | Orion Corporation | Pregabalin formulations and use thereof |
| JPWO2022168968A1 (cs) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | ||
| CA3230309A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Jr. Samuel A. Testino | Stable gabapentin powder |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294520B1 (en) * | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| HU228771B1 (en) * | 1998-05-15 | 2013-05-28 | Warner Lambert Co | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
| AP2001002360A0 (en) * | 2000-11-30 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors. |
-
2002
- 2002-04-29 CZ CZ20033066A patent/CZ299755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EA EA200301152A patent/EA008087B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 PT PT02727834T patent/PT1395242E/pt unknown
- 2002-04-29 SI SI200230371T patent/SI1395242T1/xx unknown
- 2002-04-29 PL PL02366384A patent/PL366384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 ES ES02727834T patent/ES2265040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 NZ NZ529173A patent/NZ529173A/en unknown
- 2002-04-29 CA CA002446574A patent/CA2446574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 KR KR1020037015326A patent/KR100582963B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AP APAP/P/2003/002907A patent/AP1815A/en active
- 2002-04-29 AT AT02727834T patent/ATE334656T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 JP JP2002590939A patent/JP2004534764A/ja active Pending
- 2002-04-29 OA OA1200300296A patent/OA12604A/en unknown
- 2002-04-29 AU AU2002258026A patent/AU2002258026B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 RS YU87203A patent/RS87203A/sr unknown
- 2002-04-29 EP EP02727834A patent/EP1395242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 IL IL15835902A patent/IL158359A0/xx unknown
- 2002-04-29 GE GE5340A patent/GEP20053620B/en unknown
- 2002-04-29 WO PCT/IB2002/001500 patent/WO2002094220A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-29 HU HU0401366A patent/HUP0401366A2/hu unknown
- 2002-04-29 EE EEP200300587A patent/EE200300587A/xx unknown
- 2002-04-29 DK DK02727834T patent/DK1395242T3/da active
- 2002-04-29 SK SK1411-2003A patent/SK286227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 CN CNB028098080A patent/CN100346779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 MX MXPA03009392A patent/MXPA03009392A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 BR BR0209973-0A patent/BR0209973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 DE DE60213592T patent/DE60213592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-21 MY MYPI20021869A patent/MY128615A/en unknown
- 2002-05-22 EG EG20020541A patent/EG24078A/xx active
- 2002-05-23 DO DO2002000403A patent/DOP2002000403A/es unknown
- 2002-05-23 PE PE2002000433A patent/PE20030087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AR ARP020101922A patent/AR033922A1/es unknown
- 2002-05-24 PA PA20028545901A patent/PA8545901A1/es unknown
- 2002-05-24 SV SV2002001053A patent/SV2003001053A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-28 US US10/156,213 patent/US20020198261A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-24 US US10/602,215 patent/US7256216B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 IS IS6986A patent/IS2428B/is unknown
- 2003-10-14 HR HR20030833A patent/HRP20030833B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-28 ZA ZA2003/08393A patent/ZA200308393B/en unknown
- 2003-11-17 CR CR7150A patent/CR7150A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 MA MA27406A patent/MA27026A1/fr unknown
- 2003-11-21 BG BG108376A patent/BG108376A/bg unknown
- 2003-11-24 NO NO20035200A patent/NO20035200L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-28 HK HK04105579A patent/HK1062646A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-10 CY CY20061101125T patent/CY1105147T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033066A3 (cs) | Kapalná farmaceutická směs | |
| AU2002258026A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| US9161913B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| RU2352333C2 (ru) | Композиция прегабалина | |
| EP1067934B1 (en) | Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine | |
| WO2007107835A2 (en) | Stable liquid formulations of antiepileptic agents | |
| US20240197631A1 (en) | Atomoxetine oral solution | |
| UA75138C2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for treating psychiatric disorders and brain injuries (variants) and method for its manufacture (variants) | |
| MXPA00009677A (en) | Oral liquid antidepressant solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100429 |