DE69421705T2 - Verwendung von Efaroxan und dessen Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurogenerativer Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Efaroxan und dessen Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurogenerativer ErkrankungenInfo
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Description
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Efaroxan und seiner Derivate zur Herstellung eines Neuroprotektions-Medikaments, bestimmt zur Behandlung der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ, des Prä-Alzheimer-Syndroms, der progressiven supranukleären Paralysie und weiterer neurodegenerativer Erkrankungen.
- Die Alzheimer-Erkrankung ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die insbesondere, jedoch nicht ausschließlich das zentrale cholinerge System (Nucleus basalis Meynert) befällt und in Form eines Verlustes der kognitiven Fähigkeiten, eines Verlustes der intellektuellen Fähigkeiten, Verhaltens- und Persönlichkeits-Veränderungen auftritt.
- Gegenwärtig existiert keine zufriedenstellende Behandlung, weder für die Behandlung der Symptome, noch für die Verlangsamung ihres Verlaufs. Die Diagnose der Erkankung ist schwierig, und man kann nie sicher sein, die Alzheimer-Erkrankung selbst zu diagnostizieren. Es ist insbesondere die anatomo-histologische Analyse, die post mortem durchgeführt wird durch unter anderem Nachweis von extraneuronalen senilen Plaques und intraneuronalen neurofibrillären Verflechtungen, die die zweifelsfreie Diagnose der Alzheimer-Krankheit ermöglicht. Damit verbunden sind auch ein Verlust von Zellkörpern und ein Mangel an Neurotransmittern, insbesondere Acetylcholin. In Abwesenheit dieser histologischen und chemischen Beweise führen die klinischen Eigenschaften zur Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung vom Typ Prä- Alzheimer.
- Die "supranukleäre progressive Paralyse" (P. S. P.) ist eine evolutive neurodegenerative Erkrankung nicht familiär, die spät auftritt und Störungen von mehreren Neurotransmittern beinhaltet. P. S. P. ist durch eine Demenz mit posturaler Instabilität, Steifheit, Bradykinesie verbunden, begleitet von einer supranukleären Ophta]moplegie. Diese Erkankung tritt bei ungefähr 4% der von Parkinsonismus befallenen Patienten auf. Es existiert gegenwärtig keine Behandlung für diese Erkankung. Die pallativen oder symptamatologischen Therapeutika haben keinen zufriedenstellenden Effekt.
- Es ist bekannt, daß Efaroxan 2-(2-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin antagonistische Eigenschaften für die α2-adrenergen Rezeptoren besitzt. Diese Verbindung ist in der Patentanmeldung GB-2 102 422 beschrieben, genauso wie ihre therapeutische Anwendung als antidepressives und Antimigräne-Medikament.
- Diese Verbindung und ihre Derivate sind auch beschrieben in der Patentanmeldung WO92/05171, wo die Wirkung des levogyren Enantiomeren zur Behandlung von Diabetes als Calciumkanal-Blocker nachgewiesen ist.
- Übrigens wurde die Wirkung von Efaroxan in Membranen des Human-Frontalkortex als α2-Antagonisten beschrieben von H. de Vos et al., Neurochem. Int., Band 18, Nr. 1, 1991, Seiten 137 bis 140, und die Verbesserung der Aufgaben von Erinnerung und Aufmerksamkeit bei der Ratte durch Gabe von Idazoxan wurde beschrieben von S. 3. SARA et all, BEHAV. NEURAL. BIOL., Band 51, Nr. 3, Mai 1989, Seiten 401 bis 411. Keines dieser Dokumente betrifft jedoch die Verwendung von Efaroxan gemäß der vorliegenden Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Efaroxan und seiner Derivate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ, des Prä- Alzheimer-Syndroms, der progressiven supranukleären Paralyse und weitere neurodegenerativer Erkrankungen.
