DE69001503T2 - D-cycloserin und d-alanin enthaltende mischung zur verbesserung des gedaechtnisses und des lernvermoegens oder zur behandlung von kognitiven und psychotischen erkrankungen. - Google Patents

D-cycloserin und d-alanin enthaltende mischung zur verbesserung des gedaechtnisses und des lernvermoegens oder zur behandlung von kognitiven und psychotischen erkrankungen.

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DE69001503T2 DE9090104875T DE69001503T DE69001503T2 DE 69001503 T2 DE69001503 T2 DE 69001503T2 DE 9090104875 T DE9090104875 T DE 9090104875T DE 69001503 T DE69001503 T DE 69001503T DE 69001503 T2 DE69001503 T2 DE 69001503T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der klinischen Neurologie und insbesondere Verbindungen und Formulierungen zur Verbesserung der Gedächtnisfunktion und zur Behandlung cognitiver und psychotischer Störungen.
  • Es gibt viele Gedächtnis-bezogene Zustände, für welche therapeutische Behandlungen untersucht werden, wie z.B. Verfahren zur Verbesserung der Gedächtnisfunktion oder zur Behandlung der Dysfunktion des Gedächtnisses. Beispielsweise ist die Dysfunktion des Gedächtnisses mit Alterungsprozessen und auch mit neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Alzheimer'sche Erkrankung, verbunden. Eine Verschlechterung des Gedächtnisses kann auch die Folge eines Kopftraumas oder einer Multi-Infarktdementia sein. Viele Verbindungen und Behandlungen wurden untersucht, welche die cognitiven Prozesse verbessern können, d.h. welche die Gedächtnisfunktion und das Erinnerungsvermögen verbessern können.
  • So wurde beispielsweise die Verbindung D-Cycloserin kürzlich entdeckt bei der Verbesserung der cognitiven Funktion und bei der Behandlung der cognitiven Dysfunktion, so wie es in US-A Ser.No. 07/127,121, eingereicht am 1. Dezember 1987, und in der Internationalen Anmeldung PCT/US88/04244, eingereicht am 1. Dezember 1988, beschrieben ist.
  • Es gibt viele psychotische Zustände, für welche therapeutische Behandlungen untersucht werden. Arzneimittel, welche zur Zeit auf dem Markt erhältlich sind, werden als Antagonisten der dopaminergen Rezeptoren angesehen, welche im zentralen Nervensystem (ZNS) lokalisiert sind; Beispiele solcher Arzneimittel sind Haloperidol und Chlorpromazin. Diese Arzneimittel induzieren typischerweise langandauernde und manchmal irreversible Nebeneffekte, wie z.B. die langsame Störung der willkürlichen Muskelbewegungen. So wurde die Suche nach Verbesserungen bei der Therapie psychotischer Störungen auf die Verwendung von Arzneimitteln mit einer anderen Wirkungsweise gerichtet.
  • Phencyclidin [1-(-Phenylcyclohexyl)piperidin, PCP] ist ein bekanntes allgemeines Anästhetikum und wird als Tranquilizer bei Tieren verwendet. PCP ist ein wirksames psychotomimetisches Mittel, welches häufig als "Street"-Wirkstoff verwendet wird. Der weltweite Mißbrauch von PCP hat zu einem erhöhten Auftreten von PCP-induzierten Psychosen geführt [C.V. Showalter et al, Amer J. Psychiat., 134, 1234 (1977)]. Die Leute, die PCP mißbrauchten, haben eine offenkundige sensorische Isolation, begleitet von einem Gefühl der Entpersonalisierung erfahren, welche für die Person erschreckend sein kann. Diese Änderungen des Wesens führen dazu, daß PCP ein geeignetes Arzneimittelmodell für die Untersuchung der Schizophrenie ist. Die beeindruckendste Evidenz dafür, daß PCP-Psychosen der Schizophrenie gleichen, ist die Tatsache, daß die Arzneimittelverwender von Psychiatern zur Untersuchung von Schizophrenien mißbraucht wurden, bevor der Verlauf der Arzneimittelverwendung erhalten wurde [S.H. Snyder, Nature, 285, 355-356 (1980)].
  • Von PCP wurde berichtet, daß es den NMDA-Rezeptor allosterisch modulieren kann [P.Loo et al, Eur.J.Pharmacol., 123, 467-468 (1986)], und es wurde spekuliert, daß die psychomimetische Aktivität von PCP mit dem Antagonismus der NMDA-Transmission verbunden ist [C.A: Tamminga et al, Synapse, 1, 497-504 (1987)]. Die Erleichterung der NMDA- Transmission durch Wirkung an der Glycin-modulierenden Seite kann die Wirkung eines endogenen PCP-artigen Liganden antagonieren [R. Quirion et al, Peptides, 5, 967-973 (1084)]. Es wurde auch postuliert, daß die glutamatergische Wirkung am Glycin-modulierten NMDA-Rezeptor ein Weg für die Behandlung der Schizophrenie sein kann [S.I. Deutch et al, Clin. Neuropharm., 12, 1, 1-13 (1989)].
  • D-Cycloserin ist lange bekannt als ein bakteriostatisches Mittel [vgl. The Merck Index, Monograph No. 2747, 10. Ausgabe, Merck & Co., S. 395 (1983)]. Es wird angenommen, daß sein Wirkungsmechanismus in die Inhibierung der Zellwandsynthese bei entsprechenden Organismen durch Kompetierung mit D-Alanin zur Inkorporierung in die bakterielle Zellwand verwickelt ist. Es ist auch bekannt, daß die in vitro antibakterielle Aktivität von D-Cycloserin mit D-Alanin inhibiert werden kann [Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Ausgabe, MacMillan, New York, S.1209 (1985)].
