JP2004509834A - β−アラニンアミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）のβ−アラニンアミドに関する。［式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６−アルキルをあらわし、このアルキルは、場合によってはヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルメルカプト、グアニジノにより、または場合によっては置換されたアリールもしくはヘテロアリールで置換されたＣ１−６−アルキルをあらわし、かつ、Ｒ２は水素であるか、さもなければ、Ｒ１とＲ２とが一体となって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を構成し（ここで、ｎは３または４である）、そして、Ｒ３は水素であるか、無機または有機のカチオンで補償されたマイナスの電荷に相当するものであるか、またはＣ１−６−アルキルをあらわす。］このβ−アラニンアミドは、アミノ保護基を利用することなく、対応するα−アミノ酸または対応するα−アミノ酸エステルをシアノ酢酸と反応させてシアノ酢酸アミドを生成させ、続いて触媒を用いた水素化を行なうことによって製造される。この方法は、とくに、天然に存在するジペプチドであるカルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｒ１＝イミダゾール−４−イル−メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の製造に適している。この化合物は、抗酸化作用を有し、食品添加物として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−アラニンのアミド化合物、とくにジペプチド、たとえばカルノシン（Ｃａｒｎｏｓｉｎ）の製造方法に関する。本発明はさらに、本発明の製造方法における中間生成物としての、新規なシアノ酢酸アミドにも関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は、天然に存在するジペプチドであって、後記する構造を有し、筋肉組織から単離することができる。カルノシンは、可能性をもった治療剤として、また最近は、食品添加剤（ダイエットのためのサプリメント）としても、その抗酸化作用のゆえに、興味をもたれている。
【０００３】
【化８】
【０００４】
カルノシンを、その構成成分であるＬ−ヒスチジンとβ−アラニン、場合によっては対応する誘導体とから出発して合成する方法は、すでに多数知られているが、それらは、なお保護基および（または）活性化した誘導体の使用を必要とするものであり、したがって、大量を低いコストで製造するには、あまり適していない。そこで、たとえばＵＳ−Ａ−４３５９４１６は、Ｌ−ヒスチジンと、β−アラニンがそれから得られるジヒドロ−１，３−チアジン−２，６−ジオンとから出発する、カルノシンの製造を記述している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ここに提案する発明の目的は、それゆえ、カルノシンその他のβ−アラニンのジペプチドを、工業技術的に合成するのに適した方法であって、保護基を使用することなく、また高価な誘導体から出発することなく、容易に入手できる出発物質を使用する製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の課題は、本発明に従う、請求項１に記載した方法によって解決する。
【０００７】
本発明によって製造することができるβ−アラニンアミドは、下記の一般式（Ｉ）を有する。
【０００８】
【化９】
［式中、Ｒ１は水素、または場合によってはヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルメルカプト、グアニジノにより、または場合によっては置換されたアリールもしくはヘテロアリールにより置換されたＣ１−６−アルキルをあらわし、かつ、Ｒ２は水素であるか、さもなければ、Ｒ１とＲ２とが一体となって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を構成し（ここでｎは３または４である）、そして、Ｒ３は水素であるか、無機または有機のカチオンで補償されたマイナスの電荷に相当するものであるか、またはＣ１−６−アルキルをあらわす。］
【０００９】
これらの化合物は、中性の形で、またカルボキシル基の脱プロトン化により（Ｒ３＝マイナスの電荷の場合）、および（または）一級アミノ基へのプロトン付与により、分子内塩の形で、また塩基や、場合によっては酸との塩の形で存在することができる。これらの化合物のあるものは、とくにイミダゾリルエステルを含むものは、多くの互変異性体の形をとることがあり、またそれらの混合物としても存在し得る。Ｒ１が水素である場合、β−アラニンアミド（Ｉ）は、最小限の不整中心しか持たない。一般式（Ｉ）は、ここでは、すべての、それぞれの場合に可能である立体異性体と、それらの混合物を包含する意味で用いる。
【発明の実施形態】
【００１０】
この明細書において、Ｃ１−６−アルキルの語は、すべての、直線状の、または分岐した、一級、二級、または三級のアルキル基であって、１〜６個の炭素原子を有するものと理解すべきであり、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどである。これに対応して、Ｃ１−１０−アルキルの語は、上に挙げた例に加えて、たとえばオクチルまたは２−エチルヘキシルなどの基を数え上げることになる。
【００１１】
アリールの語は、モノ−またはポリ−環状の炭素環の芳香族基、たとえば、とくにフェニルまたはナフチルを意味すると理解すべきであり、ヘテロアリールの語は、これに対応して、モノ−またはポリ−環状のヘテロ環の芳香族基であって、１個または複数個のヘテロ原子を有するものを意味すると解すべきであり、とりわけ、イミダゾリルまたはインドリルである。アリール基は、場合によっては、１個または複数個の、上に挙げたような置換基、とくにヒドロキシ基、たとえば４−ヒドロキシフェニルにおけるそれを有していてもよい。
【００１２】
場合によって（Ｒ３＝マイナスの電荷の場合）存在する無機のカチオンは、１価であっても、多価であってもよい。１価の無機カチオンの例を挙げれば、アルカリ金属イオンのＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋およびＣｓ＋のようなものである。多価の無機カチオンの例を挙げれば、アルカリ土類金属イオンのＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋およびＢａ２＋のようなものである。有機カチオンは、たとえば四級アンモニウムイオンである。
