CN111233794A - 一种安普那韦的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种安普那韦的精制方法。该方法具体包括：先将安普那韦溶解于加热的有机溶剂A中，加入吸附剂和络合剂进行吸附及络合，滴加盐酸成盐析出，过滤，然后用水将滤饼溶解，加入氯化钠进行盐析，过滤，最后回碱，干燥后得高纯度的安普那韦。本发明可稳定地控制产品含量大于99.8％，单个杂质不大于0.1％，并且钯残留控制在2ppm以下，从而优化了制剂的产品质量，保证了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。

Description

一种安普那韦的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种安普那韦的精制方法。
背景技术
安普那韦(Amprenavir)，CAS登记号：161814-49-9，化学名为(3S)-3-四氢呋喃氧基N-[(1S，2R)-3-(N-异丁基N-4-氨基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，结构式如下所示：
Figure BDA0002429601890000011
安普那韦(Amprenavir)，是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市。安普那韦能够阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰抗病毒的成熟过程，继而释放出不具传染性的病毒分子。同时其吸收速度快，可与食物同服，它的半衰期可达7～10.6h。另外，它还具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此，具有很好的临床应用价值。
安普那韦披露的合成方法较多。WO9633814、WO9405639、CN201110286907、CN200710008767等专利中报道的安普那韦合成路线主要以(2S,3S)-2-环氧基-3-叔定氧酰胺基-4-苯基丁烷为起始原料，经过开环、保护和脱保护、酰化、还原等步骤进行制备。但是现有现在的文献中仅单凭通过过滤、浓缩步骤得到产品，难易实现医药级的质量标准。WO2013105118中报道了一种纯化方法，但是该方法采用柱层析分离，洗脱剂采用石油醚:乙醇＝3:2，不但分离效率较低，而且产生大量的废液，难于实现大生产规模。通过笔者调研，关于最终产品的提纯方法，文献展示的过程还处于未优化阶段。
依据ICH Q3D规定“元素杂质的控制是药品整体控制策略的一部分，用以确保元素杂质不超过PDE值”。根据元素的毒性(PDE值)及其在药品中出现的可能性，将钯列为2B类。由于安普那韦合成工艺中使用钯催化还原，因此，必须对该元素杂质通过特异或非特异纯化步骤降低元素杂质至控制阈值之下。由于安普那韦制备工艺最后一步反应步骤采用钯催化还原，必须在精制步骤中将钯元素控制在可接收的限度，进而增加了精制步骤的难度，而单独采用重结晶对元素杂质去除效果不理想。
因此，对其精制工艺进行研究优化，建立简便和环保的精制工艺具有重要意义。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种高纯度安普那韦的精制方法。该方法先将安普那韦粗品溶解于加热的有机溶剂A中，加入吸附剂和络合剂进行吸附及络合，滴加盐酸成盐析出，过滤，然后用水将滤饼溶解，加入氯化钠进行盐析，过滤，最后回碱，干燥后得高纯度的安普那韦。本发明可稳定地控制产品含量大于99.8％，单个杂质不大于0.1％，并且钯残留控制在2ppm以下，从而优化了制剂的产品质量，保证了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。
具体采用以下步骤进行：
(1)将安普那韦粗品加入到有机溶剂A中，搅拌升温回流溶解；然后加入吸附剂和络合剂，搅拌吸附及络合，热过滤，得滤液；滤液升温至一定温度，然后滴加浓盐酸，滴加完毕后，缓慢降温析晶，抽滤；
上述安普那韦的精制步骤中，有机溶剂A与安普那韦粗品的体积重量比为3～5ml/g，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，优选甲醇。
溶解温度选择回流状态的目的是加快粗品溶解的速率。
上述安普那韦的精制步骤中，吸附剂选自巯基硅胶，吸附剂用量是安普那韦粗品重量的0.2％～0.5％。络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、二乙烯三胺五羧酸钠、乙二胺四甲叉磷酸钠、二乙烯三胺五甲叉磷酸钠中的一种，优选乙二胺四乙酸二钠；络合剂用量是安普那韦粗品重量的0.3～0.5％。搅拌吸附及络合时间为15～30min。
添加吸附剂的目的是：①去除产品中的钯残留，将该元素限度控制在阈值之下；②为了去除产品合成过程中引入的色素、副反应产生的高分子化合物，从而提高产品的色级和质量。添加络合剂的目的是为了去除制备工艺中金属离子，进一步提高产品临床安全性。
上述安普那韦的精制步骤中，浓盐酸用量与安普那韦粗品摩尔比为1～2:1，优选1.1～1.2:1。浓盐酸用量过大，会导致安普那韦发生酸性酯水解而导致分子结构中四氢呋喃环脱掉。
成盐结束后，降温速率为10～15℃/h，降温析晶温度为-10～0℃，析晶时间为1～2h。采用缓慢降温的目的是防止产品析出过快，导致产品中包夹杂质。
(2)将滤饼转入到水中，升温溶解，加入氯化钠，降温析晶，抽滤；
上述安普那韦的精制步骤中，水的用量与安普那韦粗品体积重量比为5～10ml/g，优选8ml/g，溶解温度选用60～80℃；降温析晶温度为0～10℃，析晶时间为1～2h。
上述盐酸法舒地尔的精制步骤中，氯化钠的用量为M，其计算方式如下：
Figure BDA0002429601890000021
其中V＝步骤(2)中纯化水使用量(ml)
系数A＝80％～100％；
上述公式中，35.9g为氯化钠室温在水中的溶解度。系数A为氯化钠根据水相计算理论加入量的折合系数。若A大于100％，则加入的氯化钠量过大，导致残留在产品中的含盐量过大；若A小于80％，则加入的氯化钠量少，导致产品析出不充分，精制收率低。
(3)滤饼转入到水中，滴加碱水溶液调节pH，抽滤，使用溶剂B洗涤，烘干制得安普那韦。
上述安普那韦的精制步骤中，纯化水与安普那韦粗品的体积重量比为3～5ml/g，优选4ml/g。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸氢钠；碱的质量百分浓度为5％～10％，优选5％。
上述安普那韦的精制步骤中，回碱最终pH值控制在7～8。滤饼洗涤溶剂B选用石油醚、异丙醚、正庚烷、正己烷中的一种，优选石油醚。洗涤用溶剂B体积与安普那韦粗品的体积重量比为1～2ml/g，滤饼烘干温度为40～50℃，烘干时间为5～6h。洗涤的目的是去除滤饼中的水，利于烘干。
本发明根据安普那韦分子中含有芳香胺基与酸成盐的特点，实现杂质与产品的分离；同时，形成的安普那韦盐酸盐再用盐析精制，从而确保了产品质量。该精制方法提高了精制效率，避免了柱层析过程中产生大量溶剂的问题；同时，通过吸附和络合，去除产品合成过程中产生的色素和钯以及其他金属离子，纯度达到99.8％以上，单个杂质不大于0.1％，钯残留控制在2ppm以下，满足了产品医药级的质量标准，进一步提高了产品临床安全性。
另外，为了更好地将钯残留控制在较低水平，同时减少吸附剂的用量和避免多次吸附，本发明选用新型金属吸附剂巯基硅胶，与活性炭、硅胶和活性树脂等普通吸附剂相比，巯基硅胶用量较少，并且一次吸附即可达到目的，从而减少了吸附剂的用量和减少操作步骤，提高了精制效率。该精制方法简便，精制收率较高，更适合大生产操作。
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。
实施例1安普那韦的精制
(1)向1000mL三口瓶中加入安普那韦粗品50.5g(0.1mol)和200ml甲醇，搅拌升温至回流溶解，加入0.25g(0.5％，基于安普那韦粗品的重量，下同)巯基硅胶和0.20g乙二胺四乙酸二钠(0.4％，基于安普那韦粗品的重量，下同)，搅拌20min，过滤；
(2)滤液转入1000mL三口瓶中，加热至回流，滴加9.2ml(0.11mol)浓盐酸，加入完毕后回流0.5h。然后降温至-5℃，保温析晶1.5h，过滤。
(3)将滤饼转入1000ml三口瓶中，加入400ml水，升温至70℃溶解，搅拌下加入129g氯化钠，然后降温至10℃，降温析晶2h，过滤。
(4)滤饼转入1000mL三口瓶中，加入200ml水室温搅拌，滴加5％碳酸氢钠溶液调节体系pH值至7.5。过滤，滤饼用50ml石油醚洗涤，洗涤完毕后于45℃烘干5.5h，得安普那韦精品46.3g，收率91.68％。含量为99.90％，单个杂质为0.02％，钯含量检测值为0.96ppm。
实施例2安普那韦的精制
(1)向1000mL三口瓶中加入安普那韦粗品50.5g(0.1mol)和150ml乙醇，搅拌升温至回流溶解，加入0.10g巯基硅胶和0.15g二乙烯三胺五甲叉磷酸钠，搅拌30min，过滤；
(2)滤液转入1000mL三口瓶中，加热至回流，滴加对8.3ml(0.1mol)浓盐酸，加入完毕后回流0.5h。然后降温至0℃，保温析晶2h，过滤。
(3)将滤饼转入500ml三口瓶中，加入250ml水，升温至80℃溶解，搅拌下加入89.8g氯化钠。然后降温至0℃，降温析晶1h，过滤。
(4)滤饼转入1000mL三口瓶中，加入150ml水室温搅拌，滴加10％碳酸钾溶液调节体系pH值至7.0。过滤，滤饼用100ml异丙醚洗涤，洗涤完毕后于40℃烘干6h，得安普那韦精品42.9g，收率84.95％。含量为99.86％，单个杂质为0.04％，钯含量检测值为1.88ppm。
实施例3安普那韦的精制
(1)向1000mL三口瓶中加入安普那韦粗品50.5g(0.1mol)和250ml乙腈，搅拌升温至回流溶解，加入0.15g巯基硅胶和0.25g乙二胺四乙酸二钠，搅拌20min，过滤；
(2)滤液转入1000mL三口瓶中，加热至回流，滴加对16.7ml(0.2mol)浓盐酸，加入完毕后回流0.5h。然后降温至10℃，保温析晶1h，过滤。
(3)将滤饼转入500ml三口瓶中，加入500ml水，升温至60℃溶解，搅拌下加入144.0g氯化钠。然后降温至5℃，降温析晶1h，过滤。
(4)滤饼转入1000mL三口瓶中，加入200ml水室温搅拌，滴加5％氢氧化钠溶液调节体系pH值至8.0。过滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，洗涤完毕后于50℃烘干5h，得安普那韦精品43.9g，收率86.93％。含量为99.78％，单个杂质为0.05％，钯含量检测值为1.57ppm。
实施例4安普那韦的精制
(1)向1000mL三口瓶中加入安普那韦粗品50.5g(0.1mol)和250ml异丙醇，搅拌升温至回流溶解，加入0.15g巯基硅胶和0.2g二乙烯三胺五羧酸钠，搅拌15min，过滤；
(2)滤液转入1000mL三口瓶中，加热至回流，滴加12.5ml(0.15mol)浓盐酸，加入完毕后回流0.5h。然后降温至5℃，保温析晶1.5h后过滤。
(3)将滤饼转入500ml三口瓶中，加入400ml水，升温至65℃溶解，搅拌下加入129g氯化钠。然后降温至5℃，降温析晶1h，过滤。
(4)滤饼转入1000mL三口瓶中，加入350ml水室温搅拌，滴加5％氢氧化钾溶液调节体系pH值至7.5。过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，洗涤完毕后于45℃烘干5h，得安普那韦精品44.5g，收率88.12％。含量为99.89％，单个杂质为0.03％，钯含量检测值为1.46ppm。
对比例1
本对比例提供几种吸附剂在安普那韦精制过程中对钯去除效果的对比，具体如下：
(1)向1000mL三口瓶中加入安普那韦粗品50.5g和200ml甲醇，搅拌升温至回流溶解，加入0.3％吸附剂(活性炭、硅胶、活性树脂、巯基硅胶)和0.20g乙二胺四乙酸二钠，搅拌20min，过滤；
(2)滤液转入1000mL三口瓶中，加热至回流，滴加9.2ml浓盐酸，加入完毕后回流0.5h。然后降温至-5℃，保温析晶1.5h后过滤。
(3)将滤饼转入1000ml三口瓶中，加入400ml水，升温至70℃溶解，搅拌下加入65.0g氯化钠，然后降温至10℃，降温析晶2h。
(4)滤饼转入1000mL三口瓶中，加入200ml水室温搅拌，滴加5％碳酸氢钠溶液调节体系pH值至7.5。过滤，滤饼用50ml石油醚洗涤，洗涤完毕后于45℃烘干5.5h，得安普那韦精品，然后检测钯残留。
各种吸附剂对钯去除效果，详见下表：
吸附剂名称 钯含量检测(ppm)
粗品 36.86
活性炭 12.32
200～300目硅胶 15.62
活性树脂 13.89
巯基硅胶 0.96

Claims (8)

1.一种安普那韦的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：
(1)将安普那韦粗品加入到有机溶剂A中，搅拌升温回流溶解；然后加入吸附剂和络合剂，搅拌吸附及络合，热过滤，得滤液；滤液升温回流，然后滴加浓盐酸，滴加完毕后，缓慢降温析晶，抽滤；
(2)将滤饼转入到水中，升温溶解，加入氯化钠，降温析晶，抽滤；
(3)滤饼转入到水中，室温滴加碱水溶液调节pH，抽滤，使用溶剂B洗涤，烘干制得安普那韦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(1)中有机溶剂A与安普那韦粗品的体积重量比为3～5ml/g，有机溶剂A选自甲醇或乙醇或异丙醇或乙腈或1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(1)中，吸附剂选自巯基硅胶，吸附剂用量是安普那韦粗品重量的0.2％～0.5％；络合剂选自乙二胺四乙酸二钠或二乙烯三胺五羧酸钠或乙二胺四甲叉磷酸钠或二乙烯三胺五甲叉磷酸钠，络合剂用量是安普那韦粗品重量的0.3～0.5％；搅拌吸附及络合时间为15～30min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(1)中，浓盐酸用量与安普那韦粗品摩尔比为1～2:1，降温速率为10～15℃/h，降温析晶温度为-10～0℃，析晶时间为1～2h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(2)中，水的用量与安普那韦粗品体积重量比为5～10ml/g，溶解温度选用60～80℃；降温析晶温度为0～10℃，析晶时间为1～2h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(2)中，氯化钠的用量为M，
Figure FDA0002429601880000011
其中V＝步骤(2)中纯化水使用量(ml)
系数A＝80％～100％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(3)中，纯化水与安普那韦粗品的体积重量比为3～5ml/g；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；碱的质量百分浓度为5％～10％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(3)中，回碱最终pH值控制在7～8；滤饼洗涤溶剂B选用石油醚或异丙醚或正庚烷或正己烷；洗涤用溶剂B体积与安普那韦粗品的体积重量比为1～2ml/g，滤饼烘干温度为40～50℃，烘干时间为5～6h。
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