CZ303461B6 - Zpusob prípravy derivátu distamycinu - Google Patents
Zpusob prípravy derivátu distamycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303461B6 CZ303461B6 CZ20031132A CZ20031132A CZ303461B6 CZ 303461 B6 CZ303461 B6 CZ 303461B6 CZ 20031132 A CZ20031132 A CZ 20031132A CZ 20031132 A CZ20031132 A CZ 20031132A CZ 303461 B6 CZ303461 B6 CZ 303461B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- carried out
- reaction
- Prior art date
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- -1 2,4,5-trichlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MXDAOHAPVWZSQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine Chemical compound NCCNC(N)=N MXDAOHAPVWZSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 claims description 2
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 claims 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VOZVRYIICBLLOH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.NCCN=C(N)N VOZVRYIICBLLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 3
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 3
- GEGNYFQOFWUIFG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O GEGNYFQOFWUIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN1 SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)=C HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUEOQEUSJMFYHV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(N)C=C1C(O)=O MUEOQEUSJMFYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007210 heterogeneous catalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBXBOVMIODZOBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(Cl)=O ZBXBOVMIODZOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN=C(N)N KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTHSBLGVMYQRL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CNC(C(O)=O)=C1 APTHSBLGVMYQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate;sulfuric acid Chemical compound COC(N)=N.OS(O)(=O)=O MDFRYRPNRLLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/42—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy derivátu distamycinu obecného vzorce I, kde R je atom bromu nebo chloru, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, s vysokým výtežkem a cistotou a bez nutnosti provedení množství kroku a/nebo izolace množství meziproduktu, což by jinak mohl vést ke vzniku nežádoucích vedlejších produktu. Slouceniny obecného vzorce I jsou látky s významným protinádorovým úcinkem.
Description
Způsob přípravy derivátů distamycinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se vztahuje na způsob přípravy derivátů distamycinu, zvláště na způsob přípravy akryloyldistamycinguanidinových derivátů, o kterých je známo, že vykazují značný protinádorový účinek.
Dosavadní stav techniky
Distamycin A, vzorce
patří do skupiny pyrolamidinových antibiotik a uvádí se, že selektivně a reverzibílně interaguje s AT sekvencemi DNA, a tak interferuje s replikací i transkripcí (viz Nátuře, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975)).
Je známo několik distamycinových analogů s protinádorovým účinkem. Například mezinárodní patentová žádost WO 98/04524 uveřejňuje jménem žadatele deriváty distamycinu vykazující cenné biologické protinádorové vlastnosti, u kterých je formylová skupina distamycinu nahrazena akryloylovou skupinou a amidinová skupina je nahrazena několika koncovými skupinami obsa25 hujícími dusík, včetně guanidinové skupiny.
Konkrétní příklady této třídy akryloyldistamycinguanidinových derivátů, případně ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, například chloridů, jsou: N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(i m i no)methy 1 ] am i no} ethy 1 )am ino] karbony 1} -1 -methy 1-1 H-py ro 1-3-y l)am ino] karbony 1} -1 30 methyl-1 H-py ro l-3-y l)amino] karbony 1}-1-methy 1-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-1 H-pyrol-2-karboxamid (vnitřní kód PNU 166196); aN—(5—{[(5—{[(5—{[(2— {[amino(imino)methy]]amino}ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-IH-pyro 1-3-y l)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrol-3-yl)-4_[(2-chlorakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid.
Tyto deriváty jsou připravovány chemickým postupem obsahujícím, v podstatě, kondenzační reakci mezi aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny a sloučeninou s polypyrolamidovým řetězcem nesoucím požadovanou koncovou skupinu obsahující dusík, například guanidinovou skupinu.
Tento guanidinový meziprodukt se připravuje komplikovaným vícekrokovým postupem, který zahrnuje několik acylačních reakcí 2-karboxy—4-aminopyrolú, které jsou získávány redukcí příslušných nitroderivátů.
Více o postupu při přípravě akryloylových derivátů distamycinu, včetně akryloyldistamycinguanidinových derivátů viz např. dříve zmíněný WO 98/04524,
-1 CZ 303461 B6
Podstata vynálezu
S ohledem na výše zmíněná fakta bylo překvapivě zjištěno, že akryloyldistamycinguanidiny mohou být výhodněji připraveny chemickým postupem, který umožňuje získání požadovaných produktů ve vysokém výtěžku a čistotě, a to menším počtem kroků.
Z tohoto důvodu je prvním předmětem předkládaného vynálezu způsob přípravy derivátů distamycinu, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, obecného vzorce i
kde Rje atom bromu nebo chloru.
Objevený způsob přípravy zahrnuje:
a) reakci 2-aminoethylguanidinu, za bazických podmínek, se sloučeninou obecného vzorce II
kde X je hydroxy skupina nebo jiná vhodná odstupující skupina, při níž vzniká sloučenina vzorce
III
b) redukci nitroderivátu vzorce III na příslušný aminoderivát a následně reakci vzniklého aminoderivátu se sloučeninou obecného vzorce II, za bazických podmínek, při níž vzniká sloučenina vzorce IV
c) redukci nitroderivátu vzorce IV na příslušný aminoderivát a následnou reakci vzniklého aminoderivátu v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, za bazických podmínek, se sloučeninou obecného vzorce V . 7 .
kde Rje atom bromu nebo chloru. Při reakci vzniká sloučenina obecného vzorce I, která se případně převede na svou farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Vynalezený způsob přípravy, kterýje předmětem předkládaného vynálezu, umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce I za mírných reakčních podmínek s vysokým výtěžkem a Čistotou. Navíc umožňuje přípravu dříve zmíněných sloučenin, aniž je nutno provést velké množství mezikroků a izolovat mnoho meziproduktů, což by mohlo vést k nežádoucím vedlejším produktům.
Přednostně je vynalezený způsob zaměřen na přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Rje atom bromu, což je sloučenina uvedená již dříve v PNU 166196. S ohledem na tyto skutečnosti, osobám majícím v daném oboru zkušenosti je jasné, že u připravených sloučenin obecného vzorce I je identita R (brom nebo chlor) určena tím, která ze sloučenin obecného vzorce V se použije v \roku c).
V souladu s předmětem vynálezu se reakce v kroku a) provádí mezi 2-aminoethylguanidinem, případně ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a přednostně s chloridem 2-aminoethylguanidinu, s v mírném nadbytku, např. s I a 2 ekvivalenty, sloučeniny obecného vzorce II.
U sloučenin obecného vzorce 11, skupina X reprezeniuje hydroxy skup mu nebo ji no u v hodno u odstupující skupinu jako je např. brom, chlor, 2,4,5-trichlorfenoxy skupina, 2,4-dinitrofenoxy skupina, sukcinimido-N-oxy skupina nebo imidazolylová skupina. Přednostně je skupinou X atom bromu nebo chloru.
Reakce probíhá za bazických podmínek s 1 až 4 ekvivalenty organické nebo anorganické báze jako je např. hydroxid sodný nebo draselný, nebo s organickým aminem jako je triethylamin, ethyldiisopropylamin, piperidin apod. Přednostně se používá hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný.
Reakce probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je např. dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, d i methyl formám id, voda a jejích směsi.
V souladu s upřednostňovaným doplněním způsobu přípravy, krok a) výhodně probíhá v přítomnosti dioxanu, tetrahydrofuranu, vody nebo jejich směsi.
Reakční teplota se může pohybovat mezi cca 0 °C a cca 50 °C a doba reakce se může pohybovat proměnlivě mezi 1 a 24 hodinami. Meziprodukt, nitrosloučenina vzorce III, se může izolovat buď jako nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. jako sůl kyseliny chlorovodíkové, nebo může být dále zpracováván, aniž by byl izolován, za redukčních podmínek podle kroku b) způsobu.
Redukce sloučeniny vzorce III podle kroku b) způsobu probíhá v souladu s obecně známými metodami redukce nitroderivátů na aminoderiváty.
Typické redukční podmínky zahrnují použití běžných redukčních činidel jako je např. fosfornan sodný, hydrazin, sulfidy, polysulfidy apod., nebo katalytickou hydrogenací.
V souladu s upřednostňovaným provedením vynálezu je sloučenina vzorce III hydrogenována za podmínek heterogenní katalýzy v přítomnosti platinových nebo palladiových katalyzátorů, např. palladium na aktivním uhlí (Pd/C).
Hydrogenační reakce je výhodně prováděna v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. dioxanu, tetrahydrofuranu, d i methyl sul fox idu, dimethylformamidu, vody a jejich směsí, pri teplotách pohybujících se od 0 °C do 50 °C, po dobu 1 až 24 hodin a při tlacích vodíku od 1 do 10 bar (1 bar - 105 Pa).
Takto získaný aminoderivát dále reaguje, aniž by byl izolován, se sloučeninou obecného vzorce II. Reakce probíhá za podmínek uvedených při popisu kroku a) způsobu, tedy v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla.
Jak již bylo uvedeno dříve, meziprodukt, nitrosloučenina vzorce IV, může být izolován jako takový, nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli (např. jako chlorid), nebo může být dále zpracováván, aniž by byl izolován, podle kroku c).
V kroku c) probíhá redukce sloučeniny vzorce IV v souladu s obecně známými metodami pro redukci nitroderivátů na amínoderiváty, jak je zmíněno výše. Přednostně probíhá reakce za podmínek katalytické hydrogenace v přítomnosti palladiových nebo platinových katalyzátorů, jak bylo vyloženo dříve. Vzniklý aminoderivát dále reaguje, aniž by byl izolován, v souladu s běžnými metodami pro acylaci aminoderivátu, se sloučeninou obecného vzorce V. Reakce probíhá zejména v přítomnosti rozpouštědla jako je např. dioxan, tetrahydrofuran, voda, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo jejich směsi, v přítomnosti běžného kondenzačního činidla a anorganické nebo organické báze jako je např, hydroxid sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, či uhličitan sodný nebo draselný, nebo s organickým aminem jako je např. triethylamin, ethyldiisopropylamin, piperidin apod. Upřednostňovaná kondenzační činidla jsou např. Ν,Ν'-dícyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo (N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid)chlorid (EDC).
Reakční teplota se může pohybovat proměnlivě mezi -10 °C až 50 °C a doba reakce se může pohybovat proměnlivě mezi 1 a 24 hodinami. Jak bylo uvedeno dříve, příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde Rje atom bromu (PNU 166196), probíhá podle kroku c) se sloučeninou obecného vzorce V, kde Rje atom bromu.
V souladu s upřednostňovaným provedením vynálezu může celý postup probíhat v přítomnosti specifického reakčního rozpouštědla, např, dioxanu, tetrahydrofuranu, vody nebo jejich směsi.
Je-li tomu tak, pak je zřejmé, že probíhá-li celý postup ve stále stejném reakčním roztoku, je významně zmenšen objem použitého rozpouštědla, a tím množství rozpouštědla které by jinak muselo být regenerováno je významně zredukováno.
V souladu se zvláště upřednostňovaným provedení vynálezu mohou být všechny reakční kroky a) až c) provedeny v jediné nádobě, aniž by musel být izolován jakýkoli meziprodukt. Každá z reakcí charakterizovaných v krocích a) až c) tedy probíhá tak, jak je uvedeno dále. Nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce II s chloridem 2-aminoethylguanidinu za vzniku sloučeniny vzorce III. Redukcí sloučeniny vzorce III na příslušný aminoderivát a následnou reakcí, opět se sloučeninou obecného vzorce II, vzniká sloučenina vzorce IV. Nakonec proběhne její redukce na aminoderivát, který reaguje se sloučeninou obecného vzorce V.
Z výše uvedeného je také patrné, že je-li to potřebné, mohou být kdykoli kterékoli, nebo přinejmenším některé z dříve zmíněných reakcí eventuálně zakončeny izolací kteréhokoli z meziproduktů. Všechny dříve zmíněné kroky způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou součástí předkládaného vynálezu.
-4CZ 303461 B6
Konečně, převedení derivátů distamycinu obecného vzorce I na jeho farmaceuticky přijatelné soli, nebo naopak převedení jeho soli na volnou sloučenina, může být provedeno v souladu s běžně užívanými postupy.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako je např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, trifluoroctová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová apod.
Sloučenina 2-ethylaminoguanidin, např. jako dihydrochloridová sůl, je známá sloučenina, která může být připravena v souladu s běžnými metodami (viz např. Synthetic Communications 20(16), 2559-2564(1990)).
Sloučenina obecného vzorce II je známa, nebo může být snadno připravena v souladu s běžnými metodami (pro srovnání přípravy sloučeniny obecného vzorce II kde X je hydroxy skupina viz příklad US 4 942 227).
Sloučenina obecného vzorce V je komerčně dostupná sloučenina.
Z výše uvedeného je zaznamenání hodné, že vynalezený způsob umožňuje provést řadu následných reakcí za použití omezeného množství reaktivních derivátů.
Sloučenina obecného vzorce II se vlastně běžně používá ve dvou různých reakcích postupu: nejprve jako výchozí látka reagující s dihydrochloridem 2-aminoethylguanidinu v kroku a) a poslé25 ze jako reakční meziprodukt v kroku b).
Meziprodukt, sloučenina vzorce IV, je nová a představuje tudíž předmět tohoto vynálezu. Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce 1 jsou účinnými látkami užívanými v protinádorové léčbě.
Pro obecné informace o proti nádorovém účinku sloučenin obecného vzorce 1 viz dříve zmíněný WO 98/04524.
Z hlediska průmyslové využitelnosti vynálezu způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Rje atom bromu (PNU 166196), se jedná o reakci vhodného množství chloridu 2-aminoethylguanidinu v rozpouštědle, přednostně zahrnujícím dioxan, tetrahydrofuran, vodu nebo jejich směsi, v přítomnosti báze, např. anorganické báze jako je hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný, s vhodným množstvím sloučeniny obecného vzorce II, přednostně s mírným nadbytkem této sloučeniny.
Reakce probíhá za mírných reakčních podmínek a vzniklý nitroderivát vzorce III se nejprve hydrogenuje za podmínek heterogenní katalýzy v přítomnosti palladia na aktivním uhlí, a dále reaguje za bazických podmínek s náležitým množstvím sloučeniny obecného vzorce II, přednostně s jejím mírným nadbytkem.
Vzniklá sloučenina vzorce IV je poté hydrogenována, jak je popsáno výše, na příslušný aminoderivát, který dále reaguje v přítomnosti báze a kondenzačního činidla, např. EDC, s kyselinou α-bromakrylovou obecného vzorce V.
Takto získaná požadovaná sloučenina obecného vzorce I je poté izolována v souladu s běžnými metodami s vysokými výtěžky a čistotou.
-5CZ 303461 B6
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady provedení jsou uvedeny s cílem objasnit předkládaný vynález, aniž by se tím jeho platnost omezila pouze na tyto uvedené příklady.
Příklad 1
Příprava terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu
Do laboratorní baňky obsahující dioxan (2,7 1) se přidá ethylendiamin (7 mol). K roztoku se následně přidá di-terc-butyl-dikarbonát (1,0 mol) rozpuštěný v dioxanu (270 ml). Reakění směs se míchá po dobu 1 dne za laboratorní teploty a poté se vakuovou destilací odstraní rozpouštědlo. K surovému produktu se přidá voda (1,8 1) a směs je extrahována do dichlormethanu. Organické rozpouštědlo se z organické fáze oddestiluje a výtěžek požadované sloučeniny činí 90 % (145 g).
Příklad 2
Příprava chloridu 2-aminoethylguanidinu
Do laboratorní baňky obsahující směs methanolu a vody (1:1,3 I) se přidá terc-butyI-N-(2-aminoethyl)karbamát (0,4 mol), hydrogensulfát O-rnethylisomočoviny (0,8 mol) a triethylamin (2,5 mol). Reakční směs se míchá po dobu 1 dne za laboratorní teploty a poté se vakuovou destilací odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se vystaví působení ethanolu (2 1) a plynného chlorovodíku (3,5 mol) po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C a následně je zfiltrován a usušen. Výtěžek požadované sloučeniny činí 74 % (55 g).
Příklad 3
Příprava N-methyl-4-aminopyrol-2-karboxylové kyseliny
N-Methyl-4—nitropyrol-2-karboxylová kyselina (0,58 mol), 2N kyselina chlorovodíková (350 m) a Pd/C (5 g) se přidá do směsi dioxanu a vody (2:1; 1,2 1). Směs se hydrogenuje ve 2 1 hydrogenačním reaktoru při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se zkoncentruje pomocí vakuové destilace a vzniklá suspenze se zfíltruje. Surový produkt se usuší a výtěžek požadované sloučeniny ve formě bílého prášku činí 92 % (94 g).
Příklad 4
Příprava chloridu N-methyl- 4-n i tropy rol-2-karboxylové kyseliny.
Do laboratorní baňky obsahující N-methyl—4-nitropyrol-2-karboxylovou kyselinu (1,17 mol) v toluenu (1,5 1) se přidá chlorid thionylu (3,16 mol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C, ochladí se a poté se vakuovou destilací zkoncentruje rozpouštědlo. Vzniklá suspenze se vystaví působení cyklohexanu po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě, poté se zfíltruje. Výtěžek požadované sloučeniny v suchém stavu činí 96 % (200 g).
Příklad 5
Příprava N-methyl-4-[(N'-methy]-4-nitropyrol-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny
- 6 CZ 303461 B6
Do laboratorní baňky obsahující směs dioxanu a vody (1:1; 300 ml) se přidá N-methyI-4-aminopyrol-2-karboxylová kyselina (0,56 mol), připravená tak, jak bylo popsáno v příkladu 3, a hydrogenuhličitan sodný (2 mol), Poté se přidá roztok chloridu N-methyl-4-nitropyrol-2-karboxylové kyseliny (0,62 mol), připravený tak, jak bylo popsáno v příkladu 4, v dioxanu (350 ml).
Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě, pak se přidá voda (100 ml). Pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se upraví pH roztoku na hodnotu pH = 3 a organické rozpouštědlo se zkoncentruje pomocí vakuové destilace, která se nechá probíhat až do úplného oddestilování dioxanu. Suspenze se zfiltruje. Výtěžek požadované sloučeniny Činí 90 % (147 g).
Příklad 6
Příprava chloridu N-methyl-4-[(N'-methvM-nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny
Do laboratorní baňky obsahující dichlormethan (2,5 1) se přidá N-methyl-4-[(N'-methyl-4-nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2_karboxylová kyselina (0,45 mol), připravená tak, jak bylo popsáno v příkladu 5, d i methyl formám id (3 ml) a chlorid thionylu (2,3 mol). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 6 hodin při refluxní teplotě, poté se zchladí na laboratorní teplotu a zfiltruje se.
Surový produkt se vystaví působení hexanu (1 1), poté se zfiltruje. Suchý výtěžek požadované sloučeniny činí 90 % (163 g).
Příklad 7
Příprava chloridu ethylguanidinu chloridu N-methyl-4-[(N'-methyl—4-nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny.
Do laboratorní baňky obsahující dioxan (300 ml) se přidá N-methyl-4-[(N'-methyl-4-nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny (0,057 mol), připravená tak, jak bylo popsáno v příkladu 6. Poté se přidá roztok chloridu 2-aminoethyIguanidinu (0,057 mol), připraveného tak, jak bylo popsáno v příkladu 2, a uhličitan sodný (0,17 mol) ve vodě (100 ml). Suspenze se míchá po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě. Následně se přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (60 ml) a Pd/C (3 g).
Směs se poté hydrogenuje v hydrogenačním reaktoru o obsahu 2 1 při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin a poté se zfiltruje. Vzniklý roztok se přidá k suspenzi chloridu N-methyl-4-[(N'methyl-4-nitropyrolyl-2_yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny (0,057 mot) v dioxanu (120 ml). Poté se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,17 mol) a suspenze se míchá při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin.
Směs se poté zkoncentruje pomocí vakuové destilace dokud nevznikne suspenze. Získaná suspenze se ochladí na laboratorní teplotu a zfiltruje se.
Surový produkt se vystaví působení acetonu, zfiltruje se a vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 85 % (30 g).
-7CZ 303461 B6
Příklad 8
Příprava chloridu 2-[l-methyl—4-[l-methyl—4-[l-methyl—4-( 1-methy l-aminopyrol-2—karboxamido)pyrol-2-karboxamido]pyrol-2-karboxamido]pyrol-2-karboxamido]ethylguanidinu.
V hydrogenačním reaktoru se smíchá sloučenina příkladu 7 (0,067 mol), dioxan (550 ml), voda (450 ml), 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (120 ml) a Pd/C (13 g). Suspenze se hydrogenuje pří laboratorní teplotě po dobu 3 hodin, poté se směs zfiltruje. Vzniklý roztok se vystaví působení acetonu (1300 ml), ochladí se přes noc na teplotu 4°C a zfiltruje se. Surový produkt se vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 90 % (40 g).
Příklad 9
Příprava chloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}1—methyl—1 H—pyro 1—3—yl)am í no] karbony 1}—1—methyl—1 H—py rol—3—yl)am i no] karbony I}—1— methyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloy l)amino]-l -methyl-1 H-pyrol-2-karboxamidu (vnitřní kód PNU 166196A).
Do laboratorní baňky obsahující dioxan (60 ml) se přidá bromoakrylová kyselina (7,56 mmol), EDC (7,56 mmol), hydrogen uhličitan sodný (14,3 mmol). Poté se přidá sloučenina příkladu 8 (2 mmol) a směs dioxanu a vody (2:1; 30 ml).
Směs se míchá po dobu 1 hodiny pri laboratorní teplotě a poté se upraví pH na hodnotu pH = 4,5 přidáním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Rozpouštědlo se poté zkoncentruje pomocí vakuové destilace, suspenze se zfiltruje a vzniklý surový produkt se vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 85 % (1,3 g; HPLC Area > 98%).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů dístamycinu obecného vzorce I, kde Rje atom bromu nebo chloru; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tí m , žea) 2-aminoethylguanidin reaguje, za bazických podmínek, se sloučeninou obecného vzorce II-8CZ 303461 B6 kde X je hydroxy nebo jiná vhodná odstupující skupina, za vzniku sloučeniny vzorce IIIb) se redukuje nitroderivát vzorce III na odpovídající aminoderivát a vzniklý aminoderivát následně reaguje, za bazických podmínek, se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce IVc) se redukuje nitroderivát vzorce IV na odpovídající aminoderivát; vzniklý aminoderivát následně reaguje v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla a za bazických podmínek se sloučeninou obecného vzorce V kde Rje atom bromu nebo chloru; za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která je případně převedena na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 2. Způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, podle nároku 1, vyznačující se tím, že kde Rje atom bromu.
- 3. Způsob podle nároku l, vyznačující se tím, že kroky a) až c) se provádí v jedné nádobě, aniž by musel být izolován jakýkoli meziprodukt.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) 2-aminoethylguanidin je ve formě soli dihydrochloridu.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce II v kroku a), X představuje hydroxy skupinu nebo jinou z následujících skupin vybraných z atomu bromu, atomu chloru, 2,4,5-trichlorofenoxy skupiny, 2,4-dinitrofenoxy skupiny, sukcinimidoN-oxy skupiny nebo imidazolylové skupiny,- 9 CZ 303461 B6
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeXje atom bromu nebo chloru.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že redukce v krocích b) nebo c) se provádí v přítomnosti vhodného redukčního činidla zahrnujícího fosfornan sodný, hydrazin, sul5 fidy, polysulfidy, nebo se provádí jako katalytická hydrogenační reakce.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že redukce v krocích b) nebo c) se provádí jako katalytická hydrogenační reakce v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů palladia nebo platiny.lí)
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku c) se reakce mezi vzniklým aminoderi vátém a sloučeninou obecného vzorce V provádí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo chlorid (N'(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid) (EDC).
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kterákoli z prováděných reakcí se provádí za bazických podmínek v přítomnosti vhodné anorganické nebo organické báze.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že báze je vybraná z hydroxidu20 sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, triethyIaminu, ethyldiisopropylaminu nebo piperidinu.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce z kroků a) až c) se provádí nezávisle v přítomnosti vhodného rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dioxan, tetra25 hydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethy lformamid, voda nebo jejich směsi.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno z dioxanu, tetrahydrofuranu, vody nebo jejich směsi.30 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami včetně kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, octové, trifluoroctové, propionové, jantarové, malonové, citrónové, vinné, methansulfonové a p-toluensulfonové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029004.9A GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Process for preparing distamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031132A3 CZ20031132A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ303461B6 true CZ303461B6 (cs) | 2012-09-26 |
Family
ID=9904031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031132A CZ303461B6 (cs) | 2000-11-28 | 2001-11-07 | Zpusob prípravy derivátu distamycinu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906199B2 (cs) |
| EP (1) | EP1347958B1 (cs) |
| JP (1) | JP4574944B2 (cs) |
| KR (1) | KR100847234B1 (cs) |
| CN (1) | CN1190418C (cs) |
| AR (1) | AR035073A1 (cs) |
| AT (1) | ATE287395T1 (cs) |
| AU (2) | AU2069602A (cs) |
| BR (1) | BR0115351A (cs) |
| CA (1) | CA2427177C (cs) |
| CZ (1) | CZ303461B6 (cs) |
| DE (1) | DE60108528T2 (cs) |
| EA (1) | EA005399B1 (cs) |
| EE (1) | EE05218B1 (cs) |
| ES (1) | ES2236365T3 (cs) |
| GB (1) | GB0029004D0 (cs) |
| HU (1) | HU229670B1 (cs) |
| IL (2) | IL155385A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004679A (cs) |
| MY (1) | MY134563A (cs) |
| NO (1) | NO324601B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525230A (cs) |
| PE (1) | PE20020551A1 (cs) |
| PL (1) | PL205821B1 (cs) |
| PT (1) | PT1347958E (cs) |
| SI (1) | SI1347958T1 (cs) |
| SK (1) | SK286610B6 (cs) |
| TW (1) | TWI287002B (cs) |
| WO (1) | WO2002044147A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302771B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100842363B1 (ko) * | 2007-04-05 | 2008-07-02 | 김춘동 | 튜브 짜개 |
| US10131744B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-11-20 | Merial Inc. | Antimicrobial polyamide compositions and mastitis treatment |
| JP2015080906A (ja) * | 2013-10-23 | 2015-04-27 | セイコーエプソン株式会社 | 液体収容容器、液体噴射装置 |
| JPWO2023149487A1 (cs) * | 2022-02-02 | 2023-08-10 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004524A1 (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| CA1306693C (en) | 1986-10-07 | 1992-08-25 | Sergio Tognella | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| IT1272234B (it) | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5880097A (en) | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| KR100469778B1 (ko) * | 1996-05-14 | 2005-05-16 | 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이. | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 |
| GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
-
2000
- 2000-11-28 GB GBGB0029004.9A patent/GB0029004D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-07 EP EP01998537A patent/EP1347958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 KR KR1020037007081A patent/KR100847234B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 CA CA002427177A patent/CA2427177C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 MX MXPA03004679A patent/MXPA03004679A/es active IP Right Grant
- 2001-11-07 AT AT01998537T patent/ATE287395T1/de active
- 2001-11-07 EA EA200300617A patent/EA005399B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 PL PL362179A patent/PL205821B1/pl unknown
- 2001-11-07 CZ CZ20031132A patent/CZ303461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 ES ES01998537T patent/ES2236365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 EE EEP200300204A patent/EE05218B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 DE DE60108528T patent/DE60108528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 JP JP2002546517A patent/JP4574944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 NZ NZ525230A patent/NZ525230A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 WO PCT/EP2001/013050 patent/WO2002044147A1/en not_active Ceased
- 2001-11-07 AU AU2069602A patent/AU2069602A/xx active Pending
- 2001-11-07 HU HU0302158A patent/HU229670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 PT PT01998537T patent/PT1347958E/pt unknown
- 2001-11-07 ZA ZA200302771A patent/ZA200302771B/en unknown
- 2001-11-07 US US10/415,091 patent/US6906199B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 CN CNB018193862A patent/CN1190418C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 SI SI200130298T patent/SI1347958T1/xx unknown
- 2001-11-07 SK SK832-2003A patent/SK286610B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 AU AU2002220696A patent/AU2002220696B2/en not_active Ceased
- 2001-11-07 BR BR0115351-0A patent/BR0115351A/pt active Search and Examination
- 2001-11-07 IL IL15538501A patent/IL155385A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-21 TW TW090128821A patent/TWI287002B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 PE PE2001001178A patent/PE20020551A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 AR ARP010105477A patent/AR035073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 MY MYPI20015410A patent/MY134563A/en unknown
-
2003
- 2003-04-10 IL IL155385A patent/IL155385A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-21 NO NO20032297A patent/NO324601B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004524A1 (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cozzi P. et al: Cytotoxic alpha-bromoacrylic derivates of distamycin analogues modified at the amidino miety; BIOORGANIC & MEDICAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 10, no. 11, 6/2000, str. 1273-1276; tabulka 1, priklad 6, schÚma 5 a schÚma 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303461B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu distamycinu | |
| AU761721B2 (en) | Method for producing enantiomer-free N-methyl-N- ((1S)-1-phenyl- 2-((3S)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl)- 2,2-diphenyl acetamide | |
| SK13732000A3 (sk) | Spôsob výroby (3s)-tetrahydro-3-furyl-n-[(1s,2r)-3-(4-amino-n- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt | |
| EP1603875B1 (en) | New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulfonate | |
| AU2008247136B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| AU2002220696A1 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| JP3245578B2 (ja) | ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| IE912005A1 (en) | "New process for the industrial preparation of 4-chloro 3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1- yl)- benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydrox ylamine-O-sulphonic acid" | |
| EP2240442B1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| US20040082759A1 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| WO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| US20070249847A1 (en) | Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof | |
| WO2002070654A2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| US20040029810A1 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| HK1099006A (en) | Method for producing acetamidopyrrolidine derivative and intermediate compound thereof | |
| EP0441621A2 (en) | Preparation process of aminoketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161107 |