NO168424B - Pyrrolidinacetamid-derivater - Google Patents

Pyrrolidinacetamid-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO168424B
NO168424B NO890515A NO890515A NO168424B NO 168424 B NO168424 B NO 168424B NO 890515 A NO890515 A NO 890515A NO 890515 A NO890515 A NO 890515A NO 168424 B NO168424 B NO 168424B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
approx
hydrogen
isobutyl
mmol
give
Prior art date
Application number
NO890515A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890515D0 (no
NO890515L (no
NO168424C (no
Inventor
Mario Pinza
Carlo Farina
Alberto Cerri
Maria Teresa Riccaboni
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of NO890515D0 publication Critical patent/NO890515D0/no
Publication of NO890515L publication Critical patent/NO890515L/no
Priority to NO911566A priority Critical patent/NO911566D0/no
Publication of NO168424B publication Critical patent/NO168424B/no
Publication of NO168424C publication Critical patent/NO168424C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser som har terapeutisk virkning, særlig nootropisk virkning.
Forbindelser som har nootropisk virkning, er kjent i faget. Særlig er 4-substituerte derivater av 2-okso-l-pyrrolidin-acetamid skattede psykotropiske midler som gjenoppretter kognitiv funksjon som er blitt skadet som resultat av forskjellige patalogier. Disse medisiner er beskrevet f.eks. i Pharm. Res. Commun., 16, 67, (1984) ved Banfi et al og i Drug Development Res.; 2, 447 (1982) av Itil et al. En særlig velkjent representant for ovenfornevnte klasse er 4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidin-acetamid (oksiracetam).
Det er nå blitt funnet at visse perhydroazacykloalka(l, 2-a)imidazol-derivater også utviser psykotropiske egenskaper,
og de ventes å komme til anvendelse som nootropiske midler.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer forbindelser med
strukturen (1)
hvor
R<1> er hydrogen, C1_4<a>lkyl, CHR<6>CONHR<7> eller CHR<6>COOR<7> hvor
R<6> og R<7> hver er hydrogen eller Cj^-alkyl ;
R<2> er hydrogen, C^^-alkyl, CH2OH eller benzyl;
R<3> er hydrogen, C1_4-alkyl, CONH2 eller C02R<8> hvor R<8> er hydrogen eller C1_4alkyl;
Det vil forstås at visse forbindelser med struktur (1) kan inneholde en eller flere kirale sentra. Foreliggende oppfinnelse dekker alle optiske isomere av disse forbindelser i deres fulle eller delvis oppløste form og i form av racemiske blandinger.
Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med struktur (1) omfatter:
a) Omsetning av en forbindelse med struktur (2) med en forbindelse med struktur (3):
hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), R<4> er hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl; eller
b) cyklisering av en forbindelse med struktur (4)
hvor R<1> til R<3> er.som beskrevet for struktur (1), R<4> er
hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (2) og (3) kan utføres ved å oppvarme i et passende løsningsmiddel og i nærvær av en base, så som et alkalimetallalkoksyd, når forbindelse (2) brukes i form av et surt addisjonssalt
(f.eks. hydroklorid). Fortrinnsvis utføres reaksjonen med tilbakeløp i vann som oppløsningsmiddel.
Cykliseringen av en forbindelse med struktur (4) kan utføres, når R<5> er alkyl eller benzyl, ved å oppvarme forbindelsen, fortrinnsvis under redusert trykk i nærvær eller fravær av oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres cykliseringen ved å oppvarme forbindelsen med struktur (4) i vann ved tilbakeløpstemperatur. Når R<5> er hydrogen vil cykliseringen kreve at karboksylgruppen blir aktivert, eller at man bruker et peptidkoblingsreagens i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel.
Passende metoder for å aktivere karboksylgrupper og passende peptidkoblingsreagenser er velkjente i teknikkens stand og er beskrevet f.eks. "Peptide Synthesis" av M. Bodansky, Y. Klausner og M. Ondetti (Wiley 1976) og i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene (Wiley, 1981). Eksempler på aktiverte derivater av karboksylgrupper er acylklorider, acylazider, blandede anhydrider (f.eks. dannet med et alkylklorformat eller pivaloylklorid) og aktiverte estere (f.eks. triklorfenyld-, N-hydroksysuccinimid- og 1-hydroksybenzotriazol-estere. Eksempler på peptidkoblingsreagenser er karbodiimider og Woodward's "Reagens (K (N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat).
Passende dipolare aprotiske løsningsmidler er tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Fortrinnsvis utføres cykliseringen av en forbindelse med struktur (4) hvor R<5> er C1_4alkyl eller benzyl, i et passende løsningsmiddel, så som metanol, i nærvær av ammoniumhydroksyd ved moderat temperatur på omkring 50°C og kort reaksjonstid på omkring 1 time, eller inntil reaksjonen er fullstendig. Slik cyklisering som fremskaffer forbindelsene med struktur (1) i høyt utbytte, er ny og danner et ytterligere trekk i oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsene (2) , (3) og (4) kan fremstilles ved metoder som er kjent av fagfolk eller analogt med slike metoder; f.eks. kan forbindelsene med struktur (2) , hvor R<1 >er hydrogen, og R<2> er metyl eller isobutyl, fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 53, 3183 (1931) og 79, 4686, (1957); forbindelser med struktur (2), hvor R<1> og R<4> er hydrogen og R<2> er CH2OH, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i J. Biol. Chem., 212, 271
(1955); forbindelser med struktur (2), hvor R<1> er etyl, og R<2> og R<3> er hydrogen, kan fremstilles ved metoder beskrevet i Chem.Ber., 89, 1363, (1956); f.eks. kan forbindelser med struktur (3), hvor R<3> er metyl og R<5> er etyl, fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i J. Prakt. Chem. 1 (4), 153 (1955); forbindelser med struktur (3), hvor R<3> er hydrogen og R^ er etyl, kan fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i J.Phar. Soc. Japan, 7_5, 622 (1955).
Forbindelser med struktur (3), hvor R<3> er hydrogen, R<5> er isobutyl, og n er 2, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med struktur HCOCH=CHC02iBu. Denne fremgangsmåte er ny og danner et ytterligere trekk i foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen kan utføres i en C^ 4alkanol, i nærvær av et edelt metall som katalysator ved atmosfærisk trykk; fortrinnsvis utføres reaksjonen i 96% etanol i nærvær av en katalysator som består av 5% palladium på trekull.
