SK283939B6 - Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt - Google Patents
Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- SK283939B6 SK283939B6 SK1373-2000A SK13732000A SK283939B6 SK 283939 B6 SK283939 B6 SK 283939B6 SK 13732000 A SK13732000 A SK 13732000A SK 283939 B6 SK283939 B6 SK 283939B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- amino
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Je opísaný spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S, 2R)-3-(4-amino-izobutyl-benzénsulfónamido)-1-benzyl-2- hydroxypropyl]karbamátu, ktorý zahrnuje pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (A) ako východiskovej látky štyri kroky a nový medziprodukt na výrobu tejto zlúčeniny.ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka spôsobu syntézy (3i')-tetrahydro-3-furyl-7V-[(15',2Ä)-3-(4-amino7V-izobutylbenzénsulfonamido)-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-karbamátu, ktorý bude ďalej označovaný ako zlúčenina vzorca (I), a medziproduktov na výrobu tejto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky kde P a P' znamenajú vždy nezávisle ochrannú skupinu; odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca (B) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (C)
Zlúčenina vzorca (I)
bola po prvý raz opísaná vo zverejnenej PCT prihláške č. WO 94/05639 v príklade 168. V súčasnosti je o zlúčeninu vzorca (I) veľký záujem ako o novú chemoterapeutickú látku pri liečení infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a súvisiacich stavov, ako je syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS) a demencia AIDS.
V súčasnosti je treba vyrábať veľké množstvo zlúčeniny vzorca (I) na klinické výskumy týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti zlúčeniny ako chemoterapeutickej látky na liečenie infekcií HIV.
Ideálny spôsob syntézy tejto zlúčeniny by mal poskytovať zlúčeninu vzorca (I) s vysokými výťažkami pri rozumnej rýchlosti a nízkych nákladoch s minimálnym množstvom odpadových materiálov, a ktorý by mal minimálny dopad na životné prostredie z hľadiska nakladania s odpadmi a spotrebou energie.
Autori vynálezu našli nový spôsob syntézy zlúčeniny vzorca (I), ktorý má oproti doteraz známym spôsobom syntézy mnoho výhod. Medzi tieto výhody patria nízke náklady, menej odpadu a efektívnejšie využitie materiálu. Nový spôsob umožňuje výhodnú prípravu zlúčeniny vzorca (1) v prevádzkovom meradle.
Spôsob syntézy zlúčeniny vzorca (I) opísaný v dokumente WO 94/05639 sa konkrétne opisuje v tomto opise v príkladoch 39A, 51 A, 51 B, 51 C, 51 D, 167 a 168. Celkový výťažok uvedený v týchto príkladoch je 33,2 % teoretického výťažku.
Spôsob opísaný vo WO 94/05639 zahrnuje všeobecne chránenie aminoalkoholu všeobecného vzorca (A) (príklad 39)
kde P znamená ochrannú skupinu, za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca (B)
kde P' je ochranná skupina;
vytvorenie hydrochloridovej soli zlúčeniny (C) (príklad 51 B) a potom reakciu s /V-imidazolyl-(5)-tetrahydrofurylkarbamátom všeobecného vzorca (D) (príklad 51 C)
kde P' je ochranná skupina;
odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (D) (príklad 51 D), kde P' je ochranná skupina, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (D), kde P' je H (príklad 51 E); a naviazanie získaného sekundárneho amínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (D) na />-nitrofenylsulfonylovú skupinu za získania zlúčeniny vzorca (E) (príklad 167)
ktorá sa potom redukuje za získania zlúčeniny vzorca (I) (príklad 168).
Spôsob opísaný v dokumente WO 94/05639 na výrobu zlúčeniny vzorca (I) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (A) teda zahŕňa celkom šesťjednotlivých stupňov:
1. naviazanie ochrannej skupiny,
2. odstránenie ochrannej skupiny,
3. reakcia získanej zlúčeniny s aktivovanou tetrahydrofuranolovou skupinou,
4. odstránenie ochrannej skupiny,
5. reakcia s p-nitrofenylsulfonylovou skupinou, a
6. redukcia získanej zlúčeniny za vytvorenia zlúčeniny vzorca (J).
Teraz sa našiel nový spôsob, ktorým je možné vyrobiť zlúčeninu vzorca (I) vo výrobnom meradle z rovnakého východiskového medziproduktu, zlúčeniny všeobecného vzorca (A), len v štyroch jednotlivých stupňoch namiesto šiestich. Navyše k výhodám spojených s menším počtom výrobných krokov, ako je úspora času a nákladov, znižuje zlepšený spôsob počet vytvorených odpadových produktov. Navyše sa môže získať produkt s vyšším výťažkom, približne 50 % teoretického výťažku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), t. j. ('3,S')-tctrahydro-3-furyl-A'-[('I.S'.2R)-3-(4-amino-/V-izobutylbenzén-sulfónamido)-1 -benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca (A):
1. reakciu zlúčeniny vzorca (A) s p-nitrofenylsulfonylovou skupinou,
2. odstránenie ochrannej skupiny zo získanej zlúčeniny,
3. reakciu získanej zlúčeniny s derivátom tetrahydrofuranolu,
4. redukciu získanej zlúčeniny za vytvorenia zlúčeniny vzorca (I).
Za ideálnych podmienok sa uskutoční príprava a reakcia tetrahydrofuranolového derivátu so zlúčeninou získanou v kroku 2. v jedinom stupni.
Jedným z uskutočnení predkladaného vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I)
ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
i) uskutoční sa reakcia p-nitrofenylsulfonylovej skupiny so zlúčeninou všeobecného vzorca (A)
kde skupina P znamená ochrannú skupinu aminoskupiny;
ii) odstráni sa ochranná skupina zo zlúčeniny získanej v kroku i);
iii) uskutoční sa reakcia zlúčeniny získanej v kroku ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou; alebo reakcia zlúčeniny získanej v kroku ii) s fosgénom alebo ekvivalentnou zlúčeninou, a uskutoční sa reakcia získaného medziproduktu s (S)-tetrahydro-3-furanolom; a iv) redukuje sa zlúčenina získaná v kroku iii) za vytvorenia zlúčeniny vzorca (I).
Ochranná skupina P v zlúčenine všeobecného vzorca (A) je výhodne ochranná skupina aminoskupiny, zvolená z alkyl-, aryl-, benzyl- alebo heterylkarbamátov, alkyl- alebo arylamidov alebo silylových skupín. Najvýhodnejšia skupina P je terc-butylkarbamát.
Krok i) sa výhodne uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (A) s ^-nitrofenylsulfonylhalogenidom, výhodne />-nitrobenzénsulfonylchloridom, vo vhod nom rozpúšťadle zvolenom z ketónu, ako je acetón, esteru, ako je etylacetát, éteru, ako je dietyléter, amínu, ako je trietylamín, amidu, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, chlórovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a iných rozpúšťadiel, ako je acetonitril alebo toluén alebo ich zmesi. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od približne 30 °C do teploty varu pod spätným chladičom, výhodne v rozmedzí teplôt 70 až 90 °C, s dimetylacetamidom alebo toluénom ako rozpúšťadlom.
Krok ii) sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle zvolenom z alkoholu, ako je etanol, esteru, ako je etyl-acetát, éteru, ako je dietyléter, chlórovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a iných rozpúšťadiel, ako je acetonitril alebo toluén alebo ich zmesi. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje zmiešaním roztoku, napríklad etanolového alebo toluénového roztoku získanej zlúčeniny z kroku i) s kyselinou alebo bázou, napríklad s minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo plynný chlorovodík. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne 50 °C až teplote varu pod spätným chladičom s kyselinou chlorovodíkovou. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri atmosférickom tlaku.
Produkt z kroku ii) sa výhodne kryštalizuje ako solvát, výhodne etanolát, pričom rozpúšťadlo sa potom odstráni sušením. Tak možno dosiahnuť výhodné výťažky.
Produkt zo stupňa ii), hydrochlorid (2/?,3.S')-<V-(3-amino-2-hydroxy-4-fcnyl-butyl)-Aľ-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu a jeho solváty sú nové zlúčeniny a sú predkladané ako medziprodukty podľa vynálezu.
Krok iii) sa výhodne uskutoční reakciou zlúčeniny získanej v kroku ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou (vyrobenou napríklad reakciou (S)-tetrahydro-3-furanolu s l,ľ-karbonyldiimidazolom, chlórformiátom alebo fosgénom), alebo reakciou zlúčeniny získanej v kroku ii) s fosgénom, alebo ekvivalentnou reakciou za získania izokyanátového medziproduktu, ktorý potom môže reagovať s (S)-tetrahydro-3-furanolom alebo jeho prekurzorom. Vhodné rozpúšťadlo sa môže zvoliť z esteru, ako je etylacetát, amidu, ako je dimetylformamid, chlórovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a iných rozpúšťadiel, ako je acetonitril alebo toluén alebo ich zmesi. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje v jedinom kroku reakciou (.S'j-tetrahydro-3-furanolu s Ι,Γ-karbonyldiimidazolom a zlúčeniny z kroku ii) v etylacetáte pri teplote v rozmedzí od približne 50 °C do teploty varu pod spätným chladičom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri atmosférickom tlaku.
Krok iv) sa výhodne uskutočňuje zmiešaním zlúčeniny získanej v kroku iii) s redukčným činidlom, napríklad katalyzátorom na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, v atmosfére vodíka, vo vhodnom rozpúšťadle zvolenom z alkoholu, ako je etanol alebo izopropanol, ketónu, ako je acetón, esteru, ako je etylacetát, amidu, ako je dimetylformamid a iných rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán alebo ich zmesi. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje v alkohole, ako je izopropanol, s katalytickým množstvom 5 alebo % paládia na uhlíkovom nosiči pri 0 °C až 60 °C v atmosfére vodíka.
Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob podľa vynálezu a je uvedená len na ilustráciu a nemá obmedzovať rozsah vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (A) sa môžu vyrobiť otvorením kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca (F) (F) prídavkom izobutylamínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (F) sú v danej oblasti techniky známe a môžu sa vyrobiť spôsobmi opísanými v Tetrahedron Letters (1995), 36 (19), 3317 až 3320 a Tetrahedron Letters (1995), 36 (31), 5453 až 5456.
Aby bolo možné lepšie porozumieť vynálezu, sú len na ilustráciu uvedené nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V medziproduktoch a príkladoch sa používajú nasledujúce termíny, pokiaľ nie je uvedené inak:
Všetky teploty sú v °C. Spektrá protónovej magnetickej rezonancie (*H-NMR) boli zaznamenávané pri 400, 500 MHz, chemické posuny sa uvádzajú v ppm vzhľadom na Me4Si, použitom ako vnútorný štandard, a sú uvádzané ako singlety (s) dublety (d), dublety dubletov (dd), triplety (t), kvartety (q) alebo multiplety (m). V textoch sa používajú nasledujúce skratky: THF = tetrahydrofurán, EtOH = = etanol, DMA = dimetylacetamid, TEA.HC1 = hydrochlorid trietylamínu.
Príklad 1 (lS,2Ä)-terc-Butyl-A'-[l-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]karbamát (127,77 g, 379,7 mmol) sa zahrieval v toluéne (888 ml) na 80 °C a pridal sa trietylamín (42,6 g, 417,8 mmol). Zmes sa zahriala na 90 °C a v prie behu 30 minút sa pridal roztok />-nitrobenzénsulfonylchloridu (94,3 g, 425,4 mmol) v toluéne (250 ml) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Získaný roztok nosylovaného medziproduktu {(ló’,2Ä)-Zerc-butyl-A,-[l-benzyl-2-hydroxy-3-(jV-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)-propyl]karbamátu} sa potom ochladil na 80 °C. Roztok sa udržiaval pri teplote približne 80 °C a v priebehu 20 minút sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (31,4 ml, 376,8 mmol). Zmes sa zahriala k varu pod spätným chladičom (približne 86 °C) a pri tejto teplote sa udržiavala 1 hodinu, a potom sa pridala ďalšia koncentrovaná kyselina chlorovodíková (26,4 ml, 316,8 mmol). Rozpúšťadlo (zmes vody a toluénu) sa z reakčnej zmesi odstránilo azeotropnou destiláciou (celkový objem odstráneného rozpúšťadla približne 600 ml) a získaná suspenzia sa ochladila na 70 až 75 °C. Pridal sa denaturovaný etanol (600 ml) a roztok sa ochladil na 20 °C. Zmes sa ďalej ochladila na približne 10 °C a vytvorená zrazenina sa izolovala filtráciou, premyla sa denaturovaným etanolom (50 ml) a sušila pri teplote približne 50 °C vo vákuu počas približne 12 hod., za získania hydrochloridu (2R,35)-jV-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (160 g; 73 %-ný teoretický výťažok opravený na uskutočnené stanovenie).