【００１３】
一般式（ＩＩ）のα−アミノ酸、そのエステルおよび塩が、
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記した意味を有する。］
一般式（ＩＩＩ）のシアノ酢酸エステルを用いて、
【化１１】
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−１０−アルキルである。］
一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミドまたはその対応する塩に転化することができ、
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記した意味を有する。］
そして、シアノ酢酸アミド（ＩＶ）を、触媒を用いて水素化することにより、目的物質（Ｉ）またはその対応する塩に誘導することができる、ということが見出された。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、水素、または場合によっては置換されているＣ１−４−アルキル、とりわけ、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、インドール−３−イルメチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、２−（メチルスルファニル）エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブチルまたは３−グアニジノプロピルである。
【００１５】
Ｒ２は、好ましくは水素である。
【００１６】
とりわけ好ましいのは、Ｒ１がイミダゾール−４−イルメチルまたは３−メチルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ２が水素である場合である。
【００１７】
Ｒ４は、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１８】
α−アミノ酸、場合によっては分子内塩または塩としてのそのエステル（ＩＩ）である場合、α−位置のアミノ基をプロトン化すると、これはつぎに、塩基の添加によって脱プロトン化しなければならない。ここで塩基としては、基本的にはアミノ酸（ＩＩ）のα−アミノ基よりも塩基性が強いすべての塩基を使用することができる。好ましいのは、中程度の強さないし強い塩基を用いることである。この見地から適切なものの例を挙げれば、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、四級アミン、たとえばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザ［２．２．２］ビシクロオクタン、二環型アミジン（「ＤＢＮ」、「ＤＢＵ」）、ならびに、非水溶媒中の、ナトリウムメチラートまたはエチラートのようなアルカリアルコラート、およびアプロティックな溶媒中の、やはりアルカリ金属の水素化物およびアミド、たとえばナトリウムハイドライドまたはナトリウムアミドである。塩基は、化学量論的な、またはほぼ化学量論的な量で使用することが好ましい。
【００１９】
第一工程に好適な溶媒は、極性をもった、プロティックな、またはアプロティックな溶媒であって、水、Ｃ１−４−アルカノールたとえばメタノールおよびエタノール、およびアミドたとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などがそれである。
【００２０】
水素化のための触媒としては、ニッケル、コバルト、銅、ロジウム、パラジウム、ルテニウムまたは白金系の金属触媒が好適に使用され、これらは、場合によっては担体に担持させて使用する。ここでは、ラネー型のニッケルおよびコバルト触媒、微細化した白金（たとえばＰｔＯ２の還元によって取得した）、活性炭または酸化アルミニウム上のロジウム、パラジウムまたは白金、さらに二酸化ケイ素（シリカ）上のコバルトを例に挙げることができる。
【００２１】
とくに好ましいのは、ラネーニッケルおよびラネーコバルト、ならびに活性炭または酸化アルミニウムに担持させたロジウムである。
【００２２】
水素化の溶媒としては、ニトリルを水素化してアミンにするときに使用される溶媒、たとえば水、濃厚なアンモニアの水溶液、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの溶媒の混合物を使用することができる。
【００２３】
一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミド、およびその塩は、
【化１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記した意味を有する。］
新規な化合物であって、同じく本発明の対象である。
【００２４】
この種のシアノ酢酸アミド（ＩＶ）のうち、とりわけ好ましいのは、Ｒ１が場合によっては置換されているイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ２が水素であるものである。置換基としては、ここでは、たとえば前述したようなＣ１−６−アルキル基、とくにメチルを挙げることができる。
【００２５】
とりわけ好ましいシアノ酢酸アミド（ＩＶ）は、下式のＮα−（シアノアセチル）−Ｌ−ヒスチジンおよびそのエステル、
【化１４】
［式中、Ｒ３は上記した意味を有する。］
ならびに、その互変異性体、たとえば下式のＮα−（シアノアセチル）−３−メチル−Ｌ−ヒスチジンおよびそのエステルである。
【化１５】
［式中、Ｒ３は上記した意味を有する。］
【００２６】
【実施例】
以下の例は、本発明に従う方法および本発明の化合物を製造する実施例を明らかにするものであって、その中に限定を見出すものではない。
【００２７】
［実施例１］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩
５．５７ｇ（０．２４ｍｏｌ）のナトリウムを８００ｍｌのエタノールに溶解することによって得たナトリウムメチラートの溶液に、室温で、４０．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンを加えた。１５分後、４４．１２ｇ（０．３９ｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルエステルを添加し、生じた分散液を１６時間、還流下に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。黄色みがかった濾液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチルにとって濾過し、酢酸エチルで洗浄してから、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝３：１混合液）。
