DE60022333T2

DE60022333T2 - Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung

Info

Publication number: DE60022333T2
Application number: DE60022333T
Authority: DE
Inventors: C. Nancy LAN
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-10
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2020-04-11
Also published as: ATE303162T1; CA2370030C; US20040054005A1; DE60022333D1; US20020037926A1; DK1169060T3; CA2370030A1; WO2000061188A1; EP1169060A1; EP1169060B1; US20080318932A1; WO2000061188A9; JP2002541215A; AU4334900A; US7393872B2

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, welche Blocker von Natrium (Na⁺)-Kanälen und zumindest eines von Gabapentin und Pregabalin aufweisen. Die Erfindung betrifft außerdem Zusammensetzungen zur Anwendung bei der Behandlung chronischer Schmerzen oder Krämpfe, welche die gleichzeitige Verabreichung eines Natriumkanalblockers und zumindest eines von Gabapentin und Pregabalin umfasst.
Zugehöriger technologischer Hintergrund
Von mehreren Klassen therapeutisch geeigneter Arzneimittel, einschließlich lokaler Anästhetika, wie Lidocain und Bupivacain, Antiarrhythmika, wie Propafenon und Amioclaron, sowie Antikonvulsiva wie Lamotrigin, Phenytoin und Carbamazepin, wurde gezeigt, daß sie einen gemeinsamen Wirkmechanismus durch die Blockierung oder Modulierung der Na⁺-Kanal-Aktivität (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57–65 (1987)) aufweisen. Von jedem dieser Wirkstoffe wird angenommen, daß er durch die Unterbindung des schnellen Zuflusses von Na⁺-Ionen wirkt. Kürzlich wurde von weiteren Na⁺-Kanalblockern, wie BW619C89 und Lifarizin, gezeigt, dass sie in Tiermodellen globaler und fokaler Ischämie neuroprotektiv sind, und sie befinden sich derzeit in der klinischen Testphase (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854–859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425–1432 (1995); SCRIP 1870:8 (1993); SCRIP 1773:14 (1992)).
Die neuroprotektive Wirkung von Na⁺-Kanalblockern beruht auf ihrer Wirksamkeit bei der Verringerung der extrazellulären Glutamatkonzentration während der Ischämie durch die Hemmung der Freisetzung dieses exzitotoxischen Aminosäure-Neurotransmitters. Studien haben gezeigt, dass im Gegensatz zu Glutamatrezeptor-Antagonisten die Na⁺-Kanalblocker hypoxische Schäden an der weißen Substanz von Säugetieren verhindern (Stys et al., J. Neurosci. 12:430–439 (1992)). Sie können so Vorteile für die Behandlung bestimmter Arten von Schlag oder neuralem Trauma bieten, bei denen es zur Schädigung des Systems weißer Substanz kommt.
Ein weiteres Beispiel der klinischen Anwendung eines Na⁺-Kanalblockers ist Riluzol. Dieses Arzneimittel verlängert nachweislich das Überleben bei einer Untergruppe von Patienten mit ALS (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330: 585–591 (1994)) und wurde daraufhin durch die FDA für die Behandlung von ALS zugelassen. Zusätzlich zu den zuvor genannten klinischen Verwendungen werden Carbamazepin, Lidocain und Phenytoin gelegentlich verwendet, um neuropathische Schmerzen zu behandeln, wie sie durch trigeminaler Neuralgie, diabetischer Neuropathie und andere Formen von Nervenschädigungen (Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309–316 (1995)) verursacht werden, und Carbamazepin und Lamotrigin wurden zur Behandlung von manischer Depression eingesetzt (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70–76 (1994)).
Es wurde festgestellt, dass es mindestens fünf bis sechs Stellen an den spannungsempfindlichen Na⁺-Kanälen gibt, welche Neurotoxine spezifisch binden (Catterall, W.A., Science 242:50–61 (1988)). Studien haben ferner gezeigt, dass therapeutische Antiarrhythmika, Antikonvulsiva und lokale Anästhetika, deren Wirkung durch Na⁺-Kanäle mediiert wird, ihre Wirkung durch das Zusammenspiel mit der intrazellulären Seite des Na⁺-Kanals und der allosterischen Hemmung des Zusammenspiels mit der Neurotoxin-Rezeptorstelle 2 ausüben (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15–43 (1980)).
Chronischer Schmerz oder neuropathischer Schmerz ist ein heterogener Krankheitszustand mit unklarer Äthiologie. Bei chronischen Schmerzen, kann der Schmerz durch multiple Mechanismen mediiert werden. Diese Art von Schmerz entsteht im Allgemeinen aus einer Verletzung des peripheren oder zentralen Nervengewebes. Zu den Syndromen zählen Schmerzen in Verbindung mit einer Verletzung des Rückenmarks, Multiple Sklerose, postherpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, Phantomschmerz, Kausalgie und Sympathische Reflexdystrophie und Schmerzen im unteren Rücken. Chronische Schmerzen unterscheiden sich dadurch von akuten Schmerzen, dass die Patienten an anormalen Schmerzempfindungen, welche als spontaner Schmerz, kontinuierliches oberflächliches Brennen und/oder ein tiefsitzender Schmerz beschrieben werden können. Der Schmerz kann hervorgerufen werden durch Hitze-, Kälte- und Mechano-Hyperalgesie oder durch Hitze-, Kälte- und Mechano-Allodynie (International association for the study of pain: The classification of chronic pain (1995); Bennett G.J. Molecular Neurobiology of Pain, Progress in Pain Research and Management Vol. 9, S. 109–113, herausgegeben von D. Borsook, 1997). In den meisten Fällen reagiert chronischer neuropathischer Schmerz schlecht auf die Behandlung mit Opiaten oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Analgetika.
Carbamazepin (Tegretol^TM), ein Natrium-Kanalblocker-Antikonvulsivum, ist nachweislich wirksam bei trigeminaler Neuralgie. Jedoch verträgt ein Drittel der Patienten das Arzneimittel nicht in der Dosis, welche zur Linderung des Schmerzes erforderlich ist (Victor et al., Harrison's Principles of Internal Medicine. 11. Ed. New York, McGraw-Hill 1987; 2035–40).
Außerdem kann Carbamazepin aplastische Anämie, Agranulozytose und Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen (Canavero et al., Pain 60:229–31 (1995)). Diese schweren Nebenwirkungen stehen mit der Dosis in Zusammenhang. Carbamazepin ist das einzige von der FDA für diese Indikation zugelassene Arzneimittel.
Es gibt bisher keine weiteren Arzneimittel, welche zur Behandlung von chronischem Schmerz zugelassen sind. Lamotrigin (Lamictal) ist ein Natrium-Kanalblocker, welcher von der FDA für die Behandlung von Krämpfen zugelassen wurde. Von diesem Arzneimittel wurde gezeigt, daß es auch für die Behandlung von chronischem Schmerz (Lundardi et al., Neurology 48:1714 (1997)) wirksam ist. Jedoch sind die für die Behandlung von chronischem Schmerz erforderlichen Dosen relativ hoch und erzeugen Nebenwirkungen. Die Hauptnebenwirkung dieses Arzneimittels sind schwere, potentiell lebensbedrohliche Hautausschläge (Dichter and Brodie, New Engl. J. Med. 334:1583 (1996)).
Für Gabapentin (Neurontin^TM), ein Antikonvulsivum mit unbekanntem Wirkmechanismus, wurde kürzlich die Wirksamkeit bei der Behandlung chronischer Schmerzen gezeigt (Rowbotham et al., JAMA 280:1837–1842 (1998) und Backonja et al., JAMA 280:1831–1836 (1998)). Jedoch sind höhere Dosen notwendig, um chronischen Schmerz zu behandeln. Nebenwirkungen wie verstärkte Absence-Krämpfe und Übelkeit stehen in Verbindung mit diesen hohen Dosen, welche außerdem Fetotoxizität verursachen. Außerdem zeigte Gabapentin in klinischen Tests eine eingeschränkte Wirksamkeit (d.h. weniger als 50 % der Patientenpopulation zeigte Wirksamkeit, wohingegen 15–20 % der Patienten, welche mit einem Plazebo behandelt worden waren, Wirksamkeit zeigten).