  • Die Verbindung D-Cycloserin in ihren D- und L-isomeren Formen wurde auch bezüglich ZNS-Effekte in Tieren getestet [O.Mayer et al, Arneim. Forsch., &sub2;1(2), 298-303 (1971)]. Diese Cycloserin-Isomere wurden auch im Hinblick auf ihre psychologischen und physiologischen Wirkungen beim Menschen getestet. Beispielsweise scheint D-Cycloserin, wenn es in Dosen von 500 mg/Tag an gesunde Menschen verabreicht wird, eine geringe Soziabilität zu stimulieren, was aber mit einer verringerten mentalen Munterkeit verbunden ist [M.Vojtechovsky, Act. Nerv. Super., 7(3), 269 (1965)]. D-Cycloserin wurde auch in Dosen von 1000 bis 1500 mg/Tag an gesunde Freiwillige verabreicht, deren Blut erhöhte Spiegel an Monoaminoxidase-Enzymaktivität zeigten [V.Vitek et al, Psychopharmacologia, 7(3), 203-219 (1965)].
  • D-Cycloserin wurde als therapeutisches Mittel bei mentalen Störungen in klinischen Versuchen untersucht, wobei D-Cycloserin an mental gestörte Patienten in Dosen von 500 mg/Tag verabreicht wurde [G.E. Crane, Compr. Psychiat., 2, 51-53 (1961)]. Bei diesen klinischen Versuchen wurde bei manchen Patienten eine Verbesserung bezüglich der Depression, der Schlaflosigkeit, der Anexorie oder des seelischen Spannungszustandes gefunden, während Patienten, die an schweren Neurosen oder Psychosen litten, nur schwach auf diese Medikation ansprachen. Darüberhinaus wurde D-Cycloserin verwendet, um die Symptome der Schizophrenie hervorzurufen, um die Krankheit durch Symptom-Provokation zu heilen [J.Simmeon et al, Compr. Psychiat., 11, 80-88 (1970)]. Es scheint, daß D-Cycloserin bei den in diesen Studien verwendeten Dosierungen als Antagonist auf der Glycinseite des NMDA-PCP-Rezeptorkomplexes agiert, indem die Wirkung von PCP durch induzierte Psychose nachgeahmt wird.
  • D-Cycloserin wurde kommerziell zur Behandlung gegen Mycobakterium tuberculosis verwendet. Wenn D-Cycloserin in tuberculostatischen Dosen eingesetzt wird, hat es viele Nebenwirkungen. Die häufigste Nebenwirkung betrifft das Nervensystem. In der Tat ist seine ZNS-Toxizität, einschließlich sowohl neurologischer als auch psychischer Störungen, der begrenzende Faktor bei der Verwendung von Cycloserin [Drug Evaluation, Chapter 75, American Medical Association, Chicago (1986)]. Von Patienten, die Cycloserin erhalten haben, wurde registriert, daß sie an Niedergeschlagenheit, Schwindel, Kopfweh, Lethargie, Depression, Zittern, Stottern, Hyperreflexie, Parästhesie, Nervosität, Angstzuständen, Schwindel, Verwirrung und Desorientierung mit dem Verlust der Gedächtnisfunktion, Parese, größeren und kleineren krampfartigen Anfällen, Konvulsionen und Koma litten [G.K. McEvoy et al, American Hospital Formulary Service: Drug Information, 8:16, American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, MD (1986)].
  • Auch andere Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Verwendung von D-Cycloserin bei Behandlungen festgestellt. Bei der chronischen Verabreichung von tuberkulostatischen Dosen an Patienten bei klinischen Versuchen wurde beobachtet, daß D-Cycloserin gelegentlich Durchfall und orale Schleimhautentzündung hervorruft. Bei der Diarrhöe wird angenommen, daß diese mit dem Schwund der natürlichen Darmflora durch Wechselwirkung von D-Cycloserin mit der zellulären Produktion der Darmflora verbunden ist. Verschiedene Versuche wurden unternommen, um diesen Effekt des Schwundes der Darmflora umzukehren, der mit der Behandlung mit D-Cycloserin zusammenhängt. Beispielsweise wurde die antibakterielle Wirkung von D-Cycloserin auf Mycobacterium paratuberculosis durch Mycobactin umgekehrt [W.B. Sutton et al, Antibiot. Chemotherapy, 5, 582,584 (1955)]. Patienten, die mit tuberculostatischen Dosen von Cycloserin behandelt wurden und an Diarrhöe litten, wurden Präparationen von Streptococcus faecium verabreicht, welche in erheblichem Maße das Auftreten der Diarrhöe reduzierten [N.Borgia et al, Curr. Therap. Res., 31, 2, 265-271 (1982)]. Ein bewährtes Mittel, um die durch Antibiotika-Behandlung zerstörte Darmflora wieder herzustellen, ist die Verwendung von bestimmten älteren fermentierten Käsen, wie z.B. Camembert oder Maroilles-Käse.
