NL8501579A

NL8501579A - 1.3-oxazolidine-2-on-derivaten en werkwijzen voor de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8501579A
Application number: NL8501579A
Authority: NL
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1985-05-31
Publication date: 1986-04-16
Also published as: CS392785A2; NZ212143A; GB2165237A; MX161397A; FR2571052A1; US4644063A; SE8502525L; MX21592A; DE3519261C2; JPS6183170A; AU4469785A; HUT39168A; FR2571052B1; NL193191B; ES8800571A1; DK230185A; RO91422A; SU1431679A3; SE463100B; ES543517A0

Description

1.3- oxazolidine-2-on-derivaten en werkwijzen voor de bereiding daarvan. j

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1.3- oxazolidine-2-on-derivaten en meer in het bijzonder op 1,3-oxazolidine-2-on-derivaten, die elk worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R voorstelt een 5 rechte of vertakte alkylgroep met 3-8 koolstofatomen, X voorstelt een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl- of lagere alkoxygroep en n een geheel getal van 4 tot 6 is, of de zuuradditiezouten daarvan. De uitvinding heeft verder betrekking op werkwijzen voor de bereiding 10 van dergelijke derivaten.

Er is nadrukkelijk gesteld dat glutamine-zuur als exciterende (prikkelende) neufotransmittor werkt op de centrale zenuwstelsels van hogere dieren en op de neuromusculaire verbindingen (aanhechtingsplaatsen) van 15 lagere dieren / "Glutamate as a Neurotransmitter" edited by G. D. Chiara & G. L. Gessa, Raven Press, New York, 1981 and Η. M. Gerschenfeld: Physiol. Rev., 53_, 1-119 ; (1973) J. Er is eveneens vermeld dat dystropie, stijfheid, tremor, kramp (convulsie) en dergelijke worden geïnduceerd 20 door toediening van kaininezuur, domoinezuur, quiqualine- ! : zuur, iboteninezuur of dergelijke, welk zuur een buitenge woon sterke agonist voor glutaminezuur bij hogere dieren is / Oleny c.s., Brain Res., TJ_, 507-512 (1974) _7. i

Het is eveneens bekend dat naarmate de ver-25 oudering voortschrijdt de centrale en perifere zenuwstel sels een hypoergie ondergaan onder ontwikkeling van ; Parkinson's ziekte, motoneurone stoornissen, dementia, tremor, spinocerebellare degeneratie en dergelijke. Deze ziekten worden beschouwd te kunnen worden toegeschreven 30 aan een uit balans geraakt evenwicht tussen exciterende (prikkelende) zenuwen en inhibiterende (remmende) zenuwen (bijvoorbeeld het evenwicht tussen glutaminezuur en GABA) ; - 2 -" Ψ als gevolg van het verlies van neuronen op zekere specifieke plaatsen of een totale hypoergie van de zenuwstelsels / Toshishige Hirai, Shinkei Shimpo 17, 69 (1973) J.

Gezien het hierboven vermelde zijn genees-5 middelen, die glutaminézuur selectief kunnen blokkeren, bruikbaar voor de therapie van neuropathie, waaruit de seniliteit het meest veelvuldig voortkomt en die klachten omvat zoals vertigo, schouder-ongemak, coiivulsie, tremor en dergelijke, die alle voortkomen uit uit balans geraakte 10 zenuwstelsels of hyperstenie bij de spier-ontlading.

Glutaminézuur werkt als een exciterende neurotransmitter voor neurómusculaire verbindingen (aanhechtingsplaatsen) van insecten. Chemicaliën, die glutamine-z;uur kunnen blokkeren, zijn eveneens geschikt voor landbouw-15 doeleinden vanwege hun vermogen de activiteiten van insec ten te verminderen en te verzwakken / Morifusa Eto, Kagaku to Seibutsu 21_, 725 (1983) 7·

Door een intensief onderzoek, dat in de uitvinding resulteerde, werd gevonden dat 1,3-oxazolidine-2-20 on-derivaten met de bovengenoemde formule 1 uitstekende blokkeringseffecten tegen glutaminézuur zowel als neuraxiale spier-ontspanningseffecten, dat wil zeggen stijfheid-verminderende en -opheffende effecten op anemische decerebrate stijfheidsmonsters, vertonen.

25 Als verbindingen, die structureel analoog

zijn aan de verbindingen volgens de uitvinding, waren tot nu toe bekend 4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidinoethyl)-1.3-oxazolidine-2-on / Zikolova c.s., Farmatsiya (Sofia) _14_, I

16-21 (1964), en Nikólova, Izv. Inst. Fiziol., Buig. Akad. ! 30 Nauk., _L2. 217-226 (1969) / en 4-methyl-5-fenyl-3-(2-pyrroli- dinoethyl)-1,3-oxazolidine-2-on /Zikolova c.s., j

Farmatsiya (Sofia) _14_, 16-21 (1964) /.

Zikolova c.s. vermeldt echter niets .omtrent ! de farmacologische effecten van deze verbindingen. i 35 Nikolova vermeldt dat 4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidino- ethyl)-1.3-oxazolidine-2-on een analgetisch effect vertoont/ 850 1 57 9

W

- 3 - maar geen anticonvulsie-werking bezit en eveneens geen neura xlale spier-ontspannende effecten vertoont. Bij een experiment, uitgevoerd door de uitvinders van deze uitvinding, bleek deze laatste verbinding buitengewoon zwak te 5 zijn voor wat betreft het neuraxiale spier-ontspannende effect daarvan.

Een doel van de uitvinding is daarom te voorzien in nieuwe 1.3-oxazolidine-2-on-derivaten, met de bovengenoemde formule 1, die uitstekende blokkeringseffecten 10 tegen glutaminezuur en stijfheid-verminderende en -ophef fende effecten bezitten, en die dus als geneesmiddelen en eveneens als landbouw-chemicaliën bruikbaar zijn.

Een ander doel van de uitvinding is te voorzien in nieuwe werkwijzen, die geschikt kunnen worden ge-15 bruikt bij de bereiding van dergelijke 1.3-oxazolidine-2-on-1 derivaten.

De uitvinding voorziet volgens een eerste aspect daarvan in een 1.3-oxazolidine-2-on-derivaat met de formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 20 3-8 koolstofatomen, X een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl- of lagere alkoxygroep en n een geheel ge- I tal van 4 tot 6 voorstellen, of een zuuradditiezout daarvan, j

Volgens een tweede aspect daarvan voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de bereiding van een der-25 gelijk derivaat of een zuuradditiezout daarvan, welke werk- I

wijze omvat de reactie van een verbinding met de formule 2, j waarin R, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, I met een dialkylcarbonaat of een verbinding met de formule 3, ! waarin Y een halogeenatoom of een trichloormethyloxygroep 30 voorstelt, en de eventuele omzetting van het reactieprodukt j in een zuuradditiezout daarvan.

Volgens een derde aspect daarvan voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de bereiding van een dergelijk derivaat of een zuuradditiezout daarvan, welke werk-35 wijze omvat de reactie van een verbinding met de formule 2, waarin R, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, 850 1 57 9 - 4 - met een verbinding met de formule 4, waarin een lagere alkylgroep voorstelt, onder vorming van een verbinding met de formule 5, waarin R, R^, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, de verhitting van de laatstgenoemde 5 verbinding in tegenwoordigheid van een base teneinde deze te cycliseren, en de eventuele omzetting van het reactie-produkt in een zuuradditiezout daarvan.

Volgens een vierde aspect daarvan voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de bereiding van een 10 dergelijk derivaat of een zuuradditiezout daarvan, welke werkwijze omvat de reactie, in tegenwoordigheid van kalium-carbonaat of natriumcarbonaat, van een verbinding met de formule 6, waarin R en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de formule 7, waarin Z 15 een halogeenatoom of een tosyloxy-, mesyl-oxy- of acetoxy- groep voorstelt en n de boven aangegeven betekenis bezit, en de eventuele omzetting van het reactieprodukt in een zuuradditiezout daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding be-! 20 zitten de boven genoemde formule 1. Rechte of vertakte alkylgroepen, die als R bruikbaar zijn in de formule 1, omvatten bijvoorbeeld propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methyl- i ! propyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 25 1-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-methylhexyl, 5-methyl- j hexyl, 1-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1.1-dimethylpropyl, 1-ethylbutyl en dergelijke. Lagere alkylgroepen, die bruik- j I baar zijn als X, omvatten bijvoorbeeld methyl, ethyl, j : n-propyl en isopropyl. Lagere alkoxygroepen, die eveneens ! 30 bruikbaar zijn als X, omvatten bijvoorbeeld methoxy, i ! j ethoxy en n-propyloxy. Halogeenatomen, die eveneens bruik- i i i baar zijn als X, omvatten bijvoorbeeld chloor, broom en j fluor. |

Elke verbinding volgens de uitvinding omvat j 35 de stereoscopische isomeren daarvan, dat wil zeggen een cis-isomeer (4RS.5SR) en een trans-isomeer (4RS.5RS), 8501579 * -5-.

en zijn optische isomeren (4R.5S), (4S.5R), (4R,5R) en (4S.5S). Opgemerkt wordt dat deze twee types isomeren binnen het raam van de uitvinding vallen.

De verbindingen volgens deze uitvinding kun-5 nen bijvoorbeeld via één van de volgende processen worden bereid.

Proces 1.

Een yerbinding met de formule 2 wordt in /dialkylearBonaat of een/ reactie gebracht met een'/verbinding met de formule 3 ter 10 bereiding van de gewenste verbinding met de formule 1. In verband hiermee wordt verwezen naar reactieschema A, waarin Y een halogeenatoom of een trichloormethyloxygroep voorstelt en R, X en n de met betrekking tot de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten.