Pregabalin ist eine wirksame Nachfolgeverbindung von Gabapentin. Die Verbindung zeigt eine ähnliche Wirkung wie Gabapentin und befindet sich derzeit in der klinischen Testphase für neuropathische Schmerzen (SCRIP 2330:8 (1998)).
Somit besteht Bedarf an Behandlungsmöglichkeiten für chronische Schmerzen und Krämpfe, welche die Nebenwirkungen wie sie durch Lamotrigin, Carbamazepin und Gabapentin ausgelöst werden, vermeiden. Die vorliegende Erfindung bietet Zusammensetzungen und Verfahren, welche solche Nebenwirkungen verringern und die Reaktionsrate von Patienten erhöhen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche einen ersten Wirkstoff, welcher ein Natrium-Kanalblocker ist, und einen zweiten Wirkstoff aufweisen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon und Kombinationen davon, wobei die Gesamtmenge des ersten Wirkstoffes und des zweiten Wirkstoffes für das Behandeln, Verhindern oder Lindern von chronischen Schmerzen oder Krämpfen wirksam ist. Bevorzugt liegen der erste Wirkstoff und der zweite Wirkstoff in synergistischen Mengen vor, d.h. der Natrium-Kanalblocker und zumindest entweder Gabapentin oder Pregabalin oder deren Salze liegen in Mengen vor, welche niedriger sind als diejenigen, welche zum Behandeln oder Verhindern von chronischen Schmerzen oder Krämpfen mit jedem der Wirkstoffe allein verwendet wurden. Die Erfindung betrifft ferner solche Zusammensetzungen, welche außerdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten, und sie beinhalten gegebenenfalls pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft auch einen ersten Wirkstoff, welcher ein Natrium-Kanalblocker ist, und einen zweiten Wirkstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon und Kombinationen davon zur Anwendung bei der Behandlung, Verhinderung oder Linderung von chronischen Schmerzen oder Krämpfen, wobei die Gesamtmenge des ersten Wirkstoffs und des zweiten Wirkstoffs bei der Behandlung, Verhinderung oder Linderung von chronischen Schmerzen oder Krämpfen wirksam ist. Vorzugsweise werden der Natrium-Kanalblocker und zumindest entweder Gabapentin oder Pregabalin in synergistischen Mengen verabreicht. Bevorzugt werden die beiden Wirkstoffe im Wesentlichen simultan wie hierin definiert verabreicht. Der Natrium-Kanalblocker und zumindest entweder Gabapentin oder Pregabalin können separat verabreicht werden oder als Teil einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft außerdem einen Satz für die Behandlung von chronischen Schmerzen oder Krämpfen, welcher ein Trägerelement umfasst, welches einen oder mehrere Behälter enthält, von denen einer einen Natrium-Kanalblocker aufweist, und ein anderer weist einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon und Kombinationen davon auf.
Beschreibung der Figuren
1 zeigt ein Diagramm der synergistischen anti-allodynischen Wirkung von Gabapentin und dem Natrium-Kanablocker 4-(4'-Fluorphenoxy)benzaldehyd-semicarbazon (Co 102862) im Chung-Modell neuropathischer Schmerzen bei Ratten (Kim and Chung, Pain 50:355–363 (1992)).
2 zeigt Spannungsimpulsprotokolle, welche zur Bewertung der Potenz und der Kinetik der Hemmung von Na⁺-Kanälen durch die Verbindungen verwendet werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ergibt sich aus der Entdeckung, dass die Verabreichung von Natrium-Kanalblockern mit Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon oder Kombinationen davon bei der Behandlung, Verhinderung und/oder Linderung von chronischen Schmerzen oder Krämpfen wirksam ist. Die vorliegende Erfindung ergibt sich auch aus der Entdeckung, dass es möglich ist, chronische Schmerzen und Krämpfe mit synergistischen Mengen von zumindest einem Natrium-Kanalblocker zusammen mit Gabapentin, Pregabalin oder Salzen davon oder Zusammensetzungen davon zu behandeln, zu verhindern und/oder zu lindern.
Geeignete erste Wirkstoffe und zweite Wirkstoffe sind in den folgenden Abschnitten beschrieben. Der erste Wirkstoff kann ein einzelner Natrium-Kanalblocker sein, oder zwei oder mehrere Natrium-Kanalblocker. Ebenso kann der zweite Wirkstoff eine einzelne Verbindung oder eine Mischung aus zwei oder mehreren Verbindungen sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen bestehend aus einem ersten Wirkstoff, bei dem es sich um einen Natrium-Kanalblocker handelt, und einem zweiten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon oder Kombinationen davon, wobei die Gesamtmenge des ersten Wirkstoffes und des zweiten Wirkstoffes bei der Behandlung, Verhinderung oder Linderung chronischer Schmerzen oder Krämpfe wirksam ist. Vorzugsweise agieren der erste Wirkstoff und der zweite Wirkstoff in Synergie zur Behandlung, Verhinderung oder Linderung chronischer Schmerzen oder Krämpfe. Die Erfindung betrifft ferner solche Zusammensetzungen, welche außerdem ein pharmazeutisch zulässiges Trägerelement aufweisen und gegebenenfalls pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe beinhalten.
Die Erfindung betrifft außerdem einen ersten Wirkstoff, bei welchem es sich um einen Natrium-Kanalblocker handelt, und einen zweiten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon und Zusammensetzungen davon zur Anwendung bei der Behandlung, Verhinderung oder Linderung chronischer Schmerzen oder Krämpfe, wobei die Gesamtmenge des ersten Wirkstoffs und des zweiten Wirkstoffs bei der Behandlung, Verhinderung oder Linderung chronischer Schmerzen oder Krämpfe wirksam ist. Vorzugsweise werden der Natrium-Kanalblocker und zumindest entweder Gabapentin oder Pregabalin in synergistischen Mengen verabreicht. Bevorzugt werden die Wirkstoffe im Wesentlichen simultan verabreicht. Der Natrium-Kanalblocker und zumindest entweder Gabapentin oder Pregabalin können separat oder als Teil einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung von Schmerzen verabreicht werden, besonders bei der Behandlung chronischer Schmerzstörungen. Zu solchen Störungen zählen, jedoch nicht darauf beschränkt, Entzündungsschmerz, postoperativer Schmerz, osteoarthritische Schmerz in Verbindung mit metastatischem Krebs, trigeminale Neuralgie, akute herpetische und postherpetische Neuralgie, diabetische Neuropathie, Kausalgie, Brachialplexus-Avulsion, Okzipitalneuralgie, Sympathische Reflexdystrophie, Fibromyalgie, Gicht, Phantom-Gliederschmerz, Verbrennungsschmerz und andere Formen neuralgischer, neuropathischer und idiopathischer Schmerzsyndrome.
Somit ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung bei der Behandlung von Schmerz wie zuvor aufgelistet. Schmerzen wie Entzündungsschmerz, neuropathischer Schmerz, Krebsschmerz, postoperativer Schmerz und idiopathischer Schmerz, bei welchen es sich um Schmerzen unbekannten Ursprungs handelt, wie zum Beispiel Phantom-Gliederschmerz, sind insbesondere eingeschlossen. Neuropathischer Schmerz wird verursacht durch die Verletzung oder Infektion peripherer Sinnesnerven. Er umfasst, jedoch nicht darauf beschränkt, Schmerzen durch ein peripheres Nerventrauma, Herpesvirusinfektion, Diabetes Mellitus, Kausalgie, Plexus-Avulsion, Neurom, Gliedmaßenamputation und Vaskulitis. Neuropathischer Schmerz wird auch verursacht durch Nervenschädigungen durch chronischen Alkoholismus, HIV-Infektion, Hypothyreose, Urämie oder Vitaminmangel. Zu neuropathischem Schmerz zählt, jedoch nicht darauf beschränkt, Schmerz verursacht durch Nervenverletzungen, wie zum Beispiel der Schmerz, an dem Diabetiker leiden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung bei der Behandlung von Krämpfen wie zuvor beschrieben.
