EA005399B1 - Способ получения производных дистамицина - Google Patents

Способ получения производных дистамицина Download PDF

Info

Publication number
EA005399B1
EA005399B1 EA200300617A EA200300617A EA005399B1 EA 005399 B1 EA005399 B1 EA 005399B1 EA 200300617 A EA200300617 A EA 200300617A EA 200300617 A EA200300617 A EA 200300617A EA 005399 B1 EA005399 B1 EA 005399B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
carried out
derivative
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200300617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300617A1 (ru
Inventor
Франческо Кальдарелли
Лучио Черьяни
Илария Кандьяни
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200300617A1 publication Critical patent/EA200300617A1/ru
Publication of EA005399B1 publication Critical patent/EA005399B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Описан способ получения производного дистамицина с высокими выходами и чистотой, не требующий осуществления нескольких стадий и/или выделения многочисленных промежуточных соединений, способных приводить к нежелательным побочным продуктам. Указанные соединения полезны в терапии в качестве противоопухолевых средств.

Description

Настоящее изобретение касается способа получения производных дистамицина, и в частности способа получения акрилоилдистамицингуанидинопроизводных, обладающих, как известно, значительной противоопухолевой активностью.
Дистамицин А, имеющей приведенную ниже формулу
принадлежит к семейству пирроламидиновых антибиотиков и, как сообщается, взаимодействует обратимо и селективно с последовательностями ДНК-АТ, вмешиваясь, таким образом, в процессы как репликации, так и транскрипции. См., например, ΝαΙιιιν, 203, 1064 (1964); ЕЕЕ8 Бейегз, 7 (1970) 90; Ргод. У|с1ечс Αεΐάδ Ке§. Мо1. Βΐοΐ., 15, 285 (1975).
Некоторые аналоги дистамицина известны из уровня техники в качестве противоопухолевых средств.
Например, международная патентная заявка \\'О 98/04524 на имя настоящего заявителя описывает производные дистамицина с ценными биологическими свойствами, являющиеся противоопухолевыми средствами, в которых формильная группа дистамицина замещена акрилоилгруппой, а амидиногруппа замещена различными азотсодержащими концевыми группами, к числу которых относится гуанидино.
Характерными примерами акрилоилдистамицингуанидинопроизводных, необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей, например хлористо-водородных солей, являются ^-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино] карбонил }-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил }-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (внутренний код ΡΝϋ 166196) и ^-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино] карбонил }-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил }-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-хлоракрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Указанные производные получают химическим способом, включающим, по существу, реакцию конденсации между надлежащим образом активированным производным карбоновой кислоты и полипирроламидо-структурой, несущей требуемую азотсодержащую концевую группу, например гуанидиногруппу.
Это последнее промежуточное гуанидинопроизводное, в свою очередь, получают довольно неудобным многостадийным способом, предполагающим, по существу, несколько реакций ацилирования 2карбокси-4-аминопирролов, полученных восстановлением соответствующих нитропроизводных, последовательным способом.
В отношении общей ссылки, касающейся способа получения производных акрилоилдистамицина, включая также акридоиддистамицингуанидинопроизводные, см., например, вышеупомянутую патентную заявку \\'О 98/04524.
В этом отношении для заявителей неожиданно было обнаружить, что указанные акрилоилдистамицингуанидины могут быть удобно получены химическим способом, позволяющим получать требуемые продукты с высокими выходами и чистотой при ограниченном числе стадий.
Следовательно, первой целью настоящего изобретения является способ получения производного дистамицина формулы
где К означает атом брома или хлора; или его фармацевтически приемлемой соли;
и указанный способ включает
а) взаимодействие, в основных условиях, 2-аминоэтилгуанидина с соединением формулы
где X означает гидрокси или подходящую уходящую группу, с получением соединения формулы
- 1 005399
(Ъ) восстановление нитропроизводного формулы (III) до соответствующего аминопроизводного и, в дальнейшем, взаимодействие полученного аминопроизводного с вышеуказанным соединением формулы (II), в основных условиях, с получением соединения формулы
с) восстановление нитропроизводного формулы (IV) до соответствующего аминопроизводного и, в дальнейшем, взаимодействие, в присутствии подходящего конденсирующего агента и в основных условиях, образовавшегося аминопроизводного с соединением формулы
где К означает атом брома или хлора; с получением соединения формулы (I) и, необязательно, превращение его в фармацевтически приемлемую соль.