  • Der wachstumsinhibierende Effekt von D-Cycloserin auf Bakterien kann in kompetitiver Weise durch D-Alanin umgekehrt werden, welches eine strukturell zu D-Cycloserin analoge Verbindung ist [J.W. Moulder et al, J. Bacteriol., 85, 707- 711 (1962)]. Es wurde auch gefunden, daß D-Cycloserin, als kompetitiver Inhibitor von Alanin-Racemase, 100mal effektiver an das Alanin-Kacemaseenzym gebunden wird, als das natürliche Substrat D-Alanin [U. Roze et al, Mol. Pharmacol., 2, 92-94 (1966)].
  • Andere Wechselwirkungen zwischen D-Cycloserin und Alanin-artigen Verbindungen sind bekannt. Beispielsweise beschreibt das U.S. Patent Nr. 4,031,231 antibakterielle Zusammensetzungen, enthaltend 3-Fluor-D-alanin-artige Verbindungen, wie z.B. 3-Fluor-D-alanin und seine deuterierten Analogen, in Verbindung mit einem 3-Fluor-D-alanin-autoantagonistischen Inhibitor, wie z.B. D-Cycloserin. Von diesen Zusammensetzungen wird beschrieben, daß sie eine synergistische antibakterielle Wirkung aufzeigen.
  • Fig. 1 ist eine Abbildung, die den Einfluß der Konzentration von D-Cycloserin auf die maximale Glycinstimulierung der TCP-Bindung in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Glycin aufzeigt.
  • Fig. 2 zeigt eine Abbildung, in der der Einfluß der Konzentration von Glycin auf die maximale Glycinstimulierung der TCP-Bindung in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von D-Cycloserin dargestellt ist.
  • Eine therapeutische Methode zur Verbesserung der Denkfunktion oder zur Behandlung einer cognitiven Dysfunktion oder einer psychotischen Störung wird erreicht durch Behandlung eines Subjekts, bei dem eine solche Therapie angezeigt ist, mit einer Kombinationstherapie einer therapeutisch wirksamen Menge einer Cycloserin-artigen Verbindung, ausgewählt aus D-Cycloserin, seinen isomeren und tautomeren Formen und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen, und einer therapeutisch wirksamen Menge von D-Alanin. Der Begrifft "Kombinationstherapie", wie er hierin verwendet wird, soll die Verabreichung von D-Cycloserin und D-Alanin-Verbindungen in nachfolgender Weise oder auch die Co-Administration dieser beiden Verbindungen in simultaner Weise umfassen. Die Co-Administration dieser beiden Verbindungen zur Verbesserung der cognitiven Funktion oder zur Behandlung der cognitiven Dysfunktion oder zur Behandlung von Psychosen kann mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, welche als aktive Verbindungen eine therapeutisch wirksame Menge einer Cycloserin-artigen Verbindung und eine therapeutisch wirksame Menge von D-Alanin aufweist. Vorzugsweise enthält diese Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe. Mehr bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Cycloserin-Verbindung und einer therapeutisch wirksamen Menge von D-Alanin besteht. Eine therapeutisch wirksame Menge von D-Alanin ist definiert als eine die Nebenwirkungen unterdrückende Menge von D-Alanin. Beispiele solcher Nebenwirkungen, die verhindert oder reduziert werden können durch Verabreichung von D-Alanin, sind die mit dem gastrointestinalen Bereich verbundene Störungen, wie z.B. Diarrhöe und Zerstörung der Darmflora.
  • Eine bevorzugte Cycloserin-Verbindung ist D-Cycloserin. Die pharmazeutische Zusammensetzung sollte D-Cycloserin und D-Alanin in einem therapeutisch wirksamen Verhältnis enthalten.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksames Verhältnis" umfaßt einen Bereich relativer Mengen von D-Alanin und D-Cycloserin, welcher wirksam sein wird, um die cognitive Dysfunktion zu verbessern oder Psychosen zu behandeln, während sie gleichzeitig wirksam ist, um Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von D-Cycloserin allein verbunden sind, zu reduzieren. Die Verbesserung der cognitiven Funktion bedeutet allgemein die Verbesserung des Gedächtnisses oder der Lernfähigkeit. Die Behandlung der cognitiven Dysfunktion umfaßt die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, wie z.B. der Alzheimer'schen Krankheit, altersbedingten Verschlechterungen des Gedächtnisses oder eines Lernfähigkeits-Deffizits. Es wird angenommen, daß eine psychische Störung mit einer erhöhten Konzentration eines endogenen Liganden verbunden ist, der an der PCP-Seite des NMDA-PCP- Rezeptorkomplexes agiert. Von diesem endogenen Liganden wird angenommen, daß er PCP-artigen Charakter hat, dergestalt, daß die Wechselwirkung des Liganden mit dem NMDA- PCP-Rezeptorkomplex zu einer Inhibierung der Öffnung des Ionenkanals führt, welche durch NMDA ausgelöst wird. Eine Glycin-B-agonistische Verbindung gemäß vorliegender Erfindung antagoniert durch Potenzierung der NMDA-Transmission die Wirkung des endogenen Liganden. Weil der endogene Ligand verantwortlich ist für psychotische Störungen, wie z.B. Schizophrenie, sollte die Blockade eines solchen Liganden in der Reduktion des psychotischen Zustandes resultieren. Insbesondere wird angenommen, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung nützlich bei der Behandlung einer akuten oder chronischen PCP-induzierten Psychose sind.
  • Ein therapeutisch wirksames Verhältnis von D-Alanin zu D-Cycloserin liegt im Bereich von 1:1 bis 100:1.
  • D-Cycloserin ist die Verbindung 4-Amino-3-isoxazolidon mit der Strukturformel
  • Diese Verbindung liegt in der D- und L-isomeren Form vor, wobei die Verbindung D-Cycloserin die am meisten bevorzugte ist.
  • Ebenfalls von vorliegender Erfindung umfaßt sind tautomere Formen der obengenannten Cycloserin-Verbindungen, wie sie durch die Formel dargestellt werden können:
  • Von vorliegender Erfindung werden auch isomere Formen der Verbindungen umfaßt, einschließlich Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, wie sie im allgemeinen verwendet werden, um Alkalimetallsalze und Säureadditionssalze freier Basen und freier Säuren zu bilden. Da die Cycloserin-Verbindungen ein basisches Stickstoffatom aufweisen, sind solche Salze typischerweise Säureadditionssalze oder quaternäre Salze. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch verträglich ist, und Säuren, welche verwendet werden können, um solche Salze zu bilden, sind dem Fachmann wohlbekannt. Beispiele von Säuren, welche verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze herzustellen, schließen anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäue, sowie organische Säuren, wie z.B. Maleinsäure, Succinsäure und Zitronensäure, ein. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, oder mit organischen Basen, wie z.B. Dicyclohexylamin. All diese Salze können nach herkömmlichen Methoden durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der entsprechenden Cycloserin-Verbindung hergestellt werden.
  • Die Cycloserin-Verbindungen, die gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden, können nach in der Literatur beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Beispielsweise ist die Synthese von N-Acylderivaten und Schiff'schen Basederivaten von D-Cycloserin von N.P. Jensen et al, J. Med. Chem., 23, 6-8 (1980) beschrieben. Die Synthese von N,N'-Diacylderivaten von Cycloserin ist von J.C.Howard, J.Org.Chem., 46, 1720-1723 (1981) beschrieben. Die Synthese von Alkylerivaten von Cycloserin ist von C.H.Stammer, J. Med. Chem., 13(6), 1013 (1970) beschrieben. Die Synthese der L- und D-Isomeren von Cycloserin sowie Analogen hiervon sind von Pl. A. Plattner et al, Helv. Chim. Acta., 40, 1531 (1957) beschrieben. Es gibt viele kommerzielle Quellen von D-Alanin sowie viele veröffentlichte Verfahren zur Herstellung von D-Alanin.
    • Glycin-Bindungs-Testverfahren
  • Synaptische Plasmamembranen (SPM) wurden aus dem Vorderhirn von Ratten hergestellt und wie bereits beschrieben aufbewahrt [J.B. Monahan und J. Michel, J. Neurochem.., 48, 1699-1708 (1987)]. Die gefrorenen Membranen wurden aufgetaut und 1:20 mit 0,04%igem Triton X-100 in 50 mMol Tris/Acetat (pH 7,4) verdünnt. Nach der Inkubation bei 37ºC für 30 Minuten wurden die Plasmamembranen mittels Zentrifugation bei 95 000 Umdrehungen für 15 Min. gesammelt. Der Niederschlag wurde in 50 mM Tris/Acetat (pH 7,4, Tritonfrei) resuspendiert und fünfmal handhomogenisiert. Die Membranen wurden sodann erneut wie oben beschrieben zentrifugiert. Der Niederschlag wurde weitere zweimal mit 50 mM Tris/Acetat gewaschen (ohne Homogenisierung) und zentrifugiert. Der Niederschlag am Ende wurde unter Homogenisierung in 50 mM Tris/Acetat resuspendiert.
  • Im allgemeinen Rezeptor-Bindungs-Testverfahren wurden 10 nM [³H]Glycin zu einer geeigneten Konzentration der Testverbindung gegeben und der Versuch durch Zugabe von 0,2-0,4 mg eiskalter Plasmamembranen initiiert. Der Test, welcher in 1,5 ml Zentrifugenröhrchen durchgeführt wurde, wurde auf ein Gesamtvolumen von 1,0 ml eingestellt, wobei alle Zugaben in 50 mM Tris/Acetat, pH 7,4 bei 4ºC, gemacht wurden. Nach einer Inkubationszeit von 10 Minuten bei 2ºC wurden die Proben 15 Minuten lang bei 12 000 Umdrehungen (4ºC) in einer Beckman -Mikrofuge 12 zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt und der untere Teil des Röhrchens, der die pelletierten Membranen enthielt, abgeschlagen und in 0,5 ml Beckman BTS-450-Gewebeauflöser wenigstens für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein Beckman -MP- Scintillations-Cocktail (5 ml), enthaltend 7 ml/l Essigsäure, hinzugegeben und die Proben mittels eines Beckman -LS 5800-Flüssigkeits-Scintillationszählers mit automatischen Korrekturen für Quench- und Zähleffizienz vermessen. Die nichtspezifische Bindung wurde definiert als die restliche Bindung in Gegenwart von 0,1 mM Glycin und betrug gewöhnlich 25-35% der Gesamtbindung. Die Bindung von [³H]Glycin an die SPM wurde unter Verwendung von Scatchard and Hill Transformationen analysiert, und die Konstante Ki für andere Verbindungen wurde unter Verwendung der Logit- Logarithmen-Analyse bestimmt. Die Berechnungen und Regressions-Analysen wurden durchgeführt unter Verwendung von für Lotus 123 entwickelten Programmen. Ergebnis Ki (uM) Glycin D-Cycloserin L-Cycloserin