Gabapentin und Pregabalin
Ein Wirkstoff, der in der Zusammensetzung und den Verfahren der vorliegenden Erfindung (bezeichnet als der zweite Wirkstoff) eingesetzt wird, ist ein Derivat von GABA (4-Aminobutansäure). Gabapentin ist eine generische Bezeichnung, die zur Identifikation der Verbindung 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure verwendet wird. Die Verbindung kann auch als ein Hydrat vorliegen und sie kann in amorpher oder kristalliner Form vorkommen. Zum Beispiel offenbart US-Patenschrift Nr. 4,894,476 kristallines Gabapentin-Monohydrat und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Die veröffentlichte PCT-Anmeldung Nr. WO 99/61408 offenbart ein nichthydriertes Gabapentin-Polymorph. Die veröffentlichte PCT-Anmeldung Nr. 98/28255 offenbart alternierende Kristallformen von Gabapentin (Form II und Form III) und Verfahren zur Herstellung dieser Formen. Gabapentin ist in all seinen Formen für die vorliegende Erfindung verwendbar. Zu bevorzugten Formen zählen die in den US-Patentschriften Nr. 4,024,175; 4,087,544 und 4,894,467 beschriebenen Formen. Gabapentin kann auch Salze bilden, zum Beispiel ein Hydrochloridsalz. Salze von Gabapentin sind im Umfang der Erfindung mit eingeschlossen.
Pregabalin ist eine generische Bezeichnung die zur Identifikation der Verbindung 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure verwendet wird. Diese Verbindung besitzt ein Stereocenter und das 3S-Enantiomer, wobei (3S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure das aktivere Stereoisomer ist. Racemische Mischungen oder Mischungen mit enantiomerem Überschuss des 3S-Stereoisomers werden in der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Die Verbindung ist in allen ihren Formen für die vorliegende Erfindung verwendbar, ob amorph oder kristallin, wasserfrei oder hydriert. Pregabalin kann auch in Salzformen vorkommen, welche im Umfang der Erfindung mit eingeschlossen sind.
Gabapentin und Pregabalin können formuliert werden, um der Verbindung höhere Stabilität zu verleihen. Zu geeigneten Hilfsstoffen zum Einschluss mit Gabapentin und Pregabalin zählen neutrale Aminosäuren wie Glycin und L-Valin, sowie Feuchthaltemittel wie Ethylenglykol, Propylenglykol und Glycerin. Die aktiven Verbindungen können auch als agglomerierte Pulver mit einem Polymer wie Polyvinylpyrrolidon beschichtet sein, um für bessere Stabilität und Verarbeitungseigenschaften zu sorgen.
Natrium-Kanalblocker
Der erste Wirkstoff in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein Natrium-Kanalblocker.
Verbindungen können auf ihre Na⁺-Kanal-blockierende Wirkung getestet werden, und zwar durch die elektrophysiologischen und Bindungsuntersuchungen, welche hierin beschrieben werden. Bevorzugte Natrium-Kanalblockierungseigenschaften zeigen einen Ki von etwa 100 μM oder weniger bei der elektrophysiologischen Untersuchung. Bevorzugt zeigen die Natrium-Kanalblocker einen Ki von 10 μM oder weniger. Am bevorzugten zeigen die Natrium-Kanalblocker einen Ki von 1,0 μM oder weniger.
Zu Natrium-Kanalblockern, welche in der Praxis der Erfindung eingesetzt werden können, zählen sämtliche bekannten Natrium-Kanalblocker wie hierin beschrieben, einschließlich Verbindungen, die in den folgenden Dokumenten offenbart sind.
Internationale veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/40628 offenbart Semicarbazone dargestellt durch Formel I:
wobei R₁–R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-9-Alkyl, C_3-9-Cycloalkyl, Cyano, C_1-9-Alkoxy oder C_6-10-Aryloxy ist; R₅ Wasserstoff, C_1-9-Alkyl, C_3-9-Cycloalkyl oder C_6-10-Aryl ist; und X Sauerstoff oder Schwefel ist. Die Verbindungen werden für Antikonvulsiva verwendbar geoffenbart.
Internationale veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 98/47869 offenbart, dass die in WO 96/40628 beanspruchten Verbindungen als Natrium-Kanalblocker agieren. Außerdem offenbart sie die Natrium-Kanalblocker-Semicarbazone und -Thiosemicarbazone dargestellt durch Formel II:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Pro-Pharmakon davon, wobei:
Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
R₁ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl ist;
R₂₁, R₂₂ und R₂₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl sind, oder R₂₁ wie zuvor definiert ist, und R₂₂ und R₂₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, einschließlich Piperidin, Piperazin oder Morpholin;
A₁ und A₂ unabhängig voneinander Aryl, Heteroaryl, gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus, oder gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus sind, von denen jeder gegebenenfalls substituiert ist;
X entweder O, S, NR₂₄, CR₂₅R₂₆, C(O), NR₂₄C(O), C(O)NR₂₄, SO, SO₂ oder eine kovalente Bindung ist; wobei
R₂₄ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl ist; und
R₂₅ und R₂₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl sind.
**Internationale veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 99/26614 (Anmeld.-Nr. PCT/US 98/24965, eingereicht am 20. November 1998) offenbart Natrium-Kanalblocker dargestellt durch Formel III:
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Pro-Pharmakon davon, wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl sind;
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl sind, oder R₅ wie zuvor definiert ist, und R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden;
A₁ und A₂ unabhängig voneinander Aryl, Heteroaryl, gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus, oder gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus sind, von denen jeder optional substituiert ist;
X entweder O, S, NR₈, CH₂, C(O), NR₈C(O), C(O)NR₈, SO, SO₂ oder eine kovalente Bindung ist; wobei
R₈ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl ist;
n 0, 1, 2 oder 3 ist.
**Internationale veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 99/39712 (Anmeld.-Nr. PCT/US 99/02419, eingereicht am 4. Februar 1999) offenbart Natrium-Kanalblocker dargestellt durch Formel IV:
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Pro-Pharmakon davon, wobei:
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl sind;
R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl sind, oder R₃ und R₄ wie zuvor definiert sind, und R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, einschließlich Piperidin, Piperazin oder Morpholin;
A₁ und A₂ unabhängig voneinander Aryl, Heteroaryl, gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus, oder gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus sind, von denen jeder gegebenenfalls substituiert ist;
X entweder O, S, NR₇, CH₂, C(O), NR₇C(O), C(O)NR₇, SO, SO₂ oder eine kovalente Bindung ist; wobei
R₇ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Carboxyalkyl ist;
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
m 0, 1, 2 oder 3 ist.
Internationale veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 98/08842 offenbart Natrium-Kanalblocker, welche Formel V aufweisen:
wobei R¹ und R² jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, welches substituiert sein kann, oder Acyl darstellen; R³, R⁴ und R⁵ jeweils Niederalkyl, welches substituiert sein kann, oder Niederalkoxy, welches substituiert sein kann, darstellen, oder R⁴ und R⁵ zusammengenommen eine 5- oder 6-gliedrige Carboxylgruppe darstellen; R⁶ für Niederalkyl steht; Ar für eine aromatische Gruppe steht, welche substituiert sein kann; Ring A für einen 5- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring steht, welcher substituiert sein kann; X für Niederalkylen steht, welches substituiert sein kann; Y für Kohlenstoff oder Stickstoff steht; Za für CH₂, COCH₂, OCH₂, SCH₂, NHCH₂ usw. steht; Zb für eine Bindung oder eine bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe steht, welche substituiert sein kann, und O, N oder S enthalten kann; und m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, oder ein Salz davon.