Способ, составляющий предмет настоящего изобретения, позволяет получать соединения формулы (I) в мягких рабочих условиях с высокими выходом и чистотой.
Вдобавок, способ делает возможным получение вышеуказанных соединений, не связанное с необходимостью осуществления нескольких стадий и/или выделения многочисленных промежуточных соединений, способных приводить к нежелательным побочным продуктам.
Предпочтительно способ по изобретению предназначен для получения соединения формулы (I), где К означает атом брома, то есть соединения, ранее обозначенного ΡΝϋ 166196. В этом отношении, для квалифицированного специалиста в данной области очевидно, что в рамках общей формулы (I) полученных таким образом соединений возможность для группы К представлять собой бром или хлор определяется соединением формулы (V), используемым на стадии с).
Согласно способу, составляющему предмет настоящего изобретения, взаимодействие на стадии а) осуществляют между 2-аминоэтилгуанидином, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно в виде дигидрохлорида 2-аминоэтилгуанидина, и незначительным избытком, например от 1 до 2 эквивалентов, соединения формулы (II).
В рамках соединений формулы (II) группа Х означает гидрокси или подходящую уходящую группу, такую как, например, бром, хлор, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-№окси или имидазолил. Предпочтительно группа Х означает атом брома или хлора.
Взаимодействие осуществляют в основных условиях в присутствии 1-4 эквивалентов органического или неорганического основания, такого как, например, гидроксид, карбонат или бикарбонат натрия или калия, или органического амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин, пиперидин и тому подобное.
Предпочтительно использовать карбонат или бикарбонат натрия.
Взаимодействие осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, вода и их смеси.
Согласно предпочтительному варианту выполнения способа стадию а) преимущественно проводят в присутствии диоксана, тетрагидрофурана, воды или их смесей.
Реакционную температуру можно варьировать приблизительно от 0 до 50°С и во временном интервале приблизительно от 1 до 24 ч. Промежуточное нитросоединение формулы (III) может быть выделено либо в том виде, как оно есть, либо в форме фармацевтически приемлемой соли, например в виде хлористо-водородной соли, или может быть подвергнуто дальнейшей переработке без выделения в условиях восстановления по стадии Ъ) способа.
Восстановление соединения формулы (III) согласно стадии Ъ) способа осуществляют в соответствии с хорошо известными способами восстановления нитропроизводных до аминопроизводных.
Типичные условия восстановления включают применение общепринятых восстанавливающих агентов, таких как, например, гипофосфит натрия, гидразин, сульфиды, полисульфиды и тому подобное, или каталитическое гидрирование.
Согласно предпочтительному варианту выполнения изобретения соединение формулы (III) гидрируют в условиях гетерогенного каталитического гидрирования в присутствии платинового или палладиевого катализаторов, например палладия-на-угле (Рд/С).
- 2 005399
Реакцию гидрирования предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя, например диоксана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диметилформамида, воды и их смесей, при варьировании температур приблизительно от 0 до 50°С в течение приблизительно 1-24 ч и при использовании давления водорода приблизительно от 1 до 10 бар (1 бар=105 Па).
Полученное таким образом аминопроизводное подвергают дальнейшему взаимодействию, без выделения, с соединением формулы (II). Взаимодействие осуществляют в условиях, указанных выше для стадии а) способа, другими словами, в присутствии основания и подходящего растворителя.
Как указано выше, промежуточное нитросоединение формулы (IV) может быть выделено либо как таковое, либо в форме фармацевтически приемлемой соли, например в виде хлористо-водородной соли, или может быть без выделения подвергнуто дальнейшей переработке на стадии с) способа.
На стадии с) восстановление соединения формулы (IV) осуществляют хорошо известными способами восстановления нитропроизводных до аминопроизводных, как приведено выше. Предпочтительно взаимодействие проводят в условиях каталитического гидрирования в присутствии платинового или палладиевого катализаторов, как указано выше.
Полученное аминопроизводное затем подвергают взаимодействию, без выделения, с соединением формулы (V) в соответствии с общепринятыми способами ацилирования аминопроизводных.