【００２８】
収量：２８．４２ｇ（４６％）
【００２９】
［実施例２］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩
４０．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンを７５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに分散させた液に、室温で、９．８０ｇのナトリウムハイドライド（ミネラルオイル中６０％）および５０．６ｇ（０．５１ｍｏｌ）のシアノ酢酸メチルエステルを添加した。混合物を、開放したフラスコで２時間、１５５℃に加熱して、生じた溶液をＨＰＬＣにより分析した。ヒスチジン（８面積％）および（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩（３８面積％）が同定された。
【００３０】
［実施例３］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
４．０２ｇのナトリウム（０．１７５ｍｏｌ）を２８０ｍｌのエタノールに溶解して得たナトリウムエチラート溶液に、室温で、２８．２７ｇ（０．１８ｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンを加えた。混合物をゆっくりと加熱し、温度が６０℃に達したところで、３０．９２ｇ（０．２７ｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルエステルを滴下して加えた。混合物をさらに加熱し、エタノールを蒸留除去して、除去されたエタノールの量に比例して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをポーションに分けて添加した。反応の最後には、溶液の温度は１３０℃であった。この温度においてさらに２時間、撹拌した。褐色の反応混合物（２００ｇ）を５０℃に冷却し、３０ｇの濃塩酸を添加した。減圧下に約７０ｇの溶媒（Ｈ２Ｏ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物）を蒸留除去した。粘い分散液を２００ｇのアセトンにとり、−１０℃に冷却して、濾過した。再結晶のために残留物を水に溶解し、ｐＨを５．０に調節した。冷却（＜５℃）により、白色の固体が析出したので、それを濾過し、エタノールで洗浄して、４０℃／２０ｍｂａｒにおいて乾燥した。
【００３１】
収量：２６．３９ｇ（６６％）
【００３２】
上述した手法にしたがって取得したサンプルは、光学純度が＞９９．８％であると測定された。測定法は、アミド結合の加水分解（６Ｎ塩酸、１１０℃、２４時間）と、それに続く、トリフルオロ酢酸無水物とクロラム鉄酸イソブチルエステルを用いて、遊離のヒスチジンを誘導体にすることからなる。ガスクロマトグラフィーにより、キラルな固定相は、Ｄ−ヒスチジンの含有量が＜０．１％であることが証明された。
【００３３】
［実施例４］Ｌ−カルノシン
１．９０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩（実施例１の方法に従って製造したもの）の、５０ｍｌのエタノール／濃アンモニア溶液（Ｖ：Ｖ＝４：１）に、０．３ｇのロジウム／活性炭（５％Ｒｈ）を加えた。混合物を１１０℃、４５気圧の条件で、１時間水素化した。最後に触媒を濾過分離し、濾液を蟻酸で、ｐＨ８．２に調節した。溶液を真空下に濃縮した後、残留物を２００ｍｌのエタノールにとり、３０分間、６０℃に温めた。生成物を濾過し、エタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄し、最後に乾燥した。
【００３４】
収量：１．３３ｇ（７６％）
【００３５】
光学純度は、実施例３に記載した方法により測定したところ、９９．５％であった。
【００３６】
［実施例５］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチルエステル
０．９４ｇのナトリウム（４０．７ｍｍｏｌ；１．９５当量）を１００ｍｌのメタノールに溶解して得たナトリウムメチラート溶液に、室温で、５．０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンメチルエステル・ジ塩酸塩を加えた。３０分後、３．０３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸メチルエステルを添加し、混合物を、１６時間、還流下に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過した。黄色みがかった濾液を真空下に濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３：１）により精製した。
【００３７】
収量：１．５１ｇ（３１％）
【００３８】
［実施例６］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ内において、１．７６ｇのＲｈ／Ｃ（０．４モル％の純粋なＲｈを付加的に加えたエダクト）を、９４．２ｇのアンモニア溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）と６２．８ｇのメタノールとからなる混合物に装入した。オートクレーブを閉じて内容物を９０℃に加熱し、４０気圧の水素を圧入した。１時間以内に、２０．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）の、９４．２ｇのアンモニア溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）と６２．８ｇのメタノールとの混合物中の溶液を装入した。９０℃における１時間の後反応ののち、反応混合物を室温まで冷却した。オートクレーブの圧力を解放し、活性炭担持触媒を濾過分離した。ＨＰＬＣインプロセス分析により、明るい緑色の反応溶液（３２６．２ｇ）が５．７４％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していることがわかった。これは、選択率９２％の完全な転化に相当する。反応混合物は、最終的には回転蒸発機にかけて、約６０ｇに濃縮した。１７４ｇのエタノールを滴下して添加することにより、白色の固体が析出し、それを濾過分離して、５０℃／２０ｍｂａｒにおいて乾燥した。
【００３９】
収量：１３．０ｇ（６４％）
【００４０】