15 De reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordig heid van een alkali, zoals natriumhydroxyde, en in een heterogeen oplosmiddel van water en een organisch oplosmiddel, zoals ether of chloroform, bij een temperatuur van -10 tot +10°c. Het is van voorkeur dat een dialkylcarbonaat of de 20 verbinding 3 wordt gebruikt.in het traject van 2-4 molen per mol van de verbinding 2 en dat de reactietijd ligt in het traject van 0,5-2 uren.

Proces 2.

De verbinding 2 wordt in reactie gebracht met I 25 een verbinding met de formule 4 onder vorming van een verbin ding met de formule 5, die vervolgens in tegenwoordigheid van een base wordt verhit teneinde deze te cycliseren tot de verbinding 1. In dit verband wordt verwezen naar reactie- j schema B, waarin R^ een lagere alkylgroep voorstelt en R, ; 30 X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten.

De reactie van de verbinding 2 met de verbinding 4 wordt bewerkstelligd in tegenwoordigheid van een ; alkali, zoals natriumhydroxyde, en in een heterogeen oplos middel van water en een organisch oplosmiddel, zoals ether I i ! 35 of chloroform, bij een temperatuur van -5 tot +15°C. De ! cyclisering van de verbinding 5 wordt bewerkstelligd door ' §50 1 57 9 - 6 - verhitting daarvan in tegenwoordigheid van een base, zoals natriummethoxyde, natriumethoxyde of al uminiumisopropoxyde, en in een oplosmiddel, zoals tolueen of xyleen, en bij een temperatuur van 100-140°C.

5 Het is van voorkeur dat de verbinding 4 wordt gebruikt in het traject van 1-2 molen per mol van de verbinding 2 en dat de reactietijd ligt in het traject van 0,5-2 uren.

Proces 3.

10 Een verbinding met de formule 6 wordt in reactie gebracht met een verbinding met de formule 7 ter bereiding van de verbinding 1. In verband hiermee wordt verwezen naar reactieschema C, waarin Z een halogeenatoom of een tosyloxy-, mesyloxy- of acetoxygroep voorstelt en 15 R, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten.

De reactie van de verbinding 6 met de verbinding 7 wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een milde base, zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, en in een organisch oplosmiddel, zoals aceton, methylethylketon of 20 methylisobutylketon, en bij een temperatuur van 50°C tot de terugvloeitemperatuur. Het is van voorkeur dat de ver- | binding 7 en de milde base respectievelijk worden gebruikt in het traject van 1-2 maal en ten minste 2 maal de molaire hoeveelheid van de verbinding 6 en dat de reactietijd ligt 25 in het traject van 2-50 uren. De verbinding 7 wordt bij voorkeur gebruikt als het hydrochloride, dat bestendig is.

De verbindingen 2 en 6, die beide uitgangs- i materialen zijn bij de uitvoering van de bovengenoemde processen 1-3, kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens i 30 reactieschema D, waarin R, R^, X, Y, Z en n de boven aange- ! geven betekenissen bezitten. j

Een verbinding met de formule 10 kan worden ; bereid door reactie van een verbinding met de formule 8 met kaliumftaalimide of door een Friedel-Crafts-acylering van j 35 zuurchloride en benzeen in tegenwoordigheid van een aluminium- chloride-katalysator. Het zuurchloride wordt verkregen uit 85 0 1 57 9

V

.-7- een verbinding met de formule 9 door behandeling met thionylchloride.

Een verbinding met de formule 11 kan worden bereid door reductie van de verbinding 10 met een reductie-5 middel/ zoals natriumcyanoboorhydride of aluminiumisopropoxy- de.

Een verbinding met de formule 12 kan worden verkregen door hydrazinolyse van de verbinding 11 of door een met palladium gekatalyseerde hydrogenering van een ver-10 binding met de formule 13.

De verbinding 2 kan worden verkregen door reactie van de verbinding 12 met de verbinding 7. De verbinding 6 kan worden bereid door reactie van de verbinding 12 met de verbinding 3 of 4.

15 Ieder isomeer van de verbinding 1 kan worden verkregen, ofwel volgens een methode, die overwegend één isomeer kan vormen, ofwel door scheiding van een mengsel van isomeren van de verbinding 11.

De aldus bereide 1.3-oxazolidine-2-on-deri-20 vaten 1 kunnen op een gebruikelijke wijze worden omgezet in hun zuuradditiezouten. De bij de uitvinding bruikbare zuuradditiezouten omvatten bijvoorbeeld het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, p-tolueensulfonaat, fumaraat, citraat, maleaat, oxalaat en dergelijke.

25 De volgende verbindingen zijn in het bijzon- ! der typisch voor de verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding.

Verbinding 1: (4RS.5SR)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on | 30 Verbinding 2: (4RS.5RS)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3- ! ; (3-piperidinopropyl)-1.3-Oxazolidine-2-ón ; Verbinding 3: (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on ;

Verbinding 4: (4RS.5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- j 35 (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on

Verbinding 5: (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- 050157¾ (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on * - 8 -

Verbinding 6: (4R.5S)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 7: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 5 Verbinding 8: (4R.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 9: (4RS.5SR)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1.3-oxazolidine~2—on Verbinding 10: (4RS.5RS)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3- 10 (3-pyrrolidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 11: (4RS.5SR)-4-(l-methylethyl)-3-/ 3-(per- hydroazepine-l-yl)propyl7-5-fenyl-1.3-oxa zol idine - 2-on

Verbinding 12: (4RS. 5RS) -4-(l-met±iylethyl) -3-/ 3-(per- 15 hydroazepine-l-yl)propyl_/-5-fenyl-1.3^-.

oxazolidine-2-on

Verbinding 13: (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 14: (4RS.5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3- 20 (3-pyrrolidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 15: (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-3-/ 3-(per- hydroazepine-l-yl) ^-propyl 7-5-fenyl-l .3-oxazolidine-2-on

Verbinding 16: (4RS.5RS)-4-(2-methylpropyl)-3-/ 3-(per- ; 25 hydroazepine-l-yl)propyl 7-5-fenyl-1.3- oxazolidine-2-on | Verbinding 17: (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-3-/ 3-(per- | hydroazepine-l-yl)^propyl 7 -5-fenyl-1.3- j oxazolidine-2-on ; | 30 Verbinding 18: (4R.5S)-4-(2-methylpropyl)-3-/ 3-(per- ' i hydroazepine-l-yl)propyl 7-5-fenyl-l.3- j | oxazolidine-2-on ί

Verbinding 19: (4S.5S)-4-(2-methylpropyl)-3-/ 3-(per- i : hydroazepine-l-yl)-propyl 7-5-fenyl-l.3- i 35 oxazolidine-2-on

Verbinding 20: (4R.5R)-4-(2-methylpropyl)-3-/ 3-(per- -9.- hydroazepine-l-yl)-propyl /-5-fenyl-l.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 21: (4RS.5SR)-5-(2-methylfenyl)-4-(2-methyl-propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-5 oxazolidine-2-on

Verbinding 22: (4RS.5RS)-5-(2-methylfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 23: (4RS.5SR)-5-(3-methyIfenyl)-4-(2-methyl- 10 propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxa- zolidine-2-on

Verbinding 24: (4RS.5RS)-5-(3-methylfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 15 Verbinding 25: (4RS.5SR)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidi-ne-2-on

Verbinding 26: (4RS.5RS)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-20 oxazolidine-2-on

Verbinding 27: (4RS.5SR)-5-(4-methoxyfenyl)-4-(2-methyl- i propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxa- zolidine-2-on

Verbinding 28: (4RS.5RS)-5-(4-methoxyfenyl)-4-(2-methyl- 25 propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1.3- oxazolidine-2-on I Verbinding 29: (4RS.5SR)-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropy.l)-1.3-! oxazolidine-2-on 30 Verbinding 30: (4RS.5RS)-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3- (3-piperidinopropyl) -1 .3-oxazolidine-2-on ' !

Verbinding 31: (4RS.5SR)-5-(4-chloorfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-i 35 oxazolidine-2-on 85 0157 8 ι -ΙΟ-

Verbinding 32: (4RS.5RS)-5-(4-chloorfenyl)-4-(2-methyl- propyl) -3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 33: (4RS.5RS)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4- 5 propyl-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 34: (4RS.5SR)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4- propyl-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 35: (4RS.5RS)-4-butyl-5~fenyl-3-(3-pipe ridinopropyl) -1.3-oxazolidine-2-on 10 Verbinding 36: (4RS.5SR)-4-butyl-5-fenyl-3-(3-piperi dinopropyl) -1,3-oxazolidine-2-on Verbinding 37: (4RS.5RS)-4-pentyl-5-fenyl-3-(3-piperi dinopropyl) -1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 38: (4RS.5SR)-4-pentyl-5-fenyl-3-(3-piperi- 15 dinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 39: (4RS.5RS)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3- . piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 40: (4RS.5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 20 Verbinding 41: (4RS.5RS)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperi dinopropyl) -1 . 3-oxazolidine-2-on Verbinding 42: (4RS.5SR)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperi dinopropyl) -1 -3-oxazolidine-2-on i Verbinding 43: (4RS.5RS)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-pyrroli- 25 dinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 44: (4RS.5SR)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-pyrroli- dinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on i Verbinding .45: (4RS.5RS)-4-hexyl-3-/ 3-(perhydroazepine- l-yl)propyl_/-5-fenyl-l.3-oxazolidine-2-on 30 Verbinding 46: (4RS.5SR)-4-hexyl-3-/ 3-(perhydroazepine- 1-yl)propyl /-5-fenyl-i.3-oxazolidine-2-on Verbinding 47: (4R.5R)-4~hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino propyl) -1 .3-oxazolidine~2-on Verbinding 48: (4R.5S)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino- 35 propyl)-1.3-oxazolidine-2-on ®5 0 1 57 9 - 11 -