В частности, взаимодействие проводят в присутствии растворителя, такого как, например, диоксан, тетрагидрофуран, вода, диметилсульфоксид, диметилформамид или их смеси, в присутствии обычного конденсирующего агента и неорганического или органического основания, такого как, например, гидроксид, карбонат или бикарбонат натрия или калия, или органического амина, такого как, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин, пиперидин и тому подобное.
Предпочтительными конденсирующими агентами являются, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС) или (№-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимид)гидрохлорид (ΕΌΟ).
Реакционную температуру можно варьировать приблизительно от -10 до 50°С и во временном интервале приблизительно от 1 до 24 ч. Как указано ранее, получение соединения формулы (I), где В означает атом брома (ΡΝυ 166196), на стадии с) осуществляют взаимодействием с соединением формулы (V), где В означает атом брома.
Согласно предпочтительному варианту выполнения изобретения способ, в целом, может быть выполнен в присутствии единого реакционного растворителя, например диоксана, тетрагидрофурана, воды или их смесей.
По существу, понятно, что выполнение способа, в целом, в одном и том же реакционном растворителе резко снижает значительные объемы и, следовательно, больше количества растворителя, который требуется выделять.
Согласно в особенности предпочтительному варианту выполнения изобретения все реакционные стадии от а) до с) могут быть проведены в одном реакторе без необходимости выделения какого-либо промежуточного продукта.
В этом отношении каждое из взаимодействий, указанных для стадий от а) до с), осуществляют в следующей последовательности: первоначальным взаимодействием соединения формулы (II) с 2-аминоэтилгуанидиндигидрохлоридом, приводящим к получению формулы (III), восстановлением соединения формулы (III) до соответствующего аминопроизводного и последующим взаимодействием полученного соединения вновь с соединением формулы (II), приводящим к получению соединения формулы (IV), и, наконец, восстановлением полученного соединения до аминопроизводного и взаимодействием последнего с соединением формулы (V).
В отношении приведенного выше, для любого специалиста в данной области очевидно, что всякий раз, когда это требуется, каждое или, по меньшей мере, некоторые из вышеуказанных взаимодействий альтернативно могут быть завершены выделением какого-либо промежуточного соединения.
При этом любой из числа вышеуказанных вариантов подхода к способу получения соединений формулы (I) охватывается рамками объема настоящего изобретения и приложенных пунктов.
Наконец, превращение производного дистамицина формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или, напротив, превращение соли в свободное соединение может быть осуществлено согласно хорошо известным приемам.
Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) служат кислотноаддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как, например, хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, азотная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобные.
Соединение 2-этиламиногуанидин, например в виде дигидрохлоридной соли, является известным соединением, которое может быть получено известными способами; смотри, например, 8уи1е1Ыс Соттишса1юи8 20(16), 2559-2564 (1990).
Соединение формулы (II) является известным либо легко может быть получено известными способами; в качестве ссылки на получение соединения формулы (II), где Х означает гидрокси, смотри, например, США 4 942 227. Соединение формулы (V), в свою очередь, является промышленно выпускаемым соединением.
- 3 005399
Из вышесказанного стоит отметить, что способ по изобретению позволяет осуществлять ряд последовательных превращений с использованием ограниченного числа реакционноспособных производных.
Соединение формулы (II) фактически очень удобно использовать в двух различных реакциях по способу: вначале в качестве исходного материала при взаимодействии с 2-аминоэтилгуанидиндигидрохлоридом на стадии а) и впоследствии в качестве реакционноспособного промежуточного соединения на стадии Ь).
Промежуточное соединение формулы (IV) является новым соединением и, следовательно, составляет еще один объект данного изобретения.
Как указано ранее, соединения формулы (I) полезны в терапии в качестве противоопухолевых средств.
В качестве общей ссылки в отношении противоопухолевой активности соединений формулы (I) смотри вышеуказанную публикацию АО 98/04524.
Согласно практическому варианту выполнения способа по изобретению в целях получения соединения формулы (I), где Я означает атом брома (ΡΝυ 166196), соответствующее количество 2аминоэтилгуанидиндигидрохлорида подвергают взаимодействию в системе растворителей, предпочтительно включающей диоксан, тетрагидрофуран, воду или их смеси, и в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат натрия, с соответствующим количеством, предпочтительно незначительным избытком, соединения формулы (II).