Forbindelser med struktur (4), hvor R<4> er hydrogen, kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelser med struktur
hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), og R<5> er hydrogen eller C1_4alkyl eller benzyl, eller direkte fra passende forbindelser med struktur (2), og struktur (3). Alternativt kan forbindelser med struktur (4), <e>rholdes ved
katalytisk hydrogenering av forbindelser med struktur (4), hvor R<4> er benzyl, som i sin tur kan fremstilles av passende forbindelser med struktur (2), hvor R<4> er benzyl, og struktur (3). Hydrogeneringen kan utføres under betingelser som fjerner de N-blokkerende grupper og også reduserer dobbeltbindinger i sidekjeden, når de er tilstede, f.eks. ved å bruke en katalysator av edeltmetall, så som palladium på trekull i et passende oppløsningsmiddel så som etanol. Når R<5> er benzyl, kan forbindelse (4), hvor R<5> er hydrogen, erholdes direkte.
Forbindelser med struktur (5) kan i seg selv fremstilles ved omsetning mellom forbindelsen med struktur (2), hvor R<4> er PhCH2OCO, og en passende karbonylforbindelse med struktur
(6)
hvor R<3> og R<5> er som beskrevet tidligere.
Reaksjonen utføres i et passende oppløsningsmiddel ved høyere temperatur fortrinnsvis i nærvær av en passende katalysator. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i toluen ved høyere temperatur i nærvær av p-toluensulfonsyremonohydrat som beskrevet i Tetraedron, 41, 611, 1985.
Utgangsforbindelsen (2) hvor R<4> er PhCH2 eller PhCH2OCO og (6) kan fremstilles ved metoder som er kjent av fagfolk
eller analogt til slike kjente metoder; f.eks. kan forbindelsen med struktur (2), hvor R<1> og R<2> er hydrogen, og R<4> er PhCH2OCO, fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. , 73., 2936 (1951). Forbindelser med struktur (2), hvor R<1> og R<2> er hydrogen, og R<4> er benzyl, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i Synthesis, 1983, 329; og f.eks. forbindelser med struktur (6), hvor R<3 >er hydrogen og R5 er etyl, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i J. Pharm. Soc. Japan, 75, 622 (1955) ; forbindelser med struktur (6), hvor R<3> er metyl og R^ er
metyl, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 68, 2510 (1946); forbindelser med struktur (6), hvor R<3> er metyl og R<5> er etyl, kan fremstilles ved fremgangsmåte beskrevet i Annalen der Chemie, 264, 248
(1891). Særlig forbindelse (6) hvor R<3> er hydrogen og R<5> er isobutyl, kan fremstilles ved basekatalysert omleiring av isobutyl 3,4-epoksybutanoat (hvis fremstilling er beskrevet i E.P. Appl. 154,490) og deretter oksydering ved hjelp av kjente metoder eller analogt med slike metoder; f.eks. med en forbindelse med et overgangsmetall som beskrevet i "Oxidation" Vol.l, ved D.G.Lee; R.L. Augustine Ed., (dekker 1969) .
Forbindelsene med struktur (1) er anvendbare som terapeutiske midler, og de har særlig nootropisk virkning, dvs. at de hjelper til å gjenopprette lære- og hukommelses-vanskeligheter forbundet med alderdom og forskjellige patalogier som omfatter f.eks. Alzheimer<*>s sykdom.
Ved behandling med terapeutiske midler som inneholder forbindelser med formel (1) kan læreevne og hukommelses-vanskeligheter gjenopprettes, hvilket omfatter å gi en ikke-toksisk effektiv mengde av en forbindelse med struktur (1) til et pattedyr som trenger det. Den kognitive ubalanse som opptrer i slike patalogier er kjent for å være beslektet med mangler i hjernens kolinergiske system som vist både morfologisk (B.E. Tomlinson i "Biochemistry og Dementias"; P.J. Roberts Ed.; John Wiley & Sons, New York, N.Y. p. 15-22, 1980) og nevrokjemisk (R.T. Bartus et al., Science, 217, 408, 1982). Det er også velkjent-at betydelige forstyrr-elser i de kognitive funksjoner er de mest åpenbare og debiliterende symptomer som observeres i pasienter med Alzheimers syksom, senil demens av Alzheimers type og multiinfarktual demens. På den annen side produserer det antikolinergiske legemiddel scopolamin i mennesker (D.A. Drachman, Archs. Neurol. , Chicago, 3_0, 113, 1974) så vel som i dyr (D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980) et betydelig hukommelsestap, som står i direkte forhold til minskningen i acetylkolinkonsentrasjonen i spesifikke cerebral områder så som cerebral cortex og hippocampus. På basis av disse forutsetninger er forbindelser med struktur 1 blitt spesifikt testet i rotter mot både den nedbrytende virkning av scopolamin på hukommelsen og på reduksjonen av acetylkolinnivåer i hippocampus. For å vurdere virkningen på hukommelsen og læreevnen ble det brukt en test ("one trialstep through-passive avoidance test") på Wistar hannrotter (150-160 g). Utstyret var i det vesentlig det samme som beskrevet av Essman (Pharmacol.Res.Commun., 5, 295, 1973).
Å gå fra en lys boks inn i en mørk ble straffet ved uunngåelig elektrisk fotsjokk. Dyrene må lære å unngå, etter en eneste læresesjon, å gå fra den lyse til den mørke boksen. 30 minutter etter den første sesjonen (læresesjonen) ble læreeffekten målt (retestsesjonen) ved hjelp av den tid (i sekunder) mellom det tidspunkt at dyrene ble sluppet inn i den lyse boksen og de gikk inn i den mørke. Læreevnen blir vesentlig forverret ved behandling med scopolamin (0,63 mg/kg s.c.) 60 minutter før læresesjonen. Salin eller testforbindelsen ble gitt i.p. 30 minutter før scopolamin. Kontrollgruppen ble behandlet på samme måte, men bare med salin. Som eksempel er resultatene av forbindelsene A (1, R<1>=R<2>=R3=H og n=2), B (1, R<1>=R2=H og R<3>=Me) og C (1, R<1>=H og R<2>=R<3>=Me, og konfigurasjoner med karbonet i 3-stilling er S) sammenlignet med oksiracetam gitt i tabell 1.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
FREMSTILLING 1
a) Isobut<y>l ( E)- 4- hydroksv- 2- butenoat
Til en iskald oppløsning av isobutyl 3,4-epoksybutanoat (300
g, 1,9 mol) i toluen (2,5 1) ble det tilsatt porsjonsvis natriumhydrid (55% suspensjon i olje, 3 g, 0,07 mol). Oppløsningen ble omrørt ved 0-5°C i 1 time, deretter ble det igjen tilsatt 55% natriumhydrid (3 g, 0,07 mol). Etter omrøring ved værelsestemperatur i 1 time ble løsningen vasket med saltoppløsning (0,4 1) som inneholdt 10% saltsyre (60 ml), deretter to ganger med saltoppløsning (300 ml hver). Den organiske oppløsning ble tørket over anhydrert natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Destillering av resten ga 175 g (58,3%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, k.p. 89-90°C (0,5 mmHg).