NMR: ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,37 (2H, d, J = 9 Hz), 8,16 (NH/, s), 8,06 (2H, d. J = 9 Hz), 7,31 (5H, m), 5,65 (1 H, d, J = 5 Hz), 3,95 (1 H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (5H, m), 1,90 (IH, m), 0,77 (6H, dd, J = 21 Hz a 6 Hz).
1,1 '-Karbonyldiimidazol (27,66 kg, 170,58 mol) sa pridal k etylacetátu (314,3 kg) počas miešania, čím vznikol 3-(ój-tetrahydrofurylimidazol-l-karboxylát. V priebehu 30 minút sa pridal (S)-3-hydroxytetrahydrofurán (157 kg, 178,19 mol), premyl sa etylacetátom (9,95 kg), a potom sa zmes miešala ďalšiu hodinu. Pridal sa hydrochlorid (2K,35)-A,-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-Wizobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (65,08 kg, 142,10 mol) a zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom približne 22 hodín. Roztok sa mierne ochladil a pridal sa denaturovaný etanol (98 1). Roztok sa miešal pri 60 °C 10 minút, potom sa ochladil a produkt sa nechal kryštalizovať. Zmes sa ochladila na <10 “C a miešala 2 hodiny. Produkt sa izoloval filtráciou, premyl denaturovaným etanolom (33 I) a sušil pri teplote približne 50 “C vo vákuu za získania (35)-tetrahydro-3-furyl-;V-[(IS,2Ä)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(.\'-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyl]karbamátu s 82 % teoretického výťažku.
NMR: 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,38 (2H, d, J = 9 Hz), 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (6H, m), 5,02 (IH, d, J = 5 Hz), 4,94 (I H, m), 4,35 (EtOH, široký s), 3,71 (EtOH, q), 3,65 (IH, m), 3,60 (IH, m), 3,51 (2H, široký m), 3,40 (2H, m), 3,15 (IH, dd, J = 8 Hz a 14 Hz), 3,07 (IH, dd, J = 8 Hz a 15 Hz), 2,94 (2H, m), 2,48 (IH, m), 2,06 (IH, m), 1,97 (IH, m), 1,78 (IH, m), 1,05 (EtOH, t), 0,83 (6H, dd, J = 7 Hz a 16 Hz).
Produkt z opísaného kroku (80,0 g, 149,4 mmol) sa hydrogenoval v izopropanole (880 ml) s 5 % paládiom na uhlí (16 g mokrej pasty) a pri tlaku vodíka (približne 0,05 až 15 MPa) pri 25 až 50 °C približne 5 hodín. Zmes sa ochladila a katalyzátor sa odstránil odfiltráciou. Roztok sa destiloval na objem približne 320 ml a potom sa pridala voda (80 ml). Tento roztok sa rozdelil kvôli kryštalizácii na dve časti.
K polovici získaného roztoku sa pridalo odfarbovacie aktívne uhlie (2 g), zmes sa miešala pri teplote približne 32 “C 4 hodiny, a potom sa prefíltrovala. Filtračný koláč sa premyl izopropanolom (20 ml), potom sa pridala ďalšia vo da (40 ml). Roztok sa zaočkoval na indukciu kryštalizácie a miešal sa 4 hodiny. Získaná kaša sa ochladila na približne 20 °C a produkt sa izoloval filtráciou a premyl zmesou 1 : 4 izopropanol/voda (120 ml). Produkt sa sušil pri približne 50 °C vo vákuu približne 12 hodín za poskytnutia (3S)-tetrahydro-3-furyl-;V-[( 1 S,2Ä’)-3-(4-amino-<V-izobutyl-benzénsulfónamido)-1 -benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu (30,3 g; 80 % teoretického výťažku).