US-Patentschrift Nr. 5,449,692 offenbart Verbindungen, welche Formel VI aufweisen:
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; R und R₁, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₄-Alkoxy sind; R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon; und wobei, wenn zur gleichen Zeit R Wasserstoff und R₁ Wasserstoff oder Halogen und n eins ist, dann ist R₂ nicht Wasserstoff oder Methyl ist; sowie Formel VIa:
wobei R₃ Halogen ist, und ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
Zu weiteren Natrium-Kanalblockerverbindungen, in der Praxis der Erfindung verwendbar sind, zählen Verbindungen in der internationalen veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 97/05102 geoffenbart sind, welche Formel VII aufweisen:
wobei n Null, 1, 2 oder 3 ist; X-O-, -S-, -CH₂- oder -NH- ist; R und R₁ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl sind; R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl sind; und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
Zu weiteren Natrium-Kanalblockerverbindungen geeignet in der Praxis der Erfindung zählen Verbindungen offenbart in US-Patentschrift Nr. 5,446,066, welche Formel VIII aufweisen:
wobei n Null ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; R und R₁, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C_1-4-Alkoxy sind; R₂ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, ist; R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon; und Formel VIIIa:
wobei R₅ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C_1-4-Alkoxy ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
Weitere Natrium-Kanalblockerverbindungen die in der Praxis der Erfindung verwendbar sind, zählen Verbindungen, die in US-Patentschrift Nr. 5,236,957 geoffenbart sind, welche Formel IX aufweisen:
wobei R C_1-8-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist; A eine -(CH₂)_m- oder -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Gruppe ist, wobei X -O-, -S- oder NR₄ ^– ist; R₁, R₂, R₃ und R'₃ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; n, m, p und q Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind; und R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind, und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
Zu weiteren Natrium-Kanalblockerverbindungen, die in der Praxis der Erfindung verwendbar sind, zählen Verbindungen die in der internationalen veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 98/43964 offenbart sind, welche Formel X aufweisen:
wobei n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; X gleich O, S oder NH ist; R und R₁, welche gleich oder unterschiedlich sind, jeweils Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl sind; R₂, R₅ und R₆, welche gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; R₃ und R₄, welche gleich oder unterschiedlich sind, jeweils Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind oder R₃ oder R₄ zusammengenommen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen C₃-C₇-Cycloalkylring bilden; sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Zu weiteren Natrium-Kanalblockerverbindungen, die in der Praxis der Erfindung verwendbar sind zählen Verbindungen, die in US-Patentanmeldung Nr. 60/126,553 offenbart sind, welche Formel XI und XII aufweisen:
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Pro-Pharmakon oder Solvat davon, wobei:
R₁ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, C(O)R₁₆, S(O)R₁₆, SO₂R₁₆, welche alle gegebenenfalls substituiert sein können, ausgewählt sind;
R₂, R₃, R₅ und R₆ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halogenalkyl, Aryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Carboxyalkyl ausgewählt sind, oder zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden. Beispiele von Brücken, die durch R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ zusammengenommen gebildet sind, sind -OCH₂O-, -OCF₂O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₁₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₁₇)CH₂-, -CH₂N(R₁₇)CH₂CH₂- und -CH=CH-CH=CH-; wobei R₁₇ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl ist;
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Aryl, Cycloalkyl, gesättigtem oder teilweise ungesättigtem Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkynyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkynyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxyalkyl, Nitro, Amino, Ureido, Cyano, Acylamido, Hydroxy, Thiol, Acyloxy, Azido, Alkoxy, Carboxy, Carbonylamido oder Alkylthiol; oder R₁₁ und R₁₂ oder R₁₂ und R₁₃ sind mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen, und bilden einen Carbocyclus oder Heterocyclus. Beispiele von Brücken gebildet durch R₁₁ und R₁₂ oder R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen sind -OCH₂O-, -OCF₂O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N(R₁₇)CH₂-, -CH₂CH₂N(R₁₇)CH₂-, -CH₂N(R₁₇)CH₂CH₂- und -CH=CH-CH=CH-; wobei R₁₇ wie zuvor definiert ist;
R₁₆ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl;
X entweder O, S, NR₁₇, CH₂, C(O), NR₁₇C(O), C(O)NR₁₇, SO, SO₂ oder eine kovalente Bindung ist, wobei R₁₇ wie zuvor definiert ist.
Zu Beispielverbindungen, welche als Blocker von Natriumkanälen in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, zählen, ohne Einschränkung:
Lidocain;
Tetracain;
Phenytoin;
Carbamazepin;
Lamotrigin;
5-(2,3,5-Trichlorphenyl)-2,4-diaminopyrimidin (BW 1003C87);
4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin (BW619C89);
Zonisamid;
Riluzol;
Lifarizin;
(=)-cis-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-benzamid (U54494A);
N-[3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)]-α-phenylbenzenacetamid (PD85639);
Ralitolin;
N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N-4-pyridinylurea (CI953);
Fluarizin;
Verapamil;
Carvedilol;
N-Acenaphth-5-yl-N'-4-methoxynaphthylguanidin CNS1237;
Mexiletin;
Amitriptylin;
1-(4-(4-Fluorphenoxy)benzyl)semicarbazid;
5-Methylthio-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-carboxamid;
5-Methylsulfmyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-carboxamid;
3-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1-carboxamid;
3-[4-(4-Nitrophenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1-carboxamid;
3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1-carboxamid;
3-[4-(3-Chlor-2-cyanophenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1-carboxamid;
3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1-carboxamid;
3-[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1-carboxamid;
1-[3-[4-(4-Nitrophenoxy)phenyl]-1H-pyrazol-1]ethanon;
2-Methyl-1-[3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol]propanon;
3-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-2H-pyrazol-2-carboxamid;
1-Methansulfonyl-3-(4-phenoxy)phenyl-1H-pyrazol;
1-(4-Phenoxybenzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Fluorphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Chlorphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Bromphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Methoxyphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Trifluormethylphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Methylphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(3,4-Difluorphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Nitrophenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(3-Methylphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-t-Butylphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Propylphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-s-Butylphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(3,4-Methylendioxyphenoxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-Cyclohexyloxybenzyl)semicarbazid;
1-(4-Cycloheptyloxybenzyl)semicarbazid;
1-(4-(5-Indanyloxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(6-Chinolinyloxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Fluorphenoxy)-3-fluorbenzyl)semicarbazid;
1-(4-(Tetrahydropyranyloxy)benzyl)semicarbazid;
1-(4-(4-Fluorphenoxy)benzyl)-4-methylsemicarbazid;
1-(4-(4-Fluorphenoxy)benzyl)-2-methylsemicarbazid;
2-(4-(2-Fluorbenzyloxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Fluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(3,4-Methylendioxyphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(3,4-Methylendioxybenzyloxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-Cyclohexyloxybenzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(2-Adamantanoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(2,4-Difluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(3,4-Difluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(6-Brom-4-fluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Nitrophenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Tetrahydropyranoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(3,5-Difluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Chlorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Methylphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(5-Indanoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-Cycloheptoxybenzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(1-Methyl-4-piperidinoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(Exo-2-norbornoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(3-(4-Fluorphenoxy)-5-pyridylmethylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(4-Pyridinoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(3-Fluor-4-(4-fluorphenyl)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(2-Pyrimidinoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(6-Chinolinoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-(N,N-Diphenylamino)benzylamino)-2-methylpropanamid;
2-(4-Diphenylmethoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid; und
2-(4-Triphenylmethoxy)benzylamino)-2-methylpropanamid;
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate oder Ester davon.
Bestimmte der Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und Pregabalin können als optische Isomere vorkommen, und die Erfindung umfasst sowohl die racemischen Mischungen solcher optischen Isomere als auch die individuellen Enantiomere, welche anhand der Verfahren, welche dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, getrennt werden können.
Die hierin offenbarte Erfindung schließt alle pharmazeutisch annehmbarer Salze der offenbarten Verbindungen mit ein. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen zählen, jedoch nicht darauf beschränkt, Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und ähnliche; Erdalkalisalze wie Calciumsalz, Magnesiumsalz und ähnliche; organische Aminsalze wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und ähnliche; Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und ähnliche; Salze organischer Säuren wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und ähnliche, Sulfonate wie Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat und ähnliche; Aminosäuresalze wie Arginat, Asparginat, Glutamat und ähnliche.
Die hierin offenbarte Erfindung schließt auch Pro-Pharmaka der offenbarten Verbindungen ein. Als Pro-Pharmaka gelten jegliche kovalent gebundenen Träger, welche das aktive Stammarzneimittel in vivo freisetzen. Zu Beispielen von Pro-Pharmaka zählen Ester oder Amide von Verbindungen mit Hydroxyalkyl- oder Aminoalkyl-Substituenten, und diese können durch das Reagieren solcher Verbindungen mit Anhydriden wie Sukzinanhydrid hergestellt werden.
Einige der hierin offenbarten Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können so Enantiomere, Diastereomere und andere stereoisometrische Formen bilden. Die vorliegende Erfindung schließt auch racemische Mischungen, aufgelöste Mischungsformen davon sowie die einzelnen Enantiomere ein, welche nach Verfahren, welche dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, getrennt werden können. Wenn die hierin beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten, und wenn nicht anders spezifiziert, dann enthalten sie sowohl E- als auch Z-geometrische Isomere. Alle Tautomere sind auch durch die vorliegende Erfindung mit eingeschlossen.
Wie hierin verwendet ist der Begriff „Stereoisomere" ein allgemeiner Begriff für alle Isomere individueller Moleküle, welche sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er beinhaltet Enantiomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, welche keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere).
