PT707477E - Utilizacao do efaroxano e seus derivados para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de doencas neurodegenerativas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DO EFAROXANO E SEUS DERIVADOS PARA O FABRICO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS A presente invenção tem como objectivo a utilização do Efaroxano e seus derivados para obter um medicamento neuroprotector, destinado ao tratamento da demência senil de tipo Alzheimer, do síndroma pré-Alzheimer, da paralisia supra-nuclear progressiva e de outras doenças neurodegenerativas. A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que afecta particularmente, mas não exclusivamente, o sistema colinérgico central (Nucleus basalis de Meynert), traduzindo-se por uma perda de faculdades cognitivas, uma perca de capacidades intelectuais, perturbações de comportamento e da personalidade. Não existe actualmente um tratamento satisfatório nem para o tratamento dos sintomas nem para abrandar a sua progressão. O diagnóstico da doença é difícil e nunca se pode ter a certeza de diagnosticar a doença de Alzheimer em si própria. É em particular a análise anatomo-histológica praticada post-mortem por, entre outras, a detecção de placas senis extra-neuronais e de - neurofibrilares intraneuronais, que pode permitir diagnosticar sem ambiguidade a doença de Alzheimer. São-lhe igualmente associadas uma perca de corpos celulares e uma depleção neurotransmissora, em particular, a acetilcolina. Na ausência destas provas histológicas e bioquímicas, as características clínicas conduzem a diagnosticar uma doença neurodegenerativa de tipo pré-Alzheimer. A “Paralisia Supra-nuclear Progressiva” (P.S.P.) é uma doença neurodegenerativa evolutiva, não familiar, que surge tardiamente e implica perturbações de vários neurotransmissores. A P.S.P. caracteriza-se por uma demência com uma instabilidade postural, uma rigidez, uma bradiquinésia associadas, acompanhada por uma oftalmoplegia supra-nuclear. Esta doença surge em 4% dos pacientes atingidos de Parkinsonismo. Não existe actualmente qualquer tratamento desta doença. As terapias paliativas ou simptomatológias não têm efeito satisfatório. É conhecido que o Efaroxano, 2-(2-etil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina, possui propriedades antagonistas sobre os receptores a2-adrenérgicos. Este composto é 1 descritos no pedido de patente GB-2 102 422 bem como a sua aplicação terapêutica como medicamento anti-depressivo e anti-enxaqueca.

Este composto e seus derivados são igualmente descritos no pedido de patente WO 92/05171 onde se evidencia a acção do enantiómero levógiro para tratar a diabetes, como agente bloqueador dos canais potássicos.

Além disso, a actividade do Efaroxano nas membranas do córtex frontal humano foi descrita, como a2-antagonista, por H. de Vos et al., NEUROCHEMINT., vol 18, n° 1, 1991, páginas 137-140, e a maioria das tarefas de memorização e de atenção no rato por administração de Idazoxano foi descrita por S. J. SARA et al., BEHAV. NEURAI. BIOL., vol. 51, n° 3, Maio de 1989, páginas 401-411. No entanto, nenhum destes documentos se refere à utilização do Efaroxano como na presente invenção. A presente invenção refere-se à utilização do Efaroxano e seus derivados para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da demência senil de tipo Alzheimer, do síndroma pré-Alzheimer, da paralisia supra-nuclear progressiva e de outras doenças neurodegenerativas.

Por Efaroxano e seus derivados entende-se um composto de fórmula I «2

*3 na qual R1 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, linear ou ramificado, em C1-C6, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, cloro, bromo ou flúor e R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi, metoxi, flúor, cloro ou bromo e seus sais terapeuticamente aceitáveis, seu racémico seus isómeros opticamente activos. 2

Com vantagem, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio e R1 representa um grupo etilo, n-propilo ou iso-propilo.

De preferência, o composto de fórmula geral I é escolhido entre os compostos seguintes: 2-(2-etil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina, 2-(2-n-propil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina, 2-(2-iso-propil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina

ESTUDO GALÉNICO

As composições farmacêuticas são admnistradas por via oral sob forma de gélulas ou de comprimidos doseados de 1 a 100 mg de princípio activo, mais particularmente de 2,5 e 20 mg por gélula, ou por via intravenosa sob forma de soluto injectável doseado de 0,1 a 10 mg de Efaroxano.

ESTUDO CLÍNICO O Efaroxano foi admnistrado na dose de 2 a 20 mg por toma, por dia, durante 6 meses, a pacientes tendo manifestado perturbações da memória, cujos sintomas de défices cognitivos e de perturbações de comportamento sugeriam uma síndroma pré-Alzheimer. Os resultados sobre a sintomatologia global mostraram um benefício em 30% dos casos. ESTUDO CLÍNICO P.S.P.

Doze pacientes atingidos de P.S.P. receberam Efaroxano, na dose de 2 mg 3 ou 4 vezes por dia, durante 4 semanas em comparação com um período idêntico durante o qual foi admnistrado um placebo.

Após estudo, a comparação é em favor do período tratado com Efaroxano, durante o qual a sintomalogia observada é melhorada, também as marcas das escalas usuais bem como os testes cognitivos e de humor para mais de 30% dos casos.

Lisboa, -1FEV. 2000

Por PIERRE FABRE MEDICAMENT

Agente Oficial da Propriedade Industrial 4rco da Conceição, 3,1?- 1100 LISBOA

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1 Utilização de um composto de fórmula geral I

   *3 na qual Ri representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, linear ou ramificado, em Ci-Ce, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, cloro, bromo ou flúor e R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi, metoxi, flúor, cloro ou bromo e seus sais terapeuticamente aceitáveis, seu racémico ou seus isómeros opticamente activos, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da demência senil de tipo Alzheimer, da síndroma pré-Alzheimer, da paralisia supra-nuclear progressiva e de outras doenças neurodegenerativas.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por R2 e R3 representarem um átomo de hidrogénio.
3. 3. Utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por Rt representar um grupo etilo, n-propilo ou iso-propilo.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto de fórmula geral I ser escolhido entre os compostos seguintes: 2-(2-etil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina, 2-(2-n-propil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina, 2-{2-iso-propil-2,3-di-hdrobenzofuranil)-2-imidazolina Lisboa, - 1 FEV. 2000 Por PIERRE FABRE MEDICAMENT

   Agente Oficial da Propriedade industrial Arco da Conceição, 3, 1? - 1100 LISBOA 1 RESUMO UTILIZAÇÃO DO EFAROXANO E SEUS DERIVADOS PARA O FABRICO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS A presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula geral (I) na qual Ri representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, linear ou ramificado, em CrC6, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, cloro, bromo ou flúor e R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, hidroxi, metoxi, flúor, cloro ou bromo, seus sais terapeuticamente aceitáveis, seu racémico ou seus isómeros opticamente activos, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da demência senil de tipo Alzheimer, da síndroma pré-Alzheimer, da paralisia supra-nuclear progressiva e de outras doenças neurodegenerativas.