NMR (CDC13): deltaH = 7,05 (dt, J =15 og 4 Hz, 1H, CH=CH-CO) , 6,12 (dt, J =15 og 2 Hz, 1H, CH=CH-C0) , 4,40 (ca, 2H, CH20H). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 127 (M-CH2OH)<+>, 85 (M-C3H502)<+>.
B) Isobutyl ( E)- 4- okso- 2- butenoat
Til en suspensjon av pyridinklorkromat (100 g, 0,463 mol) i diklormetan (350 ml) ble det tilsatt en løsning av isobutyl
(E)-4-hydroksykrotonat (50 g, 0,316 mol) i diklormetan (150 ml). Den indre temperatur steg gradvis til 4 0°C og
omrøringen fortsatte i 2 timer uten avkjøling. Dietyleter (0,9 1) ble tilsatt, og supernatanten ble dekantert fra den sorte gummiaktige masse. Den uløselige rest ble vasket to ganger med 300 ml porsjoner med dietyleter. De kombinerte organiske løsninger fikk passere gjennom en kort pute av florisil, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillering for å gi 45,3 g (91,6%) av tittelforbindelsen som en lys gul olje, Rf=0,5 (silikagelplater, cykloheksan-etylacetat 6:4). NMR (CDCI3): deltaH = 9,80 (ABX, 1H, CHO), 6,98 og 6,75
(ABX, JAB=15 Hz, 2H, CH=CH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 inA) m/z = 155 (M-H)<+>, 85 (M-C3H302)<+.>
C) Isobutyl 4- oksobutanoat
Til en løsning av isobutyl (E)-4-okso-2-butenoat (97 g, 0,62 mol) i 96% etanol (800 ml), ble det tilsatt 5% palladium på trekull (9,7 g) , og hydrogen ble tilført ved 5-10°C ved atmosfærisk trykk i 20 timer. Fjerning av katalysatoren og inndampning av oppløsningsmiddelet ga 97,6 g (99%) av tittelforbindelsen; Rf = 0,41 (silikagelplater, eluent: cykloheksan-etylacetat 6:4). NMR (CDC13): deltaH=12,5 (d, J=l Hz, 1H, CHO); 3,85 (d, J=6 Hz, 2H, COOCH2); 2,80-2,40 (ca., 4H, CH2CH2CO) ; 2,10-1,70 (ca., 1H, CH2CHMe2) ; 0,90 (d, J=6 Hz, 6H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z=103 (M-C3H30)<+>, 85 (M-C3H502)<+>, 57 (M-C4H503)<+>.
EKSEMPEL 1
A) Isobut<y>l ( E)- l- benzyloksykarbonyl- 4- okso- 2- imidazolidin-acrvlat
Til en løsning av -isobutyl-(E)-4-okso-2-butenoat (11 g, 70,43 mmol) i toluen (170 ml) ble det tilsatt benzyloksy-karbonylglycinamid (14,67 g, 70,43 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (0,67 g, 3,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer i et Dean-Stark apparat. Den erholdte løsning ble avkjølt, fellingen ble filtrert av, og filtratet ble vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fase som var tørket over anhydrert natriumsulfat, ble inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-cykloheksan 1:1). Den oppsamlede fraksjon ble inndampet, og resten triturert med diisopropyl-eter, ga 7,72 g (31,6%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, s.p. 97-100°C. NMR (CDC13): deltaH = 6,80 (ABX, JAB=15 Hz, JAX=V Hz, 1H, CH=CH-C0) , 6,15 (ca., 1H, CH=CH-CO), 5,70 (ABX, JAB= 7 Hz, CH=CH-CH), 4,10 og 3,97 (ABq, J=16 Hz, 2H, COCH2N). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 346 (M<+>), 239 (M-C7H70)<+>, 91 (C7H^).
B) Isobutyl 4- okso- 2- imidazolidinpropanoat
Til en løsning av isobutyl-(E)-l-benzyloksykarbonyl-4-okso-2-imidazolidinakrylat (7,7 g, 22,2 mmol) i 96% etanol (200 ml) ble det tilsatt 5% palladium på trekull (0,5 g), og hydrogen ble tilført ved 20°C ved atmosfæres trykk i 2 timer. Fjerning av katalysatoren og inndamping av opp-løsningsmiddelet ga en rest som ble triturert med di-isopropyleter for å gi 4,1 g (86%) av tittelforbindelsen, s.p. 50-52°C. NMR (CDC13): deltaH = 4,45 (t, J=6 Hz, 1H, N-CH-N), 3,10 (s, 2 H, N-CH2-C0). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M<+>), 157 (M-C4H9)<+>, 85 (M-C7H1302)+.
C) 2, 5- dioksoheksahydro- lH- pvrrolo( 1. 2- a) imidazol
Isobutyl-4-okso-2-imidazolidinpropanoat (4 g, 18,7 mmol) ble omrørt ved 120-130°C (ytre temperatur) under våkum i 3-5 timer. Resten ble triturert med etylacetat og ga 0,7 5 g (28,6%) av tittelforbindelsen, s.p. 155-157°C. NMR (CDC13): deltaH = 5,45 (t, J=6 Hz, 1H, CH), 4,23 bg 3,60 (ABq, J=16 Hz 2H, COCH2N). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M<+>), 97
(M-CONH)<+>.