Verbinding 49: (4S.5S)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino- propyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 50: (4S.5R)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino- propyl)-1.3-oxazolidine-2-on 5 Verbinding 51: (4RS.5RS)-4-heptyl-5-fenyl-3-(3-piperi- dinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 52: (4RS.5SR)-4-heptyl-5-fenyl-3-(3-piperi- dinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 53: (4RS.5RS)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)- 10 4-octyl-l.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 54: (4RS.5SR)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)- 4-octyl-l.3-oxazolidine-2-on Verbinding 55: (4RS.5RS)-4-(1-methylbutyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 15 Verbinding 56: (4RS.5SR)-4-(1-methylbutyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 57: (4RS.5RS)-4-(4-methylpentyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 58: (4RS.5SR)-4-(4-methylpentyl)-5-fenyl-3- 20 (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 59: (4RS.5RS)-4-(1-methylpentyl)-5-fenyl-3-: (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 60: (4RS.5SR)-4-(l-methylpentyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 25 Verbinding 61: (4RS.5RS)-4-(5-methylhexyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 62: (4RS.5SR)-4-(5-methylhexyl)-5-fenyl-3- j (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on j Verbinding 63: (4RS.5RS)-4-(1-methylhexyl)-5-fenyl-3-30 .(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 64: (4RS.5SR)-4-(1-methylhexyl)-5-fenyl-3- I

(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on ! Verbinding 65: (4RS.5RS)-4-(6-methylheptyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on ! 35 Verbinding 66: (4RS.5SR)-4-(6-methylheptyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 67: (4RS.5RS)-4-(l-methylheptyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 68: (4RS.5SR)-4-(1-methylheptyl)-5-fenyl-3- - 12 -Λ (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on 5 Verbinding 69: (4RS.5RS)-4-(l.1-dimethylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 70: (4RS.5SR)-4-(1.1-dimethylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on Verbinding 71: (4RS.5RS)-4-(l-ethylbutyl)-5-fenyl-3- 10 (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on

Verbinding 72: (4RS.5SR)-4-(l-ethylbutyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on.

De doeltreffendheid van de verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding werd bepaald met betrek-15 king tot de blokkeringseffecten tegen glutaminezuur, de neuraxiale spier-ontspannende effecten (de stijfheid-verminderende en -opheffende effecten op anemische decerebrate stijfheidsmonsters) en de toxiciteitswaarden. De vol- I gende verbindingen werden voor vergelijkingsdoeleinden 20 gebruikt.

Vergelijkingsverbinding 1: ; , toluperison-hydrochloride

Vergelijkingsverbinding 2: [ · ! (4RS.5SR)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidino- 25 ethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride j

Verbindingsverbinding 3: ; (4RS.5RS)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidino- j ethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride i

Vergelijkingsverbinding 4: ; i 30 (4RS.5SR)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-pyrrolidino- ' ethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride | Vergelijkingsverbinding 5: ! (4RS. 5RS)-4-methyl-5-f enyl-3-(2-pyrrolidino-' i ' ! ethyl)-1.3-oxazolidine-2-on-hydrochloride.

[ I

35 Experiment 1.

Effecten op anemische decerebraat stijfheid;.

85015 7 - 13 -

Een anemisch decerebraat stijfheidsmonster werd in hoofdzaak volgens de procedure van Fukuda c.s.

/ Japan J. Pharmacol., 24, 810 (1974)_/ bereid. Dat wil zeggen dat Wistar-mannetjesratten (lichaamsgewicht 270-350 5 gram) op hun ruggen werden gehouden en onder ether-narcose bij de halzen ("cervices") werden ingesneden. Nadat de i i ' trachea en de gemeenschappelijke halsslagaders waren blootge legd, werd de trachea gecannuleerd en werden vervolgens de ! bilaterale .gemeenschappelijke halsslagaders en de slokdarm , I ( | 10 (esophagus) dubbel afgebonden en doorgesneden.

| . Daarna werd het occipitale been (achterhoofdsbeen) daar- i van blootgelegd, door hetwelk een cirkelvormig gat werd j 1 geboord teneinde een dubbele afbinding te bewerkstelligen |

. I 15 van de centraal uitstekende basilaire slagader. Wanneer de I

rat uit de verdoving begon bij te komen werden de voorste j ledematen daarvan stijf. De meting werd uitgevoerd door registratie van de elektromyografische (EMG) respons vanuit de spier van het voorlid (M. triceps brachii) van de rat ; 20 in de stijve toestand. De EMG-pulseringen werden iedere i | 10 seconden omgezet in geaccumuleerde waarden en als een j histogram geregistreerd op een registratie-apparaat. ’ | Het effect van elke proef-verbinding op de j stijfheid. werd geëvalueerd in termen van de mate i ‘ | 25 van onderdrukking. Deze onderdrukkingsmate werd, berekend 1 door eerst het gebied (oppervlak) van een verlaagd EMG- j j pulseringsgedeelte op het histogram na een doorgang j j van 10 minuten na de toediening van een fysiologische zout- j ï oplossing van elke proef-verbinding (3 mg/kg) door de dij- j 30 ader te bepalen en de berekening vervolgens uit te voeren j | met de volgende vergelijking: j i '3 | Onderdrukkingsmate (%) = — x 100, waarin j I ** i j a = EMG-pulseringsgebied, dat verlaagd is als resultaat I ! j van de toediening van.de proef-verbinding, en j ί ! 35 A = EMG-pulseringsgebied wanneer geen proef-verbinding Γ werd toegediend (contröle).

~85ΤΓ57Τ~~....... ' .....~~.......................

:-14--

Dè'resultaten zijn aangegeven in tabel A. Tabel A

Pr oe f verb in ding . Onderdrukkingsmate (%)

Verbinding vólgens uit-5 vinding 1 12,0 2 19;8 3 18,0 4 21,2 10 5 37’7 ' 6 14,9 7 64,8 8 12,0 10 18,7 15 14 10,2 17 93,0 25 10,9 27 8,4 29 9,9 20 Vergèlijkingsverbinding 1 4,8 2 3,6 3 2,2 4 1,0 25 5 3,0 - 15 -

Experiment 2.

Blokkeringseffecten tegen glutaminezuur bij neuromusculaire verbindingen van rivierkreeft.

De methode van Ishida c.s. / J. Physiol. 298, 5 301-319 (1980) 7 en die van Shinozaki c.s. / Comp. Biochem.

Physiol. 70c, 49-58 (1981) / werden gevolgd. Dat wil zeggen dat de opener-spieren van de eerste looppoten van rivierkreeft als materialen voor dit experiment werden gebruikt. Het neuromusculaire monster werd gehouden in een 10 bad, door hetwelk een fysiologische oplossing / samenstel ling (mM) : NaCl (195), CaCl2 (18), KCl (5,4), tris-maleaat-buffer (pH 7,5; 10), glucose (11)_/ ten gebruike bij de rivierkreeft bij kamertemperatuur en bij een constante stroomsnelheid werd geperfuseerd. Glas-micro-15 elektroden, die ëLk waren gevuld met een 3M. KCl-oplossing, werden in een centraal gedeelte van de spiervezel gestoken voor de intracellulaire registratie van veranderingen in de potentiaal Van de musculaire celmembraan.

Het blokkeringseffect van elke proef-verbin- 20 ding tegen glutaminezuur werd geëvalueerd in termen van de onderdrukkingsmate van de depolarisatie, die geïnduceerd ; werd door in een bad ·.. aanbrengen van L-glutaminezuur i -4 (10 M) bij een voorbehandeling gedurende 5 minuten met een ; oplossing van de proef-verbinding. De resultaten zijn aan- ;

• I

25 gegeven in tabel B. j : i i

: I

; ! i ' |

; I

! | i ' .-16-

G

Q) 1 O' 0) '—'

Go'0

CD

+J R O' oo <-i cn o o 03 n oo η σ\ o in , g§ coooo3ffiooc3iomin\oio ω n - I Di CD ,

G C

•rH *H

r a <d «

1 0 r—I

H t?

CQ

1 tn n ,

•H

; 'd . , - Jr· * τ\ ’ .a ::

ffl ' !> S

I , - h M-i ^•ττ·!3«·ί}*·<τ'0<ιηιηιηιηιη τρ ·*ρ

2 2 & I I I I I I I I I I I I I

-y m-r οοσσοοσοοοο α α

EH p. £0 HiHr-IrHi-IHHpRrRr-IrR r-lrH

M .

g ° ' χκχχκχ***** * X

^ 8*' (NINNNN NMMOICIN cn <n

CD

•rH G

μ -r rt

R

p

'-·- G

o 0 G

o u .

tT> 1 G.

,.1 Ή rd

tn in G

G . G -R

R ® -Q

τ5 tri μ .3 . i r! onr'tnisor'Or-i^..

n ^ fr)T3’irit>'nRr-i(^)nnis,'<5,<'m CN'a' R · tn

CD O' G

> G G -R · t I ·η 'R Λ; Μ-ι Ό "Ö ·η

G G G -R

0 ·η "R Η

R A > <D

A R ·Ρ in

CD -R R

> G CD

----- I- >_ - 17 -

Experiment 3.

Acute toxiciteit.

Onder gebruikmaking van ddN mannetjesmuizen werd het acute toxiciteitsniveau van elke proef-verbinding 5 bepaald volgens een op-en-neer-methode. Sommige van de ge bruikte proefverbindingen werden opgelost in fysiologische zoutoplossing en toegediend via de staartader. De resultaten zijn aangegeven in tabel C.

10

. Tabel C

15

Proef-verbinding' ' ^50 .

..T.É I 1.1 I .11- I, , —.. ......—, , .

Verbinding volgens uitvinding 20 1 29,7 2 18,8 3 55,5 4 29,9 25 5 69,0 7 30,4 10. 54,6 13 75,1 30 I4 53,2 I7 40,1 25 34,9 27 39,8 35 29 66,1 · 40 53,6 8501571 - 18 -

De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende specifieke voorbeelden en referentie-voorbeelden. Voorbeeld I

(1) (4RS5SR)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3-5 (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on.