Der Begriff „chirales Zentrum" betrifft ein Kohlenstoffatom, an dem vier unterschiedliche Gruppen angelagert sind.
Der Begriff „Enantiomer" oder „enantiomerisch" betrifft ein Molekül, welches nicht deckungsgleich mit seinem Spiegelbild und daher optisch aktiv ist, wobei das Enantiomer die Ebene polarisierten Lichtes in einer Richtung rotiert, und sein Spiegelbild rotiert die Ebene polarisierten Lichtes in die entgegengesetzte Richtung.
Der Begriff „racemisch" betrifft eine Mischung gleicher Teile von Enantiomeren, welche optisch inaktiv ist.
Der Begriff „Auflösung" betrifft die Separation oder Konzentration oder Abreicherung einer der beiden enantiomerischen Formen eines Moleküls. Die Phrase „enantiomerischer Überschuss" betrifft eine Mischung, in welcher ein Enantiomer vorliegt, welches eine höhere Konzentration aufweist als sein Spiegelbildmolekül.
Die Natrium-Kanablocker, Gabapentin und Pregabalin können mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, welche dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
Zu Zusammensetzungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung zählen sämtliche Zusammensetzungen, in denen die Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und/oder Pregabalin in einer Menge enthalten sind, welche beim Erreichen des beabsichtigten Zweckes wirksam ist. Die Menge der Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und/oder Pregabalin ist vorzugsweise geringer als die Menge, welche erforderlich ist, wenn jede Verbindung allein als einzelner Wirkstoff verwendet wird. Während individuelle Bedürfnisse variieren, liegt die Bestimmung der optimalen Bereiche wirksamer Mengen jeder Komponente innerhalb des Fachwissens. Üblicherweise können die Natrium-Kanalblocker an Säugetiere, z.B. Menschen verabreicht werden, oral in einer Tagesdosis von 0,1 bis 10 mg/kg, oder eine äquivalente Menge des pharmazeutische annehmbaren Salzes davon, bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Säugetieres. Gabapentin und/oder Pregabalin können oral in einer Dosis von etwa 50 bis etwa 3200 mg/Tag, bevorzugt etwa 150 bis etwa 2400 mg/Tag und bevorzugter 300 bis 1800 mg/Tag oder eine äquivalente Menge des pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verabreicht werden.
Für die intramuskuläre Injektion liegt die Dosis im Allgemeinen bei der Hälfte der oralen Dosis. Üblicherweise kann Pregabalin in niedrigeren Dosen als Gabapentin verabreicht werden.
Bezüglich des ersten Wirkstoffes enthalten beispielhafte orale Einheitsdosen:
Carbamazepin von etwa 50 bis etwa 1500 mg/Tag, bevorzugt etwa 100 bis etwa 800 mg/Tag, mehr bevorzugt etwa 100 bis etwa 600 mg/Tag und am meisten bevorzugt etwa 100 bis etwa 400 mg/Tag; oder
Lamotrigin von etwa 50 bis etwa 1200 mg/Tag, bevorzugt etwa 100 bis etwa 600 mg/Tag, mehr bevorzugt etwa 100 bis etwa 450 mg/Tag und am meisten bevorzugt etwa 100 bis etwa 300 mg/Tag; oder
Co 102862 von etwa 50 bis etwa 1200 mg/Tag, bevorzugt etwa 200 bis etwa 900 mg/Tag, mehr bevorzugt etwa 200 bis etwa 750 mg/Tag und am meisten bevorzugt von etwa 200 bis etwa 600 mg/Tag Co 102862.
Zu weiteren geeigneten oralen Einheitsdosen für den ersten Wirkstoff zählen:
von etwa 400 bis etwa 800 mg/Tag Carbamazepin,
von etwa 200 bis etwa 600 mg/Tag Lamotrigin,
von etwa 350 bis etwa 900 mg/Tag Co 102862.
Bezüglich des zweiten Wirkstoffes enthalten beispielhafte orale Einheitsdosen:
von etwa 100 bis etwa 3200 mg/Tag Gabapentin, bevorzugt etwa 100 bis etwa 1800 mg/Tag Gabapentin, und mehr bevorzugt von etwa 150 bis etwa 900 mg/Tag Gabapentin; oder
von etwa 75 bis etwa 900 mg/Tag Pregabalin, bevorzugt etwa 75 bis etwa 450 mg/Tag Pregabalin.
Ein weiterer geeigneter Bereich reicht von etwa 300 bis etwa 1800 mg/Tag Gabapentin. Ein weiterer geeigneter Bereich reicht von etwa 150 bis etwa 900 mg/Tag Pregabalin.
Die Einheitsdosis kann ein oder mehrmals täglich als eine oder mehrere Tabletten verabreicht werden.
Zusätzlich zum Verabreichen der Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und Pregabalin als Rohchemikalien, können die Verbindungen als Teil einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden, welche pharmazeutisch zulässige Träger enthält, welche wiederum Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, welche die Verarbeitung der Verbindungen in Zubereitungen vereinfachen, welche pharmazeutisch eingesetzt werden können. Vorzugsweise enthalten die Zubereitungen, insbesondere die Zubereitungen, welche oral verabreicht und welche für eine bevorzugte Art der Verabreichung verwendet werden können, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, und auch Zubereitungen, welche rektal verabreicht werden können, wie Zäpfchen, sowie geeignete Lösungen für die Verabreichung durch Injektion oder oral, von etwa 0,01 bis 99 Prozent, bevorzugt von etwa 0,25 bis 75 Prozent des/r aktiven Wirkstoffe/s zusammen mit dem Hilfsstoff.
Außerdem sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung die nichttoxischen pharmazeutisch zulässigen Salze der Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und Pregabalin enthalten. Säureadditionssalze werden durch Mischung einer Lösung der bestimmten Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure wie Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Carbonsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Dichloressigsäure und ähnlichen gebildet. Hydroxidsalze werden durch Mischung einer Lösung der bestimmten Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cholinhydroxid, Natriumcarbonat und ähnlichen gebildet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können jedem beliebigen Tier verabreicht werden, welches von den günstigen Auswirkungen der Verbindungen der Erfindung profitieren kann. Zuallererst zählen zu diesen Tieren Säugetiere, z.B. Menschen, obwohl keine derartige Einschränkung der Erfindung angedacht ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch jegliches Mittel verabreicht werden, welches den beabsichtigten Zweck erfüllt. Zum Beispiel kann die Verabreichung auf parenteralem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intraperitonealem, transdermalem oder bukkalem Wege erfolgen. Alternativ, oder gleichzeitig, kann die Verabreichung auf dem oralen Weg erfolgen. Die verabreichte Dosierung ist abhängig von Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Art der parallel stattfindenden Behandlung, falls zutreffend, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung.
In der Praxis der vorliegenden Erfindung sollen die Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und Pregabalin, bevorzugt im Wesentlichen simultan verabreicht werden. „Im Wesentlichen simultan" soll bedeuten, dass die Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und/oder Pregabalin nacheinander oder zur gleichen Zeit verabreicht werden, und zwar solange, bis wirksame Niveaus im Blut der Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und Pregabalin, gleichzeitig erreicht werden. Der erste Wirkstoff oder der zweite Wirkstoff kann zuerst verabreicht werden, wenn die sequentielle Verabreichung gewählt wurde. Es wird bevorzugt, dass die Natrium-Kanalblocker, Gabapentin und Pregabalin als Teil einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden sollen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden in einer Art und Weise hergestellt, welche an sich bekannt ist, zum Beispiel mittels herkömmlicher Mischungs-, Granulierungs-, Dragee-Herstellungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren.
Dadurch erhält man pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verwendung durch Kombination der aktiven Verbindungen mit festen Hilfsstoffen, gegebenenfalls Zermahlen der entstehenden Mischung und Verarbeitung der Körnchenmischung nach Zugabe geeigneter Zusatzstoffe, falls gewünscht oder notwendig, zum Erhalt von Tabletten oder Drageekernen.