NMR: *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,39 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (6H, m), 6,60 (2H, d, J = 9 Hz), 6,00 (2H, s), 4,99 (IH, d, J = 6 Hz), 4,93 (IH, ddt), 3,64 (5H, m), 3,34 (IH, m), 3,28 (1 H, dd, J = 14 Hz a 3 Hz), 3,01 (IH, m, J = 14 Hz a 3 Hz), 2,91 (IH, m), 2,66 (2H, m), 2,50 (IH, m), 2,05 (IH, m), 1,94 (IH, m), 1,78 (IH, m), 0,81 (6H, dd, J = 16 Hz a 7 Hz), m/z: 506,2 (M + H+).
Príklad 2
Alternatívna výroba hydrochloridu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (I S,2R)-ŕerc-Butyl-A-[ 1 -benzyl-2-hydroxy-3-(izobutyl amino)propyl]karbamát (212,1 kg, 630,36 mol) sa miešal v dimetylacetamide (259,1 kg) pri 40 °C a pridal sa trietylamín (70,9 kg, 700,66 mol). V priebehu 2 hodín a 35 minút sa pridal roztok p-nitrobenzénsulfonylchloridu (153,6 kg, 693,08 mol) v tetrahydrofuráne (205,3 kg) a zmes sa miešala ďalšiu hodinu za udržiavania reakčnej teploty na 40 °C. Zmes sa ochladila na 30 °C a k získanému roztoku sa pridala voda (1079 1). Roztok sa potom ochladil na 25 °C. Zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa produkt izoloval filtráciou, premyl vodou (332 1) a potom denaturovaným etanolom (664 1) za poskytnutia vlhkého (\S,2R)-terc-butyl-;V-[ 1 -benzyl-2-hydroxy-3-(/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyl]karbamátu (618 kg).
NMR: ‘H NMR (500 MHz, DMSO-dĎ): 8,36 (2H, d, J = 9 Hz), 8,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (5H, m), 6,67 (IH, d, J = 9 Hz), 5,02 (IH, široký s), 3,63 (3H, široký m), 3,63 (EtOH, široký s), 3,58 (THF, široký m), 3,44 (EtOH, q), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,93 (DMA, s), 2,78 (DMA, s), 2,48 (IH, m), 1,97 (IH, m), 1,95 (DMA, s), 1,74 (THF, m), 1,23 (9H, s), 1,18 (TEA.HCI, t), 1,05 (EtOH, t), 0,82 (6H, dd, J = 6 Hz a 12 Hz).
Vlhký produkt z uvedeného stupňa (602,5 kg, 423,9 mol, upravené na obsah rozpúšťadla) sa miešal v denaturovanom etanole (1646 1) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (104,6 kg). Zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom a udržiavala pri tejto teplote 3 hodiny. Roztok sa potom ochladil na približne 35 °C a zaočkoval sa, potom sa ďalej chladil na -5 °C na ukončenie kryštalizácie. Produkt sa izoloval filtráciou, premyl denaturovaným etanolom (221,7 1) a sušil pri teplote približne 50 “C vo vákuu počas približne 6 hodín za získania hydrochloridu (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyľ)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (153,8 kg; 80 % teoretického výťažku).
NMR: ’N NMR (500 MHz, DMSO-dč): 8,37 (2H, d, J = 9 Hz), 8,18 (NH3 +, s), 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (5H, m), 5,63 (IH, d, J = 5 Hz), 3,93 (IH, m), 3,45 (IH, m), 3,39 (IH, dd, J = 4 Hz a 15 Hz), 3,06 (2H, m), 2,98 (IH, m), 2,87 (2H, m), 1,90 (IH, m), 0,77 (6H, dd, J = 21 Hz a 6 Hz).
Produkt z uvedeného stupňa môže byť použitý na vytvorenie zlúčeniny vzorca (I) podobným spôsobom, ako bolo opísané v príklade 1.
Príklad 3
Alternatívny spôsob výroby hydrochloridu (2Ä,35)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butyl)-Ar-izubutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (1 .S’,2/?)-terc-Butyl-A'-[ 1 -benzyl-2-hydroxy-3-(.V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyl]karbamát (18 kg, 34,5 mmol; vyrobený podobným spôsobom, ako bolo opísané v príklade 2) sa sušil, potom sa miešal v etylacetáte (62,6 kg) pri 15 °C. Zmesou sa prebublával plynný chlorovodík (približne 9 kg) a reakčná zmes sa miešala pri teplote nižšej než 40 °C približne 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na približne 5 °C. Produkt sa izoloval filtráciou, premyl studeným etylacetátom (20 1), potom metyl-íerc-butyléterom (37,8 1), a sušil pri teplote približne 50 °C vo vákuu približne 12 hodín za poskytnutia hydrochloridu (2Ä,3S)-A,-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-ôf-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (13,6 kg; 86 % teoretického výťažku).
Produkt z uvedeného kroku môže byť použitý na výrobu zlúčeniny vzorca (I) podobným spôsobom, ako bolo opísané v príklade 1.
Claims (12)
1. Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-A-[(15,2Ä)-3-(4-amino-V-Ízobutyl-benzénsulfónamido)-1 -benzyl-2-hydroxypropyljkarbamátu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
i) uskutoční sa reakcia p-nitrofenylsulfonylové skupiny so zlúčeninou všeobecného vzorca (A) kde skupina P znamená ochrannú skupinu aminoskupiny;
ii) odstráni sa ochranná skupina zo zlúčeniny získanej v kroku i);
iii) uskutoční sa reakcia zlúčeniny získanej v kroku ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou; alebo reakcia zlúčeniny získanej v kroku ii) s fosgénom alebo ekvivalentnou zlúčeninou, a uskutoční sa reakcia získaného medziproduktu s (5)-tetrahydro-3-furanolom; a iv) redukuje sa zlúčenina získaná v kroku iii) za vytvorenia (3S)-tetrahydro-3-furyl-A-[(15,2Ä)-3-(4-amino-/V-izobutyIbenzén-sulfónamido)-1 -benzyl-2-hydroxypropyl]-karbamátu vzorca (I).
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že ako ochranná skupina P v zlúčenine všeobecné5 ho vzorca (A) sa použije alkyl-, aryl-, benzyl- alebo heterokarbamát, alkyl- alebo arylamid alebo silylová skupina.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako ochranná skupina P v zlúčenine všeobecného vzorca (A) sa použije ŕerc-butylkarbamát.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ako p-nitrofenylsulfonylová skupina v kroku i) sa použije p-nitrofenylsulfonylhalogenid.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že krok i) sa uskutočňuje v dimetylacetamide alebo toluéne.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že krok ii) sa uskutočňuje v etanole alebo toluéne.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že produkt z kroku ii) sa kryštalizuje ako solvát.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že krok iii) sa uskutočňuje reakciou (ój-tetrahydro-3-furanolu s l,ľ-karbonyldiimidazolom a produktom z kroku ii) v jedinom stupni.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že krok iii) sa uskutočňuje v etylacetáte.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že krok iv) sa uskutočňuje pôsobením paládia v atmosfére vodíka na produkt z kroku iii).
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že krok iv) sa uskutočňuje v izopropanole.
12. Medziprodukt, ktorým je hydrochlorid (2R,3S)-N-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-;V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu a jeho solváty na výrobu (2Ä,35)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-TV-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| PCT/GB1999/000852 WO1999048885A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13732000A3 SK13732000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK283939B6 true SK283939B6 (sk) | 2004-05-04 |
Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1373-2000A SK283939B6 (sk) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281367B1 (sk) |
| EP (1) | EP1066276B1 (sk) |
| JP (1) | JP3363439B2 (sk) |
| KR (1) | KR100555278B1 (sk) |
| CN (1) | CN1308319C (sk) |
| AP (1) | AP1226A (sk) |
| AT (1) | ATE242772T1 (sk) |
| AU (1) | AU751534B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908970A (sk) |
| CA (1) | CA2324217C (sk) |
| CZ (1) | CZ299193B6 (sk) |
| DE (1) | DE69908761T2 (sk) |
| DK (1) | DK1066276T3 (sk) |
| EA (1) | EA003022B1 (sk) |
| EE (1) | EE04750B1 (sk) |
| ES (1) | ES2203090T3 (sk) |
| GB (1) | GB9805898D0 (sk) |
| HK (1) | HK1032047A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20000609B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0105439A3 (sk) |
| ID (1) | ID26587A (sk) |
| IL (1) | IL138127A (sk) |
| IS (1) | IS2273B (sk) |
| NO (1) | NO317648B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ506563A (sk) |
| PL (1) | PL201810B1 (sk) |
| PT (1) | PT1066276E (sk) |
| RS (1) | RS49954B (sk) |
| SK (1) | SK283939B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002698T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999048885A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200004482B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| EP2314564A3 (en) * | 1999-12-23 | 2012-04-04 | Ampac Fine Chemicals LLC | Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| HUE034389T2 (en) | 2002-05-16 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolymorphic forms of an HIV protease inhibitor |