(IRS. 2SR) -3-methyl-l-fenyl-2- (3-piperidino-propylamino)butaan-1-ol-dihydrochloride (755 mg, 2,00 mmol) werd gesuspendeerd in een 10 %'s waterige oplossing van 10 natriumhydroxyde (12 ml), gevólgd door toevoeging van ether (28· ml). Het mengsel werd geroerd en, nadat dit helder was geworden, met ijs afgekoeld. Een 20 %'s oplossing' van trichloormethylchloorformiaat (hieronder eenvoudig-heidshalve aangeduid als "TCF") in tolueen (4,0 ml) werd 15 druppelsgewijze over een periode van 1 uur toegevoegd.

Na de voltooiing van de TCF-toevoeging werd het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. De organische laag werd afgescheiden, éénmaal gewassen met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder 20 verminderde druk afgedampt. Het resulterende ruwe produkt werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel (silicagel : 7 g, oplosmiddel: chloroform/methanol = · 20/1), waarbij 613 mg van de beoogde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen (opbrengst 93 .%). werden 25 verkregen.

30 KPr — T_ IRv™.v(cm 293°' 2860, 2760, 1730, 1605, 1440 ΙΩο,Χ 1415, 1125, 1030, 755, 695 NMR (CDC13)Ó : 0,68 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) ' 1 0,89 (3H, d, J=7Hz, CHCH-j) 1,20-2,01 (9H, m, CH(CH3)2. / ' - 19 - l—CH^ CH CH N ^CH-) 2 2i—c / -2' ~2 2^12-2,52 (6H, m, CH T”2~\ ) .

5 ~2 nch2-/ / \ • „ O NCH) 27 92-3,30 (1H, m, Y “

O

10 Y

3.#54“4,00 (2H, m, O NCH) V" ",

O

5,60 (1H, d, J=8Hz, CH-O) ^ 7jl6-7,48 (5H, m, aromatische.protonen) t / I (2) (4RS.5SR)-4-(1-methylethyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on-fumaraat.

20

De verbinding (430 mg; 1,30 mmol), verkregen onder item (1) van dit voorbeeld, werd opgelost in ethanol (4 ml), gevolgd door toevoeging van een hete ethanol-oplossing (5 ml) van fumaarzuur (151 mg; 1,30 25 mmol). De oplossing werd onder verminderde druk.afgedampt ' - en het residu werd opgelost in acèton, waarna men de op lossing gedurende de nacht liet staan. Na de afkoeling van het mengsel met ijs werden de geprecipiteerde kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden 30 driemaal gewassen met aceton, waarbij 491 mg'van de be oogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 85 %).. Smeltpunt = 142-144°C (ontleding).

. ' -20- IR v KBr(cm”1): 3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640 max 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 70C NMR (CDC13:CD30D = 6:1)6: 5 0/65 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 0/8 6 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 1/35-2..3 5 (9H, m, CH(CH3)2, per / *\ CH^H/N CH ) V / ' CH- / λ ' 2^.70-3/88 ( 8H, m, CH^ CH^ CR, N \) <- -2

H

4/04 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz, (/iT) r 5/75 (1H, d, J=8Hz, CH-O) 6/78 (2H, s, -CH=CH-) .

^/1^“^/ 44 (5H, m, aromatische protonen) 25

Voorbeeld II

(1) (1RS.2SR)-2-/ N-ethoxycarbonyl-N-(3- piperidinopropyl)amino /-4-methyl-l-fenylpentaan-l-ol.

2q ' Aan een chloroform-oplossing (6 ml) van (IRS.2SR)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropyl-amino)pentaan-l-ol (637 mg; 2,00 mmol) werd druppelsgewijze onder ijs-koeling en roeren ongeveer één helft • j, van een chlorof orm-oplossing (4 ml) van ethylchloor- -21- carbonaat (543 mg; 5/0 mmol) toegevoegd onder regeling van de reactietemperatuur op een waarde beneden 15°C. Vervolgens werden de resterende helft van de zo juist genoemde chloroform-oplossing en een waterige oplossing 5 (8 ml) van natriumhydroxyde (200 mg; 5,0 mmol) druppelsgewijze toegevoegd onder handhaving van de reactietemperatuur op een waarde beneden 15°C op zodanige wijze, dat de toevoegingen van de beide oplossingen gelijktijdig waren voltooid. Het

10 resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij 5°C

geroerd en vervolgens werd de diloroform-laag afgescheiden. De chloroform-laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt, waarbij 781 mg van de beoogde verbinding 15 als een viskeuze lichtgeelachtige olie werden v verkregen (opbrengst 100 %)..

20 zuiver IR v v '(cirf-M : 3440, 2940, 2870, 2800, 1680,. 1465

IuaX

1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 750, 700 NMR (CDC13)S: 0,67 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 0,8 0 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 0,96-2,72 (18H, m, <GH2CH(CH3)2 CH-rCH? / \ CH -)CH -)N CH2, OH) -2-2\ / ΟΗ2-ΟΗ2 8501 57,f| * .—T .

-22-- - 0--

II

1^, 27 (3H, t, J=7Hz , COO^C!^ ) ; 0 5 2/88-3/64 (2H, m, CNCH2) 0 n 3,90-4,48 (1H, m, CNCH) 0 10 4^16 (2H, q, J=7Hz, I. - 0CH2 4,76-5.00 (1H, m, CH-O) ; 7,10-7,56 (5H, int aromatische protonen) 15 (2) (4RS.5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on.

20 Een tolueen-oplossing (12 ml) van de verbinding (633 mg; 1,62 mmol), verkregen onder item (1) van dit voorbeeld, werd verhit op ongeveer 130°C op een oliebad teneinde het in het systeem aanwezige water volledig te verwijderen. De bad-temperatuur werd 25 verlaagd tot 100°C en alumiriiumisopropoXyde (16 mg; 0,08 mmol) werd toegevoegd. De bad-temperatuur werd vervolgens op 130-140°c gehouden teneinde door destillatie een azeotropisch mengsel (9 ml) van ethanol en tolueen te verwijderen (hetgeen ongeveer 1 uur 30 vergt). Na de afkoeling daarvan werd aan het residu ethylacetaat toegevoegd. De oplossing werd eerst ge- \ 8501579 - 23 - wassen met een waterige verzadigde natriumsulfaat-oplossing en vervolgens met pekel. De resulterende oplossing werd gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt, waarbij 5 558 mg van de beoogde verbinding in de vorm van lichtgeelachtige kristallen werden verkregen (opbrengst 100 %).

10 zuiver .

IR Vmax "(Cm }: 293°' 280°' 2770' 1750' 1490, 1460 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 15 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695 NMR (CDC13 )δ : 0/ 44-0^68 (3K, m, CE3CH3) 0;68-0v92 (3H, m, CHCH-.) 20 lf 00-l;26 (3H, m, CH2CH(CH3)2) /°¾ x, 30-1, 92 (8H, m, CH,CH,N CH0) -2 2 v /-2 25 CH- "2 /”2\ 2/16-2;52 (6H, m, CS, N ) ) " \ y · °η2 2/ 88-3^ 24 (1H, m, 0/ Vh 30 Y “ 0 3r32-3 f72 (1H, m, Q Vh ν' - 3;84-4/12 (1H, m, o'

35 . V

5,52 (1H, d, J=8Hz, CH-O) 7/33 (5H, m, aromatische protonen) - 24 -

Voorbeeld III

(4S. 5R) -4- (2-metiiylpropyl) -5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1.3-oxazolidine-2-on-fumaraat.

Een mengsel van (4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5 5-fenyl-l.3-oxazolidine-2-on (10,97 g; 50 mmol), 1—(3— chloorpropyl)piperidine-hydrochloride (12,38 g; 62,5 mmol), watervrij kaliumcarbonaat-poeder (17,28 g; 125 mmol) en methylethylketon (100 ml) werd gedurende 24 uren onder roeren en onder terugvloeikoeling verhit. Na de voltooiing 10 van de reactie werd het reactiemengsel afgekoeld en het on oplosbare materiaal werd door filtratie verwijderd. Het onoplosbare materiaal werd gewassen met methylethylketon. De wasvloeistoffen en het filtraat werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opge-15 lost in tolueen (70 ml). De tolueen-oplossing werd driemaal gewassen met water (70 ml) en het tolueen werd vervolgens onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd vervolgens opgelost in ethanol (50 ml), gevolgd door toevoeging van fumaarzuur (5,80 g; 50 mmol). Het resulterende mengsel 20 werd verhit teneinde het fumaarzuur op te lossen. Men liet de oplossing gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan. : De geprecipiteerde kristallen werden door filtratie verzameld, driemaal gewassen met ethanol (30 ml) en vervolgens : gedroogd, waarbij ruwe kristallen (19,04 g) werden verkregen'. 25 De ruwe kristallen werden herkristalliseerd uit water (70 ml), waarbij 16,73 g van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 73 %). Smp. = 174-176°C i I (ontleding). j /“a 7 : = +12,0° (c 1,00, MeOH) i 30 IR (cm'1): 3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740, max - i 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, j 1200, 995, 975, 765, 745, 695. j

Voorbeeld IV

Onder toepassing van procédures, analoog aan 35 die van voorbeelden Ι-ΙΓΙ, werden de in tabel D aangegeven verbindingen verkregen.

150^571 - 25 -n tn -O o m in o m <NI —· S2 — O o m — cm <ro m o >3- m ; — -1 —· — o.

m ^ oo in o oo 04 ^ cm r-» r-? 3 ^ - ^ ^ n ° co - . ~ ~ O ^ !> 5? S? mm oo -j- <r £ ; uo o. csjin om <i- 3 . ’ ^ - -4-0 -- o ~ § --- --

ιΛ —"· , O iD LD LD O O

o ° * CD —m m-M LO —4 | tfi O '-D *"ϊ“ CM >C —* Γή 'e . - ° u o in* Oin Oin^;oo ‘ ' — _ in o in -j- .—. vj· ου .—· io o 5 r^c o. in n» 04 1. o. — . o. „ ™ - £ - o.--cn--- 04 - 6 :*£ in > . - ._, · · * ---- - - C7> · i ~ o o η o m oolo 00¾ r· o· coD4 r^—»·ιοιη ci o 5 Γ*^ y> f"*"* O ps« Π in Γ** ·-* » CNi £* 04 cn 04—1 04 —' C7) 04 — 0 04 — m o <0 in p

“* “ » - ro. ' - . N

o- oo o in 00 om'-' o in S— SÜ171 — o». o <r- .

com co o co m m co — in ocmo 04 θ'» 04 — 04 — 0. 04 — in CM — tri

Γ"*» O

• <k ^ · · ♦ * k » b k 00 Old o ld o o ld 00· c mr"> c~> r**. π <r in cnj <0 o cno cn—. o cd o cr>rsjrn o r-> «j· C\l^ Csi— CM —4—4 CM — CD Dj -x Ps.

cf) —1 ^ 7——:— TT .- Φ . w m — o 10 ”oi +ï ü ^ -- S ^ - ti - +! Ξ +» ~ c s I ' 04 — T10 *T (ö “ Ή n)

' = i’örd'nj * cti Jiti 1 tJ M

0 ^ |4 £ M - ^ m H S φ S

OJ * ^TlS-Ö oS -S ^ h S

= & g m H i -P .P

o S ö P P _ p P fiiH

1 w 0 IH 44 ii. 1(4 o - U GC 25__—- ·—^__ <-c ___ v_- ;ω Χ>=σ φ \ Zr 'M;- (Of^ ί co cn co cn - « * ^ £ £ S £ g £ > 5 & £ £ £ £ °2 ^ o -

£ -J- -4- ï ,— J

c a O o o_ ü — c m in m in in X SC a: 3: ac _ 3.

mm mm mm mm oo o~ — — — ~ ss· 00 00 OCJOOM^ ·— OC V>* 3; . « = “ o o o

O O ^_CM __rvi CM

o G G

i I I

Cn fi -H ^ 't5 CM rt CS vT LD Γ0 '·->· 850 1 57 9 I I I g ë ë - 26 - o ° ° cT in . · ^ '•j -4· n <r m cn ♦ ^ ^ m o no o —^ *'*' ·“* »-4 _4 | t 2 2 O U-> O LD cT O* '-o i''· m i'- m en —.

^ ° mo en o cm j- -- —1 —· ^ < — _ S S O 1Λ O m o* o“ _ *r* —· — csj m ^ ~ ^ ^ ^-4 <r . - * - - ~ **. .'p —X S Ξ o o O o U-) m y —. iC -j-n <- m oS , | ^ *4* -i ^ m ζ ; S ~ ~ ~ ~ - ~ö JZ> - - . to ^ fc . n * SS ° 2 © ° m © o O'-'' «J ? f U3tO> CD^>u-> in· S r\jZ! °·—‘-H <r -H r% r-. o ^ . «. . N N . ^rv . rs, “ o O O* O* ^ O* O* ~ O m O* - SS'T >« - · S Ξ · S g- Sm 2 ^ ~ S “ -.s ~ 3- \ 2 2 O in om-o '-'oo \ 2^* m o co-j*oco· — 2^2 n- cm in cm in co o So

^ “'2 CM —· ΓΜ CM —· ΓΜ CMO CM—I

r>» c ,-T ,—Γ ··»·. - · » « ·.*, ^ ° ° ‘ oom oom © · oo CM SSS 2~2 en —i o io m ia en = S2S 2 ^ ° ocnooin cto n —^- = -C: ✓—. CM . , o' c^ ^ «”> 'C· ö> = C , „ fi -P . -P -P -P +3

H O o _ £? lü! -1 rd cm nj _ tö o H

o cm — 2 cö cd «s id co id id j— tö > = —, -r ω i-ι -TM — m ; "TM — m $ °CM . - ^ Ï3 g. °'g ci S 2 1 Si > = a _cb 10 3 ^ . 3 e d — O ff O 4-1 Ή -4-1 4-1 — 4-1 _ _i W ^ ^ — O ---- Γ-Ι 1 /=<=i <D -—- o -—.

Cl) ·Η o en en en o — Λ fr\T -P , m Γ» en

id O-V iti co-, o cn oo pd · 7t « S

Eh m- = iH ° ™ 1/1 S

-w* [3 * « · ^ ^ J k fc fc S’ 5 .+ cm' 5 + · tó ., - g en £ 5? Q - cn _ S 5 ,5

ö r-Γ -Γ °t_f _V

u a w « j; a P

= m m 10 ^ ^ ' x r ^ -- =: = —’70 m n _o ^ ^ OJO U\/0 CJsy cc — — _ _ _ A, e-5 o o o

_^ _CM _CM I CM

2 ° O o

'II I

Cn

S

7 ^ ' ^ 10 ^ 03 ° ° S 5 ^ © > - 27 —

T

— : — - in “ * co - - “2 ° cn . o o o CM n ^ CM o 1-4 ^ t ^ ^

. O

S · ° $ £ o' in' 7 _"] LI o cm rsi ^ *4· * ! Φ ~T on — — — .>' “' ’ ·.: *-- - ID'''* « - O i) . in «<2 Ο , 1/-Γ « g i <r 5 N " ο M - -3-^1 -3- οι ^ -j- ,— (1) . *.

— -rl _ M — — >1 —

3 „ Ln -H

* -N - --< JT S - . G ' .

In ~ ° ^ , SS LT) in N in Ο. <o a) ~ i® Γ- o cn — ,- 7 totn mt > . Γ- «o -3-. i 2 -10 -.3 ® S , '“'x So* 1/1 — <3 0 ° θ' ° o' φ ' 5 ino id. CO t—I in in- ® 5 1 2 i'- o i'- in . - [--. f- r^O cm .2 : e — —·σ> CN- — —> in —id ? -- -1° ° . ,1" ,Ν · — Ο ° ° “ “Ο ° Ο o'* α>^Η —« ο cm I to ο m co* Γ^-ο coco CO r·»· r-o

CV ^ CM Γ-* CM CM fsj iS CM lO

- - - - - O · ® O Ou") o co o* oo o**

GO to O co rA tOO tO ΓΟ CO tO

GO O COO CO rl coin COO CO·—»

CV *-* CM —- CM CMrv cm —« CMCO

** _c o in oin o S om om Oin us ~t Μ M in ΰ rn r-- cm —. -- — σι— σι O cnv] σι ο σι— σ>0 — CM— INI— CM ^ CM— CM— CM — ! Γ) -^---:- ^CM _—I ” . — - * S~>· φϊ X—. /^1 <-v Γίίτ 4-> C4J4-) β-Ρ 4-)

Cn cm °° (ti 7 -H ctj 0 «j m -a ^ <r 0} Η = ^ (d 7: Π3 rö ^ cd -J- Ό nj o «j

0 0 7M 7 <1> a 7 M 7 0) a ' 7 M

u i - i - ^ I n g ci ' d 1 ci § 0 o S — 3 — G 3 i2 3 — GG' — 3 > i ή m omm ο 14-! m ^ QC 2: ^ w w_w v— ^ ^ h fsr^0 * 17 ω IQJ 1 +J ^ c= cs cn cs Λ M< id cr croifcn cn c= cn cö \, M 10 in — — m in in in ^ « —{ - - —^ , , ,

Cn 52 00 1 m' ^ cn cn •H « — « c= cc as m ^ i p ^ -i·. -3· -5· -ίο a a U ^ c *3- us in in in in _m m c-j n w 0 Go

' 1 II

cm cn rs j· _rn_fn _m^rn _η n m m η n <—> n

ucj c_) 00 oG Go GG

— V \yt V '----

OO O O o G

_Ι'Ί CM CM CM CM CM

O O G G G G

11 I I II

Cn

G

•H

7! -3· n- — ro -j- m

G —* — CM CM CM CM

*H

a 850 1 57 9 LU------ Λ

- - 28 -V

ο ο ο ο ο* if* γ-^ Ο ld cn νί* » ^4- m «c* ο *“« —· ο .—* co —. — —* \ m «* * ^ ® Φ ï£? ο ιη ιη ιη - > 2 -S-» — ο σι «μ 2 ·η - 2 2 ^ ° EJ ® -- * Ν - - - . . m .

2 in- LDO ιο ιο S

Ί . ' *2 ΟΟ ο η ο — «_- 2S 2 2°1 ΙΟΟ (Ο (Μ - ^ - 7 ^ ο * μ ·» ·» ^ °(ϋ ιοο οσ m m ν -~· οο ·—> οο ιοο οο — <0_ νο.ί/ςοο Ps — Γ^(ΝΙ* ι ~ — — — — 2_!ο 5 - - - 5 - - - . . . g — «2 ο . ο οο ο m οο χ LO—4 *—* · CM CS» ιη Γ*^ΙΛ· S - Ξ ÏÏS' £ 2 £~2 > - - - - .. . „ cc ο m ο- οο ο m οο- ο ^ ^ min mm ο (μ oiolo r*° ^ C3 CM cdoot -- . „ _ · _ _ k 'S S ® 2 o' VO —» Ο in I o' o' o' «30 in n l rs „ £ cji—2 °? — Γ- O CO O CO 03 -J- 2 0300 csj—* cm —«:*: cm — ^ cnj —. .

' C OO ^ · OlO· O 'j*l 1/1 —N f2 ^ cn VD in ΓΟ^-O s? N f\j CM W N CD—4 CD CO L.H O-ΓΟ CD O* r-> ΞΓ CNJ—* CNJ —* OJ —< P- CM —« r*»* CM-*—» C) —1---—-

— ~S^ T; 2 ~ O' — C-N öi,~N

01 ΰ £ — +1 _ G -P „-, +3 -, G -P

H Upvj 2. I IÖ ^-H(ö2(Ö ·γΗ Id ο = I t8 (ti 2 ·0 <d 2 G 2 *0 IÖ 1 > o · k ι Φ k i k , Φ k '

H . (SI · r·» (rt (-,,-) (0 ,,,(0 - H G

g) =: 8t cmS-j-^ScmS .j- -P S

> o S — 3 -. β 3 - 3 2 fl 3 w IW 4-) 0 4-) m 04-) CC ^ *s_-« —( — «.— wv^ S ^x>a “ ~ I ^ -fi « s s s s

2, ^ 03 to OO vT

91 « cr C= cc ~ £ ^ "» ^ 5 § u__ c to in to to o m —.

= O IJ_ Ui. ^ X 03 ο I I o

I I -f O- I

-* <r _o_O O O O o O O _

OO OO OO OO OO

es 2 2! ^ V 2

ö O O O O

_(SJ _o _o CM (-« o o O G o

III I I

O' Ö pj ^ ^ (SI o o __ ï - 29 - O £ o* -· O* O* trT m in* ^ ° ^ CM Is s 2

<C° CM ΓΜ CM — Π ,ζ CM

—' -* —' ^ £ 2 ί3 λ * - - · ~ ^ „ N M- § π 2 Ξ £ 2 2^ 2 > 22 ° ^ <*· tn «J-21 — M to N - ·* · ^| · . » ·» 0 * m m ’

^ ® o (Π O O > O 0»LH

S 9 -J > 1 tn-H tn into -j·.

22 2‘^ ^ ·ί·3 -ί· <i- to <r o 9 —' -1 N : — fs -.σι _ _ M ^ to >—» 2 2 2 ® u-5 in jij . ιή o o» 2^ °* M· O · o § , o o 2 m i 22 22 coir>io2fMo2!o B cm— —' o — — o — £ — _ _ r-~ * «o to 9 υ * “ ·* · ·. «. N ···· x 22 2,O* ° ° ‘ o ^ o in oo ï — 2 ~ίΐη . <r in in m · is m to — 2 ® ^ i^-cn is rsm n ιλ rs o 2 o ε CM— — rv — — f- — o cm2 cm2 p —. _ co

1-1 " j> 22 ^ toto O CM O CO

S'^-rH ^ f— O rsto C3— COO

' ' 0 CM— CM CM— CM fs CM— CM — - . N . . . „ ' „ ..

? ^2 ^ ° co o -—. O to oo oo oo

1 2 2 CsC-tOOto— lO CO CO CM

222 2° 2® «30 CO O CO CM CO — CM — tO CM— CM CM— CM— CM— CM — r-s ^ ^ C O U") * O O O · O O O O O O O trt "2. S22 ™ cm ^ --2 22 22 22 _°M ® J N O— OO O— OO O CM OSj - CM-CO CM- CM ΓΜ <M - ^ 2 22 22 . Γ) -^--

SS

tN —i ft*» m *»·"ν —«s *—s , _ „ «•“s — O O 9 CM -9 O ^ CM "9 co - „ -9 o o cm -Ή 4J (öorö— 9 2 -9 2 <ö ' cm -— ιΌπί i nj — (ö I td » cö |tö cn ρ= I ccjdJtöcoM ii-l co^J-idco^ i—i · cn i—! r—j CvJ (Ö COfd w-n id m rl ^,iÖ

O. „cm Qt — -Pid— ËoS— B— nJ—H

> rc S ,CX 9 9 9 X 9 m , ta o o <h m π-i o m ^ CC 3___^ ^ ^ w w - S (§T Ss £ 5 g | v< g 2. s. « s £ 2 2 I & « « £ £ £ £ £ •H'3" ·>* 'ί'-ί^ί.^Γ^· M-l 9

O

__y__________ s m m m m in io ui -i

O

x j. = = = = = = _<*3 _n _co 0 oo o o c«? G G o « ^ c\i m en ^ <r

O^ CNJ (M CVI CM CM f\J

= C3 G o G G G

1 i i i i ~T 'T

fcr» 9 Ή

r·^ 'J'intOf^ CO

*n cn en m en cn 850 1 57 9 | -30-.

i o in o o -J· —· en cm CM —* CSI —i

O in o O

cm o — _ j· ' j- —* «-< —> —.

- ”p , . . TT _ o m j o o 81 o J-π ï> ^ m k* lo ^ ·Η -j“ Ή — 0 —< — 3 —.

'N T N

o o (d 1 o in — o > o o OO^O.f-l'OLDO * ,“·4 ·—< O') e _ ^ N co ~ '

Jj. in - o’ "" o' - O* · ffl ,, ^ O -j- . m in m £ 5 c^-Or^or^m/^r ra ~ r*. —I σι _r-. _, ‘d 6 «o 3

p - - - ..„N

O σ ° - o o o w ~Z 03 —« -i- in rs _. r~.

cm —* cm rs csj _4 cm —i r-~ ooomooo-Ο" sf ino in en m o co O coo co o 03 io CS) —> CSI —< PM —4 CM P-.

oo Otn ooom _ms-oo csjcsi CMCsinrn σι T-4 c3>o o -< oi o __ CM— CM —. CSI—. cm —.

o ^ ^ | . J—. ^ z . -P +) 4-> — 0 ^ -P ®? rö (ö cotö

Ooi^iÖ^lO (dcsiitf

^-s CM ·—. , fö P t£ P "7 P

0» = ^ ®- «ó g ? I J. jg o CM . ~ ^ ~ I £ § ~ ?

> == ft) S IW^IH—IW

^ o a w ^ ^

SP cr z W

- Y >o H iMj -P cn cc co cc fl) frt oc co cc en n x S “1 « en en 3 3, w en* oo* en ^ .ï « er cc cc «H C 0 u _______ c en in m m en in ‘ en en

Go o o _n o"5 M— Me —

= ~ O CJ

_ o o tn _^ OO CSI CM e—N i '1 ,

e~- — CM _CM

_CM csl CC — O O —· __T Ύ 1 1 tn ö _ •Η σι O —< csi rQ en <r -c «* Ö

•H

^ ^ ^ ^ g [ | _ - 31 -

Referentievoorbeeld I

2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-l-fenyl-pentaan-1-on.

Thionylchloride (34,8 ml; 480 mmol)werd 5 toegevoegd aan een mengsel van 2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)- 4-methylpentaanzuur (83,61 g; 320 mmol) en benzeen (320 ml). Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werden verwijderd door destillatie onder 10 verminderde druk, gevolgd door toevoeging van benzeen (320 ml). Het benzeen werd verwijderd en verse benzeen (480 ml) werd toegevoegd onder vorming van een oplossing. Watervrij aluminiumchloride (106,7 g; 800 mmol) werd onmiddellijk aan de oplossing toegevoegd en het mengsel werd 15 gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie- mengsel werd uitgegoten in ijswater (700 ml). De waterige laag werd geëxtraheerd met benzeen (200 mij. Na te zijn gewassen, eerst met water en vervolgens met een waterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing en met pekel, werd de 20 gecombineerde organische laag gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met ethanol, waarbij kristallen werden verkregen. De kristallen werden onder verhitting opgelost in i ethanol (80 ml) en vervolgens werd hexaan (160 ml) toege- 25 voegd. De geprecipiteerde kristallen werden door filtratie verzameld en eerst gewassen met een 1:2 gemengde oplossing (240 ml) van ethanol en hexaan en vervolgens met hexaan.

I De kristallen werden aan de lucht gedroogd, waarbij 74,6 g van de beoogde verbinding in de vorm van witte kristallen | 30 werden verkregen (opbrengst 73 %).

Referentievoorbeeld II

(1RS,3SR)-2-(1,3-dióxo-2-azalndaan-2-yl)- 4-methyl-l-fenylpentaan-l-ol- en (IRS.2RS)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentaan-l-ol. j 35 Natriumcyanoboorhydride (177 g; 2,82 mol) j werd over een periode van 3 uren toegevoegd aan een oplos- : - 32 - sing van de verbinding (141,4 g; 440 mmol), verkregen in referentievoorbeeld I, in chloroform (660 ml) en azijnzuur (440 ml) onder handhaving van de rea dtietemperatuur op een waarde beneden 30°C. Het resulterende mengsel werd 5 gedurende nog 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en be deeld met chloroform (1 liter) en met water (1,4 liter).

De organische laag werd afgescheiden en tweemaal gewassen met water, eenmaal met een waterige natriumhydrogeencar-bonaatoplossing en éénmaal met pekel. Na de droging daar-10 van boven natriumsulfaat werd de organische laag onder verminderde druk ingedampt, waarbij witte kristallen (142 g) werden verkregen. De kristallen werden vervolgens onderworpen aan een kolom-chromatografie over silicagel (silicagel : 2,8 kg, oplosmiddel : benzeen), waarbij eerst : 15 94,3 g van het (1RS.2SR)-isomeer als witte kristallen (opbrengst 66 %) en vervolgens 48,4 g van het (1RS.2RS)-isomeer als witte kristallen (opbrengst 34 %) werden verkregen.

Referentievoorbeeld III

20 (IRS. 2RS) —2r- (1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-4-methyl- 1-fenylpentaan-l-ol.

Aluminiumisopropoxyde (125,6 g; 615 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2T-yl)-4r-methyl-l-fenylpentaan-rl-on (72,3 g; 25 225 mmol) in isopropanol (1000 ml). Het mengsel werd gedurende 6,5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het isopropanol werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd en het residu werd bedeeld met ethylacetaat j (800 ml) en verder met een waterige oplossing van natrium- j 30 sulfaat. De resulterende organische laag werd gedecanteerd ; en het residu werd tweemaal gewassen met ethylacetaat (200 ml). De gecombineerde organische laag werd gewassen met pekel. De organische oplossing werd gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd door destillatie onder vermin- j 35 derde druk. Het residu werd tweemaal herkristalliseerd uit benzeen, waarbij 29,3 g van de beoogde verbinding als 85Θ157 § - 33 -

witte kristallen werden verkregen (opbrengst 40 %). Referentievoorbeeld IV

(lRS.2SR)-3-amino-4-methyl-l-fenylpentaan-l-ol.

(IRS.2SR)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-2-yl)-5 4-methyl-l-fenylpentaan-l-ol (80,0 g; 247 mmol) werd onder verhitting (50°C) opgelost in ethanol (800 ml), gevolgd door toevoeging van een mengsel van 85 %'s hydrazine-hydraat (19,0 ml) in ethanol (200 ml). Het resulterende mengsel werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit en, 10 na de afkoeling daarvan, met ijs afgekoeld en bedeeld met 4N. chloorwaterstofzuur (700 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door filtratie door celliet en vervolgens gewassen met 4N. chloorwaterstofzuur (140 ml).

15 De wasvloeistof werd toegevoegd aan het filtraat én de oplossing werd onder verminderde druk gedestilleerd ter verwijdering van de ethanol. Een 6N- natriumhydroxyde-oplos-sing (570 ml) werd onder ijs-koeling toegevoegd en het mengsel werd driemaal met chloroform geëxtraheerd. Na te 20 zijn gedroogd boven natriumsulfaat werd de organische laag ;

ingedampt, waarbij 43,2 g van de beoogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 91 %). Referentievoorbeeld V

4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(1.3-dioxo-2-azaindaan-25 2-yl)pentaan-1-on.

2-broom-4-methyl-l-(4-methylfenyl)pentaan-l- ; on (13,5 g; 50 mmol) en kaliumftaalimide (9,26 g; 50 : mmol) werden grondig gemengd en gedurende 2 uren verhit j i op 160°C. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemengsel j 30 bedeeld met ethylacetaat (100 ml) en met water (50 ml). j

De resulterende organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel. De organische oplossing werd vervolgens | gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk in- j gedampt. Het residu werd gekristalliseerd door behandeling 35 met hexaan en de resulterende kristallen werden herkristal- ! liseerd uit hexaan, waarbij 12,2 g van de beoogde verbin- * - 34 - ding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 73 %) .

Referentievoorbeeld VI (IRS.2RS)-2-amino-l-fenylheptaan-l-ol.

5 Azijnzuuranhydride (10 ml) werd toegevoegd aan (1RS.2SR)-2-amino-l-fenylheptaan-l-ol (4,15 g; 20 mmol) en het mengsel werd gedurende 10 minuten op 70°C verhit. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemengsel uitgegoten in water (100 ml), waaraan chloroform was toege-10 voegd, gevolgd door een geleidelijke toevoeging van een waterige natriumhydroxyde-oplossing. De aldus basisch gemaakte oplossing werd geëxtraheerd met chloroform en het extract werd gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd door de destillatie onder verminderde druk, waarbij een kleurloze 15 olie werd verkregen. De olie werd afgekoeld met ijs en ver volgens werd thionylchloride (20 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gëdurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Water (30 ml) werd in beperkte hoeveelheden voorzichtig toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren onder 20 terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd afgekoeld en ver volgens bedeeld met water. Na de wassing van het mengsel met ether werd de resulterende waterige laag afgescheiden en basisch gemaakt met een waterige natriumhydrojyde-oplos-j sing. Het mengsel werd driemaal met chloroform geëxtraheerd : 25 en gedroogd. De organische oplossing werd onder verminder de druk ingedampt, waarbij witte kristallen werden verkre-i . ! gen. De kristallen werden herkristalliseerd uit hexaan, waarbij 2,73 g van de beoogde verbinding in de vorm van wit- i ' '. ; te kristallen werden verkregen (opbrengst 66 %). j

30 Referentievoorbeeld VII

(IRS.2SR)-2-amino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentaan-l-ol. i 2-hydroxyimino-1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl- pentaan-l-on (8,72 g; 37,1 mmol) werd opgelost in azijnzuur (88 ml). De oplossing werd bedeeld met 5 % palladium-35 houtskool (0,87 g) en de reactiecomponent werd katalytisch gehydrogeneerd onder normale druk en bij 80°C totdat water- ! - 35 - stof was geabsorbeerd in een molaire hoeveelheid van driemaal die van de reactiecomponent. Na de verwijdering van de katalysator door filtratie werd het azijnzuur onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd opgelost in 5 IN. chloorwaterstofzuur (80 ml). De oplossing werd twee maal gewassen met ether (30.ml) en de waterige laag werd basisch gemaakt.met een 20 %'s waterige natriümhydroxyde-oplossing. De aldus behandelde waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met chloroform en de extracten werden gecom-10 bineerd en vervolgens éénmaal gewassen met pekel. Het re sulterende extract werd gedroogd boven natriumsulfaat en het oplosmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarbij lichtgeelachtige kristallen (6,80 g) werden verkregen. De kristallen werden herkristal-15 liseerd uit benzeen en hexaan, waarbij 5,24 g van de beoogde verbinding in de vorm van witte kristallen werden verkregen (opbrengst 63 %).

Referentievoorbeeld VIII

(1RS.2SR)-4-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)-20 pentaan-1-ol-dihydrochloride.

i Een mengsel van (IRS.2SR)-2-amino-4-methyl-l- ; •fenylpentaan-l-ol (40,6 g; 210 mmol) en l-(3-chloorpropyl)-piperidine (34,0 g; 210 mmol) werd bij 50-70°C samengesmolten in een stikstofatmosfeer. Het mengsel werd vervolgens 25 op een oliebad van 110-120°C gedurende 3 uren verhit. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemengsel onder verhitting opgelost in ethanol (750 ml), gevolgd door toevoeging ; van geconcentreerd chloorwaterstofzuur (17 ml). Het mengsel werd afgekoeld en de geprecipiteerde kristallen werden j 30 door filtratie verzameld. De kristallen werden weer gesus- i ! · i pendeerd in ethanol (1200 ml) en gedurende 1 uur onder terug-vloeikoeling verhit. Het mengsel werd afgekoeld en de re- ; sulterende kristallen werden door filtratie verzameld, gewassen en vervolgens gedroogd, waarbij 58,8 g van de bë-35 oogde verbinding als witte kristallen werden verkregen (opbrengst 72 %). Smp. = 268-270°C (ontleding).

- 36 -

Aminoalkoholen, bruikbaar als uitgangs-verbindingen voor de verbindingen volgens deze uitvinding, werden gesynthetiseerd onder de gecombineerde toepassing van de processen, geïllustreerd in de referentie-voorbeel-5 den (Proces A: referentie-voorbeelden I, II, IV en VIII;

Proces B: referentie-voorbeelden VI en VIII; Proces C: referentie-voorbeelden VII en VIII; Proces D: referentie-voorbeelden V, HI, IV en VIII; en Proces E: ref erentie-voorbeelden V, II, IV en VIII). De aldus verkregen uit-10 gangsverbindingen zijn aangegeven in tabel E.

8501579 : * - 37 - cn α) λ <_< a ai < < *c o

Vi , '

E

«'—'V ,Ρ—N ·"“-* ^~N p--'*. /“V y—N j \ 0^01010) (31 Οι Oi Oi β O' β β β β β c β β -hg -Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η Πθ Ή Ό Ό Ό Ό Ό .Ό Ό Ό φ Ό ^ ' φ Φ φ φ φ φ φ φ ΗΦ CJ i—J *—J ι—1 ι—ϊ *—ί ι—I r-l r-\ Ρ ιΗ Ο Ρ Ρ ρ ρ .μ Ρ -Ρ Ρ β Ρ ; W β β β β β β β β Ο β _! 0 0 0 00 Ο 0 0 ---0 U ~ ~ ~ W W W ~ W ,Ο ~

“ CN Ο Ο VO f· . Γ** «Ο CN ο ι—I

04 t ιΗ ττ γ·» ν· ιο νο m m η ν·

• ft Ν Ν Μ Ν Ν (Μ CN CN CN CN

Λ W I I ι ι ι I I I ι j 04 Ζ2 ο co co ^ νο w ο ιηο .CJ iP CO VO Ν* VO VO Π ΓΟ *^rr

/"'λ CN CN CN CN CN CN CN CN ffl (N

^j ________“ CN - ——-—-

Η-I

** Oooo CJ ’ o m — f*i «-» η λ

^oi . e * E . · E ' · E

?! . rn ^ N- o in O n· Ο ν’ O

CJ . os^cScncNtucNajcNcucNajcncs Φ £ “ W # ι 2 . + S + S I 2 .cs .01

5 .0) CN CN CN CN CN CN

s cn cn cn cn p^cn p-^o ~ο. cn cn Η Z M EOSOSOSgVOgVOgVO. aVOCSCi W P r-1 r—{ *-? r-4 u—ι ** u—« r*· u—ι r* l—ι r*. __J _j 3 V« 3 = &H _ Λ"03 P ·' 5 _/ β cnooscjcnocso VJ 0-. CN -—p CN - CN —· CN — \ ^ **·**** ’ /^λ oi tn cn cis

\V/ ) ) H Pp rH r—I

X , C in m in tn in in m ,m ν·ν·

X E E E E E E E E EE

cncnnnmn mm mm mm n m

m m m mE EEEEE EE EE EE mm E E

CJCJ CJ CJ CJ CJ EEUU

E a u cj cj V v v v v v cj cj v V V e E E E e e Ve ksucjo a cj cj ecj

CJ CJ CN CN CN CN CN CNCJCN

I I E E E E E E l E CJ CJ CJ U CJ CJ (J

1 I I I I I I

850 1 57 § LL- * - 38 - 0 r r cn g ^uucnocuucwKirt: o u

CU

/«~S O—N K-S **"·* /*\ Λ /«, X—S /-S

Di Cn O'ö' O'O' & — ty tn tn tn c cj fi ö ö ö c σ> c α c c •M -Η -Η Ή Ή -Η Ή ΰ -Η Ή Ή ·Η *d Ό ό ts 'ö ts a ^'d 'd ό τ) φ φ φ φ φ φ oj Td α) φ -φ φ I—I I—I I—I r-H i-H r—I i—I Φ j—I i—I —| i—[ +) +1 +) +1 +1 +1 -+) ,.+ +> +)+1+1 ,, g g g g g g g -y g ö c c

vJ OOOOOOOUO OOP

0 S’.'-'-' - s^ s_^ 3 rj . co oo vo m σ» vo r-ι vo η σί m o , * «Nrdin-^in^vnr'iDr'in'a*

c CN(NiNcNCNCN<NfM(Nr+CNfM

Gn W I I I I I I I I I I I I

73 vnvoinor-fnoinococNcD

λ~'\ ''^νΠ'^Γιη^ΐ'ιηΓ'νη Γ'ΐηη

fW\ VOOlCSCNCNCNCNfMCMtNiNiN

U s +-1 CM ---------:--—-- _ u 0 +—n w rO +-s.

Ö1 CN

IH ÏJ3 ^ > ^-L aaacnacnaaaaaSaj m ~ acflc/iacnacnc/iacnais:

d J*3 <M01CNCNCNCNC\|<NCNCN<N

£ U .¾ ^ - " " - . n „ a +j. cnwcncocnwc/jwcnwcn ~ a H 3 (daaaaaaa acsaasvo ^ v Mr-lr-i<—I r-i r-1 r-i ι-i rH iH i—I i—| i—1«- d Vci *7 ° X) HI / ^ -H ·'

d +3 —/ 4-j cn U

>J_r_

- X

C ^ruiuitnmvnmininininvo ro r—I r-f

mmmmms &j&jO O

a E B B a U I I 1 I

X EUCJCJCJOO^^rr'TE

1 I I I I I

CN (Ή ΓΗ rr r? uuuoouuouuouououuuuouuuu

03 VVVV.VVVVVVVV

e a a a a a a a ^ ·** »-·

ucjuo uoGGooG G

JN ^CN ^CN CNfNCNCNCNCNCMrM

GGGoGuuuGuou

I I I I I I I I I I I I

850 1 57 0U_ * - 39 -

L

J

to φ ι< rfj Λ; c re < o u & D'b'D't7>'b'ty&>0>D'.0'· c c c c c c c c c c

Ή -P v-H ·Ρ ·Ρ -Η -P *P -P *P

Ό >0 >d Ό Ti Ti „Ti Ti Ti Ti

'— d) <U (U CD CU Q) CU O) <L) <D

O i—I i—I i—I i—I i—I i—t i—I i—I i—I i I

o -P -P-P-P-P -P -P-P-P-P

_ C C C C C C C C c c rP 00 0 00 00 0 00

Q ·«-/ >w» S»/ NP s-/ *w> >«<· < •W' W

S •''rH r'-cotnoj.Hr-'rPtn , g'mvocNinnvo-V'voinin

c W CNCNCVJ<NICN<N<N CNCN<N

^ I I I I I ! I I I I

iC iHCTimr'CNr-l raUD Om cnmcNincocomvoin in

CNCN<NCN<N<N CN <N CN CN

2: -________-

CN

M

— CJ

tn cn 0 “ > cncswpiwpcitncjscnc; ft _ (l Kracntocütn. κο]κω £ jr: .^ cncncncncncncncncncn

_ 'P +J

3 njcncncncncncncn-cncnco

M 3 ft «33«3ci CC PC CC CC

^ ^ l*P 1—I rp rH r—J i—J i—I i—| rp rH

0) \ -P

Λ a /-^ Ή (0 3/ c

Eh O —( O

\_ u

• X

Cinininininminintnin

>P-*kL«M^kM^kk4ki»tkM·—ikC

| __ — m cn mncnmcncnmaii: m 33K3333nn3 O OCJUUUO~>pU ^ vncNCNmrn^ T-KKvn

/^1 -»·* />—>» ^ >—N ^-s f\ rj ^-N

(N CN CN CN CN (N CN CNCN<N

CC Ή h-« υΟΟΟΟΟΟ^^Ο 850 1 5/i 1 1 1 1 1 1 1 ii η 1 : * - 40 - *

Referentievoorbeeld IX

(4S.5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-1.3-oxazolidine-2-on.

(1R.2S)-2-amino-4-methyl-l-fenylpentaan-l-ol (96,64 g; 0,5 mmol) werd opgelost in chloroform (800 ml), 5 gevolgd door toevoeging van water (400 ml), en het mengsel werd met ijs afgekoeld. Ethylchloorcarbonaat (47,5 ml) werd druppelsgewijze onder roeren bij een temperatuur beneden 10°C toegevoegd. Een verdere hoeveelheid ethylchloorcarbonaat (47,5 ml) en een 7,5 N. waterige natriumhydroxyde-10 oplossing (150 ml) werden druppelsgewijze bij dezelfde temperatuur als hierboven vermeld toegevoegd. Deze druppelsgewijze toevoegingen werden gelijktijdig voltooid. Het resulterende mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende nog 30 minuten continu geroerd. Een organische laag werd 15 afgescheiden en een waterige laag werd geëxtraheerd met chloroform (80 ml). De gecombineerde organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in tolueen (1,5 liter) en 200 ml van het tolueen werden vervolgens door 20 destillatie verwijderd. Aluminiumisopropoxyde (2,0 g) werd toegevoegd en het mengsel, werd gedurende .1 uur onder terug- j vloeikoeling 'verhit. 800 ml van het tolueen werd door ! destillatie verwijderd teneinde als bijprodukt gevormde alkoholen te verwijderen, n-hexaan (600 ml) werd onder roe- ! 25 ren aan het residu toegevoegd en men liet de oplossing ge- j | durende de nacht staan. De geprecipiteerde witte kristal- | | len werden door filtratie verzameld en tweemaal gewassen j met een 1:1 gemengd oplosmiddel (300 ml), van tolueen en j : ί ; n-hexaan en vervolgens eenmaal met n-hexaan (300 ml·),. De j 30 kristallen werden gedroogd, waarbij 104,5 g van de beoogde ! verbinding werden verkregen (opbrengst 95 %).· Smp. = I 163-164°C. ! - -25 ! / <x_/': -137,4° (c 1,016, CHC13) KBr* — 1 35 IR V (cm ): 3260, 2960, 2945, 1750, 1735, 1350, 1250, i max | 1220, 1050, 995, 975, 950, 740, 725, 695 i 850 1 5 7 9 : ' - 41 - *- * * NMR (CDC13) δ: 0,79 (3H, d, J=6Hz, CH3) 0,81 (3H, d, J=6Hz, CH.^) 0,90-1,70 (3H, m, CH2CH(CH3)2) 5 o 3,96-4,28 (1H, CNHCH) 5,70 (1H, d, J=8Hz, PhCH) 6,87 (1H, breed s, NH) 7,32 (5H, m, aromatische protonen).

10 j ! ί ; 150 1 57 8

Claims

1. Een 1.3-oxazolidine-2-on-derivaat met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkyl- 5 groep met 3-8 koolstofatomen, X een waterstof- of halo- geenatoom of een lagere alkyl- of lagere alkoxygroep en n een geheel getal van 4-6 voorstellen, of een zuuradditie-zout daarvan.

2. Werkwijze ter bereiding van een 1.3-oxa- 10 zolidine-2-on-derivaat met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkyl-groep met 3-8 koolstofato-men, X een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl-of lagere alkoxygroep en n een geheel getal van 4-6 voorstellen, Of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, 15 dat men een verbinding met de formule 2, waarin R, X en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een dialkylcarbonaat of een verbinding met de formule 3, waarin Y een halogeenatoom of een trichloor- ; methyloxygroep voorstelt, en men het reactieprodukt even-20 tueel omzet in een zuuradditiezout daarvan.

3. Werkwijze ter bereiding van een 1.3-oxa- ! zolidine-2-on-derivaat met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 3-8 koolstofatomen, i | X een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl- 25 of lagere alkoxygroep en n een geheel getal van 4-6 voor- j stellen, of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, j dat men een verbinding met de formule 2, waarin R, X en n | ; de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een verbinding met de formule 4, waarin R^ een lagere 30 alkylgroep voorstelt, onder vorming van een verbinding met j de formule 5, waarin R, R^, X en n de hoven aangegeven betekenissen bezitten, de laatstgenoemde verbinding verhit j' in tegenwoordigheid van een base teneinde deze te cyclise- j ren, en het reactieprodukt eventueel omzet in een zuur- | · 35 additiezout daarvan. i .....

..... 4. Werkwijze ter bereiding van een 1.3-oxazo-1 8501579 *, -V$- m * ψ lidine-2-on-derivaat met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 3-8 koolstofatomen, X een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl-of lagere alkoxygroep en n een geheel getal van 4-6 voor-5 stellen, of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men, in tegenwoordigheid van kaliumcarbonaat of natrium-carbonaat, een verbinding met de formule 6, waarin R en X de boven aangegevenbetekenissen bezitten, in reactie brengt met een verbinding met de formule 7, waarin Z een 10 halogeenatoom of een tosyloxy-, mesyloxy- of acetoxygroep voorstelt en n de boven aangegeven betekenis bezit, en het reactieprodukt eventueel omzet in een zuuradditiezout daarvan.

5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 15 dat het als actief bestanddeel een verbinding als gede finieerd in conclusie 1 bevat.

6. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 . i : i | t ; ! I i 8501578