Geeignete Hilfsstoffe sind insbesondere Füllstoffe wie Saccharide, zum Beispiel Laktose oder Sukrose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel wie Stärkepaste, unter Verwendung von zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Falls gewünscht, können Aufbrechmittel wie die zuvor genannten Stärken und außerdem Carboxymethyl-Stärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat zugegeben werden. Zusatzstoffe sind vor allem Flussregulationsstoffe und Gleitmittel, zum Beispiel Siliciumoxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne werden mit geeigneten Überzügen versehen, welche, falls gewünscht, resistent gegen Magensäfte sind. Zu diesem Zweck können konzentrierte Saccharidlösungen verwendet werden, welche gegebenenfalls Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelmischungen enthalten können. Um Überzüge zu erzeugen, welche resistent gegen Magensäfte sind, werden Lösungen geeigneter Cellulosepräparationen wie Acetylcellulosephtalat oder Hydroxypropylmethyl-Cellulosephtalat verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageeüberzügen zugegeben werden, zum Beispiel zur Identifikation oder um Kombinationen aktiver Verbindungsdosen zu kennzeichnen.
Zu weiteren pharmazeutischen Zubereitungen, welche oral verwendet werden können, zählen Zusammensteck-Kapseln aus Gelatine sowie weiche, versiegelte Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbitol. Die Zusammensteck-Kapseln können die aktiven Verbindungen in Form von Körnchen enthalten, welche mit Füllmitteln wie Laktose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren gemischt sein können. In weichen Kapseln sind die aktiven Verbindungen bevorzugt aufgelöst oder suspendiert in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettölen oder flüssigem Paraffin. Außerdem können Stabilisatoren zugegeben sein.
Zu möglichen pharmazeutischen Zubereitungen, welche rektal verwendet werden können, zählen zum Beispiel Zäpfchen, welche aus einer Kombination aus einer oder mehreren der aktiven Verbindungen mit einer Zäpfchenbasis besteht. Geeignete Zäpfchenbasen sind zum Beispiel natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffin-Kohlenwasserstoffe. Außerdem ist es möglich, Rektalgelatinekapseln einzusetzen, welche aus einer Kombination aus der aktiven Verbindungen mit einer Basis bestehen. Zu möglichen Basismaterialien zählen zum Beispiel flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffin-Kohlenwasserstoffe.
Zu geeigneten Formulierungen für die parenterale Verabreichung zählen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form, zum Beispiel wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Außerdem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Zu geeigneten lipophilen Lösemitteln oder Vehikeln zählen Fettöle, zum Beispiel Sesamöl oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride oder Polyethylenglykol-400 (die Verbindungen sind löslich in PEG-400). Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen; dazu zählen zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch Stabilisatoren enthalten.
Bevorzugte Natrium-Kanalblockierungseigenschaften zeigen einen Ki von etwa 100 μM oder weniger bei der elektrophysiologischen Untersuchung. Bevorzugt zeigen die Natrium-Kanalblocker einen Ki von 10 μM oder weniger. Am meisten bevorzugt zeigen die Natrium-Kanalblocker einen Ki von etwa 1,0 μM oder weniger. Die Natrium-Kanalblocker können durch folgende elektrophysiologischen und Bindungsuntersuchungen auf ihre Na⁺-Kanalblockierungseigenschaften getestet werden.
Erste elektrophysiologische Untersuchung
Zellherstellung: HEK-293-Zellen, welche die hSkM1-Isoform der Na⁺-Kanäle stabil exprimieren (großzügiges Geschenk von Dr. A. L. George, Vanderbilt University Medical School) wurden mit Hilfe von Standardverfahren wie früher beschrieben (Verdoorn, T.A., et al., Neuron 4:919–928 (1990)) kultiviert. Für die Elektrophysiologie wurden die Zellen am Tag des Re-Seedings aus konfluierenden Kulturen mit einer Dichte von 1:40 auf 35 mm Petri-Schalen (vorbeschichtet mit Poly-D-Lysin) plattiert. Die Zellen sind geeignet für Aufzeichnungen für 2–3 Tage nach der Plattierung.
Patch-Clamp-Aufzeichnungen spannungsempfindlicher Na⁺-Ströme: Ganzzellen-Spannungsklemmen-Aufzeichnungen erfolgten mittels konventioneller Patch-Clamp-Verfahren (Hamill et al., Pfluegers Arch. 391:85–100 (1981)) mit einem Axopatch 200A Verstärker (Axon Instruments, Foster City, CA). Aufzeichnungen erfolgten innerhalb von 2–3 Stunden nach der Neuronen-Dissoziation. Die Aufzeichnungskammer wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/min mit externer Lösung (150 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM HEPES, 10 mM Glukose, pH 7,4 (NaOH)) übergossen. Aufzeichnungspipetten wurden aus dickwandigen Kapillaren gezogen (WPI, Sarasota, Fl) und feuerpoliert. Die Pipettenwiderstände reichten von 1 bis 3 MΩ, wenn die Pipetten mit interner Lösung gefüllt waren, welche Folgendes enthielt (in mM): 110 CsF, 10 NaCl, 5 MgCl₂, 11 EGTA, 10 HEPES, pH angepasst auf 7,4 mit CsOH. Die Osmolarität wurde mit einer Differenz von 15–20 mmol/kg zwischen externer und interner Lösung eingestellt (niedriger innerhalb der Zelle). Arzneimittelzugabe und intervenierende Auswaschungen erfolgten über eine lineare Anordnung von Flussrohren (Drummond Mikrokapsel 2 μl, 64 mm lang). Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, um eine 30 mM Stammlösung herzustellen, welche anschließend in die externe Lösung verdünnt wurde, um Endkonzentrationen von 0,1–100 μM zu erreichen. Bei der höchsten (1 %) Konzentration hemmte DMSO die Größe des Na⁺-Stromes nur leicht. Die Ströme wurden bei Raumtemperatur (22–25°C) aufgezeichnet, bei 5 kHz mit einem aktiven 8-poligen Bessel-Filter (Frequency Devices, Haverhill, MA) gefiltert, in 10–50 μs Intervallen digitalisiert und mit Hilfe der Digidata 1200 Analog/Digital-Schnittstelle mit der Pclamp6/Clampex-Software (Axon Instruments) gespeichert. Reihenwiderstand wurde üblicherweise durch ~75 % aufgehoben, wenn nötig. Die inhibitorische Potenz des Arzneimittels wurde durch Messung der Reduktionen in der Spitzenamplitude der Na⁺-Ströme induziert durch steigende Konzentrationen des getesteten Verbindungen bewertet. Die Na⁺-Ströme wurden ausgelöst durch schrittweise Erhöhung der Membranspannung von Haltepotentialen über den Bereich –100 mV bis –50 mV auf ein Impulspotential von –10 mV. Die Testimpulsdauer betrug 5–10 ms, wiederholt mit einer Frequenz ≤ 1 Hz. Die Konzentrationshemmungskurven wurden mit Gleichung 1 angepaßt: I/IKontrolle = 1/(1 + ([Verbindung]/IC50)) Gl.1wobei I_Kontrolle der maximale Na⁺-Strom in Abwesenheit von Antagonist ist, [Verbindung] ist die Arzneimittelkonzentration und IC₅₀ ist die Konzentration der Verbindung, welche halbmaximale Verhinderung erzeugt.
Alternative elektrophysiologische Untersuchung
Zellherstellung: Die HEK-293 (NaIIA-B2) Zelllinie, welche die rBIIA-Isoform der Na⁺-Kanäle stabil exprimiert, wurde intern hergestellt. Die Zellen wurden mit Hilfe von Standardverfahren wie früher beschrieben (Verdoorn, T.A., et al., Neuron 4:919–928 (1990)) kultiviert. Für die Elektrophysiologie wurden die Zellen am Tag des Re-Seedings aus konfluierenden Kulturen mit einer Dichte von –10⁴ Zellen/Schale auf mit Poly-D-Lysin vorbeschichtete Cellware 35 mm Petri-Schalen (BIOCOAT, Becton Dickinson) plattiert. Unsere Erfahrung war, dass Zellen für Aufzeichnungen für 2–3 Tage nach der Plattierung geeignet sind.
Patch-Clamp-Aufzeichnungen spannungsempfindlicher Na⁺-Ströme: Ganzzellen-Spannungsklemmen-Aufzeichnungen erfolgten mittels konventioneller Patch-Clamp-Verfahren (Hamill et al., Pfluegers Arch. 391:85–100 (1981)) mit einem Axopatch 200A Verstärker (Axon Instruments, Foster City, CA). Die Aufzeichnungskammer wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/min mit der externen Lösung (150 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM HEPES, 10 mM Glukose, pH 7,4 angepasst mit NaOH, Osmolarität ~320 mmol/kg) übergossen. Aufzeichnungspipetten wurden aus den dickwandigen Kapillaren gezogen (WPI, Sarasota, Fl) und feuerpoliert. Die Pipettenwiderstände reichten von 1 bis 3 MΩ, wenn die Pipetten mit interner Lösung gefüllt waren, welche Folgendes enthielt (in mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCl₂, 10 EGTA, 10 HEPES, pH angepasst auf 7,4 mit CsOH, Osmolarität 310 mmol/kg. Arzneimittelzugabe und intervenierende Auswaschungen erfolgten über eine lineare Anordnung von Flussrohren (Drummond Mikrokapsel 2 μl, 64 mm lang). Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, um eine 30 mM Stammlösung herzustellen, welche anschließend in die externe Lösung verdünnt wurde, um Endkonzentrationen von 0,1–100 μM zu erreichen. Bei der höchsten (1 %) Konzentration hemmte DMSO die Stärke des Na⁺-Stromes nur leicht. Die Ströme wurden bei Raumtemperatur (22–25°C) aufgezeichnet, bei 3 kHz mit einem aktiven 8-poligen Bessel-Filter (Frequency Devices, Haverhill, MA) gefiltert, in 10–50 μs Intervallen digitalisiert und mit Hilfe der Digidata 1200 Analog/Digital-Schnittstelle mit der Pclamp6/Clampex-Software (Axon Instruments) gespeichert. Reihenwiderstand wurde üblicherweise durch ~75 % aufgehoben, wenn nötig.
Die folgenden Spannungsimpulsprotokolle wurden verwendet, um die Potenz und Kinetik der Hemmung der Na⁺-Kanäle durch die Verbindungen zu bewerten (2). Die Strom-Spannungs-Beziehung (IV-Kurve), Protokoll A, wird verwendet, um die Spannung zu verzeichnen, bei welcher der maximale, nach innen gerichtete Na⁺-Strom erreicht wird. Diese Spannung wird über das gesamte Experiment hinweg als Testspannung V₁ verwendet. Die stationäre Deaktivierungs-(oder Verfügbarkeits-)Kurve, Protokoll C wird verwendet, um die Spannung zu erhalten, bei welcher eine nahezu komplette (≥ 95 %) Deaktivierung von Na⁺-Kanälen auftritt; sie dient während des gesamten Experiments als Spannung für den konditionierenden Vorimpuls, V_c. Protokoll B verzeichnet, wie schnell sich die Kanäle von der Deaktivierung bei hyperpolarisierten Spannungen erholen. Dies erlaubt es, die Dauer der Hyperpolarisationsspalte einzustellen, welche bei Messungen der Kinetik der Bindung von Verbindungen zu deaktivierten Na⁺-Kanälen (Protokoll D) verwendet wird. Die Kanalreprimierung unter Kontrollbedingungen ist schnell (≥ 90 % Erholung während der ersten 5–10 ms). Wenn ein Arzneimittel den Reprimierungsprozess erheblich verzögert, dann besteht die Möglichkeit (Protokoll D), die Kinetik der Bindung des Inhibitors zu deaktivierten Kanälen sowie die stationäre Affinität (k₊ und K_i) genau zu messen. Zum Abschätzen von k₊-Werten wird die Reduktion der Spitzenströme in aufeinanderfolgenden Versuchen mit unterschiedlicher Vorimpulsdauer als eine Funktion der Vorimpulsdauer und der Zeitkonstante (τ) gemessen durch monoexponentiellen Fit eingezeichnet. Ein Plot von 1/τ als eine Funktion der Antagonistenkonzentration erlaubt dann die Berechnung der makroskopischen Bindungsraten der Antagonisten. Um die k_i-Werte zu bestimmen, werden die partiellen Hemmungskurven gemessen durch fraktionale Reaktionen im stationären Status mit folgender logischer Gleichung gefittet: I/IKontrolle = 1/(1 + ([Antagonist]/Ki)p) Gl.2wobei I_Kontrolle der maximale Na⁺-Strom in Abwesenheit von Antagonist ist, [Antagonist] ist die Arzneimittelkonzentration, K_i ist die Konzentration des Antagonisten, welche halbmaximale Verhinderung erzeugt, und p ist der Neigungsfaktor.
Bindungsuntersuchung
Die Fähigkeit von Natrium-Kanalblockern, entweder Stelle 1 oder Stelle 2 des Na⁺-Kanals zu modulieren, kann nach den Verfahren bestimmt werden, welche in Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149–6152 (1986) bzw. Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350–358 (1983) komplett beschrieben sind. Rattenvorderhirnmembranen wurden als Quellen von Na⁺-Kanalproteinen verwendet. Die Bindungsuntersuchungen wurden in 130 μM Cholinchlorid bei 37°C für 60 Minuten Inkubation mit [³H] Saxitoxin und [³H] Batrachotoxin als Radioliganden für Stelle 1 bzw. Stelle 2 durchgeführt.
In vivo Pharmakologie
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf in vivo Antikonvulsivaktivität nach i.v., p.o. oder i.p. Injektion getestet werden, und zwar mit einer Reihe von Antikonvulsivtests bei Mäusen, einschließlich des Maximal-Elektroschock-Krampftests (MES). Maximal-Elektroschock-Krämpfe wurden bei männlichen NSA-Mäusen mit einem Gewicht zwischen 15–20 g und männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 200–225 g durch Anlegen von Strom (50 mA, 60 Impulse/Sek., 0,8 ms Impulsbreite, 1 s Dauer, Gleichstrom, Mäuse; 99 mA, 125 Impulse/Sek., 0,8 ms Impulsbreite, 2 s Dauer, Gleichstrom, Ratten) mittels eines Ugo Basile ECT-Gerätes (Modell 7801) induziert. Die Mäuse wurden an der losen Haut an ihrem Rücken festgehalten und mit Salzlösung beschichtete Kornealelektroden wurden leicht gegen die beiden Korneas gedrückt. Die Ratten konnten sich auf der Arbeitsfläche frei bewegen und es wurden Ohrclip-Elektroden verwendet. Es wurde Strom angelegt, und die Tiere wurden für einen Zeitraum von bis zu 30 Sekunden für das Auftreten einer tonischen Hinterlauf-Extensor-Reaktion beobachtet. Ein tonischer Krampf wurde als eine Hinterlaufextension über 90 Grad von der Ebene des Körpers definiert. Die Ergebnisse wurden quantenmäßig behandelt.
Die Verbindungen können auf ihre antinociceptive Wirkung im Formalinmodell wie in Hunskaar, S., O.B. Fasmer und K. Hole, J. Neurosci. Methods 14:69–76 (1985) beschrieben getestet werden. In allen Experimenten wurden männliche Swiss-Webster-NIH-Mäuse (20–30 g; Harlan, San Diego, CA) verwendet. Am Tag des Experiments wurde die Nahrung entzogen. Die Mäuse wurden für mindestens eine Stunde in Plexiglasgefäße gesetzt, um sie mit der Umgebung vertraut zu machen. Nach der Eingewöhnungsphase wurden die Mäuse gewogen und ihnen wurde entweder die interessierende Verbindung i.p. oder p.o. verabreicht, oder das geeignete Volumen an Vehikel (10 % Tween-80). Fünfzehn Minuten nach der i.p. Dosierung und 30 Minuten nach der p.o. Dosierung wurde den Mäusen Formalin (20 μl von 5 % Formaldehydlösung in Salzlösung) in die Rückenfläche der rechten Hinterlaufpfote injiziert. Die Mäuse wurden wieder in die Plexiglasgefäße gesetzt und auf die Zeit überwacht, welche damit zugebracht wurde, die injizierte Pfote zu lecken oder zu beißen. Die Zeiträume des Leckens und Beißens wurden nach der Formalininjektion für 1 Stunde in 5 Minuten Intervallen verzeichnet. Sämtliche Experimente erfolgten verblendet während des Lichtzyklus. Die frühe Phase der Formalinreaktion wurde als Lecken/Beißen zwischen 0–5 Min. gemessen und die späte Phase wurde von 15–50 Min. gemessen. Die Unterschiede zwischen Gruppen behandelt mit Vehikel und Arzneimittel wurden durch Einwegvarianzanalyse (ANOVA) analysiert. Ein P-Wert ≤ 0,05 wurde als signifikant erachtet. Mit Aktivität bei der Blockierung der akuten und zweiten Phase der Formalin-induzierten Pfoten-Leck-Aktivität galten die Verbindungen als wirksam bei akutem und chronischem Schmerz.