Взаимодействие осуществляют в мягких рабочих условиях, полученное нитропроизводное формулы (III) сначала гидрируют в условиях гетерогенного катализа, в присутствии палладия-на-угле, и впоследствии подвергают взаимодействию с соответствующим количеством, предпочтительно незначительным избытком, соединения формулы (II) в основных условиях.
Полученное соединение формулы (IV) затем гидрируют, как указано выше, до соответствующего аминопроизводного, которое в дальнейшем подвергают взаимодействию, в присутствии основания и конденсирующего агента, например БИС, с α-бромакриловой кислотой формулы (V).
Полученное таким образом требуемое соединение формулы (I) затем выделяют с большими выходами и чистотой в соответствии с общепринятыми способами.
Следующие примеры приводятся с целью иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Получение трет-бутил-№(2-аминоэтил)карбамата.
Этилендиамин (7 моль) загружают в реакционную колбу, содержащую диоксан (2,7 л), после чего добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,0 моль) в диоксане (270 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 день и затем растворитель удаляют в вакууме. К сырому продукту добавляют воду (1,8 л) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический растворитель отгоняют от органической фазы, получая таким образом указанное в заглавии соединение (145 г; 90% выход).
Пример 2. Получение 2-аминоэтилгуанидиндигидрохлорида.
трет-Бутил-№(2-аминоэтил)карбамат (0,4 моль), гидросульфат О-метилизомочевины (0,8 моль) и триэтиламин (2,5 моль) загружают в реакционную колбу, содержащую смесь метанол:вода = 1:1 (3 л).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 день и растворитель затем удаляют в вакууме. Сырой продукт обрабатывают этанолом (2 л) и газообразной хлористо-водородной кислотой (3,5 М) при 20°С в течение 4 ч и затем фильтруют и сушат, получая таким образом указанное в заглавии соединение (55 г; 74% выход).
Пример 3. Получение №метил-4-аминопиррол-2-карбоновой кислоты.
№Метил-4-нитропиррол-2-карбоновую кислоту (0,58 моль), хлористо-водородную кислоту 2н. (350 мл) и Ρά/С (5 г) добавляют к смеси диоксан:вода = 2:1 (1,2 л).
Смесь гидрируют в реакторе для гидрирования на 2 л при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают, растворитель концентрируют в вакууме и полученную суспензию фильтруют.
Сырой продукт сушат, получая указанное в заглавии соединение (94 г; 92% выход) в виде белого порошка.
Пример 4. Получение хлорангидрида №метил-4-нитропиррол-2-карбоновой кислоты.
Тионилхлорид (3,16 моль) загружают в реакционную колбу, содержащую №метил-4-нитропиррол2-карбоновую кислоту (1,17 моль) в толуоле (1,5 л).
Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°С, охлаждают и затем концентрируют в вакууме.
Полученную суспензию обрабатывают циклогексаном в течение 2 ч при комнатной температуре, затем фильтруют и сушат, получая указанное в заглавии соединение (200 г; 96% выход).
Пример 5. Получение №метил-4-[(№-метил-4-нитропирролил-2-ил)карбониламино]пиррол-2карбоновой кислоты.
№Метил-4-аминопиррол-2-карбоновую кислоту (0,56 моль), полученную, как описано в примере 3, и бикарбонат натрия (2 моль) загружают в реакционную колбу, содержащую смесь диоксан:вода = 1:1
- 4 005399 (300 мл). Затем добавляют раствор хлорангидрида Ы-метил-4-нитроииррол-2-карбоновой кислоты (0,62 моль), полученный, как описано в примере 4, в диоксане (350 мл).
Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду (100 мл). После чего добавляют 2н. раствор соляной кислоты до рН 3 и органический раствор концентрируют в вакууме до полного удаления диоксана.
Суспензию фильтруют, получая указанное в заглавии соединение (147 г; 90% выход).
Пример 6. Получение хлорангидрида Н-метил-4-[(М'-метил-4-нитропирролил-2-ил)карбониламино]пиррол-2-карбоновой кислоты.
М-Метил-4-[(М'-метил-4-нитропирролил-2-ил)карбониламино]пиррол-2-карбоновую кислоту (0,45 моль), полученную, как описано в примере 5, диметилформамид (3 мл) и тионилхлорид (2,3 моль) загружают в реакционную колбу, содержащую дихлорметан (2,5 л).
Полученную суспензию перемешивают в течение 6 ч при температуре дефлегмации, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.
Сырой продукт обрабатывают гексаном (1 л), затем фильтруют и сушат, получая указанное в заглавии соединение (163 г; 90% выход).
Пример 7. Получение этилгуанидингидрохлорида хлорангидрида М-метил-4-[(Ы'-метил-4нитропирролил-2-ил)карбониламино]пиррол-2-карбоновой кислоты.
Хлорангидрид №метил-4-[(№-метил-4-нитропирролил-2-ил)карбониламино]пиррол-2-карбоновой кислоты (0,057 моль), полученный, как описано в примере 6, загружают в реакционную колбу, содержащую диоксан (300 мл).
Затем добавляют раствор 2-аминоэтилгуанидиндигидрохлорида (0,057 моль), полученный, как описано в примере 2, после чего добавляют бикарбонат натрия (0,17 моль) в воде (100 мл).
Суспензию перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2н. раствор соляной кислоты (60 мл) и Рб/С (3 г).
Затем смесь гидрируют в реакторе для гидрирования на 2 л при комнатной температуре в течение 3 ч и затем фильтруют.
После чего полученный раствор добавляют к суспензии хлорангидрида Х-метил-4-[(Ы'-метил-4нитропирролил-2-ил)карбониламино]пиррол-2-карбоновой кислоты (0,057 моль) в диоксане (120 мл). Затем добавляют бикарбонат натрия (0,17 моль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
Затем смесь концентрируют в вакууме до получения суспензии, образовавшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.
Влажный сырой продукт обрабатывают ацетоном, фильтруют и сушат, получая таким образом указанное в заглавии соединение. (30 г; 85% выход).
Пример 8. Получение 2-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-(1-метиламинопиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидингидрохлорида.
Соединение по примеру 7 (0,067 моль), диоксан (550 мл), воду (450 мл), 2н. раствор соляной кислоты (120 мл) и Рб/С (13 г) загружают в реактор для гидрирования. Суспензию гидрируют при комнатной температуре в течение 3 ч, затем смесь фильтруют.
Полученный раствор обрабатывают ацетоном (1300 мл), охлаждают в течение ночи при 4°С и фильтруют.
Сырой продукт сушат, получая таким образом указанное в заглавии соединение (40 г; 90% выход).
Пример 9. Получение Ы-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил- 1Н-пиррол-3 ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидрохлорида (внутренний код ΡΝυ 166196А).
Бромакриловую кислоту (7,56 ммоль), БОС (7,56 ммоль), бикарбонат натрия (14,3 ммоль) и диоксан (60 мл) загружают в реакционную колбу.
Затем добавляют соединение по примеру 8 (2 ммоль) и смесь диоксан: вода 2:1 (30 мл).
Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют раствор 2н. соляной кислоты до рН 4,5.
После чего растворитель концентрируют в вакууме, суспензию фильтруют и полученный сырой продукт сушат, получая таким образом указанное в заглавии соединение (1,3 г; 85% выход; ВЭЖХ площадь >98%).

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения производного дистамицина формулы где К означает атом брома или хлора; или его фармацевтически приемлемой соли; который включает а) взаимодействие, в присутствии основания, 2-аминоэтилгуанидина с соединением формулы где Х означает гидрокси или подходящую уходящую группу, с получением соединения формулы (Ь) восстановление нитропроизводного формулы (III) до соответствующего аминопроизводного и, в дальнейшем, взаимодействие полученного аминопроизводного с вышеуказанным соединением формулы (II), в присутствии основания, с получением соединения формулы
    с) восстановление нитропроизводного формулы (IV) до соответствующего аминопроизводного и, в дальнейшем, взаимодействие, в присутствии подходящего конденсирующего агента и в присутствии основания, образовавшегося аминопроизводного с соединением формулы где К означает атом брома или хлора; с получением соединения формулы (I) и, необязательно, превращение его в фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Способ по п.1 получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где К означает атом брома.
  3. 3. Способ по п.1, где стадии от а) до с) выполняют в одном реакторе, при отсутствии необходимости в выделении какого-либо промежуточного продукта.
  4. 4. Способ по п.1, где на стадии а) 2-аминоэтилгуанидин находится в форме его соли - дигидрохлорида.
  5. 5. Способ по п.1, где в соединении формулы (II) на стадии а) Х означает гидрокси или группу, выбираемую из следующих: бром, хлор, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-Х-окси или имидазолил.
  6. 6. Способ по п.5, где Х означает атом брома или хлора.
  7. 7. Способ по п.1, где стадии восстановления Ь) или с) проводят в присутствии подходящих восстановителей, включающих гипофосфит натрия, гидразин, сульфиды, полисульфиды, или осуществляют как реакции каталитического гидрирования.
  8. 8. Способ по п.7, где стадии восстановления Ь) или с) осуществляют как реакции каталитического гидрирования в присутствии палладиевого или платинового катализаторов гидрирования.
  9. 9. Способ по п.1, где на стадии с) взаимодействие между полученным аминопроизводным и соединением формулы (V) осуществляют в присутствии подходящего конденсирующего агента, выбираемого из группы, включающей Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ΌΟΟ) или (Х'-(3-диметиламинопропил)-Νэтилкарбодиимид)гидрохлорид (ΕΌΟ).
  10. 10. Способ по п.1, где любую реакцию, выполняемую в присутствии основания, проводят в присутствии подходящего неорганического или органического основания.
  11. 11. Способ по п.10, где основание выбирают из группы, включающей гидроксид, карбонат или бикарбонат натрия или калия, триэтиламин, этилдиизопропиламин или пиперидин.
    - 6 005399
  12. 12. Способ по п.1, где реакции на стадиях а)-с) способа, каждую независимо, проводят в присутствии подходящего реакционного растворителя, выбираемого из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, воду и их смеси.
  13. 13. Способ по п.12, где реакционный растворитель выбирают из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран, воду или их смеси.
  14. 14. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) являются кислотно-аддитивными солями с фармацевтически приемлемыми кислотами, включающими хлористоводородную, бромисто-водородную, серную, азотную, уксусную, трифторуксусную, пропионовую, янтарную, малоновую, лимонную, винную, метансульфоновую и п-толуолсульфоновую кислоту.
  15. 15. Соединение формулы (IV)
EA200300617A 2000-11-28 2001-11-07 Способ получения производных дистамицина EA005399B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0029004.9A GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2000-11-28 Process for preparing distamycin derivatives
PCT/EP2001/013050 WO2002044147A1 (en) 2000-11-28 2001-11-07 Process for preparing distamycin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300617A1 EA200300617A1 (ru) 2003-10-30
EA005399B1 true EA005399B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=9904031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300617A EA005399B1 (ru) 2000-11-28 2001-11-07 Способ получения производных дистамицина

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6906199B2 (ru)
EP (1) EP1347958B1 (ru)
JP (1) JP4574944B2 (ru)
KR (1) KR100847234B1 (ru)
CN (1) CN1190418C (ru)
AR (1) AR035073A1 (ru)
AT (1) ATE287395T1 (ru)
AU (2) AU2069602A (ru)
BR (1) BR0115351A (ru)
CA (1) CA2427177C (ru)
CZ (1) CZ303461B6 (ru)
DE (1) DE60108528T2 (ru)
EA (1) EA005399B1 (ru)
EE (1) EE05218B1 (ru)
ES (1) ES2236365T3 (ru)
GB (1) GB0029004D0 (ru)
HK (1) HK1060732A1 (ru)
HU (1) HU229670B1 (ru)
IL (2) IL155385A0 (ru)
MX (1) MXPA03004679A (ru)
MY (1) MY134563A (ru)
NO (1) NO324601B1 (ru)
NZ (1) NZ525230A (ru)
PE (1) PE20020551A1 (ru)
PL (1) PL205821B1 (ru)
PT (1) PT1347958E (ru)
SI (1) SI1347958T1 (ru)
SK (1) SK286610B6 (ru)
TW (1) TWI287002B (ru)
WO (1) WO2002044147A1 (ru)
ZA (1) ZA200302771B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100842363B1 (ko) * 2007-04-05 2008-07-02 김춘동 튜브 짜개
UA119642C2 (uk) * 2013-03-15 2019-07-25 Меріал, Інк. Протимікробні поліамідні композиції та лікування маститу
JP2015080906A (ja) * 2013-10-23 2015-04-27 セイコーエプソン株式会社 液体収容容器、液体噴射装置
WO2023149487A1 (ja) * 2022-02-02 2023-08-10 国立大学法人千葉大学 ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
EP0265719B1 (en) 1986-10-07 1991-03-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
IT1272234B (it) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
KR100469778B1 (ko) * 1996-05-14 2005-05-16 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이. 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9806692D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COZZI P. ET AL.: "Cytotoxic alpha-bromoacrylic derivatives of distamycin analogues modified at the amidino moiety", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 11, June 2000 (2000-06), pages 1273-1276, XP004200573, ISSN: 0960-894X, see Table 1, example 6; Scheme 5 and Scheme 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004517830A (ja) 2004-06-17
MY134563A (en) 2007-12-31
ES2236365T3 (es) 2005-07-16
HUP0302158A2 (hu) 2003-09-29
CA2427177A1 (en) 2002-06-06
PE20020551A1 (es) 2002-06-12
AR035073A1 (es) 2004-04-14
EA200300617A1 (ru) 2003-10-30
AU2002220696B2 (en) 2006-11-30
JP4574944B2 (ja) 2010-11-04
CZ303461B6 (cs) 2012-09-26
BR0115351A (pt) 2003-08-26
EE05218B1 (et) 2009-10-15
EP1347958B1 (en) 2005-01-19
IL155385A (en) 2009-02-11
WO2002044147A1 (en) 2002-06-06
GB0029004D0 (en) 2001-01-10
CA2427177C (en) 2010-01-19
ATE287395T1 (de) 2005-02-15
IL155385A0 (en) 2003-11-23
CN1190418C (zh) 2005-02-23
SI1347958T1 (ru) 2005-08-31
HU229670B1 (en) 2014-04-28
NO20032297D0 (no) 2003-05-21
PL362179A1 (en) 2004-10-18
ZA200302771B (en) 2004-04-13
CN1476431A (zh) 2004-02-18
AU2069602A (en) 2002-06-11
KR20030066681A (ko) 2003-08-09
EP1347958A1 (en) 2003-10-01
NO20032297L (no) 2003-05-21
SK286610B6 (sk) 2009-02-05
KR100847234B1 (ko) 2008-07-18
US6906199B2 (en) 2005-06-14
CZ20031132A3 (cs) 2003-08-13
DE60108528T2 (de) 2006-03-23
SK8322003A3 (en) 2003-10-07
NZ525230A (en) 2004-06-25
US20040077550A1 (en) 2004-04-22
NO324601B1 (no) 2007-11-26
MXPA03004679A (es) 2003-09-05
EE200300204A (et) 2003-08-15
PT1347958E (pt) 2005-05-31
TWI287002B (en) 2007-09-21
DE60108528D1 (de) 2005-02-24
HK1060732A1 (en) 2004-08-20
PL205821B1 (pl) 2010-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100421073B1 (ko) 치환된퍼히드로이소인돌의제조방법
Vishwanatha et al. Synthesis of β-lactam peptidomimetics through Ugi MCR: first application of chiral Nβ-Fmoc amino alkyl isonitriles in MCRs
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
EA005399B1 (ru) Способ получения производных дистамицина
KR102174091B1 (ko) 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법
CA2329210C (en) Process for preparation of enantiomerically pure n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2((3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl]-2,2-diphenylacetamide
SK283939B6 (sk) Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt
AU2002220696A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives
JP3245578B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
NZ580955A (en) Process for preparing valsartan
JPH11349567A (ja) ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用
JP2003509504A (ja) リトナビルの合成方法
US6891046B2 (en) Solution and solid phase synthesis of pyrrolinones and polypyrrolinones
JP2524814B2 (ja) α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法
JPH0665198A (ja) ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法
JP2675924B2 (ja) アミノケトン類の製造方法
JPWO2005121081A1 (ja) アセトアミドピロリジン誘導体の製造方法およびその中間体化合物
WO2002008184A1 (en) Process for preparing distamycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU