NL193191C

NL193191C - 1,3-Oxazolidine-2-on-derivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.

Info

Publication number: NL193191C
Application number: NL8501579A
Authority: NL
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1985-05-31
Publication date: 1999-02-02
Also published as: RO91422A; CS392785A2; IN162060B; AR240924A2; KR900004323B1; GB2165237B; DK165952B; DK230185D0; BR8502707A; JPS6183170A; GB8513685D0; CH663207A5; NL8501579A; JPH0469150B2; SE8502525L; FR2571052A1; NZ212143A; ES557075A0; RO91422B; IT8567500A0

Description

1 193191 1,3-Oxazolidine-2-oivderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 4-alkyl-5-aryl-3-[(1-azacycloalkyl)alkyl]oxazolidine-2-on-derivaten.

5 Dergelijke verbindingen zijn bekend uit Chem. Abstr. 72 (1970), 989434 (M. Nikolova, Izv. Inst, Eiziol., Buig. Akad. Nauk., 12 (1969), 217-26) dat de synthese en farmacologische effecten van een aantal oxazolidinonen, waaronder 4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidinoethyl)-1,3-oxazolidine-2-on, beschrijft. Vermeld wordt dat de onderzochte verbindingen een analgetisch effect vertonen maar geen anticonvulsiewerking bezitten en eveneens geen centraal spierontspannend effect vertonen.

10 Het is bekend dat glutaminezuur werkt als exciterende neurotransmitter op het centrale zenuwstelsel van hogere dieren en op de neuromusculaire verbindingen van lagere dieren. Verder is bekend dat dystropie, stijfheid, tremor, convulsie en dergelijke worden geïnduceerd door toediening van kaininezuur, domoinezuur, quisqualinezuur, iboteninezuur en dergelijke verbindingen die buitengewoon sterke agonisten voor glutaminezuur zijn bij hogere dieren (Olney c.s., Brain Res. 77 (1974) 507-512).

15 Er bestaat derhalve behoefte aan verbindingen die glutaminezuur selectief kunnen remmen en bruikbaar zijn voor de therapeutische behandeling van neuropathie die vaak optreedt bij seniliteit, en die klachten zoals vertigo, schouderongemak, convulsie en tremor omvat, die alle het gevolg zijn van een uit balans geraakt zenuwstelsel of hyperstenie bij spierontlading.

Gevonden zijn nu hieronder nader te omschrijven nieuwe 1,3-oxazolidine-2-on-derivaten die uitstekende 20 blokkeringseffecten tegen glutaminezuur en neurale spierontspanningseffecten, dat wil zeggen stijfheids-verminderende en stijfheidsopheffende effecten, vertonen.

Aldus voorziet de uitvinding in 1,3-oxazolidine-2-on-derivaten als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat zij verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad of een zuuradditiezout daarvan zijn, waarbij R een rechte of vertakte alkylgroep met 3-8 koolstofatomen voorstelt, X een waterstof-25 of halogeenatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en n een geheel getal van 4-6 is, en dat zij een glutaminezuur blokkerend en een neuraxiaal spierontspannend effect hebben.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding als hierboven omschreven omvat.

30 Gewezen wordt nog op Chem. Abstr. 62 (1965) 13135 (Zikolova c.s., Farmatsiya (Sofia) 14 (1964, 16-21) dat de synthese van 3-gesubstitueerde 2-oxazolidinonen en derivaten daarvan beschrijft, met name 3-8-piperidinoethyl, 3-3-morfolinoethyl- en 3-pyrrolidinoethyl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon-hydrochloride. Over de farmacologische effecten van deze verbindingen wordt niets vermeld.

Verder zijn uit US-A 3.576.808 3-alkyl-4-fenyl-oxazolidine-2-on-derivaten met een 3-[(4-fenylpiperazine-1-35 yl)alkyi]substituent bekend. Hoewel gesteld wordt dat de verbindingen een antihypertensiewerking vertonen ontbreken gegevens met betrekking tot het farmaceutisch effect.

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen bijvoorbeeld via één van de volgende processen worden bereid.

40 Proces 1

Een verbinding met de formule 2 wordt in reactie gebracht met een dialkylcarbonaat of een verbinding met de formule 3 ter bereiding van de gewenste verbinding met de formule 1. In verband hiermee wordt verwezen naar reactieschema A, waarin Y een halogeenatoom of een trichloormethyloxygroep voorstelt en R, X en n de met betrekking tot de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten.

45 De reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, zoals natriumhydroxide, en in een heterogeen oplosmiddel van water en een organisch oplosmiddel, zoals diethylether (ether) of chloroform, bij een temperatuur van -10 tot +10°C. Het is van voorkeur dat een diakylcarbonaat of de verbinding 3 wordt gebruikt in het traject van 2-4 molen per mol van de verbinding 2 en dat de reactietijd ligt in het traject van 0,5-2 uren.

50

Proces 2

De verbinding 2 wordt in reactie gebracht met een verbinding met de formule 4 onder vorming van een verbinding met de formule 5, die vervolgens in tegenwoordigheid van een base wordt verhit teneinde deze te cycliseren tot de verbinding 1. In dit verband wordt verwezen naar reactieschema B, waarin R, een 55 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en R, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten.

De reactie van de verbinding 2 met de verbinding 4 wordt bewerkstelligd in tegenwoordigheid van een base, zoals natriumhydroxide, en in een heterogeen oplosmiddel van water en een organisch oplosmiddel, 193191 2 zoals ether of chloroform, bij een temperatuur van -5 tot +15°C. De cyclisering van de verbinding 5 wordt bewerkstelligd door verhitting daarvan in tegenwoordigheid van een base, zoals natriummethoxyde, natriumethoxyde of aluminiumisopropoxyde, en in een oplosmiddel, zoals tolueen of xyleen, en bij een temperatuur van 100-140°C.

5 Het is van voorkeur dat de verbinding 4 wordt gebruikt in het traject van 1-2 molen per mol van de verbinding 2 en dat de reactietijd ligt in het traject van 0,5-2 uren.

Proces 3

Een verbinding met de formule 6 wordt in reactie gebracht met een verbinding met de formule 7 ter 10 bereiding van de verbinding 1. In verband hiermee wordt verwezen naar reactieschema C, waarin Z een halogeenatoom of een tosyloxy-, mesyloxy- of acetoxygroep voorstelt en R, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten.

De reactie van de verbinding 6 met de verbinding 7 wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een milde base, zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, en in een organisch oplosmiddel, zoals aceton, methyl-15 ethylketon of methylisobutylketon, en bij een temperatuur van 50°C tot de terugvloeitemperatuur. Het is van voorkeur dat de verbinding 7 en de milde base respectievelijk worden gebruikt in het traject van 1-2 maal en ten minste 2 maal de molaire hoeveelheid van de verbinding 6 en dat de reactietijd ligt in het traject van 2-50 uren. De verbinding 7 wordt bij voorkeur gebruikt als het hydrochloride, dat bestendig is.

De verbindingen 2 en 6, die beide uitgangsmaterialen zijn bij de uitvoering van de bovengenoemde 20 processen 1-3, kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens reactieschema D, waarin R, R,, X, Y, Z en n de boven aangegeven betekenissen bezitten.

Een verbinding met de formule 10 kan worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 8 met kaliumftaalimide of door een Friedel-Crafts-acylering van zuurchloride en benzeen in tegenwoordigheid van een aluminiumchloride-katalysator. Het zuurchloride wordt verkregen uit een verbinding met de formule 25 9 door behandeling met thionylchloride.

Een verbinding met de formule 11 kan worden bereid door reductie van de verbinding 10 met een reductiemiddel, zoals natriumcyanoboorhydride of aluminiumisopropoxyde.

Een verbinding met de formule 12 kan worden verkregen door hydrazinolyse van de verbinding 11 of door een met palladium gekatalyseerde hydrogenering van een verbinding met de formule 13.

30 De verbinding 2 kan worden verkregen door reactie van de verbinding 12 met de verbinding 7. De verbinding 6 kan worden bereid door reactie van de verbinding 12 met de verbinding 3 of 4.

leder isomeer van de verbinding 1 kan worden verkregen, ofwel volgens een methode, die overwegend één isomeer kan vormen, ofwel door scheiding van een mengsel van isomeren van de verbinding 11.

De aldus bereide 1,3-oxazolidine-2-on-derivaten 1 kunnen op een gebruikelijke wijze worden omgezet in 35 hun zuuradditiezouten. De bij de uitvinding bruikbare zuuradditiezouten omvatten bijvoorbeeld het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, p-tolueensulfonaat, fumaraat, citraat, maleaat en oxalaat.

De volgende verbindingen zijn in het bijzonder typisch voor de verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding.

Verbinding 1 (voorbeeld I): (4RS.5SR)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-40 2-on

Verbinding 2: (4RS.5RS)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 3 (voorbeeld II): (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine- 2-on

Verbinding 4: (4RS.5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on 45 Verbinding 5: (voorbeeld III): (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine- 2-on

Verbinding 6: (4R.5S)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 7: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 8: (4R.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on 50 Verbinding 9: (4RS.5SR)-4-(1 -methylethyl)-5-fenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 10: (4RS.5RS)-4-(1 -methylethyl)-5-fenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 11: (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 12: (4RS.5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 13: (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1 -yl)-propyl]-5-fenyl-1,3-oxazolidine-55 2-on (smeltpunt (ontleding) 153-155°C)

Verbinding 14: (4RS.5RS)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1 -yl)propyl]-5-fenyl-l ,3-oxazolidine-2-on (smeltpunt (ontleding) 147-149°C) 3 193191

Verbinding 15: (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1 -yl)propyl]-5-fenyl-1.3-oxazolidine-2-on ({a]D = +12,5 (C = 1,00; MeOH); smeltpunt 174-176°C)

Verbinding 16; (4R.5S)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1 -yl)propyl]-5-fenyI-1.3-oxazolidine-2-on ([a]D = -12,5 (C = 1,00; MeOH); smeltpunt 174,5-177°C) 5 Verbinding 17: (4S.5S)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl)-propyl]-5-fenyl-1,3-oxazolidine-2-on ([a]D = -8,5 (C = 1,00; MeOH); smeltpunt 162-164°C)

Verbinding 18: (4R.5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1 -yl)-propyl]-5-fenyl-1.3-oxazolidine-2-on ([a]D = -8,3 (C = 1,00; MeOH); smeltpunt 162-163°C)

Verbinding 19: (4RS.5SR)-5-(2-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 10 Verbinding 20: (4RS.5SR)-5-(3-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 21: (4RS.5RS)-5-(3-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 22: (4RS.5SR)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 23: (4RS.5RS)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 24: (4RS.5SR)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 15 Verbinding 25: (4RS.5SR)-5-(4-fiuorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on

Verbinding 26: (4RS.5RS)-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 27: (4RS.5SR)-5-(4-chloorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-{3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 28: (4RS.5RS)-5-(4-chloorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 29: (4RS.5RS)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4-propyl-1,3-oxazolidine-2-on 20 Verbinding 30: (4RS.5SR)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4-propyl-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 31: (4RS.5RS)-4-butyl-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 32: (4RS.5SR)-4-butyl-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 33: (4RS.5RS)-4-pentyl-5-1enyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 34: (4RS.5SR)-4-pentyl-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on 25 Verbinding 35: (4RS.5RS)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on

Verbinding 36: (4RS.5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 37: (4RS.5RS)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 38: (4RS.5SR)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on De doeltreffendheid van de verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding werd bepaald met 30 betrekking tot de blokkeringseffecten tegen glutaminezuur, de neuraxiale spier-ontspannende effecten (de stijfheidverminderende en -opheffende effecten op anemische decerebrate stijfheidsmonsters) en de toxiciteitswaarden. De volgende verbindingen werden voor vergelijkingsdoeleinden gebruikt. De vergelijkingsverbindingen 2-5 zijn verbindingen volgens Chem. Abstr. 72, 98 943 (1970) en 62, 13135 (1962).

35 Vergelijkingsverbinding 1: tolperison-hydrochloride (2-methyl-1 -(4-methylfenyl)-3-(1 -piperidinyl)-1 -propanon-hydrochloride) Vergelijkingsverbinding 2: (4RS.5SR)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidinoethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride Vergelijkingsverbinding 3: 40 (4RS.5RS)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidinoethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride

Vergelijkingsverbinding 4: (4RS.5SR)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-pyrrolidinoethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride Vergelijkingsverbinding 5: (4RS.5RS)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-pyrrolidinoethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride.

45

Experiment 1

Effecten op anemische decerebraat stijfheid

Een anemisch decerebraat stijfheidsmonster werd in hoofdzaak volgens de procedure van Fukuda c.s. (Japan J. Pharmacol., 24, 810 (1974)] bereid. Dat wil zeggen dat Wistar-mannetjesratten (lichaamsgewicht 50 270-350 gram) op hun ruggen werden gehouden en onder ether-narcose bij de halzen (’’cervices") werden ingesneden. Nadat de trachea en de gemeenschappelijke halsslagaders waren blootgelegd, werd de trachea gecannuleerd en werden vervolgens de bilaterale gemeenschappelijke halsslagaders en de slokdarm (esophagus) dubbel afgebonden en doorgesneden.

Daarna werd het occipitale been (achterhoofdsbeen) daarvan blootgelegd, door hetwelk een cirkelvormig 55 gat werd geboord teneinde een dubbele afbinding te bewerkstelligen van de centraal uitstekende basilaire slagader. Wanneer de rat uit de verdoving begon bij te komen werden de voorste ledematen daarvan stijf. De meting werd uitgevoerd door registratie van de elektromyografische (EMG) respons vanuit de spier van 193191 4 het voorlid (M. triceps brachii) van de rat in de stijve toestand. De EMG-pulseringen werden iedere 10 seconden omgezet in geaccumuleerde waarden en als een histogram geregistreerd op een registratie-apparaat.

Het effect van elke proefverbinding op de stijfheid werd geëvalueerd in termen van de mate van 5 onderdrukking. Deze onderdrukkingsmate werd berekend door eerst het gebied (oppervlak) van een verlaagd EMG-pulseringsgedeelte op het histogram na een doorgang van 10 minuten na de toediening van een fysiologische zoutoplossing van elke proefverbinding (3 mg/kg) door de dijader te bepalen en de berekening vervolgens uit te voeren met de volgende vergelijking:

Onderdrukkingsmate (%) = ^ x 100, waarin 10 a = EMG-pulseringsgebied, dat verlaagd is als resultaat van de toediening van de proefverbinding, en A = EMG-pulseringsgebied wanneer geen proefverbinding werd toegediend (controle).

De resultaten zijn aangegeven in tabel A.

TABEL A

15 _

Proefverbinding Onderdrukkingsmate (%)

Verbinding volgens uitvinding 1 12,0 20 2 19,8 3 18,0 4 21,2 5 - 37,7- 6 14,9 25 7 64,8- 8 12,0 10 18,7 12 10,2 15 93,0- 30 22 10,9 24 8,4 25 9,9 Vergelijkingsverbinding 1 4,8 35 2 3,6 3 2,2 4 1,0 5 3,0 40

Experiment 2

Blokkeringseffecten tegen glutaminezuur bij neuromusculaire verbindingen van rivierkreeft

De methode van Ishida c.s. [J. Physiol. 298, 301-319 (1980)] en die van Shinozaki c.s. [Comp. Biochem. Physiol. 70c, 49-58 (1981)] werden gevolgd. Dat wil zeggen dat de opener-spieren van de eerste looppoten 45 van rivierkreeft als materialen voor dit experiment werden gebruikt. Het neuromusculaire monster werd gehouden in een bad, door hetwelk een fysiologische oplossing [samenstelling (mM): NaCI (195), CaCI2 (18), KCI (5,4), trismaleaat-buffer (pH 7,5; 10), glucose (11)] ten gebruike bij de rivierkreeft bij kamertemperatuur en bij een constante stroomsnelheid werd geperfuseerd. Glas-microelektroden, die elk waren gevuld met een 3M. KCI-oplossing, werden in een centraal gedeelte van de spiervezel gestoken voor de intracellu-50 laire registratie van veranderingen in de potentiaal van de musculaire celmembraan.

Het blokkeringseffect van elke proefverbinding tegen glutaminezuur werd geëvalueerd in termen van de onderdrukkingsmate van de depolarisatie, die geïnduceerd werd door in een bad aanbrengen van L-glutaminezuur (10'4M) bij een voorbehandeling gedurende 5 minuten met een oplossing van de proefverbinding. De resultaten zijn aangegeven in tabel B.

5 193191

TABEL B

Proefverbinding Concentratie van proef- Blokkeringsmate tegen glutamine- verbinding in oplossing (M) zuur (%) 5 -

Verbinding volgens uitvinding 3 2x1 (Γ* 89 4 2x1 O'4 88 5 2x104 -91 10 7 2x1 CT4 92 11 2x1 CT4 80 15 2x104 -90 31 2x10'5 68 32 2x10'5 53 15 33 2x10'5 58 36 2x10'5 61 37 2x10’5 69

Vergelijkingsverbinding

2 2x1 O'4 O

20 4 2x1 O'4 45

Experiment 3 Acute toxiciteit 25 Onder gebruikmaking van (ddN) mannetjesmuizen werd het acute toxiciteitsniveau van elke proefverbinding bepaald volgens een op-en-neer-methode. Sommige van de gebruikte proefverbindingen werden opgelost in fysiologische zoutoplossing en toegediend via de staartader. De resultaten zijn aangegeven in tabel C.

30 TABEL C

Proefverbinding LD50 (mg/kg, iv)

Verbinding volgens uitvinding 35 1 29,7 2 18,8 3 55,5 4 29,9 5 69,0- 40 7 30,4 10 54,6 11 75,1 12 53,2 15 40,1- 45 22 34,9 24 39,8 25 66,1 36 53,6 50 De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende specifieke voorbeelden en referentievoorbeelden.

Voorbeeld I (verbinding 1) (1) (4RS.5SR)-4-(1 -methylethyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on (1RS.2SR)-3-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)butaan-1-ol-dihydrochloride (755 mg, 2,00 mmol) 55 werd gesuspendeerd in een 10%’s waterige oplossing van natriumhydroxyde (12 ml), gevolgd door toevoeging van ether (28 ml). Het mengsel werd geroerd en, nadat dit helder was geworden, met ijs aigekoeld. Een 20%’s oplossing van trichloormethylchloorformiaat (hieronder eenvoudigheidshalve 193191 6 aangeduid als ”TCF”) in tolueen {4,0 ml) werd druppelsgewijze over een periode van 1 uur toegevoegd. Na de voltooiing van de TCF-toevoeging werd het mengsel hij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. De organische laag werd afgescheiden, éénmaal gewassen met pekel, gedroogd boven natrium-sulfaat en vervolgens onder verminderde druk afgedampt. Het resulterende ruwe product werd gezuiverd 5 door kolomchromatografie over silicagel (silicagel: 7 g, oplosmiddel: chloroform/methanol = 20/1), waarbij 613 mg van de beoogde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen (opbrengst 93%) werden verkregen.

IR υ max (cm'1): 2930, 2860, 2760, 173°- 1605> 1440 1415, 1125, 1030, 755, 695 NMR (CDCI3)6: 0,68 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 10 0,89 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 1,20-2,01 (9H, m, CIH(CH3)2' r-ca* CH _CH _N CH-,) -2 2,_ca/ 2 15 CH —.

2.12-2,52 (6H, m, CH / "2 ) ) ά ΝΓ’-ί -/ -2 20 q/ 2.92-3,30 ClH, m, Ύ'

O

H

/—c 25 3,54-4,00 (2H, m, O NCH)

O

5,60 (1H, d, J=8Hz, CH-O) 7,16-7,48 (5H, m, aromatische protonen) (2) (4RS.5SR)-4-(1 -methylethyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on-fumaraat 30 De verbinding (430 mg; 1,30 mmol), verkregen onder item (1) van dit voorbeeld, werd opgelost in ethanol (4 ml), gevolgd door toevoeging van een hete ethanoloplossing (5 ml) van fumaarzuur (151 mg; 1,30 mmol). De oplossing werd onder verminderde druk afgedampt en het residu werd opgelost in aceton, waarna men de oplossing gedurende de nacht liet staan. Na de afkoeling van het mengsel met ijs werden de geprecipiteerde kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden driemaal gewassen met aceton, waarbij 491 35 mg van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 85%). Smeltpunt = 142—144°C (ontleding).

IR υ max (cm'1); 3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640 15,60, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700 NMR (CDCI3:CD3OD = 6:1)6: 40 0,65 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 0,86 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 1,35-2,35 (9H, m, CH(CH3)2, /^\ CH,CH,N CH.) V /-2

Vch2 CH, / λ 2/70-3/38 ( 3H / m, 0¾ 0¾ N \ ) -2

H

w 4.0 4 {1H, dd, J=8Hz, 2Hz, o N)

V

O

7 193191 5,75 (1H, d, J=8Hz, CH-0 6,78 (2H, s, -CH=CH-) 7,16-7,44 (5H, m, aromatische protonen) 5 Voorbeeld II (verbinding 3) (1) (1 RS.2SR)-2-[N-ethoxycarbonyl-N-(3-piperidinopropyl)amino]-4-methyl-1 -fenylpentaan-1 -ol

Aan een chloroformoplossing (6 ml) van (1RS.2SR)-4-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentaan-1 -ol (637 mg; 2,00 mmol) werd druppelsgewijze onder ijskoeling en roeren ongeveer één helft van een chloroformoplossing (4 ml) van ethylchloorcarbonaat (543 mg; 5,0 mmol) toegevoegd onder regeling van de 10 reactietemperatuur op een waarde beneden 15°C. Vervolgens werden de resterende helft van de zo juist genoemde chloroformoplossing en een waterige oplossing (8 ml) van natriumhydroxide (200 mg; 5,0 mmol) druppelsgewijze toegevoegd onder handhaving van de reactietemperatuur op een waarde beneden 15°C op zodanige wijze, dat de toevoegingen van de beide oplossingen gelijktijdig waren voltooid. Het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij 5°C geroerd en vervolgens werd de chloroformlaag afgescheiden. De 15 chloroformlaag werd gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt, waarbij 781 mg van de beoogde verbinding als een viskeuze lichtgeelachtige olie werden verkregen (opbrengst 100%).

IR υ Zmaxr (cm'1): 3440, 2940, 2870> 2800, 168°- 1465 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 20 750, 700 NMR (CDCI3)ö: 0,67 93H, d, J=6Hz, CHCH3) 0,80 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 0,96-2,72 (18H, m, CH2CH(CH3)2 25 ^Η2-0Η^ CH -.CH CH,, OH) \ / " ch2-ch2 30 0

II

ly 27 (3H, t, J=7Hz, COCH^i^ ) 35 0 a 2/88-3/64 ( 2H , m, CNCH2)

O

40 N

3,90-4,48 (1H, m, CNCH) 0

^ 4,16 (2H, σ, J=7Hz, ί - OCH

45 t 2 4;76-5.00 (1H, m, CH-O) 7,10-7,56 (5H, m, aromatische protonen) (2) (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 50 Een tolueenoplossing (12 ml) van de verbinding (633 mg; 1,62 mmol), verkregen onder item (1) van dit voorbeeld, werd verhit op 130°C op een oliebad teneinde het in het systeem aanwezige water volledig te verwijderen. De badtemperatuur werd verlaagd tot 100°C en aluminiumisopropoxyde (16 mg; 0,08 mmol) werd toegevoegd. De badtemperatuur werd vervolgens op 13O-140°C gehouden teneinde door destillatie een azeotropisch mengsel (9 ml) van ethanol en tolueen te verwijderen (hetgeen ongeveer 1 uur vergt). Na 55 de afkoeling daarvan werd aan het residu ethylacetaat toegevoegd. De oplossing werd eerst gewassen met een waterige verzadigde natriumsulfaatoplossing en vervolgens met pekel. De resulterende oplossing werd 193191 8 gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt, waarbij 558 mg van de beoogde verbinding in de vorm van lichtgeelachtige kristallen werden verkregen {opbrengst 100%).

!R v z^r (cm'1): 2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 5 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695 NMR (CDCI3)6: 0,44-0,68 (3H, m, CHCH3) 0,68-0,92 (3H, m, CHCH3) 1,00-1,26 (3H, m, C^CHfCHj).,) nu 10 / "-\ 1,30-1.92 (8H, m, CH,CH,N CH,) v / vCH-> CH- ~2 15 / ~~~\ 2,16-2,52 (6H, na, 0¾ N > ) 20 2.88-3,24 (1H, m, q Vch V" “

O

3.32-3.72 (1H, m, 0 ^NCH

25 V" TV' 3,84-4,12 (1H, m, ο'Λ~ν) V" „n o 30 5,52 (1H, d, J=8Hz, CH-O) 7,33 (5H, m, aromatische protonen)

Voorbeeld III (verbinding 5) 35 (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on-fumaraat

Een mengsel van (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-1.3-oxazolidine-2-on (10,97 g; 50 mmol), 1-(3-chloorpropyl)piperidine-hydrochloride (12,38 g; 62,5 mmol), watervrij kaliumcarbonaatpoeder (17,28 g; 125 mmol) en methylethylketon (100 ml) werd gedurende 24 uren onder roeren en onder terugvloeikoeling verhit. Na de voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel afgekoeld en het onoplosbare materiaal 40 werd door filtratie verwijderd. Het onoplosbare materiaal werd gewassen met methylethylketon. De wasvloeistoffen en het filtraat werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in tolueen (70 ml). De tolueenoplossing werd driemaal gewassen met water (70 ml) en het tolueen werd vervolgens onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd vervolgens opgelost in ethanol (50 ml), gevolgd door toevoeging van fumaarzuur (5,80 g; 50 mmol). Het resulterende mengsel 45 werd verhit teneinde het fumaarzuur op te lossen. Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan. De geprecipiteerde kristallen werden door filtratie verzameld, driemaal gewassen met ethanol (30 ml) en vervolgens gedroogd, waarbij ruwe kristallen (19,04 g) werden verkregen. De ruwe kristallen werden herkristalliseerd uit water (70 ml), waarbij 16,73 g van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 73%). Smp. = 174-176°C (ontleding).

50 [o]: D: = +12,0° (c 1,00, MeOH) IR υ max (cm1): 3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.

55 Voorbeeld IV

Onder toepassing van procedures, analoog aan die van voorbeelden I—III, werden de in tabel D aangegeven verbindingen verkregen.

9 193191 ui o o" in in o in - in - o' o o' o' c\j co ί-co ι-o ο η o m -<t co vt co 1- c\j 'to coo -^t o in coo coo in in o' o in o" o' o" o o" o’ in o' in T- cm 't cm N CO It o μ- o NO ["-in tt it ·μ- ·«- coo 'to ό- o coo coo o' o‘ ό o' o' in in o' o' o' o' o" in o" in *t ^0) CD N CMin CD CO COCO 1-f- T- 1- 't ·μ- > "M· o- ^to t o 'to 'ti- 't το in -ü- o' in in in o' o' o' o' o' o' o' o'

o o. 05 i- CO 1- O'- O'- 't CO 'tCO

CD CD O 't CM 't τ- Ν'— N t— 'tr- 't'- 7 7 CD 7 7 7 7 Ό 7 7 7 7 7 7 7 7 o o - oo oom oo oo on-oon-o· CO OO O-t _ t CM y COCO COCD CD CD φ CD CD m n ό n o s c\i l. n t— -— Ν'— Ν'— 't'— > 't'— > '— CD '— N '— τ— CD '— '— . CM τ— CM '— '— '— 'eo τ— τ— *Ξ: Ö — ο" ο' ο' ο' " ο' o' CD ο' Ο -c ο ο' ο' ο' -ϋ ο' ο' -ϋ· CD. CO CM Ν'-. CO Ο CD Ο) Ο a) 050 O'-. O'-.

—. NO NO N CO Ο Ν'-. N CM > N CM Ό N CM Ο N CM O

7 CM 05 (Ν'- CM >- 05 CMi-O CM t- ·=; CMi-CO t-t-05 i- i- 05

p .CD .. ..CD ..O _ . d . V· ..CO ..CO

o O. OO OO - OON OO-i-i- O O OO. OO-

Ü· CD O COCO O'tO 1-N. CD Ό" CD 't CD t O CD ot O

x OOO COO CO CO U5 CO-I-O CO CM O CO CM Ο N CM O NCMO

a CM N (Ν'- CM-r-N CM >- Ο CM ·>- 05 CM τ- 05 CM τ— N CM -c- N

£ .. -. ... --N ..CD ..CD ... ...

-, OO OO OOO OO. OO. OO - OOO OOO

^ COCO t CM CO N 1— CO-Ί-Ο CM CD O CNCOO CO-r-O CO >- O

rΓ 050 OS'- OCOO 05 CM CO 05 CO 't 05 CO 't 05 CO O 05 CO o _ CM ' CM'- CM 1- T- CM-r-Cn (Ν'-N CM >- N CM'-'- CM τ- «-

CB TO

CO CO

i— u.

ca ca e e 3 3 τ— -3 LO S3

CO ® °m CD c? CM CO C* τ- ® CM "cO

E £--^¾ oco I £5 ^2 02 2 2 = V 05 7 co oco 7 CO 7q5co27q5 7co 7 ra

Q° g-c^H n E o E n E 4- = E 7 4-7 i E ά E

-I £ £ o, £2 £2 $2 2 ^ og “έ

m E

< CD C TO

c

Id q3 > tl) 3 3 ° ° 3 '23 °0°0-0-C^ 2 dc cn cc cn x 7 χ ο χ $2 x 3, en x cn x 05 0 05 0 ’“o a c co co o) co ^ Ko ^ ^ 8a 2 So “ a $ 5 S 5 om ο ο ο ο ο ο o

XX X X X X X X X

σιη co co coco __ coco coco

XX XX XX 2° 2” XX XX

OO OO OO QQ OO OO

x”x”xx χ χ χ V x OOOOo 0 0 g 0 0 V V w 'co 'co eg 'n 'ey

XXXXXXXX

a-aooooooo

I I I I I I l I

CD

c 15 — “I —

ni -° -Q

QJ ^ v > T- C <N CO<-- LO ^ CD l·*- 00 193191 10 O LO LD O IT) o o o

COM-M-CDCOCMM-M-O1-CMCOCM1-CMO

o~ ö m ö ö m~ ö ui

coi-T-i-cMOh-CM

o~ o‘ o -o- m in ® o' m 10 cm m w φ m- M- > M- o -c? y- M M" M" > M· Μ" ·=ΐ M" "3- cl) M- T- i- T- 3 N, ^ ^ m m -o lo -ïi o" -o o" . m" in 3 ui M- ooi o. (D φ com o m <-> m- yf CD > CD LO M- > C" LO CO rj- M- 1— T— *= T— <7) ·= ·*— Γ'*» T— Ί— O t— - - κι -CD - κι -- - -O) O O ^ O - LD ^ OO O O CD Oo LO LD LD O LO CO t- LD LD CO fl> n n o nco nid no n no n > T- T- o Ί-Ν T- O IN T- i— T-ID ·== - Γ" - - -CD .. - - h- .3 o -o o- oo O- oo o O- o^ 03 0) 03 CO 03 T- ι-Ö CM if CD CDCD CO.

— h~ > m r^o coco co o c*- n- h- h-o

V CM CM h- CM i CM N C\Ji- CM CM N CM CD

S o" -Ei o' o' o' o" o' co o" o' o" . o' o" o' .

-ÜC0. CO T- co M· CD O 00 CO CD O CD CO OOLO

* co o coo co o oo o coi- oolo co o ooi- 5 CM O CM 1— CM i— CM 1— CM r- CM S CM t- CM 00 E - r» - - - - - - - - - . - - . .

o - oo om om oo om om om p com cd co co <t cm cm m cm n s cm <- Μ- τη- 03m 030 031— O) O 03CM 030 03 1— 030 — CM S CM i CM T CM 1— CM r- CM r- CM t- CM r- 3 o £ CD ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 3* -t—' Q} -—i' J-Π} V-^0* tjr^ro o 2 co ra c^ccScoS me® m- ® i-S—M-g ® m· ® s =5 a m « m- =5 ® o « cd-Vcc v n V co 'T 03 co V cc v co co 7 ®

05 & E d> E tl E E di E cm £ E dj E

jE £ £ $2:2 £ .2 ^ o 2 ^ 2 ^ o2 , ω ^

?I

CD

C

c •2 os „ 3

ω = n O

>2 er co 0-xtr cc co ac

3 CO CO CE O CO CO CE CO

.£?CE m m tElin_cD m m m

C ^ CO CO ^ q 1— CO CO CO CO

O CE CC CC W?i· CC cc cc cc O Μ- Μ- Μ- Μ" -2« ·ϋ Μ" Μ" Μ" M- cm- Μ- M- cd m m m m co η n r>

I X X X

o o o o XX X X X cm co có M- co co co co co co co co co co co co co co

XX XX XX XX XX XX XX

00 oo 00 00 00 00 00

co η V V V V V V V

X X X X X X X

OO o o o o o o o V *OJ Csi *C\J ‘cm ‘c\j ‘c\j ‘cnj

XXXXXXXX

rrOOOOO OOO

CD

C

‘o £ 1q iw

CD o «!- CM LD Cl O T- CM

> T- t— T- -r- t— CM CM CM

11 193191 o' o" Ö - o' O o" ΙΟ o" m i- h o men σ> o o C\J 't tt CO 's-ο Tf O CM h- T— T— o 1— CO t— T~* T— T— 1— f*.

. *»— _ . .

o -c m m oo om mm oo m' o' t- © O 't- 1—0 CT> CM o O 1— 1— m- > τ- ·μ- m mo 't-t- coo o n 9. co 'Ί '“, '"l ’Ί Ό "9 "T.

o--!' m m . mo mmmoo o-o o m- . co oo o co o-r-vimcn ·μ- © -i- <3- m xj- mo cd o id cit i- so »a- > ·μ- τ-m T— T-O »— 1— τ— .1— τ— τ— = τ— - η - - - - - --Ο . _ .3 m . ο ό mo oo in m f-~ oo ο -!> ο οο ·>- © ο co mcM co ο Ν Ν- cm ο. <ƒ cDf- m > cd ο r~~ τ— s cm . Ki— com 'ί f— CO τ-*-5 τ— τ— »—·»— >— 1— ο C\J Τ— τ— ο τ-

- - -μ - - - - - - CM . . .CD

mo ο ei oo om o o co o o o. o in-*- τ- cm cm h-m Km. τ-m 'tm ^

Is-· o coo h-i- r~i- n cm m oocm N-m r-- Τ- τ— τ— m T-T— CM r- CM T— CM t— T— r-. f— - - -Is» -- -- ..o .. ..

om o- oo om oo. οοό oo o f- co mm mm ocm CMmm m »- © cdo

Is· O N dl 1^-1- OOCM CO CO o CO ψ > (v- O Is-

V CM t— 1- CO CM 1— CM t— CM I- Ol Cll τ- -g CM τ- CM

§ o o o o" om" o’ in’ © o" o" o o’ ö -ü o o o '— CM COCO rn CM O' N-1— > CDN-I— h-. ^CO Ν-Ό

X S’- tx-o 00 CM CQ CD M- -g CO CO o 00-3-0 COO OOCQ

ra CM τ- CM τ- CM τ ^ CM τ- ^ CM τ— τ— CM-r-m CM r CM ^ ^ o" o* o’ o" o o’ om". o’ m m" o" m" . o’ o’ o’ ^ xrm co h~ co cd m co -3- o cm cm •m-cdo cm cm com rr co cm σ> τ- σ> co m o^co m ^ o o ^ cm o-»- oo

— CM T- CM Τ— (Μ T- S CM ▼— I CM-I— T- CM τ— CO CM τ- CM S

σ> 0 1 _ __ _ __ _ ^ P ^ 3 10 in CM C? 05 >- S? O' CO ™ ι 2 ^^2 ^ S CM ca Λ cd · m<D V © co y en y © <n ^ © J? y m

Qpg" i ^ E E ci f * ci E

üj § ω i 2ë ? -°ë ™ ë- i ^0-1. $2 jg, ω-2 ^ *-·

HO

co c T3 c € O) © ~ >200 cc cc 00 cc co 00 cc

o£roocoa:oo£Eiroo jS5 mmmmmmmm ccncncncncncncocn .^cctrccirccccccGC

cm mm m m m mm

CO

n X

X o _ _

O O u. u. O O

X^t x}· xt tj· >a· xj- XX

P>f0 coco coco coco coco coco

XX XX XX XX XX XX

OO OO OO OO OO OO m „ vvvvvvicX ?=xxxxx9o ppoooo^1^ ,<n 'w 'cm 'cm ‘cm ‘cm -r* -r^

x x X X X X fz S

α:ρρρρρρ9.9.

σ> c

TD

C

!q ^co^rmcDh-cocoo

>CMCMCMCMCMCMCMCO

193191 12 ö o' ui -c* in o in o' o"

CO CM Γ“~ φ 1— o CM

CM τ- CO > CM CM T- CMt- in o' in ü- o' o o m‘ o' o' T- T- T- . -r— CU CM O T- T- tj· 'j- in ^- > 'a- 'j· 'ï· <4- T— T— T— CD 1 ^ 1— T— Ύ— 1— - CD . f3 O Ό O O - in -ïï- O -C· o O Ό o m q> en in in «t . in m m ·μ· m ·μ· m ·μ· > -m- > T-^-^gT--3 -r-

in ΙΛ c ΙΛ O O - O O ^ O & LO

O. O 0 LO O LOW T-. 0(1) o. o co in co > n o n m cd o co > coin co T— O) T- T— T— T— Is- T— O Ί—·=Τ T-05 'T—

- <0 . g.....N - - CD

o - o om oo in - o ^ o - o ^ io m ίο n co cot- lo o ^ lolo io cd N LD N W NO NO NCO NO NLO N> ί-Ν T- O W r- OJ r- t— N -r- O T-N -r- “ - - -CO...... .CO .. .3 OO O - oo oo oo o. oo o -ü k o coin o cm o cd oo T- D- m r^i- r^.

h~ o r^-in oo t co o r-- o r^^i· r^-o i^o

\ CM T- CM N CM 1— CM t— CM -r- CM \ CM t- CM O

P .......... .. .. . Is- o o m oo oo oo oo o m oo o.

ü co cd co τ- co cd co cm h~ D" m o in cd in o x co o co o oo cm co T- co o co o co o coco

ω CM τ- CM τ- CM τ— CM τ- CM τ- CM τ CM -i- CJ S

-, o ö o' o o' o o" in o" o’ o in o* o' o" m"

^ D- CM CD CD D- D- CD CM CD CM CM CM CM CD CD

rr CD-I- CD O 05 CM CD CM CD r- CD O CD r CD O

— CM τ— CM τ— CM i— CM τ- CM r- CM r- CM τ- CMi- O) o £ O °2 coo m ® co 5 cd ffl 2 cd 5 τ- o 2 cm2 cdco τ « cm S cd 2 2 cm2 <d · ο «δ vro 7 « 7¾ 7 S 7« 3 « 7 «

Q3 9- 7 E oE 4S cd E J> ® ciE ? E J- E

di cn Së 7ë ”t 7 ë 2 ë «ë gë £ ë m2 ^ +-* H1 cn c T3

C

£ <D <D

> 2? GO CC CD CC GO CC CO GC

CC CO DC CO CC CO CCC0 .S’inLOininin in min cc/icncncncn co ui ui o cc cc. cc cc cc cc cc cc ij *t V >3- it Με in in in in m m inin

X X X X X X X XX

co co co co

XX XX

o o o o

V V

CO CO CO CO “ï— -r- coco x x x x S S xx o o o o 9 9 o o co co cg cg in to cg cg w ""w '""cg '"cg "Tg "’cg

XXXXX XXX

Si ë. Si ° o o oo x'rv'vv 'r ^ 'r^r O) c

TD

c 1q t.

^ CM CO LD CD NCO

> co co co co co co coco 13 193191

Referentievoorbeeld 1 2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-1 -fenylpentaan-1 -on

Thionylchloride (34,8 ml; 480 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 2-(1,3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methylpentaanzuur (83,61 g; 320 mmol) en benzeen (320 ml). Het resulterende mengsel werd 5 gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werden verwijderd door destillatie onder verminderde druk, gevolgd door toevoeging van benzeen (320 ml). Het benzeen werd verwijderd en verse benzeen (480 ml) werd toegevoegd onder vorming van een oplossing. Watervrij aluminiumchloride (106,7 g; 800 mmol) werd onmiddellijk aan de oplossing toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 10 ijswater (700 ml). De waterige laag werd geëxtraheerd met benzeen (200 ml). Na te zijn gewassen, eerst met water en vervolgens met een waterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing en met pekel, werd de gecombineerde organische laag gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met ethanol, waarbij kristallen werden verkregen. De kristallen werden onder verhitting opgelost in ethanol (80 ml) en vervolgens werd hexaan (160 ml) toegevoegd. De 15 geprecipiteerde kristallen werden door filtratie verzameld en eerst gewassen met een 1:2 gemengde oplossing (240 ml) van ethanol en hexaan en vervolgens met hexaan. De kristallen werden aan de lucht gedroogd, waarbij 74,6 g van de beoogde verbinding in de vorm van witte kristallen werden verkregen (opbrengst 73%).

20 Referentievoorbeeld 2 (1 RS.3SR)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-1 -fenylpentaan-1 -ol- en (1 RS.2RS)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-1 -fenylpentaan-1 -ol

Natriumcyanoboorhydride (177 g; 2,82 mol) werd over een periode van 3 uren toegevoegd aan een oplossing van de verbinding (141,4 g; 440 mmol), verkregen in referentievoorbeeld I, in chloroform (660 ml) 25 en azijnzuur (440 ml) onder handhaving van de reactietemperatuur op een waarde beneden 30°C. Het resulterende mengsel werd gedurende nog 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en bedeeld met chloroform (1 liter) en met water (1,4 liter). De organische laag werd afgescheiden en tweemaal gewassen met water, eenmaal met een waterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing en éénmaal met pekel. Na de droging daarvan boven natriumsulfaat werd de organische laag onder verminderde druk ingedampt, waarbij witte 30 kristallen (142 g) werden verkregen. De kristallen werden vervolgens onderworpen aan een kolom-chromatografie over silicagel (silicagel: 2,8 kg, oplosmiddel: benzeen), waarbij eerst 94,3 g van het (1RS.2SR)-isomeer als witte kristallen (opbrengst 66%) en vervolgens 48,4 g van het (1 RS.2RS)-isomeer als witte kristallen (opbrengst 34%) werden verkregen.

35 Referentievoorbeeld 3 (1 RS.2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-1 -fenylpentaan-1 -ol

Aluminiumisopropoxyde (125,6 g; 615 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-1-fenylpentaan-1-on (72,3 g; 225 mmol) (referentievoorbeeld 1) in isopropanol (1000 ml). Het mengsel werd gedurende 6,5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het isopropanol werd door 40 destillatie onder verminderde druk verwijderd en het residu werd bedeeld met ethylacetaat (800 ml) en verder met een waterige oplossing van natriumsulfaat. De resulterende organische laag werd gedecanteerd en het residu werd tweemaal gewassen met ethylacetaat (200 ml). De gecombineerde organische laag werd gewassen met pekel. De organische oplossing werd gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Het residu werd tweemaal herkristalliseerd uit benzeen, waarbij 29,3 g 45 van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 40%).

Referentievoorbeeld 4 (1 RS.2SR)-3-amino-4-methyl-1 -fenylpentaan-1 -ol (1RS.2SR)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-1-fenylpentaan-1-ol (80,0 g; 247 mmol) werd onder 50 verhitting (50°C) opgelost in ethanol (800 ml), gevolgd door toevoeging van een mengsel van 85%’s hydrazine-hydraat (19,0 ml) in ethanol (200 ml). Het resulterende mengsel werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit en, na de afkoeling daarvan, met ijs afgekoeld en bedeeld met 4N. chloorwaterstof-zuur (700 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door filtratie door celliet en vervolgens gewassen met 4N. chloorwaterstofzuur 55 (140 ml). De wasvloeistof werd toegevoegd aan het filtraat en de oplossing werd onder verminderde druk gedestilleerd ter verwijdering van de ethanol. Een 6N. natriumhydroxyde-oplossing ¢70 ml) werd onder ijskoeling toegevoegd en het mengsel werd driemaal met chloroform geëxtraheerd. Na te zijn gedroogd 193191 14 boven natriumsulfaat werd de organische laag ingedampt, waarbij 43,2 g van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 91%).

Referentievoorbeeid 5 5 4-methyl-1 -(4-methylfenyl)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)pentaan-1 -on 2-broom-4-methyl-1-(4-methylfenyl)pentaan-1-on (13,5 g; 50 mmol) en kaliumftaalimide (9,26 g; 50 mmol) werden grondig gemengd en gedurende 2 uren verhit op 160°C. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemengsel bedeeld met ethylacetaat (100 ml) en met water (50 ml). De resulterende organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel. De organische oplossing werd vervolgens gedroogd boven 10 natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd door behandeling met hexaan en de resulterende kristallen werden herkristalliseerd uit hexaan, waarbij 12,2 g van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 73%).

Referentievoorbeeid 6 15 (1 RS.2RS)-2-amino-1 -fenylheptaan-1 -ol

Azijnzuuranhydride (10 ml) werd toegevoegd aan (lRS.2SR)-2-amino-1 -fenylheptaan-1 -ol (4,15 g; 20 mmol) en het mengsel werd gedurende 10 minuten op 70°C verhit. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemengsel uitgegoten in water (100 ml), waaraan chloroform was toegevoegd, gevolgd door een geleidelijke toevoeging van een waterige natriumhydroxyde-oplossing. De aldus basisch gemaakte oplossing 20 werd geëxtraheerd met chloroform en het extract werd gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd door de destillatie onder verminderde druk, waarbij een kleurloze olie werd verkregen. De olie werd afgekoeld met ijs en vervolgens werd thionylchloride (20 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Water (30 ml) werd in beperkte hoeveelheden voorzichtig toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd afgekoeld en vervolgens 25 bedeeld met water. Na de wassing van het mengsel met ether werd de resulterende waterige laag afgescheiden en basisch gemaakt met een waterige natriumhydroxyde-oplossing. Het mengsel werd driemaal met chloroform geëxtraheerd en gedroogd. De organische oplossing werd onder verminderde druk ingedampt, waarbij witte kristallen werden verkregen. De kristallen werden herkristalliseerd uit hexaan, waarbij 2,73 g van de beoogde verbinding in de vorm van witte kristallen werden verkregen (opbrengst 30 66%).

Referentievoorbeeid 7 (1RS.2SR)-2-amino-1-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentaan-1-ol 2-hydroxyimino-1-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentaan-1-on (8,72 g; 37,1 mmol) werd opgelost in azijnzuur 35 (88 ml). De oplossing werd bedeeld met 5% palladiumhoutskool (0,87 g) en de reactiecomponent werd katalytisch gehydrogeneerd onder normale druk en bij 80°C totdat waterstof was geabsorbeerd in een molaire hoeveelheid van driemaal die van de reactiecomponent. Na de verwijdering van de katalysator door filtratie werd het azijnzuur onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd opgelost in 1N. chloorwaterstofzuur (80 ml). De oplossing werd tweemaal gewassen met ether (30 ml) en de waterige laag 40 werd basisch gemaakt met een 20%‘s waterige natriumhydroxyde-oplossing. De aldus behandelde waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met chloroform en de extracten werden gecombineerd en vervolgens éénmaal gewassen met pekel. Het resulterende extract werd gedroogd boven natriumsulfaat en het oplosmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarbij lichtgeelachtige kristallen (6,80 g) werden verkregen. De kristallen werden herkristalliseerd uit benzeen en hexaan, waarbij 5,24 g van 45 de beoogde verbinding in de vorm van witte kristallen werden verkregen (opbrengst 63%).

Referentievoorbeeid 8 (1 RS.2SR)-4-methyl-1 -fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentaan-1 -ol-dihydrochloride

Een mengsel van (1RS.2SR)-2-amino-4-methyl-1-fenylpentaan-1-ol (40,6 g; 210 mmol) en 1-(3-50 chloorpropyl)piperidine (34,0 g; 210 mmol) werd bij 50-70°C samengesmolten in een stikstofatmosfeer. Het mengsel werd vervolgens op een oliebad van 110-120°C gedurende 3 uren verhit. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemengsel onder verhitting opgelost in ethanol (750 ml), gevolgd door toevoeging van geconcentreerd chloorwaterstofzuur (17 ml). Het mengsel werd afgekoeld en de geprecipiteerde kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden weer gesuspendeerd in ethanol (1200 ml) en 55 gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd afgekoeld en de resulterende kristallen werden door filtratie verzameld, gewassen en vervolgens gedroogd, waarbij 58,8 g van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 72%). Smp. = 268-270°C (ontleding).

15 193191

Aminoalcoholen, bruikbaar als uitgangsverbindingen voor de verbindingen volgens deze uitvinding, werden gesynthetiseerd onder de gecombineerde toepassing van de processen, geïllustreerd in de referentievoorbeelden (Proces A: referentievoorbeelden I, II, IV en VIII; Proces B: referentievoorbeelden VI en VIII: Proces C: referentievoorbeelden VII en VIII; Proces D: referentievoorbeelden V, III, IV en VIII; en 5 Proces E: referentievoorbeelden V, II, IV en VIII). De aldus verkregen uitgangsverbindingen zijn aangegeven in tabel E.

TABEL E

aminoalcoholen met formule 2a 10 ------ R X n Configuratie Smp. (°C) Proces

_QI_I< CH3 H 5 1RS.2SR 210-212 (ontleding) A

CH3 15

_£H< CH3 H 5 1 RS.2RS 238-240 (ontleding) A

CH3

-CH CH <CHa H 5 1RS 2SR 268-270 (ontleding) A

2 CH2 20

-CH CH < R 5 1 RS.2RS 244-246 (ontleding) A

2 CH3

-CH CH <CHs H 5 1 R-2S: Md '24,9° 266-267 (ontleding) A

25 2 CH3 (C 0,62, MeOH)

-CH CH < R 5 1 S.2R; [a]D +25.3° 266-267 (ontleding) A

2 CH3 (c 0,60, MeOH) 30

-CHCH<CH3 H 5 1S.2S; [a]D +24.3° 234-236 (ontleding) A

2 CH3 (c 0,60, MeOH) 35

-CHCH<Chl3 H 5 1 R.2R; [a]D -24.3° 230-232 (ontleding) A

2 CH3 (c 0,60, MeOH)

-CH < CH3 H 4 1RS.2RS 208,5-210,5 (ontleding) A

40 2 CH3

-CH < CH3 H 4 1 RS.2SR 240-241 (ontleding) A

2 ch3

-CHCH<CH3 H 4 1 RS.2RS 226,5-228,5 (ontleding) A

45 2 CH3

-CHCH<CH3 2'CH3 5 1 RS.2SR 236-238 (ontleding) C

2 CH3

-CHCH<CH3 3_CH3 5 1RS.2SR 255-256 (ontleding) C

50 2 CH3

-CH CH < CH3 3_CH3 5 1 RS.2RS 240-243 (ontleding) B

2 CH3

55 -CHCH<CH3 4'CH3 5 1RS.2SR 257-259 (ontleding) C

2 ch3 193191 16

TABEL E

aminoalcoholen met formule 2a (vervolg) R X n Configuratie Smp. (°C) Proces 5 _ .. _. _______

-u CH3 4-CH3 5 1 RS.2RS 243-246 (ontleding) D

-ch2ch < CHa

10 nu nu CH3 4-OCH3 5 1RS.2SR 250-251 (ontleding) C

-CH2CH < CHa

„L, „u CH3 4-F 5 1RS.2SR 275-276 (ontleding) C

‘CH*CH < OH.

15 3

_u CH3 4-F 5 1RS.2RS 250-251 (ontleding) D

-ch2ch < CHa

20 nu nu CH3 4-CI 5 1 RS.2SR 278-279 (ontleding) E

-οη2οη < CH3

r'u r-u CH3 4-CI 5 1 RS.2RS 252-253 (ontleding) E

-CH*CH *= CH3 25 3

CH CH CH3 H 6 1 R.2S; [a]D -19.3° 238-240 (ontleding) A

3 < CH3H3 (c 0,60, MeOH)

30 -(CH2)5CH3 H 5 1RS.2RS 231-234 (ontleding) A

-(CH2)2CH3 H 5 1RS.2SR 259-261 (ontleding) A

-(CH2)2CH3 H 5 1 RS.2RS 223-227 (ontleding) A

35

-(CH2)3CH3 H 5 1 RS.2SR 257-258 (ontleding) A

-(CH2)3CH3 H 5 1 RS.2RS 232-235 (ontleding) A

40 -<CH2)4CH3 H 5 1RS.2SR 261-262 (ontleding) A

-(CH2)4CH3 H 5 1RS.2RS 238-241 (ontleding) A

-(CH2)2CH(CH3)2 H 5 1RS.2SR 266-267 (ontleding) A

45

-{CH2)2CH(CH3)2 H 5 1RS.2RS 250-251 (ontleding) A

-(CH2)5CH3 H 5 1RS.2SR 253-255 (ontleding) A

50

Referentie voorbeeld 9 (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-1.3-oxazolidine-2-on (1R.2S)-2-amino-4-methyl-1-fenylpentaan-1-ol (96,64 g; 0,5 mmol) werd opgelost in chloroform (800 ml), gevolgd door toevoeging van water (400 ml), en het mengsel werd met ijs afgekoeld. Ethylchloorcarbonaat 55 (47,5 ml) werd druppelsgewijze onder roeren bij een temperatuur beneden 10°C toegevoegd. -Een verdere hoeveelheid ethylchloorcarbonaat (47,5 ml) en een 7,5 N. waterige natriumhydroxyde-oplossing (150 ml) werden druppelsgewijze bij dezelfde temperatuur als hierboven vermeld toegevoegd. Deze druppelsgewijze

Claims

17 193191 toevoegingen werden gelijktijdig voltooid. Het resulterende mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende nog 30 minuten continu geroerd. Een organische laag werd afgescheiden en een waterige laag werd geëxtraheerd met chloroform (80 ml). De gecombineerde organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in tolueen (1,5 5 liter) en 200 ml van het tolueen werden vervolgens door destillatie verwijderd. Aluminiumisopropoxy <2,0 g) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. 800 ml van het tolueen werd door destillatie verwijderd teneinde als bijproduct gevormde alcoholen te verwijderen, n-hexaan (600 ml) werd onder roeren aan het residu toegevoegd en men liet de oplossing gedurende de nacht staan. De geprecipiteerde witte kristallen werden door filtratie verzameld en tweemaal gewassen met een 1:1 10 gemengd oplosmiddel (300 ml) van tolueen en n-hexaan en vervolgens eenmaal met n-hexaan (300 ml). De kristallen werden gedroogd, waarbij 104,5 g van de beoogde verbinding werden verkregen (opbrengst 95%). Smp. = 163-164°C. [ct]f. -137,4° (C 1,016, CHCI3) IR (cm1): 3260, 2960, 2945, 1750, 1735, 1350, 1250, 15 1220, 1050, 995, 975, 950, 740, 725, 695 NMR (CDCI3)ö: 0,79 (3H, d, J=6Hz, CH3) 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH3) 0,90-1,70 (3H, m, Ch^CHiCH^a) O 20 || 3,96-4,28 (1H, CNHCH) 5,70 (1H, d, J=8Hz, PhCH) 6,87 (1H, breed s, NH) 7,32 (5H, m, aromatische protonen). 25 1. 4-Alkyl-5-aryl-3-[(1-azacycloalkyl)alkyl]oxazolidine-2-on-derivaten, met het kenmerk, dat zij verbindingen 30 met algemene formule 1 van het formuleblad of een zuuradditiezout daarvan zijn, waarbij R een rechte of vertakte alkylgroep met 3-8 koolstofatomen voorstelt, X een waterstof- of halogeenatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en n een geheel getal van 4-6 is, en dat zij een glutaminezuur blokkerend en een neuraxiaal spierontspannend effect hebben.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X waterstof voorstelt, R isobutyl voorstelt en n 6 is.

3. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager of farmaceutisch aanvaardbaar excipiens bevat. Hierbij 2 bladen tekening