Die Verbindungen können im Chung-Modell peripherer Neuropathie auf ihr Potential für die Behandlung von chronischem Schmerz (antiallodynische und antihyperalgetische Aktivität) getestet werden. Männliche Spragie-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 200–225 g wurden mit Halothan (1–3 % in einer Mischung von 70 % Luft und 30 % Sauerstoff) anästhesiert, und die Körpertemperatur wurde während der Anästhesie durch Verwendung einer homöothermischen Decke kontrolliert. Eine 2 cm Inzision der Rückenmittellinie erfolgte dann auf Höhe L5 und L6, und die paravertebralen Muskelgruppen wurden seitlich zurückgezogen. Die L5 und L6 Spinalnerven wurden dann freigelegt, isoliert und eng mit 6–0 Seidenfaden abgebunden. Eine Scheinoperation erfolgte durch Freilegung der kontralateralen L5 und L6 Spinalnerven als negative Kontrolle.
Taktile Allodynie: Die Ratten wurden in einen erhöhten Testkäfig mit einem Drahtboden gesetzt und konnten sich dort für fünf bis zehn Minuten akklimatisieren. Eine Reihe von Semmes-Weinstein-Monofilamenten wurde an der Fußsohlenfläche der Hinterpfote aufgebracht, um die Rückzugsschwelle des Tieres zu bestimmen. Das erste verwendete Filament besaß ein Knickgewicht von 9,1 g (.96 Log-Wert) und wurde bis zu fünf Mal aufgebracht, um zu sehen, ob es eine Rückzugsreaktion auslöst. Zeigte das Tier eine Rückzugsreaktion, dann wurde dass nächste Filament in der Reihe bis zu fünf Mal angebracht, um zu bestimmen, ob es eine Reaktion auslöst. Diese Prozedur wurde mit anschließend weniger Filamenten wiederholt, bis keine Reaktion mehr zu verzeichnen war, und das leichteste Filament, welches eine Reaktion verursachte, wurde verzeichnet. Falls das Tier keine Rückzugsreaktion mit dem ersten 9,1 g Filament zeigte, dann wurden anschließend Filamente mit höherem Gewicht angebracht, bis ein Filament eine Reaktion auslöste, und dieses Filament wurde dann verzeichnet. Für jedes Tier erfolgten zu jedem Zeitpunkt drei Messungen zum Erzeugen einer durchschnittlichen Rückzugsschwellen-Bestimmung. Die Tests erfolgten vor der Arzneimittelverabreichung sowie 1, 2 und 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung. Die Tests auf taktile Allodynie und mechanische Hyperalgesie wurden gleichzeitig durchgeführt.
Mechanische Hyperalgesie: Die Ratten wurden in einen erhöhten Testkäfig mit einem Drahtboden gesetzt und konnten sich dort für fünf bis zehn Minuten akklimatisieren. Eine leicht abgestumpfte Nadel wurde an die Fußsohlenfläche der Hinterpfote gehalten, wodurch ein Eindrücken der Haut erzeugt wurde, ohne diese jedoch zu durchstechen. Das Ansetzen der Nadel an den Pfoten von Kontrollmäusen erzeugte normalerweise eine schnelle Zuckreaktion, zu kurz um sie mit einer Stoppuhr zu messen; willkürlich wurde eine Rückzugszeit von 0,5 s angenommen. Die Pfote der behandelten Seite neuropathischer Tiere zeigte eine übertriebene Rückzugsreaktion auf die abgestumpfte Nadel. Eine maximale Rückzugszeit von zehn Sekunden wurde als Abbruchzeit verwendet. Die Rückzugszeiten beider Pfoten der Tiere wurden zu jedem Zeitpunkt drei Mal gemessen, mit einer fünfminütigen Erholungsphase zwischen den Anwendungen. Die drei Messungen wurden verwendet, um eine durchschnittliche Rückzugszeit für jeden Zeitpunkt zu erzeugen. Die Tests auf taktile Allodynie und mechanische Hyperalgesie wurden gleichzeitig durchgeführt.
Die Verbindungen können auf ihre neuroprotektive Wirkung nach fokaler und globaler Ischämie getestet werden, erzeugt bei Ratten oder Wüstenrennmäusen nach den Verfahren beschrieben in Buchan et al. (Stroke, Suppl. 148–152 (1993)) und Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236:347–353 (1993)) und Graham et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1–4 (1996)).
Die Verbindungen können auf ihre neuroprotektive Wirkung nach einer traumatischen Rückenmarksverletzung getestet werden, und zwar nach den Verfahren beschrieben in Wrathall et al. (Exp. Neurology 137:119–126 (1996)) und Iwasaki et al. (J. Neuro Sci. 134:21–25 (1995)). Die Erfindung betrifft außerdem einen Satz für die Behandlung von chronischen Schmerzen oder Krämpfen, welcher einen Träger aufweist, welcher einen oder mehrere Behälter enthält, von denen einer einen Natrium-Kanalblocker enthält und der andere zumindest entweder Gabapentin oder Pregabalin enthält. Zu Beispielen solcher Träger zählen Kästen, Röhrchen und ähnliches, welche verwendet werden, um Pharmazeutika zu verpacken. Zu Beispielen von Behältern zählen Flaschen, Krüge, Röhrchen und ähnliches.
Beispiel 1
Gleichzeitige Verabreichung von Co 102862 und Gabapentin
Die Wirkung von Co 102862 und Gabapentin gegen taktile Allodynie wurde allein oder in Kombination im Chung-Modell neuropathischer Ratten getestet. Wie in 1 gezeigt, zeigten Ratten, welche 1,25 mg/kg Co 102862 p.o. erhielten, eine moderate Antiallodynie-Wirkung, wohingegen 25 mg/kg Gabapentin s.c. bei einer Verabreichung allein nur eine minimale oder gar keine Wirkung zeigte. Wenn jedoch beide Verbindungen zusammen gegeben wurden, konnte eine viel höhere Rückzugsschwelle beobachtet werden, als wenn man die Wirkung von Co 102862 und Gabapentin aus der einzelnen Verabreichung zusammennehmen würde. Somit hat die Kombination der beiden Arzneimittel eine synergistische Wirkung. Siehe 1.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen ersten Wirkstoff, der ein Natrium-Kanalblocker ist, und einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe bestehend aus Gabapentin, Pregabalin, Salzen davon und Verbindungen davon ausgewählt ist, aufweist; wobei die Gesamtmenge des ersten Wirkstoffs und des zweiten Wirkstoffs wirksam ist, um chronische Schmerzen oder Krämpfe zu behandeln, diesen vorzubeugen oder diese zu lindern.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen Natrium-Kanalblocker und mindestens Gabapentin oder Pregabalin aufweist, wobei der Natrium-Kanalblocker und zumindest eines von Gabapentin oder Pregabalin in Mengen vorhanden ist, die wirksam sind, um chronische Schmerzen oder Krämpfe zu behandeln oder zu verbinden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung außerdem ein pharmazeutisch zulässiges Trägerelement aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der zweite Wirkstoff Gabapentin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der zweite Wirkstoff Pregabalin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste Wirkstoff Carbamazepin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste Wirkstoff Lamotrigin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste Wirkstoff 4-(4'-flourophenoxy)benzaldehyd Semicarbazon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Anwendung beim Behandeln, Vorbeugen und Lindern chronischer Schmerzen oder Krämpfe.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der chronische Schmerz von trigeminaler Neuralgie verursacht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der chronische Schmerz von diabetischer Neuropathie verursacht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der chronische Schmerz von Krebsschmerzen verursacht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der erste Wirkstoff und der zweite Wirkstoff getrennt zu verabreichen sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der erste Wirkstoff und der zweite Wirkstoff als Teil einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen sind.
Satz für die Behandlung chronischer Schmerzen oder Krämpfe, der ein Trägerelement umfasst, das einen oder mehrere Behälter beinhaltet, von denen eines einen Natrium-Kanalblocker aufweist, und von denen ein anderes mindestens eines von Gabapentin oder Pregabalin aufweist.