    • TCP-Modulations-Test
  • Die [³H]TCP-Bindung wurde durchgeführt unter Verwendung von mit Triton X-100 gewaschenen synaptischen Plasmamembranen (SPM), hergestellt aus dem Vorderhirn von Ratten (30-45 Tage alt, männlich, Sprague-Dawley; Sasco, St.Charles, MO), wie bereits beschrieben [J.W. Thomas, W.F. Hood, J.B. Monohan, P.C. Contreras und T.L. O'Donohue, Brain Res., 442, 396-398 (1988)]. Der Test wurde gestartet durch Hinzugabe von SPM (0,15-0,25 mg) zu einer Inkubation, enthaltend 2,0 nM [³H]TCP (47,1 Ci/mMol; New England Nuclear, Boston, MA) und verschiedene Konzentrationen der Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml (alle Zugaben wurden in 5 mM Tris/HCl-Puffer, pH 7,4 gemacht) und für weitere 60 Minuten bei 25ºC durchgeführt. Die Proben wurden über Glasfaserfilter filtriert (Schleicher und Schuell #32), welche mit 0,05%igem (v/v) Polyethylenimin vorbehandelt worden waren. Die Filter wurden gewaschen und die Radioaktivität quantitativ durch Flüssigkeits-Scintillations-Spektrometrie bestimmt. Die Stimulation der [³H]TCP-Bindung wurde bestimmt als die Erhöhung der basalan spezifischen Bindung (basale Bindungen = 2583 ± 381 DPM, und dieser Wert erhöhte sich auf ein Maximum von 4712 ± 779 DPM in Gegenwart von 0,6 mM Glycin), wobei die nichtspezifische Bindung der Rest der Bindung in Gegenwart von 60 uM PCP (562 ± 30 DPM) ist. Die Kd für [³H]TCP unter basalen Bedingungen betrug 44 nM. Die EC&sub5;&sub0;-Werte für die Stimulation der [³H]TCP-Bindung wurden unter Verwendung einer 4-Parameter-logistischen Resgressionsanalyse bestimmt.
  • D-Cylcoserin stimuliert die basale [³H]TCP-Bindung in einer Dosis-abhängigen Weise mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert von 19,7 mM. Die vorhergehenden Daten zeigen, daß D-Cycloserin mit der NMDA-assoziierten [³H]Glycin-Erkennungsseite (Ki = 2,33 ± 0,29 uM) wechselwirkt. Jedoch wurde keine Affinität für die NMDA-Erkennungsseite nachgewiesen, wie das Nichtauftreten des Ersatzes der NMDA-spezifischen L-[³H]Glutamat-Bindung (Ki > 100 uM) zeigt. Dies zeigt, daß D-Cycloserin die [³H]TCP-Bindung über seine Wechselwirkung mit der NMDA-Rezeptorassoziierten Glycin-Erkennungsseite verstärkt (nachfolgend als "Glycin-B-Rezeptor" bezeichnet). Jedoch beträgt die maximale Stimulation durch Cycloserin bedeutend weniger als jene, die sowohl durch Glycin als auch durch D-Serin bewirkt wird.
  • Diese offenkundige niedrigere Wirksamkeit zeigt den potentiell partiell agonistischen Charakter von D-Cycloserin, welcher durch das nachfolgende Experiment bestätigt wurde. Wie in Fig. 1 dargestellt, hat D-Cycloserin in Abwesenheit exogen zugefügten Glycins agonistische Eigenschaften und stimuliert die [³H]TCP-Bindung bis zu einem Maximum von 40-50% der von Glycin allein induzierten Stimulation. Jedoch hat D-Cycloserin in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Glycin (0,1-0,6 uM) einen offensichtlich antagonistischen Charakter und reduziert das maximale Level der Glycin-Stimulation. Diese Daten führen zu einer Reihe von D-Cycloserin-Dosisantwortkurven (erhalten in Gegenwart verschiedener fester Konzentrationen von Glycin), welche sich asymptotisch der 40-50%igen Maximal-Stimulation durch Glycin allein induziert nähern, was ein charakteristisches Muster für Verbindungen mit partial agonistischen Eigenschaften, wie es für verschiedene Verbindungen, die auf andere Rezeptoren wirken, wohl bekannt ist.
  • Eine weitere Bestätigung des partial agonistischen Charakters von D-Cycloserin wurde in Experimenten nachgewiesen, worin eine Glycin-Dosisantwortanalyse in Gegenwart verschiedener fester Konzentrationen von D-Cycloserin (0-100 uM) durchgeführt wurde. Wie in Fig. 2 dargestellt, potenzierte D-Cycloserin die Glycin-Stimulation von [³H]TCP-Bindung bei Glycin-Konzentrationen unter 0,1 uM, während bei höheren Glycin-Konzentrationen (0,1-15 uM) D-Cycloserin eine Verschiebung nach rechts in den Dosisantwortkurven bewirkte. Diese Ergebnisse sind mit den partial agonistischen Eigenschaften übereinstimmend.
  • Die funktionelle Analyse von D-Cycloserin, wie sie hierin beschrieben ist, ist der erste Bericht über eine Verbindung, die mit dieser Glycin-modulierenden Seite wechselwirkt und partiell agonistische Eigenschaften aufweist. Diese Ergebnisse zusammen mit der günstigen Gehirn-Bioverfügbarkeit der Verbindung und der Evidenz für die Involvierung des NMDA-Rezeptors beim Lernen und für die Gedächtnisfunktion machen D-Cycloserin möglicherweise zu einem wertvollen Mittel, um die NMDA-Rezeptorfunktion zu untersuchen. Insbesondere könnte man von Glycin-B-Partialagonisten erwarten, daß sie therapeutische Wirkungen bei der Handhabung der Psychose, bei cognitiven Dysfunktionen, wie z.B. der Alzheimer'schen Krankheit, bei Alters-assoziierten Verschlechterungen des Gedächtnisses, bei einer Multiinfarkt- Dementia, bei verschiedenen organischen Syndromen des Gehirns bezüglich metabolischer Encephalopathien verschiedenen Ursprungs, bei der alkoholischen Dementia und verschiedenen Lernstörungen aufweisen. Insbesondere können Glycin-B-partial-agonistische Verbindungen bei der Behandlung der Schizophrenie, Alzheimer'schen Krankheit, der Alters-assoziierten Verschlechterung des Gedächtnisses und bei einem Lernfähigkeitsdefizit bei menschlichen Subjekten nützlich sein, die an solchen Störungen leiden, und sie können nützlich sein zur Verwendung bei der Verbesserung der Gedächtnisfunktion und der Lernfähigkeit bei gesunden Individuen.
    • Passiver Vermeidungstest Verfahren Subjekte:
  • Männliche Long-Evans-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200g (Sasco) wurden verwendet. Sie wurden zu 2 pro Käfig mit Futter und Wasser für die Dauer des Experiments gegeben.
    • Apparat:
  • Die Vorrichtung bestand aus einer Plexiglas-Box (32x26x20 cm) mit einer Klappe mit einem Boden aus Metallstäben, die 1,8 cm Abstand voneinander hatten. Die Box wurde in zwei Kammern aufgeteilt, wovon eine schwarz und die andere grau angemalt war. Zwei Türen (12 cm hoch) wurden in die Box geschnitten, um den Zutritt zu jeder Kammer zu ermöglichen.
  • Ein Y-förmiger Zugang aus Plexiglas wurde an die Box angelegt. Der Ast des Y war 16 cm lang und ungefärbt. Die Arme des Y (14 cm lang jeweils) führten zu den zwei Türen und jeder war in der Farbe der Kammer, zu der er führte, angemalt. Der Ast des Y erstreckte sich über die Ecke des Tisches hinaus, auf welchem die Vorrichtung stand, so daß er etwa 75 cm über dem Boden war. Der Metallboden der Box wurde an einen Lafayette-Schock-Generator angedrahtet, so daß ein 0,5 mAmper-Schock ausgesendet werden konnte.
    • Verfahren:
  • Am ersten Tag wurde jede Ratte auf den Zugang gesetzt, und es wurde ihr erlaubt, in eine der beiden Kammern einzutreten. Die Tür zu dieser Kammer wurde dann geschlossen, und die Ratte durfte dann in die andere Kammer gehen. Am zweiten Testtag wurden einigen der Ratten intraperitoneale Injektionen von entweder D-Cycloserin, aufgelöst in 0,9%iger Saline, oder Saline allein verabreicht. 60 Minuten später wurde es jeder Ratte erlaubt, erneut in eine Kammer zu gehen, wo sie einen Fuß-Schock für 2 Sekunden erhielt. Wenn die Ratte zuvor nicht eine Injektion erhalten hatte, wurde ihr entweder D-Cycloserin oder Saline allein 10 Minuten nach dem Fußschock injiziert. Am dritten Testtag wurde die Ratte erneut auf den Zugang plaziert und es ihr erlaubt, in die Kammer einzutreten. An den Tagen 2 und 3 wurde die Latenzzeit jeder Ratte, in eine Kammer einzutreten, und die Kammer, in welche eingetreten wurde, aufgezeichnet.
  • Die Wirkungen von D-Cycloserin (10 mg/kg i.p.) auf die Latenz des passiven Vermeidungslernens (Sekunden), in die 10 Box 24 Stunden nach Erhalt des Schockes einzutreten, sind in Tabelle I dargestellt. Tabelle I Zeit der Arzneimittelbehandlung Vor dem Schock Nach dem Schock Saline D-Cycloserin
  • In diesem Modell zur Demonstration der Verstärkung der Gedächtnisfunktion ist die Verzögerung bezüglich der Zeit für die Ratte, in eine Kammer einzutreten (die "Latenz- Periode") ein Maß für das Erinnerungsvermögen der Ratte an die zuvor gemachte Erfahrung bezüglich des Erhalts eines Fußschocks. Je länger die Latenz-Periode, umso besser ist die Wirkung der Verstärkung der Gedächtnisfunktion der Test- Verbindung. Diese Tierversuche zeigen, daß D-Cycloserin, als Glycin-Ligand agierend, einen die Gedächtnisfunktion verstärkenden Effekt zeigt, welcher in diesem Modell durch das Ansteigen der Latenz für die Ratte, in eine Kammer einzutreten, gekennzeichnet ist.
  • Die Dosis-Wirkungs-Beziehung von D-Cycloserin sowie auch die Wirkung dieser Verbindung, wenn sie vor der zu verarbeitenden Information verabreicht wird, wurden ebenfalls untersucht und sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II % der Saline-kontrollierten Latenz bei der passiven Vermeidung Dosis an DCS (mg/kg i.p.) Vor Schock(%) Nach Schock(%) Verabreichung vor der Wieder-Erfahrung Saline * Statistisch unterschiedlich von der Kontrolle (P < 0,05, t-Test)
  • Der Effekt der Co-Administration von D-Cycloserin und D-Alanin bei Ratten wurde nach der für Tabelle II beschriebenen Methode untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt. Tabelle III Latenz in Sekunden bei der passiven Vermeidung Verbindung Dosis (mg/kg I.G.) Latenz (Sek.) Saline D-Alanin D-Cycloserin D-Alanin+D-Cycloserin * Statistisch verschieden von der Kontrolle (P < 0,05, t-Test)
  • Die Ergebnisse der Tabelle III zeigen, daß der Effekt der Verstärkung des Gedächtnisses von D-Cycloserin nicht verändert wird, wenn D-Cycloserin zusammen mit D-Alanin verabreicht wird.
    • Änderung der Belohnung von Ratten in einem T-förmigen Labyrith
  • Ratten wurden trainiert, eine Aufgabe zu lernen in einem T-förmigen Labyrith, worauf D-Cycloserin (3 mg/kg) oder Saline i.p. verabreicht wurde. Beide Gruppen lernten die Aufgabe in etwa 20 Versuchen. Das Lernen ist definiert als Durchführung von neun korrekten Ausgängen aus 10 nacheinanderfolgenden Wahlen. Am folgenden Tag wurde die Essensbelohnung in den anderen Arm des Labyrinths plaziert (Umkehrung). Die mit Saline behandelten Ratten benötigten etwa 32 Versuche, um die Umkehrung zu begreifen, während die mit D-Cycloserin behandelten Ratten die Umkehrung in etwa 20 Versuchen begriffen. Diese Daten bestätigen in diesem Verhalten, daß D-Cycloserin einen günstigen Effekt auf Prozesse des Lernens und der Gedächtnisfunktion hat.
  • Eine intakte hippocampale Struktur ist notwendig für das Gehirn, um Informationen weiterzuleiten und sie im Gedächtnis zu behalten. Das Phänomen der "Langzeitpotentierung" (LTP) scheint der Mechanismus zu sein, mittels welchem dieser Prozess entsteht. Die Hauptrolle des N-Methyl-D- aspartat-Rezeptors ("NMDA"), einer Unterart des excitatorischen Aminosäure-Rezeptors, bei der LTP wurde durch elektrophysiologische Studien bestätigt. NMDA-Antagonisten, wie z.B. 2-Amino-7-phosphonoheptansäure (APH) inhibieren die Propagation oder das Eintreten der LTP.
  • Kürzlich wurde in neurophysiologischen Studien gezeigt, daß Glycin die Antwort auf die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in kultivierten Gehirn-Neuronen potenziert. Dies ist eine Strychnin-insensitive Aktion, und es wurde postuliert, daß sie von der Aktivierung eines supraspinalen Glycin-Rezeptors (hierin nachfolgend als Glycin B-Rezeptor bezeichnet) resultiert, welcher die Öffnung des Na&spplus;-Ca&spplus;&spplus;-Kanals moduliert, die durch NMDA-Aktivierung ausgelöst wird. Beispielsweise erhöht Milacemid, ein Glycinvorläufer, den Gehalt an Glycin im Gehirn von 30%. Nach dem oben beschriebenen Mechanismus kann diese Erhöhung an Glycin auch zu einer Erleichterung der NMDA-Transmission und somit zu einer verbesserten Gedächtnisfunktion und Lernfähigkeit führen.
  • Die in der Tabelle II aufgezeigten Daten zeigen, daß die Dosis-Wirkungs-Beziehung von D-Cycloserin durch eine glockenförmige Kurve charakterisiert ist. Diese ungewöhnliche Beziehung scheint mit dem partial agonistischen Charakter von D-Cycloserin assoziiert zu sein. Es scheint daher, daß die maximale Wirkung innerhalb eines definierten Bereiches erreicht wird und daß höhere Dosen, wie z.B. höher als 500 mg/Dosis bei humanen Subjekten, möglicherweise zu einer reduzierten Wirkung führen können.
  • Die sauren Aminosäuren, Aspartam- und Glutamsäure, besitzen, wie man herausgefunden hat, sowohl excitatorische als exitotoxische Eigenschaften [J.W. Olney, Science, &sub1;64, 719-721 (1969); J.W. Olney et al., Exp. Brain Res., 14, 61-76 (1971)]. In der Tat erleiden Neuronen, welche exitatorische Aminosäuren-Rezeptoren auf ihrer dendritischen oder somalen Oberfläche aufweisen, eine akute excitotoxische Degenerierung, wenn diese Rezeptoren in excessiver Weise durch Glutamsäure aktiviert werden.
  • Glycin-Agonisten, welche einen potenzierenden Effekt auf die NMDA-Transmission haben, sollten die Excitotoxizität der Glutamsäure erhöhen. Ein Glycin B-partial-Agonist bewirkt günstige excitatorische Effekte ohne die detrimentalen excitotoxischen Nebenwirkungen. Die meisten Glycinliganden sind sehr polare Moleküle und überwinden nur schwer die Blutgehirnschranke. Wegen ihrer Schwierigkeit bei der Überwindung der Blutgehirnschranke, sind solche Liganden in therapeutisch erforderlichen Konzentrationen nicht bioverfügbar. Es ist bekannt, daß D-Cycloserin sehr leicht die Blutgehirnschranke passiert [Goodman und Gilman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, Ch., 53, 1210-1211 (1980)]. Es war daher überraschend und unerwartet, daß D- Cycloserin eine so gute Affinität für den Strychnin-insensitiven Glycin-Rezeptor aufweist, wie es anhand der obigen Bindungsdaten aufgezeigt ist. Von Glycinagonisten wird angenommen, daß sie die NMDA-Transmission erleichtern und daher einen positiven Effekt auf die LTP haben. Die Verbesserung der LTP ist mit einer Verbesserung der Gedächtnisfunktion verbunden. Von solchen Glycinagonisten wird ferner angenommen, daß sie ein Potential aufweisen für die Umkehrung der Symptome von Schizophrenie und insbesondere für die Umkehrung der durch akute oder chronische PCP-Intoxikation verursachten Symptome.