［実施例７］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ内において、０．８８ｇのＲｈ／Ｃ（０．４モル％の純粋なＲｈを付加的に加えたエダクト）に対し、１０．００ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）を、１５７ｇの濃ＮＨ３アンモニア／メタノール（ｍ／ｍ＝３：２）混合物に添加した。オートクレーブを閉じて、４０気圧の窒素で２回、そして水素で１回、パージした。内容物を９０℃に加熱し、４０気圧の水素を圧入した。９０℃に３時間保ったのち、反応混合物を室温まで冷却し、オートクレーブの圧力を解放して、触媒を濾過により分離した。インプロセス分析（ＨＰＬＣ）は、反応溶液（１４７．２ｇ）が６．３８％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していることを示した。これは、選択率９２％における完全な転化に相当する。反応混合物は、最終的には回転蒸発機にかけて、４１．２ｇに濃縮した。室温において、これに１２４ｇのエタノールを滴下して添加し、フラスコを一夜冷蔵庫に保存した。翌日、沈殿物を濾過分離し、エタノールで洗浄して、乾燥器内に置いて４０℃／２０ｍｂａｒで乾燥した。７．９６ｇ（７８％）の、わずかに緑色がかった固体が、純度（ＨＰＬＣ）９８．０％（ｍ／ｍ）をもって得られた。
【００４１】
［実施例８］Ｌ−カルノシン
実施例７に記載したような方法を、酸化アルミニウム担持５％Ｒｈを触媒として装入したという相違点をもって実施した。その結果、Ｌ−カルノシンが８３％の選択率をもって生成した。
【００４２】
［実施例９］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ内において、４．５ｇのラネーコバルト（０．３％の鉄を添加）を、１９５ｇのメタノール中に装入した。３０．０ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）を３７５ｇのアンモニア溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）に入れたものを、これに添加した。オートクレーブを閉じて、４０気圧の窒素で２回パージした。つづいて、４５気圧で水素を圧入し、内容物を半時間のうちに１００℃まで加熱した。１００℃で３時間の後反応ののち、反応混合物を室温まで冷却し、オートクレーブの圧力を解放した。ＨＰＬＣインプロセス分析は、反応溶液（５９０．８ｇ）は４．６８％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していること、これが選択率９１％において完全な転化に相当することを示した。
【００４３】
［実施例１０］Ｌ−カルノシン
容量１００ｍｌのオートクレーブ中で、２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）を、２５ｇのアンモニア液（Ｈ２Ｏ中２５％）と１３ｇのメタノールとの混合物に溶解した液に対し、１．１ｇのラネーニッケル（１．８％のモリブデンを添加）を添加した。オートクレーブを閉じて、あらかじめ１００℃に加熱してある油浴内に置いた。１０分後、５０気圧の水素を圧入した。１００℃に２．５時間保ったのち、反応混合物を室温まで冷却し、オートクレーブの圧力を解放した。ＨＰＬＣインプロセス分析は、反応溶液（３９．４ｇ）が４．５４％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していること、これが転化率９９％において、選択率８９％に相当することを示した。
【００４４】
［実施例１１］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ中で、４．５０ｇのラネーコバルト（０．３％の鉄を添加）を、２８５ｇの濃アンモニア／メタノール（ｍ／ｍ＝１．９：１）混合液中に装入した。オートクレーブを閉じて、４０気圧の窒素で２回パージした。つづいて、４５気圧で水素を圧入し、内容物を１００℃に加熱した。１時間以内で、３０．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）の、２８５ｇの濃アンモニア／メタノール（ｍ／ｍ＝１．９：１）中の溶液を、これに添加した。１００℃における１時間の後反応ののち、反応混合物を室温まで冷却した。オートクレーブの圧力を解放し、触媒を濾過により分離した。ＨＰＬＣインプロセス分析は、赤褐色の反応溶液（３１０．５ｇ）が９．５７％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していること、これが選択率９７％における完全な転化に相当することを示した。
【００４５】
［実施例１２］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩
０．２０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のナトリウムエチラートのエタノール５．６０ｇ中の溶液に対し、４０℃で、０．５０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の３−メチル−Ｌ−ヒスチジンを加えた。透明な溶液を６０℃に加熱し、これに、０．５０ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルエステルを滴下して添加した。混合物を１時間、還流下に加熱した。最後に、１０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のイミダゾールを添加した。続いて、エタノールをゆっくりと蒸留除去し、除去したエタノール量に比例するように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを区分して加えた。１２５℃における２時間の後反応に続いて、反応混合物を注意深く濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて（溶離剤：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２：１混合液）精製した。０．４９ｇ（６４％）の淡黄色の固体が得られた。
【００４６】
ＤＣ：Ｒｆ＝０．４６（エタノール／Ｈ２Ｏ＝３：７）
【００４７】
［実施例１３］（Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（＝アンセリンＡｎｓｅｒｉｎ）
０．２０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩（実施例１２の方法に従って製造したもの）の、２．４ｇのメタノールと１．６ｇのアンモニア液（Ｈ２Ｏ中２５％）との混合物中の溶液に、１６ｍｇのロジウム／Ａｌ２Ｏ３（５％Ｒｈ）を添加した。混合物を８５℃、５０気圧において１時間水素化した。最後に、触媒を濾過分離した。濾液の中にアンセリンが、薄膜クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（市販の標準物質とともにＣｏ注入）およびＬＣ−ＭＳにより、明白に検出された。