EKSEMPEL 2
2. 5- diokso- 7a- metvlheksahydro- lH- pyrrolo f 1. 2- a) imidazol
Til en løsning av glycinamidhydroklorid (18,4 g, 0,1666 mol) i vann (200 ml), justert til pH 9,5 med 10% natriumhydroksyd (ca. 60 ml) ble det tilsatt etyl-4-oksopentanoat (20 g,
0,139 mol). Oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet dampet vekk under våkum, og resten ble kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1) for å gi 4,5 g (21% av tittel-
forbindelsen, s.p. 187-189°C. NMR (CDC13): deltaH = 4,17 og 3,53 (ABq, J=16 Hz, 2H, NCH2CO), 1,5 (s, 3H, CH3) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 154 (M<+>), 139 (M-CH3)<+>, 111 (M-CONH)<+.>
EKSEMPEL 3
( 3S)- 3. 7a- dimetyl- 2. 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolof1. 2- a)-imidazol L-alaninamidhydroklorid (20,7 g, 0,166 mol) og etyl 4-oksopentanoat (20 g, 0,13 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 og ga tittelforbindelsen, 4,5 g (19,1%) s.p. 228-230°C (med dekomponering), (alfa)D = + 50,7° (c=3, H20).
NMR (CDC13): deltaH= 7,95 (bs, 1H, NH) ; 4,30 (q, J= 8 Hz, 1H, CHCH3); 3,00-2,10 (c.a., 4H, CH2CH2); 1,60 (s, 3H, C-CH3; 1,45 (d, J= 8 Hz, 3H, CH3CH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 168 (M<+>), 153 (M-CH3)<+>, 125 (M-CHN0)<+>, 112 (M-C3H40)<+.>
EKSEMPEL 4
( 3R. S)- 3. 7a- dimetvl- 2, 5- dioksoheksavdro- lH- pvrrolo( 1, 2- a) - imidazo- L' DL-alaninamidhydroklorid (6,9 g), 0,055 mol) ogetyl 4-oksopentanoat (6,7 g, 0,043 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen, 1,65 g (22,8%), s.p. 184-192°.
NMR (DMSO-d6: deltaH = 8,80 (bs, 1H, NH); 3,90 (q, J = 7,5 Hz, 1H, CHCH3) 3,00-2,00 (ca., 4H, CH2CH2); 1,42 (s, 3H, C-CH3); 1,22 (d, J =7,5 Hz, 1H, CHCH3).
EKSEMPEL 5
A) Isobutyl ( 4S)- 4- metyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat Til en suspensjon av L-alaninamidhydroklorid (2,4 g, 19,3 mmol) i butanol (20 ml) ble det tilsatt isobutyl-4-oksobutanoat (3 g, 18,96 mmol) og natriumkarbonat (1 g, 9,4 mmol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling ble fellingen filtrert av, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1) for å gi 0,87 g (20%) av tittelforbindelsen.
Hydrokloridsalt: s.p. 146-148°C (med dekomponering).
NMR (DMS0-d6): deltaH= 9,20 (bs, 1, CON); 4,80 (t, J=6 Hz, HN-CH-NH); 4,00 (q, J= 8 Hz, 1H, CHCH3); 3,83 (d, J= 6 Hz, 2H, C00CH2) ; 3,40 (bs, 1H, CHNHCH) ; 2,90-2,65 (ca., 2H, CH2C0); 2,25-1,75 (ca., 3H, CH2CH2CO og CH(CH3)2)<;> 1,37 (d, J=6 Hz, 3H, CH3CHN); 0,87 (d, J= 6 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 228 (M<+>), 171 (M-C4H9)<+>, 155 (M-C4H90)<+>, 99 (M-C7<H>1302)<+.>
B) ( 3S)- 2, 5- diokso- 3- metylheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2-a) imidazol
Isobutyl-(4S)-4-metyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoat (0,870
g, 3,8 mmol) ble omrørt uten løsningsmiddel ved 110-120°C (ytre temperatur) i 5 timer. Resten ble kromatografert over silikegel (diklormetan-metanol 9:1). De oppsamlede fraksjoner ble inndampet, og resten ble triturert med:,; dietyleter for å gi 0,4 g (68,2%) av tittelforbindelsen, s.p. 126-129°C.
NMR (CDC13): deltaH= 8,02 (bs, 1H, CONH); 5,35 (t, J=5 Hz, 1H, NCHNH) ; 4,30 (q, J= 8 Hz, 1H, NCHCH3); 2,90-1,80 (ca., 4H, COCH2CH2); 1,38 (d, J= 8 Hz, 3H, CH3CH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) ra/ z- 154 (M+) , 139 (M-CH3) + , 111 (M-CHNO)"1", 98 (M-C3H40)<+>.
EKSEMPEL 6
( 3R. S)- 2. 5- diokso- 3metylheksahydro- lH- pvrrolo( 1. 2- a)-imidazol
DL-alaninamidhydroklorid (6,9 g, 0,055 mol) og isobutyl 4-oksobutanoat (7,3 g, 0,046 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen, 1,7 g (24%), s.p. 84-86°C.
NMR (DMS0-D6): deltaH = 8,55 (bs, 1H, NH); 5,20 (t, J = 5 Hz, NCHNH); 3,92 (q, J = 6,5 Hz, 1H, CHCH3); 2,82-1,50 (ca., 4H, C<H>2CH2); 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHCH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 154 (M<+>), 111 (M-CHNO)<+>, 98 (M-C3H40)<+.>
EKSEMPEL 7
A) Isobutyl ( AS )- 4- isobutyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat L-leucinamidhydroklorid (3,2 g, 19,2 mmol) og isobutyl-4-oksobutanoat (3 g, 18,96 mmol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5A for å gi tittelforbindelsen, 1,7 g (33%).
Hydrokloridsalt: s.p. 187-188°C (med dekomponering).
NMR (DMS0-d6): deltaH= 9,23 og 9,18 (bs, 1H, CONH); 4,92 og 4,85 (t, J=6 Hz, 1H, NHCHNH) ; 4,10-3,80 (ca., 1H, COCHNH) ;
3,82 (d, J= 6 Hz, COOCH2) ; 2,70-2,40 (ca., 2H, CH2CO);
2,20-1,55 (ca., 6H, CHCH2CH (CH3) 2, <N>HCHCH2CH2 og COOCH2CH(<C>H3)2); 0,92 og 0,87 (d, J= 6 Hz, 12H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 270 (M<+>), 213 (M-C4H9)<+>, 141 (M-C7H1302)<+>. B) ( 3S)- 2. 5- diokso- 3- isobutylheksahydro- lH- pvrrolo( 1. 2-a) imidazol.
Isobutyl-(4S)-4-isobutyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoat (1,4
g, 5,4 mmol) ble oppvarmet ved 13 0-14 0°C (ytre temperatur) i 5 timer. Kromatografering av resten over silikagel
(diklormetan-metanol 9:1) ga tittelforbindelsen, 0,45 g (45%) s.p. 156-157°C.