  • Die nachfolgende oder Co-Administration einer Cycloserin- Verbindung und D-Alanin können mittels irgendwelcher verfügbaren Techniken zur Einführung der Kombination der Verbindungen in das gastrointesinale System bewirkt werden.
  • Solche Kombinationen, die für die prophylaktische Therapie angezeigt sind, werden vorzugsweise in einem Verhältnisbereich von 1:1 bis 100:1 von D-Alanin zur D-Cycloserin-Verbindung verabreicht. Vorzugsweise ist das Verhältnis von D-Alanin zu D-Cycloserin im Bereich von 10:1 bis 100:1. Im allgemeinen können solche Kombinationen auf der Basis der Dosis von D-Cycloserin, die wirksam ist, um die Funktion des Gedächtnisses zu verstärken oder die cognitive Dysfunktion zu behandeln, verabreicht werden. Solch eine effektive Menge von D-Cycloserin liegt im allgemeinen in einer täglichen Dosis im Bereich von 0,01 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Eine bevorzugtere Dosierung liegt im Bereich von 0,01 mg bis 5 mg pro kg Körpergewicht. Am meisten bevorzugt ist eine Dosierung im Bereich von 0,05 bis 2,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Eine geeignete Dosis kann in vielen Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Diese Sub-Dosen können in einer Einheitsdosierungsform verabreicht werden. Typischerweise kann eine Dosis oder Sub-Dosis 1 mg bis 100 mg der aktiven Verbindung pro Einheitsdosierungsform enthalten. Eine bevorzugtere Dosierung enthält 2 mg bis 50 mg der aktiven Verbindung pro Einheitsdosierungsform. Am meisten bevorzugt ist eine Dosierungsform, die 3 mg bis 25 mg der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis enthält.
  • Die aktiven Verbindungen werden allgemein in einer pharmazeutisch verträglichen Formulierung verabreicht. Solche Formulierungen können effektive Mengen jeder aktiven Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Andere therapeutische Mittel können ebenfalls in der Formulierung vorhanden sein. Ein pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff oder Verdünnungsmittel bildet ein geeignetes Vehikel für die Freisetzung der aktiven Verbindungen ohne das Einführen unerwünschter Nebenwirkungen. Die Freisetzung der aktiven Verbindungen in solchen Formulierungen kann über verschiedene Wege einschließlich der oralen, nasalen, topischen, buccalen und sublingualen Verabreichung erfolgen.
  • Die Formulierungen für die orale Verabreichung können in Form von Kapseln vorliegen, die die aktiven Verbindungen, dispergiert in einem Bindemittel, z.B. Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose, zusammen mit einem oder mehreren Gleitmitteln, Konservierungsstoff, oberflächenaktivem Mittel, Dispersionsmittel enthalten. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freisetzungsformulierung enthalten, die durch Dispositionierung der aktiven Verbindungen in Hydroxypropylmethylcellulose herbeigeführt werden kann.

Claims (16)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Cycloserin-Verbindung, ausgewählt aus D-Cycloserin, seinen isomeren und tautomeren Formen und pharmazeutisch zulässigen Salzen, und D-Alanin zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch-zulässigen Trägerstoffen.
2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bestehend aus D-Cycloserin und D-Alanin.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Verhältnis von D-Alanin zu D-Cycloserin im Bereich von 1 zu 1 bis 100 zu 1 liegt.
4. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin dieses Verhältnis im Bereich von 10 zu 1 bis 100 zu 1 liegt.
5. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Cycloserin-Verbindung D-Cycloserin ist.
6. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das Verhältnis von D-Alanin zu D-Cycloserin im Bereich von 1 zu 1 bis 100 zu 1 liegt.
7. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin dieses Verhältnis im Bereich von 10 zu 1 bis 100 zu 1 liegt.
8. Verwendung einer Cycloserin-Verbindung, ausgewählt aus D-Cycloserin, seinen isomeren und tautomeren Formen und pharmazeutisch-zulässigen Salzen, und D-Alanin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung des Denkvermögens oder zur Behandlung einer kognitiven Dysfunktion oder Psychose.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, worin D-Alanin in einer die Nebenwirkungen reduzierenden Menge von D-Alanin verwendet wird.
10. Verwendung von D-Cycloserin und D-Alanin in einem therapeutisch wirksamen Verhältnis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit in einem Individuum.
11. Verwendung von D-Cycloserin und D-Alanin in einem therapeutisch wirksamen Verhältnis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alters-bedingter Gedächtnisschwäche in einem Individuum.
12. Verwendung von D-Cycloserin und D-Alanin in einem therapeutisch wirksamen Verhältnis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Lernmangels in einem Individuum.
13. Verwendung von D-Cycloserin und D-Alanin in einem therapeutisch wirksamen Verhältnis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung des Gedächtnis- oder Lernvermögens in einem gesunden Individuum.
14. Verwendung von D-Cycloserin und D-Alanin in einem therapeutisch wirksamen Verhältnis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer psychotischen Störung.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, worin diese psychotische Störung eine schizophrene Störung ist.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin diese schizophrene Störung eine PCP-induzierte schizophrene Störung ist.
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