- Unter Efaroxan und seinen Derivaten versteht man die Verbindung der Formel I
- wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten (Cl-C6)Alkylrest darstellt,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Chloro, Bromo oder Fluoro darstellt, und
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxygruppe, Fluoro, Chloro oder Bromo darstellt, und ihrer therapeutisch verträglichen Salze, ihres Racemats oder ihrer optisch aktiven Isomere.
- In vorteilhafter Weise stellen R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom dar, und R&sub1; stellt eine Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe dar.
- Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
- 2-(2-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin,
- 2-(2-n-Propyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin,
- 2-(2-i-propyl-2, 3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin.
- Eine Studie der Wirkung von Efaroxan auf die mnestische Funktion der Ratte wurde nach den beschriebenen Bedingungen durchgeführt (P. CHOPIN und M. BRILEY, Psychopharmacology 106, 26 (1992)).
- Scopolamin, ein zentraler Antagonist, gegeben vor der ersten Sitzung zur Hervorrufung eines passiven Ausweichverhaltens, erzeugt eine dosisabhängige Amnesie, die 48 Stunden später während einer zweiten Sitzung meßbar ist.
- Die Gabe von Efaroxan 30 Minuten vor der zweiten Sitzung vermindert die durch Scopolamin induzierte Amnesie und zeigt so eine Erhöhung der mnestischen Aktivität durch Stimulation der Gedächtnisfunktion.
- Die folgende Tabelle zeigt die Wirkung von Efaroxan in Gegenwart von Scopolamin in dosisabhängiger Weise, die Verlängerung der Zeit, die die Ratte benötigt, um von einem erhellten Käfig in einen dunklen Käfig zu gelangen, wo sie einen kleinen elektrischen Schock erhält. Der Prozentsatz des Effekts ist in der dritte Spalte angegeben.
- Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verwendung von Efaroxan als Medikament zur Verbesserung der Gedächtnisfunktionen und zur Verbesserung der Symptomatologie der Alzheimer-Erkankung interessant ist.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf oralem Weg in Form von Gelkapseln oder Tabletten gegeben, dosiert von 1 bis 100 mg aktiver Wirkstoff, genauer gesagt 2, 5 und 20 mg pro, oder auf intravenosem Weg in Form einer injizierbaren Lösung, dosiert mit 0,1 bis 10 mg Efaroxan.
- Efaroxan wurde mit einer Dosis von 2 bis 20 mg pro Gabe pro Tag während 6 Monaten Patienten gegeben, die Gedächtnisstörungen, Symptome von kognitiven Defiziten und Verhaltensprobleme zeigten, die ein Prä-Alzheimer-Syndrom nahelegten. Die Ergebnisse der globalen Symptomatologie zeigten eine Verbesserung in 30% der Fälle.
- 12 von P. S. P. befallene Patienten erhielten Efaroxan mit einer Dosis von 2 mg drei- oder viermal täglich während 4 Wochen im Vergleich mit einer identischen Periode, während der ein Placebo gegeben wurde.
- Nach der Studie ist der Vergleich günstig für die mit Efaroxan behandelte Zeit, während der die beobachtete Symptomatologie verbessert wird, genauso wie die Ergebnisse der üblichen Maßstäbe wie der kognitiven Tests und der Stimmungstests, in mehr als 30% der Fälle.
Claims (4)
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6; Alkylradikal darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Chlor, Brom oder Fluor darstellt,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxygruppe, Fluor, Chlor oder
Brom darstellt und
ihrer therapeutisch verträglichen Salze, ihrer Racemate oder ihrer optisch aktiven
Isomere
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der senilen Demenz vom
Alzheimer-Typ, des Prä-Alzheimer-Syndroms oder der progressiven supranukleären
Paralyse und weiterer neurodegenerativer Erkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; und R&sub3; ein
Wasserstoffatom darstellen.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch charakterisiert, daß R&sub1; eine
Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe darstellt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß die Verbindung der
allgemeinen Formel I aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird:
2-(2-Ethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin,
2-(2-n-Propyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin
2-(2-i-Propyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-imidazolin.
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