NMR (CDC13): deltaH= 7,35 (bs, 1H, CONH); 5,30 (t, J=6 Hz, 1H, NCHNH); 4,22 (ca., 1H, NCHCO) ; 2,75-1,40 (ca., 7H, CH2CH2 og CHCH2CH); 1,03 og 0,90 (d, J= 6 Hz, 6H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 196 (M<+>), 140 (M-C3H40)<+>, 84 (M-
C6H10NO)<+>.
EKSEMPEL 8
2, 5- diokso- l- etvlheksahvdro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol.
Glycinetylamidhydroklorid (2,1 g, 15,1 mmol) og isobutyl-4-oksobutanoat (2 g, 12,6 mmol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi tittelforbindelsen, 0,5 g (23,5%) som en viskøs olje. Rf= 0,51 (silikagelplater, elueringsmiddel diklormetan-metanol 9:1).
NMR (CDcl3): deltaH= 5,27 (t, J=6 Hz, 1H, N-CH-N);
4,20 og 3,45 (ABq, J= 17 Hz, 2H, N-CH2-C0); 3,25 (q, J= 7 HZ, 2H, NCH2CH3); 2,70-1,75 (ca., 4H, COCH2CH2CH); 1,12 (t, J= 7 Hz, 3H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 168 (M<+>), 112 (M-C3H40)<+>, 97 (M-C4H70)<+>.
EKSEMPEL 9
2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol
Glycinamidhydroklorid (4,2 g, 38 mmol) og isobutyl 4-oksobutanoat (5 g, 31,6 mmol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi"tittelforbindelsen 1 g (22,6%), s.p. 154-157°C.
EKSEMPEL 10
Etyl 2, 5- dioksoheksahYdro- lH- pvrrolo( 1, 2- a) imidazol- l- acetat
En blanding av 2,5-dioksoheksaydropyrrolo-lH-(1,2-a)-imidazol (0,5 g, 3,57 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,57 g, 1,78 mmol) og kaliumkarbonat (2,5 g, 17,8 mmol) i tørt acetonitril (6 ml) ble omrørt ved væreIsestemperatur il time. Etylbromacetat (0,5 ml, 4,53 mmol) ble tilsatt, og suspensjonen ble oppvarmet ved 60°C i 2,5 timer. Fellingen ble filtrert av, filtratet ble inndampet under våkum, og resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-aceton-metanol 6:3:1) for å gi 0,7 g (92%) av tittelforbindelsen, s.p. 75-80°c.
NMR (CDC13) : deltaH = 5,40 (ca., 1H, N-CH-N) ; 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H, COOCH2CH3); 4,32 and 3,68 (ABq, J = 15,9 Hz, 2H, NCH2C0), 4,30 og 3,80 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H, -CH2C00Et); 2,80-1,70 (ca., 4H, CH2CH2) 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H, COOCHd2CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 226 (M<+>); 153 (M-C02Et)<+>; 140 (M-CH2C02Et)<+.>
EKSEMPEL 11
2. 5- dioksoheksahvdro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol- l- acetamid
En løsning av etyl-2,5-diklorheksahydropyrrolo(1,2-a)-imidazol-l-acetat (1,4 g, 6,18 mmol) i metanol (25 ml) ble mettet med ammoniakk ved 0°C. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 16 timer ble fellingen oppsamlet, vasket med metanol og tørket for å gi 0,9 g (75%) av tittelforbindelsen, s.p. 182-185°C. NMR (DMSO-d6): deltaH = 7,50 og 7,10 (2s, 2H, CONH2); 5,25 (ca. 1H, N-CH-N); 3,94 og 3,55 (ABq, J = 16 Hz, 2H, N-CH2C0); 3,85 og 3,70 (ABq, J = 16,5 Hz, 2H, N-CH2CONH2); 2,90 og 1,90 (ca., 4H, CH2CH2) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 139 (M-CH2CONH2)<+.>
EKSEMPEL 12
A) Isobutyl( 4S)- 4- benzyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat
Til en løsning av L-fenylalaninamidhydroklorid (20 g, 0,1 mol) i vann (200 ml), som var justert til pH 8,2 med 10% natriumhydroksyd (ca. 35 ml), ble det tilsatt isobutyl-4-oksobutanoat (16 g, 0,1 mol). Løsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble løsningen ekstrahert med diklormetan (4 x 200 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet til tørrhet under våkum. Resten ble kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1) for å gi 6 g (20%) av tittelforbindelsen som en olje som ble karakterisert som hydrokloridet, s.p. 152-155°C (med dekomponering) (etter krystallisering fra etanol-dietyleter).
NMR (DMSO-d6, CDCI3). deltaH = 9,25 (b.s., 1H, CONH); 7,6-7,1 (ca., 5H, PhH) , 4,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H, NHCHN) ; 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 1H, CHCH2Ph); 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H, COOCH2CH) ; 3,35 (ca., 2H, CH2Ph) ; 2,50-1,60 (ca., 5H, CH2CH2COO, CH2CH(CH3)2. MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M<+>), 213 (M-C7H7)<+>, 84 (C3H4N20)<+.>
B) ( 3S)- 3- benzyl- 2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1. 2- a)-imidazol
En løsning av isobutyl-(4S)-4-benzyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoat (2,3 g, 7,33 mmol) i toluen (100 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 8 dager. Etter inndamping av løsnings-middelet ble resten kromatografert over silikagel (diklormetan-metanol 9:1). De passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet; resten ble triturert med dietyleter og ga 850 mg (50%) av tittelforbindélsen, s.p. 141-145°C. NMR (CDC13): deltaH = 7,25 (s, 5H, PhH); 7,02 (b.s., 1H, NH); 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 1H, PhCH2CH); 4,37 (t, J = 5 Hz, 1H, NCHNH); 3,13 (d, J = 4,5 Hz, 2H, PhCH2); 2,80-1,6 (ca., 4H, CH2CH2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 230 (M<+>), 139 (M-C7H7)<+>, 91 (C7H7)<+>, 84 (C4H6NO)<+>.
EKSEMPEL 13
( 3S)- 3- hvdroksvmetyl- 2, 5- dioksoheksavdro- lH- pvrrolo( 1. 2- a)-imidazol
L-serinamidhydroklorid (10 g, 0,071 mol) og isobutyl-4-oksobutanoat (11,25 g, 0,071 mol) ble blandet sammen i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 for etter kromatografering over silikagel (diklormetan-metanol 8:2) å gi 2,3 g (19%)
av tittelforbindélsen, s.p. 150-162°C.