【００４８】
粗収率：約４５％
ＤＣ：Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／メタノール／アンモニア／Ｈ２Ｏ＝４３：３５：８：１０）
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−アラニンのアミド化合物、とくにジペプチド、たとえばカルノシン（Ｃａｒｎｏｓｉｎ）の製造方法に関する。本発明はさらに、本発明の製造方法における中間生成物としての、新規なシアノ酢酸アミドにも関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は、天然に存在するジペプチドであって、後記する構造を有し、筋肉組織から単離することができる。カルノシンは、可能性をもった治療剤として、また最近は、食品添加剤（ダイエットのためのサプリメント）としても、その抗酸化作用のゆえに、興味をもたれている。
【０００３】
【化８】
カルノシンを、その構成成分であるＬ−ヒスチジンとβ−アラニン、場合によっては対応する誘導体とから出発して合成する方法は、すでに多数知られているが、それらは、なお保護基および（または）活性化した誘導体の使用を必要とするものであり、したがって、大量を低いコストで製造するには、あまり適していない。そこで、たとえばＵＳ−Ａ−４３５９４１６は、Ｌ−ヒスチジンと、β−アラニンがそれから得られるジヒドロ−１，３−チアジン−２，６−ジオンとから出発する、カルノシンの製造を記述している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ここに提案する発明の目的は、それゆえ、カルノシンその他のβ−アラニンのジペプチドを、工業技術的に合成するのに適した方法であって、保護基を使用することなく、また高価な誘導体から出発することなく、容易に入手できる出発物質を使用する製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の課題は、本発明に従う、請求項１に記載した方法によって解決する。
【０００７】
本発明によって製造することができるβ−アラニンアミドは、下記の一般式（Ｉ）を有する。
【０００８】
【化９】
【０００９】
これらの化合物は、中性の形で、またカルボキシル基の脱プロトン化により（Ｒ３＝マイナスの電荷の場合）、および（または）一級アミノ基へのプロトン付与により、分子内塩の形で、また塩基や、場合によっては酸との塩の形で存在することができる。これらの化合物のあるものは、とくにイミダゾリルエステルを含むものは、多くの互変異性体の形をとることがあり、またそれらの混合物としても存在し得る。Ｒ１が水素である場合、β−アラニンアミド（Ｉ）は、最小限の不整中心しか持たない。一般式（Ｉ）は、ここでは、すべての、それぞれの場合に可能である立体異性体と、それらの混合物を包含する意味で用いる。
【発明の実施形態】
【００１０】
この明細書において、Ｃ１−６−アルキルの語は、すべての、直線状の、または分岐した、一級、二級、または三級のアルキル基であって、１〜６個の炭素原子を有するものと理解すべきであり、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどである。これに対応して、Ｃ１−１０−アルキルの語は、上に挙げた例に加えて、たとえばオクチルまたは２−エチルヘキシルなどの基を数え上げることになる。
【００１１】
アリールの語は、モノ−またはポリ−環状の炭素環の芳香族基、たとえば、とくにフェニルまたはナフチルを意味すると理解すべきであり、ヘテロアリールの語は、これに対応して、モノ−またはポリ−環状のヘテロ環の芳香族基であって、１個または複数個のヘテロ原子を有するものを意味すると解すべきであり、とりわけ、イミダゾリルまたはインドリルである。アリール基は、場合によっては、１個または複数個の、上に挙げたような置換基、とくにヒドロキシ基、たとえば４−ヒドロキシフェニルにおけるそれを有していてもよい。
【００１２】
場合によって（Ｒ３＝マイナスの電荷の場合）存在する無機のカチオンは、１価であっても、多価であってもよい。１価の無機カチオンの例を挙げれば、アルカリ金属イオンのＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋およびＣｓ＋のようなものである。多価の無機カチオンの例を挙げれば、アルカリ土類金属イオンのＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋およびＢａ２＋のようなものである。有機カチオンは、たとえば四級アンモニウムイオンである。
【００１３】
一般式（ＩＩ）のα−アミノ酸、そのエステルおよび塩が、
【化１０】
一般式（ＩＩＩ）のシアノ酢酸エステルを用いて、
【化１１】
一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミドまたはその対応する塩に転化することができ、
【化１２】
そして、シアノ酢酸アミド（ＩＶ）を、触媒を用いて水素化することにより、目的物質（Ｉ）またはその対応する塩に誘導することができる、ということが見出された。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、水素、または場合によっては置換されているＣ１−４−アルキル、とりわけ、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、インドール−３−イルメチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、２−（メチルスルファニル）エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブチルまたは３−グアニジノプロピルである。
【００１５】
Ｒ２は、好ましくは水素である。
【００１６】
とりわけ好ましいのは、Ｒ１がイミダゾール−４−イルメチルまたは３−メチルイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ２が水素である場合である。
【００１７】
Ｒ４は、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１８】