| US7772411B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-08-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| AR073248A1 (es) | 2008-09-01 | 2010-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso. |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| WO2012032389A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN111233794A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-05 | 江巨东 | 一种安普那韦的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9805898.5A patent/GB9805898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 AT AT99910543T patent/ATE242772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CA CA002324217A patent/CA2324217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 US US09/646,277 patent/US6281367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 SK SK1373-2000A patent/SK283939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 IL IL13812799A patent/IL138127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ES ES99910543T patent/ES2203090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 TR TR2000/02698T patent/TR200002698T2/xx unknown
- 1999-03-18 AU AU29475/99A patent/AU751534B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 CN CNB998042242A patent/CN1308319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 KR KR1020007010359A patent/KR100555278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EA EA200000859A patent/EA003022B1/ru unknown
- 1999-03-18 AP APAP/P/2000/001911A patent/AP1226A/en active
- 1999-03-18 DK DK99910543T patent/DK1066276T3/da active
- 1999-03-18 CZ CZ20003457A patent/CZ299193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 NZ NZ506563A patent/NZ506563A/en unknown
- 1999-03-18 JP JP2000537868A patent/JP3363439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT99910543T patent/PT1066276E/pt unknown
- 1999-03-18 PL PL342602A patent/PL201810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 BR BR9908970-0A patent/BR9908970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 EE EEP200000568A patent/EE04750B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 RS YUP-559/00A patent/RS49954B/sr unknown
- 1999-03-18 WO PCT/GB1999/000852 patent/WO1999048885A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-18 HU HU0105439A patent/HUP0105439A3/hu unknown
- 1999-03-18 ID IDW20001857A patent/ID26587A/id unknown
- 1999-03-18 EP EP99910543A patent/EP1066276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE69908761T patent/DE69908761T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-29 IS IS5605A patent/IS2273B/is unknown
- 2000-08-29 ZA ZA200004482A patent/ZA200004482B/en unknown
- 2000-09-15 HR HR20000609A patent/HRP20000609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 NO NO20004664A patent/NO317648B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-30 HK HK01102333A patent/HK1032047A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2212326C (en) | O-carbamoyl-(d)-phenylalanilol compounds and process for preparing the same | |
| US20050080268A1 (en) | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group | |
| US5744642A (en) | Process for the preparation of aliphatic imines | |
| SK283939B6 (sk) | Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt | |
| US5925762A (en) | Practical synthesis of urea derivatives | |
| RU2761167C1 (ru) | Способ получения картолина-2 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| CN111116420A (zh) | 一种对称脲类化合物的制备方法 | |
| MXPA00008925A (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| EA005399B1 (ru) | Способ получения производных дистамицина | |
| RU2742765C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| JPH07291917A (ja) | アシルイソシアネート類の製造方法 | |
| Shi et al. | Reactions of 5‐methylene‐1, 3‐thiazolidine‐2‐thione and 5‐methylene‐2‐oxazolidinone with isocyanates catalyzed by bases | |
| RU2775690C2 (ru) | Синтез транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетраазабензо[e]азулена и его кристаллические формы | |
| US20020151718A1 (en) | Synthesis of pyrrole amides | |
| CN116813529A (zh) | 6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法 | |
| KR960007530B1 (ko) | 설포닐우레아 유도체의 제조방법 | |
| JP2001151784A (ja) | １−アミノ−３−ハロ−２−（トリアルキルシロキシ）プロパンの製造法及び３−（トリアルキルシロキシ）アゼチジンの製造法 | |
| JPH04198178A (ja) | 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| JPH0525111A (ja) | 脂肪族アミドまたはその塩の製法 | |
| JPH0625157A (ja) | ポリヒドロキシピロリジン誘導体類およびその製造方法 | |
| JPS62142179A (ja) | マイトマイシン誘導体の製造法 | |
| JPH09110817A (ja) | アシルイソシアネートの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100318 |