NMR (DMS0-d6): deltaH= 8,57 (b.s., 1H, NH); 5,15 (t, J = 5 Hz, 1H, N-CH-NH); 4,97 (ABCX System, 1H, CH2OH); 3,88-3,81 (ABCX System, 1H, CHCH2OH); 3,87-3,40 (ABCX System, 2H,
CH2OH) ; 2,85-1,52 (ca., 4H, CH2-CH2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M-CH20)<+>, 84
(C3H4N20)<+> og, som et biprodukt, 0,25 g isobutyl-(4S)-4-hydroksymetyl-5-okso-2-imidazolidin-propanoat, s.p. 61-75°C. NMR (DMSO-d6) : deltaH = 8,1 (b.s., 1H, CONH); (ca., 2H, NHCHNH, CH); 3,75 (d, J = 6,1, 2H, COOCH2CH); 3,55-2,90 (ca., 4H, NH, CH-CH2-OH) ; 2,50-2,30 (ca., 2H, CH2C00) ; 2,00-1,40 (ca., 3H, CH(CH3)2, CH2CH2COO); 0,84 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 213 (M-CH2OH)<+>, 115 (C6H1102)<+>, 85 (C3H5N20)<+.>
EKSEMPEL 14
A) 2- karboksy- 4- okso- 2- imidazolidinpropansyre
En løsning av 2-oksoglutarsyre (10 g, 0,068 mol), glycinamidhydroklorid (8,3 g, 0,075 mol) og natriumhydroksyd (8,2 g, 0,205 mol) i vann (120 mol) ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningen justert til pH 2,5, og den resulterende felling ble oppsamlet og tørket under våkum ved 60°C for å gi 5,9 g (43%) av tittelforbindélsen, s.p. 202-205°C. NMR (DMS0-d6): deltaH = 8,5 (s, 1H, CONH); 7,00-4,00 (b.s., 3H, NH, COOH); 3,22 og 3,18 (ABq, J = 16 Hz, 2H, NHCH2C0) ; 2,40-1,75 (ca. , 4H, CH2CH2COOH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M-H20-COOH)<+>, 84 (C3H4N20)<+>.
B) 2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol- 7a-karboksylsyre
En blanding av 2-karboksy-4-okso-2-imidazolidinpropansyre (2 g, 9,89 mmol), heksametyldisilazan (20 mol) og trimetylklor-silan (10 ml) i tørt acetonitril (50 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Etter avkjøling ble fellingen filtrert av, og filtratet ble inndampet under våkum. Resten ble oppløst i metanol (20 ml) som inneholdt noen dråper konsentrert saltsyre og omrørt i 10 minutter. Det uløselige materialet ble filtrert av, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med acetonitril. og krystallisert med tetrahydrofuran (250 ml) for å gi 0,9 g (50%) av tittelforbindélsen, s.p. 207°C (med dekomponering). NMR (DMSO-d6): deltaH: 9,20 (b.s., 1H, NH); 3,82 og 3,46 (ABq, J = 16,8 Hz, 2H,d NCH2C0); 2,90-1,80 (ca., 4H, CH2-CH2) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 184 (M<+>), 139 (M-C00H)<+>, 83 (C3H3<N>20)<+.>
EKSEMPEL 15
Etyl 2. 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1. 2- a) imidazol- 7a-karboksylat
En blanding av 2,5-dioksoheksahydropyrrolo-lH-(1,2-a)-imidazol-7a-karboksylsyre (0,8 g, 4,34 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med oksalylklorid (0,56 g, 4,34 mmol) og en dråpe dimetylformamid og omrørt i 2 timer ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt under våkum ved værelsestemperatur i 10 minutter. Etter avkjøling til 0°C ble 4-dimetylaminopyridin (0,53 g, 4,3 4 mmol) og tørr etanol (2 ml) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter og ved værelsestemperatur i 30 minutter. Fellingen ble filtrert av, og filtratet ble inndampet under våkum. Resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-metanol 95:5) og ga 0,45 g (49%) av tittelforbindélsen, s.p. 116°C. NMR (DMS0-d6): deltaH = 9,22 (b.s., 1H, NH); 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H, COOCH2CH3); 3,85 og 3,48 (ABq, J = 14,8, 2, NCH2C0) ; 2,95-2,05 (ca., 4H, CH2CH2); 1,2 (t, J = 7,4 Hz, 3H, COOCH2CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 183 (M-C2H5)<+>, 139 (M-COOC2H5)<+>, 83 (C3H3N20)<+>.
EKSEMPEL 16
2, 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1. 2- a) imidazol- 7a-karboksamid
En iskald oppløsning av etyl-2,5-diokso-lH-heksaydropyrrolo-
(1,2-a)imidazol-7a-karboksylat (2,55 g, 12 mmol) i tørr metanol (20 ml) ble behandlet med en mettet løsning av ammoniakk i metanol (40 ml) og omrørt 1 time ved 0°C. Fellingen ble oppsamlet, vasket med aceton og tørket og ga 1,7 g (77%) av tittelforbindélsen s.p. 295°C (med dekomponering) . NMR (DMSO-d6): deltaH = 9,05 (b.s., 1H, NH) ; 7,50 (b.s., 2H, C0NH2); 3,80 og 3,50 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H, NCH2CO) ; 2,85-1,95 (ca., 4H, CH2CH2) . MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 139 (M-C0NH2)<+>, 83 (C3H3N20)<+>.