α−アミノ酸、場合によっては分子内塩または塩としてのそのエステル（ＩＩ）である場合、α−位置のアミノ基をプロトン化すると、これはつぎに、塩基の添加によって脱プロトン化しなければならない。ここで塩基としては、基本的にはアミノ酸（ＩＩ）のα−アミノ基よりも塩基性が強いすべての塩基を使用することができる。好ましいのは、中程度の強さないし強い塩基を用いることである。この見地から適切なものの例を挙げれば、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、四級アミン、たとえばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザ［２．２．２］ビシクロオクタン、二環型アミジン（「ＤＢＮ」、「ＤＢＵ」）、ならびに、非水溶媒中の、ナトリウムメチラートまたはエチラートのようなアルカリアルコラート、およびアプロティックな溶媒中の、やはりアルカリ金属の水素化物およびアミド、たとえばナトリウムハイドライドまたはナトリウムアミドである。塩基は、化学量論的な、またはほぼ化学量論的な量で使用することが好ましい。
【００１９】
第一工程に好適な溶媒は、極性をもった、プロティックな、またはアプロティックな溶媒であって、水、Ｃ１−４−アルカノールたとえばメタノールおよびエタノール、およびアミドたとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などがそれである。
【００２０】
水素化のための触媒としては、ニッケル、コバルト、銅、ロジウム、パラジウム、ルテニウムまたは白金系の金属触媒が好適に使用され、これらは、場合によっては担体に担持させて使用する。ここでは、ラネー型のニッケルおよびコバルト触媒、微細化した白金（たとえばＰｔＯ２の還元によって取得した）、活性炭または酸化アルミニウム上のロジウム、パラジウムまたは白金、さらに二酸化ケイ素（シリカ）上のコバルトを例に挙げることができる。
【００２１】
とくに好ましいのは、ラネーニッケルおよびラネーコバルト、ならびに活性炭または酸化アルミニウムに担持させたロジウムである。
【００２２】
水素化の溶媒としては、ニトリルを水素化してアミンにするときに使用される溶媒、たとえば水、濃厚なアンモニアの水溶液、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの溶媒の混合物を使用することができる。
【００２３】
一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミド、およびその塩は、
【化１３】
新規な化合物であって、同じく本発明の対象である。
【００２４】
この種のシアノ酢酸アミド（ＩＶ）のうち、とりわけ好ましいのは、Ｒ１が場合によっては置換されているイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ２が水素であるものである。置換基としては、ここでは、たとえば前述したようなＣ１−６−アルキル基、とくにメチルを挙げることができる。
【００２５】
とりわけ好ましいシアノ酢酸アミド（ＩＶ）は、下式のＮα−（シアノアセチル）−Ｌ−ヒスチジンおよびそのエステル、
【化１４】
ならびに、その互変異性体、たとえば下式のＮα−（シアノアセチル）−３−メチル−Ｌ−ヒスチジンおよびそのエステルである。
【化１５】
【００２６】
【実施例】
以下の例は、本発明に従う方法および本発明の化合物を製造する実施例を明らかにするものであって、その中に限定を見出すものではない。
【００２７】
［実施例１］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩
５．５７ｇ（０．２４ｍｏｌ）のナトリウムを８００ｍｌのエタノールに溶解することによって得たナトリウムメチラートの溶液に、室温で、４０．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンを加えた。１５分後、４４．１２ｇ（０．３９ｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルエステルを添加し、生じた分散液を１６時間、還流下に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。黄色みがかった濾液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチルにとって濾過し、酢酸エチルで洗浄してから、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝３：１混合液）。
【００２８】
収量：２８．４２ｇ（４６％）
［実施例２］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩
４０．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンを７５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに分散させた液に、室温で、９．８０ｇのナトリウムハイドライド（ミネラルオイル中６０％）および５０．６ｇ（０．５１ｍｏｌ）のシアノ酢酸メチルエステルを添加した。混合物を、開放したフラスコで２時間、１５５℃に加熱して、生じた溶液をＨＰＬＣにより分析した。ヒスチジン（８面積％）および（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩（３８面積％）が同定された。
【００３０】
［実施例３］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
４．０２ｇのナトリウム（０．１７５ｍｏｌ）を２８０ｍｌのエタノールに溶解して得たナトリウムエチラート溶液に、室温で、２８．２７ｇ（０．１８ｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンを加えた。混合物をゆっくりと加熱し、温度が６０℃に達したところで、３０．９２ｇ（０．２７ｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルエステルを滴下して加えた。混合物をさらに加熱し、エタノールを蒸留除去して、除去されたエタノールの量に比例して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをポーションに分けて添加した。反応の最後には、溶液の温度は１３０℃であった。この温度においてさらに２時間、撹拌した。褐色の反応混合物（２００ｇ）を５０℃に冷却し、３０ｇの濃塩酸を添加した。減圧下に約７０ｇの溶媒（Ｈ２Ｏ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物）を蒸留除去した。粘い分散液を２００ｇのアセトンにとり、−１０℃に冷却して、濾過した。再結晶のために残留物を水に溶解し、ｐＨを５．０に調節した。冷却（＜５℃）により、白色の固体が析出したので、それを濾過し、エタノールで洗浄して、４０℃／２０ｍｂａｒにおいて乾燥した。
【００３１】
収量：２６．３９ｇ（６６％）
上述した手法にしたがって取得したサンプルは、光学純度が＞９９．８％であると測定された。測定法は、アミド結合の加水分解（６Ｎ塩酸、１１０℃、２４時間）と、それに続く、トリフルオロ酢酸無水物とクロラム鉄酸イソブチルエステルを用いて、遊離のヒスチジンを誘導体にすることからなる。ガスクロマトグラフィーにより、キラルな固定相は、Ｄ−ヒスチジンの含有量が＜０．１％であることが証明された。
【００３３】
［実施例４］Ｌ−カルノシン
１．９０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩（実施例１の方法に従って製造したもの）の、５０ｍｌのエタノール／濃アンモニア溶液（Ｖ：Ｖ＝４：１）に、０．３ｇのロジウム／活性炭（５％Ｒｈ）を加えた。混合物を１１０℃、４５気圧の条件で、１時間水素化した。最後に触媒を濾過分離し、濾液を蟻酸で、ｐＨ８．２に調節した。溶液を真空下に濃縮した後、残留物を２００ｍｌのエタノールにとり、３０分間、６０℃に温めた。生成物を濾過し、エタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄し、最後に乾燥した。
【００３４】
収量：１．３３ｇ（７６％）
光学純度は、実施例３に記載した方法により測定したところ、９９．５％であった。
【００３６】
［実施例５］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチルエステル
０．９４ｇのナトリウム（４０．７ｍｍｏｌ；１．９５当量）を１００ｍｌのメタノールに溶解して得たナトリウムメチラート溶液に、室温で、５．０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）のＬ−ヒスチジンメチルエステル・ジ塩酸塩を加えた。３０分後、３．０３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸メチルエステルを添加し、混合物を、１６時間、還流下に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過した。黄色みがかった濾液を真空下に濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３：１）により精製した。
【００３７】
収量：１．５１ｇ（３１％）
［実施例６］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ内において、１．７６ｇのＲｈ／Ｃ（０．４モル％の純粋なＲｈを付加的に加えたエダクト）を、９４．２ｇのアンモニア溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）と６２．８ｇのメタノールとからなる混合物に装入した。オートクレーブを閉じて内容物を９０℃に加熱し、４０気圧の水素を圧入した。１時間以内に、２０．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）の、９４．２ｇのアンモニア溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）と６２．８ｇのメタノールとの混合物中の溶液を装入した。９０℃における１時間の後反応ののち、反応混合物を室温まで冷却した。オートクレーブの圧力を解放し、活性炭担持触媒を濾過分離した。ＨＰＬＣインプロセス分析により、明るい緑色の反応溶液（３２６．２ｇ）が５．７４％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していることがわかった。これは、選択率９２％の完全な転化に相当する。反応混合物は、最終的には回転蒸発機にかけて、約６０ｇに濃縮した。１７４ｇのエタノールを滴下して添加することにより、白色の固体が析出し、それを濾過分離して、５０℃／２０ｍｂａｒにおいて乾燥した。
【００３９】
収量：１３．０ｇ（６４％）
［実施例７］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ内において、０．８８ｇのＲｈ／Ｃ（０．４モル％の純粋なＲｈを付加的に加えたエダクト）に対し、１０．００ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）を、１５７ｇの濃ＮＨ３アンモニア／メタノール（ｍ／ｍ＝３：２）混合物に添加した。オートクレーブを閉じて、４０気圧の窒素で２回、そして水素で１回、パージした。内容物を９０℃に加熱し、４０気圧の水素を圧入した。９０℃に３時間保ったのち、反応混合物を室温まで冷却し、オートクレーブの圧力を解放して、触媒を濾過により分離した。インプロセス分析（ＨＰＬＣ）は、反応溶液（１４７．２ｇ）が６．３８％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していることを示した。これは、選択率９２％における完全な転化に相当する。反応混合物は、最終的には回転蒸発機にかけて、４１．２ｇに濃縮した。室温において、これに１２４ｇのエタノールを滴下して添加し、フラスコを一夜冷蔵庫に保存した。翌日、沈殿物を濾過分離し、エタノールで洗浄して、乾燥器内に置いて４０℃／２０ｍｂａｒで乾燥した。７．９６ｇ（７８％）の、わずかに緑色がかった固体が、純度（ＨＰＬＣ）９８．０％（ｍ／ｍ）をもって得られた。
【００４１】
［実施例８］Ｌ−カルノシン
実施例７に記載したような方法を、酸化アルミニウム担持５％Ｒｈを触媒として装入したという相違点をもって実施した。その結果、Ｌ−カルノシンが８３％の選択率をもって生成した。
【００４２】
［実施例９］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ内において、４．５ｇのラネーコバルト（０．３％の鉄を添加）を、１９５ｇのメタノール中に装入した。３０．０ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）を３７５ｇのアンモニア溶液（Ｈ２Ｏ中２５％）に入れたものを、これに添加した。オートクレーブを閉じて、４０気圧の窒素で２回パージした。つづいて、４５気圧で水素を圧入し、内容物を半時間のうちに１００℃まで加熱した。１００℃で３時間の後反応ののち、反応混合物を室温まで冷却し、オートクレーブの圧力を解放した。ＨＰＬＣインプロセス分析は、反応溶液（５９０．８ｇ）は４．６８％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していること、これが選択率９１％において完全な転化に相当することを示した。
【００４３】
［実施例１０］Ｌ−カルノシン
容量１００ｍｌのオートクレーブ中で、２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）を、２５ｇのアンモニア液（Ｈ２Ｏ中２５％）と１３ｇのメタノールとの混合物に溶解した液に対し、１．１ｇのラネーニッケル（１．８％のモリブデンを添加）を添加した。オートクレーブを閉じて、あらかじめ１００℃に加熱してある油浴内に置いた。１０分後、５０気圧の水素を圧入した。１００℃に２．５時間保ったのち、反応混合物を室温まで冷却し、オートクレーブの圧力を解放した。ＨＰＬＣインプロセス分析は、反応溶液（３９．４ｇ）が４．５４％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していること、これが転化率９９％において、選択率８９％に相当することを示した。
【００４４】
［実施例１１］Ｌ−カルノシン
容量１リットルのオートクレーブ中で、４．５０ｇのラネーコバルト（０．３％の鉄を添加）を、２８５ｇの濃アンモニア／メタノール（ｍ／ｍ＝１．９：１）混合液中に装入した。オートクレーブを閉じて、４０気圧の窒素で２回パージした。つづいて、４５気圧で水素を圧入し、内容物を１００℃に加熱した。１時間以内で、３０．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例３の方法に従って製造したもの）の、２８５ｇの濃アンモニア／メタノール（ｍ／ｍ＝１．９：１）中の溶液を、これに添加した。１００℃における１時間の後反応ののち、反応混合物を室温まで冷却した。オートクレーブの圧力を解放し、触媒を濾過により分離した。ＨＰＬＣインプロセス分析は、赤褐色の反応溶液（３１０．５ｇ）が９．５７％（ｍ／ｍ）のカルノシンを含有していること、これが選択率９７％における完全な転化に相当することを示した。
【００４５】
［実施例１２］（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩
０．２０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のナトリウムエチラートのエタノール５．６０ｇ中の溶液に対し、４０℃で、０．５０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の３−メチル−Ｌ−ヒスチジンを加えた。透明な溶液を６０℃に加熱し、これに、０．５０ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルエステルを滴下して添加した。混合物を１時間、還流下に加熱した。最後に、１０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のイミダゾールを添加した。続いて、エタノールをゆっくりと蒸留除去し、除去したエタノール量に比例するように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを区分して加えた。１２５℃における２時間の後反応に続いて、反応混合物を注意深く濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィーにかけて（溶離剤：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２：１混合液）精製した。０．４９ｇ（６４％）の淡黄色の固体が得られた。
【００４６】
ＤＣ：Ｒｆ＝０．４６（エタノール／Ｈ２Ｏ＝３：７）
［実施例１３］（Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（＝アンセリンＡｎｓｅｒｉｎ）
０．２０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（シアノアセチルアミノ）−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸ナトリウム塩（実施例１２の方法に従って製造したもの）の、２．４ｇのメタノールと１．６ｇのアンモニア液（Ｈ２Ｏ中２５％）との混合物中の溶液に、１６ｍｇのロジウム／Ａｌ２Ｏ３（５％Ｒｈ）を添加した。混合物を８５℃、５０気圧において１時間水素化した。最後に、触媒を濾過分離した。濾液の中にアンセリンが、薄膜クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（市販の標準物質とともにＣｏ注入）およびＬＣ−ＭＳにより、明白に検出された。
【００４８】
粗収率：約４５％
ＤＣ：Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／メタノール／アンモニア／Ｈ２Ｏ＝４３：３５：８：１０）
Claims (8)
- 一般式（Ｉ）であらわされるβ−アラニンアミドを製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）のアミノ酸またはアミノ酸エステル
またはその対応する塩を、第一工程において、一般式（ＩＩＩ）のシアノ酢酸エステルを用いて、
一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミドまたはその対応する塩に転化させ、
それを、第二工程において、触媒を用いた水素化により目的物質（Ｉ）またはその対応する塩に導くことを特徴とする製造方法。 - Ｒ１が、場合によっては置換されているイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ２が水素であることを特徴とする請求項１の製造方法。
- 第一工程における溶媒として、エタノールおよび（または）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することを特徴とする請求項１または２の製造方法。
- 第二工程における触媒として、活性炭担持ロジウム、酸化アルミニウム担持ロジウム、ラネーニッケルおよびラネーコバルトからなるグループから選んだものを使用することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
- 請求項１に従う製造方法の中間体としての、一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミドおよびその塩。
- 請求項５に記載した一般式（ＩＶ）のシアノ酢酸アミドにおいて、Ｒ１が、場合によっては置換されているイミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ２が水素であるシアノ酢酸アミド。
- 下式のＮα−（シアノアセチル）−Ｌ−ヒスチジン、およびそのエステル、ならびにその塩および互変異性体。
- 下式のＮα−（シアノアセチル）−３−メチル−Ｌ−ヒスチジン、
およびその塩。
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