EKSEMPEL 17
A) Isobutyl 3- benzyl- 5- okso- 2- imidazolidinpropanoat-hydroklorid
En oppløsning av N-benzylglycinamid (3,7 g, 0,022 mol) og isobutyl-4-oksobutanoat (4 g, 0,02 3 mol) i dioksan (40 mol) og vann (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 10 timer. Etter avkjøling med løsningsmiddelet fjernet under våkum, og resten ble behandlet med 10% saltsyre (6 ml) hvilket ga en felling som ble oppsamlet og triturert med aceton for å gi 3,6 g (47%) av tittelforbindélsen, s.p. 177°C (med dekomponering). NMR (DMSO-d6): deltaH = 9,2 (b.s., 1H, NH) ; 7,80-7,30 (ca., 5H, PhH); 4,90 (t, J = 5 Hz, 1H, N-CH-NH) ; 4,50 og 4,30 (ABq, J = 13,6 Hz, 2H, CH2Ph); 3,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H, C00CH2CH) ; 3,68 (s, 2H, C0NH2N) ; 2,65-2,35 (ca., 2H, CH2CH2COO) ; 2,20 -1,50 (ca., 3H, CH(CH3)2 og CH2CH2COO); 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M<+>), 175 (M-C7<H>1302)<+>, 91 (C7H7)<+>.
b) Isobutyl 5- okso- 2- imidazolidinpropanoatydroklorid
Til en blanding av 10% palladium på trekull (lg) og 99%
maursyre (1 ml) i metanol (25 ml) under nitrogen ble det tilsatt en løsning av isobutyl-3-benzyl-5-okso-2-imidazol-idinpropanoathydroklorid (1 g, 2,93 mmol) og 99% maursyre (1,25 ml) i metanol (25 ml). Blandingen ble omrørt under nitrogen i 6 timer. Etter tilsetning av vann (15 ml) og
fjerning av katalysatoren ble løsningsmiddelet inndampet, og resten ble triturert med etanol for å gi 0,9 g (41%) av tittelforbindélsen, s.p. 136-140°C. Samme forbindelse ble erholdt også ved følgende prosedyre: Til en blanding av isobutyl-3-benzyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoathydroklorid (2,2 g, 6,4 mmol), og 10% palladium på trekull (1,1 g) i vann-metanol 2:1 (150 ml) ble det tilført hydrogen ved værelsestemperatur og ved atmosfæres trykk i 2 timer. Fjerning av katalysatoren og inndamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ga en rest som ble triturert med etanol for å gi 1,4 g (90%) av tittelforbindélsen, s.p. 136-140°C. NMR (DMS0-d6): deltaH = 11,1-9,50 (b.s., 2H, NH.J) ; 9,20 (b.s., 1H, CONH); 4,95 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NHCHNH); 3,84 (d, J = 6,7 Hz, 2H, COOCH); 3,65 (s, 2H, NCH2CO); 2,70-2,30 (C.a., 2H, CH2CH2COO); 2,25-1,60 (ca., 3H, CH2CH2COO, CH(CH3)2); 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CH(CH3)2. MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M<+>), 141 (M-0C4H9)<+>, 85 (C3H5N20)<+>.
C) 2, 5- dioksoheksahydro- lH_ pvrrolo f 1, 2- a) imidazol
En løsning av isobutyl-5-okso-2-imidazolidinpropanoathydro-klorid (1,4 g, 5,76 mmol) i vann (100 ml) ble behandlet med natriumhydrogenkarbonat (0,54 g, 6,4 mmol) og oppvarmet ved 100°C i 20 timer. Oppløsningen ble inndampet, og resten ble kromatografert over silikagel (etylacetat-aceton-metanol 6:3:1), hvilket ga 300 mg (37%) av tittelforbindélsen, s.p. 155-157°C.
EKSEMPEL 18
A) Etyl l- benzyl- 4- okso- 2- imidazolidinpropanoat
En suspensjon av N-benzylglycinamid (35,5 g, 0,22 mol) og etyl-4-oksobutanoat (31 g, 0,24 mol) i toluen (370 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 6 timer i et Dean-Stark apparat. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert to ganger med 10% svovelsyre (200 + 100 ml); de vanndige ekstrakter ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med toluen (250 ml hver gang). Den organiske løsning
ble vasket med vann (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under våkum hvilket ga en olje som ble triturert med en
blanding av dietyleter-lettpetrolium (1:2), hvilket ga 45 g (75%) av tittelforbindélsen som et gult fast stoff, s.p. 60-62°C. NMR (CDCI3): deltaH =7,5 (bs, 1H, NH); 7,30 (bs, 5H, PhH); 4,5-4,25 (ABX, 1H, CH-M); 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H, 0CH2); 4,00 og 3,53 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H, PhCH2); 3,37 og 3,02 (ABX, J = 14,9 Hz, 2H, NCH2C0); 2,65-2,30 (ca., 2H, CH2CH2CO) ; 2,20-1,15 (ca., 2H, CH2CH2CO) ; 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 276 (M+), 231 (M-0Et)<+>, 185 (M -PhCH2)<+>, 175 (M - C5H9<0>2)<+>, 91 (PhCH2)<+.>
B) 2. 5- dioksoheksahydro- lH- pyrrolo( 1, 2- a) imidazol
Til en suspensjon av 10% palladium på trekull (11,6 g) i vann (60 ml) ble det tilsatt en løsning av etyl-l-benzyl-4-okso-2-imidazolidinpropanoat (58 g, 0,21 mol) og ammonium-format (52,9 g, 0,84 mol) i metanol (580 ml). Blandingen ble oppvarmet under nitrogen i 1 time. Etter avkjøling til 4 0°C ble det tilsatt 32% ammoniakk (145 ml) og temperaturen ble holdt mellom 40 og 50°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romstemperatur ble katalysatoren fjernet ved filtre-ring, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble fortynnet med vann (700 ml) og omrørt i nærvær av ione-bytterharpiks Amberlite IR 120 H (2 00 ml) og Amberlite IRA 68 (2 00 ml) i 1,5 timer. Harpiksen ble filtrert av og vasket med vann (600 ml). Den klare løsning ble inndampet under våkum ved 60°C for å gi en olje som ble tørket ved azeotropisk destillasjon med etanol. Det resulterende faste stoff ble triturert med aceton (75 ml), hvilket ga 19,7 g (67%) av tittelforbindélsen som et hvitt fast stoff, s.p. 154-157°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med struktur (1)
    hvor
    R<1> er hydrogen, C1_4alkyl, CHR<6>CONHR<7> eller CHR<6>COOR<7> hvor R<6> og R<7> hver er hydrogen eller C1_4-alkyl;
    R<2> er hydrogen, C-^-s-alkyl, CH2OH eller benzyl;
    R<3> er hydrogen, C1_4-alkyl, CONH2 eller C02R<8> hvor R<8> er hydrogen eller C-j^alkyl;
    karakterisert veda) Omsetning av en forbindelse med struktur (2) med en forbindelse med struktur (3): hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), R<4> er hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl; eller b) cyklisering av en forbindelse med struktur (4) hvor R<1> til R<3> er som beskrevet for struktur (1), R<4> er hydrogen og R<5> er hydrogen, C1_4~alkyl eller benzyl.
NO890515A 1988-02-08 1989-02-07 Pyrrolidinacetamid-derivater NO168424C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO911566A NO911566D0 (no) 1988-02-08 1991-04-19 Imidazolderivat samt fremstilling derav.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8819336A IT1233860B (it) 1988-02-08 1988-02-08 Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890515D0 NO890515D0 (no) 1989-02-07
NO890515L NO890515L (no) 1989-08-09
NO168424B true NO168424B (no) 1991-11-11
NO168424C NO168424C (no) 1992-02-19

Family

ID=11156852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890515A NO168424C (no) 1988-02-08 1989-02-07 Pyrrolidinacetamid-derivater

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5053422A (no)
EP (1) EP0335483A3 (no)
JP (1) JPH01246281A (no)
KR (1) KR890013013A (no)
CN (1) CN1036204A (no)
AU (2) AU616240B2 (no)
BR (1) BR8900541A (no)
CA (1) CA1324378C (no)
DD (2) DD283393A5 (no)
DK (1) DK55089A (no)
FI (1) FI890438A (no)
HU (2) HU204794B (no)
IT (1) IT1233860B (no)
NO (1) NO168424C (no)
NZ (1) NZ227833A (no)
PL (1) PL158198B1 (no)
PT (1) PT89657B (no)
RO (4) RO104070B1 (no)
RU (1) RU1799383C (no)
ZA (1) ZA89894B (no)
ZW (1) ZW1489A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
TW304167B (no) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
IL118323A (en) * 1995-06-02 1999-11-30 Akzo Nobel Nv 3,8-Diamino-8- hydroxyimidazo (1,5-a) pyridine -1(5H)-one derived serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3905409B2 (ja) 2002-04-10 2007-04-18 タレックス光学工業株式会社 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ
ITMI20030573A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US9593209B2 (en) 2009-10-22 2017-03-14 Dow Corning Corporation Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use
WO2012013640A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Neurotune Ag Process for the preparation of dimiracetam
US9862867B2 (en) 2013-02-11 2018-01-09 Dow Corning Corporation Alkoxy-functional organopolysiloxane resin and polymer and related methods for forming same
US9670392B2 (en) 2013-02-11 2017-06-06 Dow Corning Corporation Stable thermal radical curable silicone adhesive compositions
JP6426628B2 (ja) 2013-02-11 2018-11-21 ダウ シリコーンズ コーポレーション 官能基密集型ポリオルガノシロキサン及びシリコーン反応性希釈剤を含む硬化性シリコーン組成物
EP2953994B1 (en) 2013-02-11 2021-09-08 Dow Silicones Corporation Moisture-curable hot melt silicone adhesive compositions including an alkoxy-functional siloxane reactive resin
CN105102575B (zh) 2013-02-11 2017-06-20 道康宁公司 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的原位方法
JP6370812B2 (ja) 2013-02-11 2018-08-08 ダウ シリコーンズ コーポレーション クラスタ化官能性ポリオルガノシロキサン、これを生成するプロセス、及びこれを使用する方法
JP6531043B2 (ja) 2013-02-11 2019-06-12 ダウ シリコーンズ コーポレーション 熱伝導性の熱ラジカル硬化型シリコーン組成物を形成する方法
EP3196229B1 (en) 2015-11-05 2018-09-26 Dow Silicones Corporation Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334099A (en) * 1965-03-31 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines
CA1067079A (en) * 1976-07-22 1979-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Nitrogen-containing heterobicyclic compounds
US4372966A (en) * 1980-09-15 1983-02-08 Warner-Lambert Company Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator
US4582838A (en) * 1984-08-24 1986-04-15 Warner-Lambert Company Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
US4677098A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones
JPS62289581A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤
JPS62292783A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
US5130319A (en) 1992-07-14
RO105963B1 (ro) 1993-01-30
ZA89894B (en) 1991-10-30
RO105965B1 (ro) 1993-01-30
IT8819336A0 (it) 1988-02-08
NO890515D0 (no) 1989-02-07
RU1799383C (ru) 1993-02-28
ZW1489A1 (en) 1989-08-02
FI890438A0 (fi) 1989-01-30
AU2969289A (en) 1989-08-10
KR890013013A (ko) 1989-09-20
HU204794B (en) 1992-02-28
CN1036204A (zh) 1989-10-11
CA1324378C (en) 1993-11-16
EP0335483A3 (en) 1991-12-18
NZ227833A (en) 1991-09-25
DK55089A (da) 1989-08-09
DD283393A5 (de) 1990-10-10
NO890515L (no) 1989-08-09
BR8900541A (pt) 1989-10-03
DK55089D0 (da) 1989-02-07
IT1233860B (it) 1992-04-21
AU616240B2 (en) 1991-10-24
RO104070B1 (en) 1993-07-20
RO105964B1 (ro) 1993-01-30
AU7947991A (en) 1991-09-12
JPH01246281A (ja) 1989-10-02
FI890438A (fi) 1989-08-09
US5053422A (en) 1991-10-01
HUT53363A (en) 1990-10-28
PT89657B (pt) 1994-02-28
PL158198B1 (pl) 1992-08-31
EP0335483A2 (en) 1989-10-04
HU203104B (en) 1991-05-28
NO168424C (no) 1992-02-19
DD291996A5 (de) 1991-07-18
PT89657A (pt) 1989-10-04
HU904864D0 (en) 1991-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168424B (no) Pyrrolidinacetamid-derivater
CA1124725A (en) Alkanoyl-thio-acyl derivatives of dehydrocyclicimino acids
US5910609A (en) Compounds
DK166624B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte
DD201777A5 (de) Verfahren zum herstellen von neuen peptiden
DE2932021A1 (de) Mercaptoacylderivate von substituierten prolinen
GB1570921A (en) Amino acids
EP0037231A2 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4401658A (en) Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them
WO1996017860A1 (de) Neue dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
US4824861A (en) Pyrrolidone derivatives and memory enhancement use thereof
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
JPS6233198A (ja) 新規なペプチド誘導体
JPS59231054A (ja) Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフアンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
DE2632396A1 (de) Bestatinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5200406A (en) Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines
CA1124726A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
EP0331609A2 (de) Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
US4868313A (en) A process for making pyrrolidone derivatives
FR2468589A1 (fr) Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive
US5043346A (en) Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders
JPH0128019B2 (no)
RU2119496C1 (ru) Производные n-ацилпролилдипептидов
HAYASHI et al. Studies on angiotensin-converting enzyme inhibitors. I. Syntheses and angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of 2-(3-mercaptopropionyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives