HU199132B

HU199132B - Process for producing 1,3-oxazolidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU199132B
Application number: HU852082A
Authority: HU
Inventors: Mitsuo Masaki; Haruhiko Shinozaki; Masaru Satoh; Naoya Moritoh; Koichi Hashimoto; Toshiro Kamishiro
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1985-05-30
Publication date: 1990-01-29
Also published as: CS392785A2; NZ212143A; GB2165237A; MX161397A; FR2571052A1; US4644063A; SE8502525L; MX21592A; DE3519261C2; JPS6183170A; AU4469785A; HUT39168A; FR2571052B1; NL193191B; ES8800571A1; DK230185A; RO91422A; SU1431679A3; SE463100B; ES543517A0

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletíí l,3-oxazolidin-2-on-származékokat és savaddíciós sóit állítjuk elő, a képletben

R jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 4, 5, 6.

A technika állásából ismeretes, hogy a glutaminsav a magasabbrendű állatok központi idegrendszerére és az alacsonyabbrendű állatok neuromuszkuláris csatlakozásaira ingerlő neurotranszmitterként (mediátorként) hat. A glutamátok neurotrnaszmitter szerepéről jelent meg például összegfoglaló ismertetés „Glutamate as a Neurotransmitter**

G.D. Chiara and G.L. Gessa által kiadva,. Raven Press, New York, 1981 és H.M. Gerschenfeld; Physiol. Rév., 53, 1 —119 (1973) irodalmi helyeken Oleny és társai a Brain Rés., 77 507—512 (1974) megjelent cikkükben glutaminsav agonistákat, mint például

2-karboxi-3-karboximetil-4-izopropeniI-pirrolidin-t és iboténsavat ismertetnek. Ezek a savak magasabbrendű állatoknak adagolva disztópiát, 'merevséget, reszketést és görcsöt idézhetnek elő.

Ismeretes, hogy az öregedés folyamán a központi- és perifériális idegrendszer hipergiájának következtében Parkinson-kór, mozgató neuron rendellenesség, elmebaj, reszketés, gerincagyi-kisagyi degeneráció, stb. betegségek alakulhatnak ki. Ezeknek a betegségeknek a kialakulása az idegrendszer meghatározott fajlagos részei vagy a teljes hipergia idegsejt veszteségének következtében a serkentő- és gátlóidegek közötti egyensúly megbomlására (mint például a glutaminsav és a GABA közötti egyensúly) vezethető viszsza, amint azt Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69 (1973) irodalmi helyen ismertetik.

Fentiek következtében azok a gyógyszerek, amelyek szelektíven képesek a glutaminsav blokkolására, használhatók neuropátia kezelésére, amelyből nagyon gyakran szenilitás alakulhat ki és ami szédülést, testtartás deformációt, görcsöt, remegést, stb. okozhat.

A glutaminsav inszekticidek neuromuszkuláris csatlakozásaira serkentő transzmitterként hat. Ily módon azok a kemikáliák, amelyek képesek a glutaminsav blokkolására, csökkentik és gyengítik az inszekticidek mozgékonyságát és ezért a mezőgazdaságban ezek elleni védelemben hatásosan alkalmazhatók (Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983)).

Ügy találtuk, hogy az (I) általános képletű l,3-oxazolidin-2-on-származékok blokkoló hatásúak a glutaminsavra és relaxáló hatásúak a neuraxiális izmokra, azaz anaemiás decerebrált minták merevségét csökkentik és feloldják.

Ezért ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók görcsös paralízis és merevség kezelésére, valamint mozgászavar, athetosis, mioklónus, tic, reszketés, rendellenes izomtónus és ballismus, ezen belül is például a Parkinson-kór, chorea, epilepszia megszüntetésére vagy enyhítésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületeket, mint például a 4-metil-5-fenil-3-(2-piperidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-ont a Zikolova et al: Farmatsiya (Sofia), 14, 16—21, (1964) és Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Búig. Akad. Nauk., 12, 217—226 (1969) irodalmi helyeken és a 4-metiI-5-fenil-3-(2-pirrolidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-on-t a Zikolova et al: Farmatsiya (Sofia), 14, 16—21 (1964) irodalmi helyen ismertetnek.

Megjegyezzük, hogy Zikolova és társai közleményeikben nem tesznek említést az előállított vegyületek farmakolögiai hatásáról. Nikolova szerint a 4-metil-5-fenil-3-(2-piperidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-on fájdalom-csillapító hatású, de sem görcsoldó, sem neuraclális izomelernyesztő hatással nem rendelkezik. Ezzel összhangban kísérleteinkben mi is megállapítottuk, hogy az utóbbi vegyület neurociális izomelernyesztő hatása nagyon gyenge.

Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek a glutaminsav blokkolása mellett, csökkentik a merevséget és elernyesztő hatásúak is.

Fenti célkitűzésűnket új l,3-oxazolidin-2-on-származékok előállításával valósítottuk meg. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű l,3-oxazolidin-2-on-származékokat és savaddíciós sóit, a képletben R jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 4, 5, 6;

a következő eljárás-változatokkal állíthatjuk elő.

a) Egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, X és n jelentése a fentiekben megadott — egy dialkil-karbonáttal vagy egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése halogénatom vagy triklór-metil-oxi-csoport — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket savaddíciós sóvá alakítjuk.

b) Egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, X és n jelentése a fentiekben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, R,, X és n jelentése a fentiekben megadott — egy bázis jelenlétében melegítéssel ciklizáljuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

c) Egy (VI) általános képletű vegyüle-2199132 tét — a képletben R és X jelentése a fentiekben megadott — kálium-, vagy nátrium-karbonát jelenlétében egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben Z jelentése halogénatom, tozil-oxi-, mezil-oxi-, vagy acetoxicsoport, n értéke a fentiekben megadott — reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek képletében R jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, akkor ez lehet például propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, 1 -metil-etil, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, Ι-metiI-pentiI-, 4-metil-pentil-, 1 -metil-hexil-,

5-metil-hexil-,· 1-metil-heptil-, 6-metil-heptil-,

1,1 -dimetil-propil-, 1-etil-butil-csoport, stb., X helyében 1—4 szénatomos alkoxicsoport jelenthet metoxi-, etoxi-, vagy propoxicsoportot. X jelentésében halogénatom alatt klór-, bróm-, vagy fluoratomot értünk.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formái, azaz cisz-izomerjei (4RS.5SR) transz-izomerjei (4RS, 5RS) és optikai izomerjei (4R, 5S), (4S, 5R), (4R, 5R) és (4S, 5S) is előállíthatok.

A találmány szerinti eljárás részleteit a következőkben mutatjuk be.

a) eljárás

Az A) reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy dialkil-karbonáttal vagy egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióvázlatban az általános képletekben szereplő szubsztituens-jelentések a fentiekben megadottak. A reakciót egy alkáli-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében, víz és valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószer, mint például éter vagy kloroform, heterogén elegyében — 10°C —- 10°C hőmérsékleten játszatjuk le. 1 mól (II) általános képletű vegyülethez előnyösen 2—4 mól diaikit-karbonátot vagy (III) általános képletű vegyületet használunk. A reakcióidő 0,5—2 óra.

b) eljárás

A B) reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében, melegítéssel ciklizáljuk. A reakcióvázlatban-az általános képletekben szereplő szubsztituens-jelentések a fentiekben megadottak. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek közötti reakciót alkáli-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében, víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer, mint például dietil-éter vagy kloroform, heterogén elegyében, — 5°C — 15°C hőmérsékleten játszatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületet egy bázis, mint például nátrium-etilát vagy alumínium-izopropilát jelenlétében, oldószerben, mint például to4 luolban vagy xilolban, 100—140°C hőmérsékleten melegítve ciklizáljuk. 1 mól (II) általános képletű vegyülethez előnyösen 1—2 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk. A reakcióidő 0,5—2 óra.

c) eljárás

A C) reakcióvázlat szerint egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII). általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben szereplő szubsztituens-jelentések a fentiekben megadottak. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti reakciót egy gyenge bázis, mint például kálium-, vagy nátrium-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben, mint például acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A (VI) általános képletű vegyület 1 móljához előnyösen 1—2 mól (VII) általános képletű vegyületet és legalább 2 mól gyenge bázist használunk. A reakcióidő 2—50 óra. A (VII) általános képletű vegyületet előnyösen hidroklorid só formájában alkalmazzuk, mivel ez stabilabb vegyület.

A fenti reakciók kiindulási anyagaként alkalmazott (II) és (VI) általános képletű vegyületeket a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlat szerint a (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet kálium-ftálimiddel reagáltatunk vagy egy savkloriddal Friedel-Crafts-féle módszerrel acilezzük benzolos oldatban, alumínium-klorid katalizátor jelenlétében. A savkloridot egy (IX) általános képletű vegyületből tionilkloriddal állítjuk elő. A (X) általános képletű vegyületeket egy redukálószerrel, mint például nátrium-ciano-bórhidriddel vagy alumínium-izopropoxiddal, egy (XI) általános képletű vegyületté redukálunk. A kapott (XI) általános képletű vegyületeket hidrazin-hidráttal egy (XII) általános képletű vegyületté hidrolizálunk. A (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületek hidrogénezésével — palládium-katalizátor alkalmazásával — is előállíthatjuk. Egy (XII) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (II) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XII) általános képletű vegyületet egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel ragáltatva (VI) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Sóképzőként használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, fumársavat, citromsavat, maleinsavat vagy oxálsavat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül megemlítjük a következőket:

-3199132

1. vegyület: (4RS, 5SR) -4 (1 -metil-etil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3oxazolidin-2-on

2. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-metil-etil)-5 fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

3. vegyület: (4RS,5RS)-4-(2-metil-propib)_7í

-5-f enil-3- (3-piperidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

4. vegyület: (4RS,5RS)-4-(2-metii-propil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil )-I,3-oxazolidin-2-on

5. vegyület: (4S,5R)-4-(2-metil-propil)-5-feni 1-3-(3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidin-2-on

6. vegyület: (4R,5S)-4- (2-metil-propil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidin-2-on

7. vegyület: (4S,5S)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

8. vegyület: (4R,5R)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

9. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-metil-etil)-5-fenil-3- (3-pi r rol id ino-propii) -1,3-oxazolidin-2-on

10. vegyület: (4RS.5RS)-4-(1-metil-etil)-5-fenil-3- (3-pírról idino-propií) -1,3-oxazolidin-2-on

11. vegyület: (4RS,5SR)-4- (1 -metil-etil)-3- [3- (perhidroazepin-1-il)-propii] -5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on

12. vegyület: (4RS,5RS)-4-(1-metil-etil)-3-[3-(perhidroazepin-l-il)-propil] -5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on

13. vegyület: (4RS,5SR)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3-(3-pirrolidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

14. vegyület: (4RS,5RS)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3- (3-pirrolidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

15. vegyület: (4RS.5SR)-4-(2-metil-propiI)-3- [3- (perhidroazepin-1-il)-propii] -5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on

16. vegyület: (4RS,5RS)-4-(2-metil-propil)-3- [3- (perhidroazepin-1-il)-propil-5-feni!-l,3-oxazolidin-2-on

17. vegyület: (4S.5R)-4-(2-metil-propil)-3- [3- (perhidroazepin-1-il) -propil-5-fenil-1,3-oxazolidin-2-on

18. vegyület: (4R,5S)-4-(2-metil-propil)-3 - [3- (perhidroazepin -1 -il) -propil]-5-fenil-l ,3-oxazolidin-2-on

19. vegyület: (4S.5S)-4-(2-metil-propil)-3-[3- (perhidroazepin-1 -il) -propii] -5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on

20. vegyület: (4R,5R)-4-(2-metil-propil) -3- [3- (perhidroazepin-1-il) -propil-5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on

21. vegyület: (4RS,5SR)-5-(2-metíl-feniI)-4- (2-metii-propiI) -3- (3-piperidino-propil) - 1,3-oxazolidin-2-on

22. vegyület: (4RS,5RS)-5-(2-metil-fenil)-4- (2-metil-propil) -3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

23. vegyület: (4RS,5SR)-5-(3-metil-fenil)-4- (2-metil-propil)-3-(3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

24. vegyület: (4RS,5RS)-5-(3-metil-fenil)-4- (2-metil-propil) -3- (3-piperidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

25. vegyület: (4RS,5SR)-5-(4-metil-fenil)-4- (2-metil-propil)-3- (3-piperidino-propil) - 1,3-oxazolidin-2-on

26. vegyület: (4RS,5RS)-5-(4-metil-fenil)-4- (2-metil-propil)-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

27. vegyület: (4RS,5SR)-5- (4-metoxi-fenil)-4- (2-metil-propil) -3- (3-piperidino-propil) - 1,3-oxazolidin-2-on

28. vegyület: (4RS.5RS)-5-(4-metoxi-fenil)-4- (2-metil-propil) -3- (3-piper i d ino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

29. vegyület: (4RS.5SR)-5-(4-fluor-fenil)-4- (2-metil-propil)-3- (3-piperidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

30. vegyület: (4RS.5RS)-5-(4-fluor-fenil)-4- (2-metil-propil)-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

31. vegyület: (4RS.5SR)-5-(4-klór-feniI)-4- (2-metil-propil) -3- (3-piperidino-propil) - 1,3-oxazolidin-2-on

32. vegyület: (4RS,5RS)-5-(4-klór-fenil)-4- (2-met il-propil)-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

33. vegyület: (4RS.5RS) -5-fenil-3- (3-piperidino-propil )-4-propil-l,3-oxazolidin-2-on

34. vegyület: (4RS.5SR)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -4-propil-1,3-oxazolidin-2-on

35. vegyület: (4RS,5RS)-4-butil-5-fenil-3-(3-piperidino-propil) -1,3-oxazol idin-2-on

36. vegyület: (4RS,5SR)-4-butil-5-fenil-3-(3-piperidino-propil) -1,3-oxazoli, din-2-on

37. vegyület: (4RS,5RS)-4-pentiI-5-fenil-3- (3-piperidino-propi 1) -1,3-oxazol idin-2-οη

38. vegyület: (4RS,5SR)-4-pentil-5-fenil-3-(3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

39. vegyület: (4RS,5RS)-4-(3-metil-butil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3 -oxazolidin-2-on

40. vegyület: (4RS,5SR)-4-(3-metil-butil)-5- feni I-3- (3-piperidino-propil) -1,3 -oxazolidin-2-on

41. vegyület: (4RS,5RS)-4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

42. vegyület: (4RS,5SR)-4-hexil-5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-οπ

43. vegyület: (4RS,5RS)-4-hexil-5-fenil-3-(3-pirrolidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

44. vegyület: (4RS,5SR)-4-hexil-5-fenil-3-(3-pirrolidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

-4199132

45. vegyület: (4RS,5RS)-4-hexil-3-[3-(perhidroazepin-l-il)-propil] -5-fenil-1,3 -oxazolidin-2-on

46. vegyület: (4RS,5SR)-4-hexiI-3-[3-(perhidroazepin-l-il)-propil] -5-fenil-1,3-oxazolidin-2-on

47. vegyület: (4R,5R)-4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

48. vegyület: (4R,5S)-4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

49. vegyület: (4S,5S)-4-hexil-5-fenil-3-(3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

50. vegyület: (4S,5R)-4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

51. vegyület: (4RS.5RS) -4-heptil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

52. vegyület: (4RS,5SR)-4-heptil-5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

53. vegyület: (4RS,5RS)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-4-oktil-l,3-oxazolidin-2-on

54. vegyület: (4RS,5SR)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-4-oktil-l,3-oxazolidin-2-on

55. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-metil-butil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

56. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-metil-butil)-5- feni 1-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazoIidin-2-on

57. vegyület: (4RS,5RS)-4-(4-metil-pentil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

58. vegyület: (4RS,5SR)-4-(4-metil-pentil)-5-feniI-3- (3-piperidino-propil) -l,3-oxazolidin-2-on

59. vegyület: (4RS,5RS)-4- (1 -metil-peritil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

60. vegyület: (4RS,5RS)-4- (l-metil-pentil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propiI)-1,3-oxazoIidin-2-on

61. vegyület: (4RS,5RS)-4- (5-metil-hexil)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidÍn-2-on

62. vegyület: (4RS.5SR)-4- (5-metil-hexil) -5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

63. vegyület: (4R5,5RS)-4- (l-metil-hexil)-5- feni 1 -3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

64. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-metil-hexil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

65. vegyület: (4RS,5RS)-4-(6-metil-heptil)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidin-2-on

66. vegyület: (4RS,5SR)-4-(6-metil-heptil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on

67. vegyület: (4RS,5RS)-4- (1-metil-heptil)-5-fenil-3- (3-piperidÍno-propíl) -1,3-oxazolidin-2-on

68. vegyület: (4RS.5SR)-4- (1 -metil-heptil) -5-fenil-3-(3-piperidino-propil )-l,3-oxazolidin-2-on

69. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l,l-dimetil-propil) -5-fenil-3- (3-piperidino-propil) - l,3-oxazoiidin-2-on

70. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l,l-dimetil-propil) -5- f eni 1 -3- (3-piperidino-propil) -1 ,3-oxazolidin-2-on

71. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-etil-butil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil )-1,3-oxazoIidin-2-on

72. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-etil-butil)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidin-2-on.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát glutaminsav blokkoló-, neuraciális izom-lazító hatásvizsgálatokkal (merevség csökkentő hatás, és anaemiás decerebrált minták merevségét feloldó hatás) állapítottuk meg. Meghatároztuk a vegyületek toxikusságát is. Az összehasonlító vizsgálatokban a következő vegyületeket használjuk:

1. összehasonlító vegyület: toluperizon-hidrokíorid

2. összehasnlító vegyület:

(4RS.5SR) -4-metil-5-fenil-3- (2-piperidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-on-hidrokIorid

3. összehasonlító vegyület:

(4RS.5RS) -4-metil-5-fenil-3- (2-piperi dino-etil) -1,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid

4. összehasonlító vegyület:

(4RS,5SR)-4-metil-5-fenil-3-(2-pirrolidino-etil) -1,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid

5. összehasonlító vegyület:

(4RS,5RS)-4-metil-5-fenil-3-(2-pirrolidino-etil) -1,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid.

1. Vizsgálat

Anaemiás decerebrált merevségoldó hatásvizsgálat

Egy anaemiás decerebrált rigidítás mintát készítünk Fukuda és társai által a Japán J. Pharmacol., 24, 810 (1974) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Éteres érzéstelenítés mellett hímnemű Wistar patkányok (testsúly 270—350 g) nyakát, bemetszük. Miután a légcsövet és a közös nyaki verőér-artériákat feltártuk a légcsőbe, majd ezután a kétoldali közös nyaki verőér-artériákba kan ült vezetünk be és a nyelőcsövet kétszeresen elkötjük és kivágjuk. Ezután a nyakszirtcsontot feltárjuk és ezen át á kétszeresen elkőtött központilag megnagyobbítható bazális artériához egy köralaú lyukat nyitunk. Ahogy az érzéstelenítés múlik, az állatok mellső lábai bemerevednek. A merev állapotú állatok mellső lábainak (M. triceps brachii) izoreagálását elektromos izomvizsgálattal (EMG) mérjük. Az EMG jeleket 10 percenként összegyűjtve 5

-5199132 hisztogram formájában regisztráljuk.-A vizsgált vegyületek merevségre gyakorolt hatá-. sát a megszüntetés sebességében fejezzük ki. A megszüntetés mértékét a hisztogram alapján határozzuk meg. A vizsgálandó ve- 5 gyületek fiziológiás sóoldatban oldva (3 mg/ /kg) dózisban az állatok combi vénáján keresztül adagoljuk be. A megszüntetés mértékét a következő egyenlet alapján számítjuk ki: W

Megszüntetés mértéke (%)=^-X 100 az egyenletben „a“ jelentése a vizsgálati vegyületek beada- 15 golása után 10 perccel a csökkent EMG pulzus területe a hisztogrammon, „A“ jelentése EMG pulzus területe vegyület· beadagolás nélkül (kontroll).

Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk 20 össze.

1. táblázat

------------------------------------ 25

Vizsgált vegyü- Megszüntetés letek mértéke (g)

Találmány szerinti eljárással előállított vegyület

12.Ü

19.8 18.0 21.2

37.7

14.9

64.8 12.0 18.7 10.2 93.0

10.9

1. táblázat (folytatás)

Vizsgált vegyületek	Megszüntetés mértéke (£)
27	8.4
29	9.9
Összehasonlító vegyület 1	4.8
2	3.6
3	2.2
4	1.0
5	3.0

2-A vizsgálat

Glutaminsav blokkoló hatás tengeri rákok neuromuszkuláris csatlakozásainál A vizsgálatot Ishida és társai által a

J. Physiol., 298, 301—319 (1980) és Shinozaki és társai Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49—58 (1981) irodalmi helyeken ismertetett módszer szerint végezzük.

A vizsgálatban az állatok első mászó lábainak nyitó izmait használjuk. A neuromuszkuláris mintát egy olyan fürdőben tartjuk, amelyen szobahőmérsékleten állandó áramlási sebességgel egy fiziológiás oldatot áramoltatunk át. A fiziológiás oldat összetétele: 195 mmól NaCl, 18 mmól CaCl₂,

5,4 mmól glükóz. 3 mólos KCl-oldattal töltött üveg mikro-elektródát helyezünk az izomszál középponti részébe és regisztráljuk a muszkuláris sejtmembrán potenciáljának változását. A vizsgálati anyagok beadagolása előtt 5 perccel 10^-4 mól L-glutaminsavat adagolunk a fürdőbe. A vizsgálati anyagok glutaminsav blokkoló hatását a glutaminsav által előidézett depolarizáció megszüntetési arányszámával fejezzük ki. A vizsgálati adatokat a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat
Vizsgált vegyületek	A vizsgált vegyü-	Glutamin-
	let koncentrációja	sav biok-
	az oldatban	kóló hatás
	(mól)	(%)

A találmány szerin-

ti eljárással elő-
állított vegyület 3	2	X	1Ő“	89
4	2	X	ίο¹*	88
5	2	X	10'⁴	91
7	2	X	10“	92

-6199132

12 2. táblázat (folytatás)

Vizsgált vegyületek A vizsgált vegyület koncentrációja	Glutaminsav blokkoló hatás (Z)
	az oldatban (mól)
13	2 x 10**	80
17	2 x K?	90
35	2 x 1Ő⁵	68
36	2 x U⁵	53
37	2 x 10'⁵	58
40	2 x 10⁵	61
41	2 x 1Ö⁵	69

Összehasonlító vegyület

2	2 x 10,	0
4	2 x 10	45

2-B vizsgálat

Inhibitor hatás patkány kortikális neuron- 25 jaiban L-glutaminsav és analógjai által kiváltott válaszra

L-glutaminsavat a találmány szerinti eljárással előállított [(4S,5R)-4-(2-metil-propil)-3- [3- (perhidroazepin-1 - il)-propil I -5-fe- -jq nil-l,3-oxadiazolin-2-on-t patkány kortikális neuronjába iontoforetikusan alkalmazzuk több adagos üveg mikropipetta segítségével, ami 1 mólos L-glutaminsavval és 0,05 mólos találmány szerinti vegyülettel van megtöltve. 35 A vizsgálati módszer a következő irodalmi helyeken van ismertetve: M. Sakurai, Seitai no Kagaku, 36 (4), 416—418, 1985. és T.W. Stone, Microiontophoresis Pressure Ejection, IBRO Handbook Series, 8. kötet, Wiky, 1985. 49

A mikropipetta hegyét míkromanipulátor segítségével, a kapott legnagyobb glutamát válasz helyén rögzítjük, mely választ a sejten kívül meghatározott, az iontoforetikusan alkalmazott 1-glutamát hatására létrejött hatáspotenciállal fejezünk ki. ⁴⁵

Az 1. ábrán bemutatjuk a kortikális neuron reagálási sebességét az L-glutaminsav folyamatos állandó áramának alkalmazása és a találmány szerinti vegyület különböző meny- 59 nyiségeinek jelenléte mellett (az ordinátán a hatáspotenciálok frekvenciája, az abszciszszán az idő van ábrázolva). Az 1. ábrából jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított .vegyület gátolja a glutamát _g5választ, méghozzá mennyiségétől függően.

A 2. ábrán iontoforetikus glutamát ion pulzussal gerjesztett kortikális neuron reagálási sebességét regisztráltuk (0,2 Hz, 2 sec időtartam).

A találmány szerinti eljárással előállított ⁰⁰vegyület csökkenti az L-glutamát és három glutamát receptor agonista, azaz kainsav (2-karboxi-3-karboxi-metil-4-izopropeniI-pirrolidon), quisquelicsav, és N-metil-D-aszparaginsav által kiváltott hatáspotenciál frek- 65 venciáját. Ez a vizsgálat is megerősíti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület gátolja a glutamát választ patkány kortikális neuronjaiban.

3. vizsgálat

Akut toxicitás

A vegyületek akut toxicitását nőnemű ddN egereken „up and down“ módszerrel vizsgáljuk. A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban feloldjuk es az állatok caudalis vénájába adagoljuk. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

LD₅₀ (mg/kg, iv)

1	29
2	18
3	55
4	29
5	69
7	30
10	54
13	75
14	53
17	40
25	34
27	39
29	66
40	53

A találmány szerinti eljárást a következő előállítási példákon keresztül mutatjuk be.

1. példa (1) (4RS.5SR) -4- (1 -metil -éti 1) -5-fenil -3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin -2-on

755 mg (2,00 mmól) (lRS,2SR)-3-Metil-l-fenil-2- (3-piperidino-propil-amino)-bután7

-7199132

-1 -ol-dihidro-kloridot, 12 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 28 ml dietil-étert adunk. A reakcióelegyet addig kevertetjük, amíg tiszta oldatot kapunk, majd jéggel lehűtjük. A kapott oldathoz egy óra alatt 4 ml 20 tömeg% triklór-metil-klórszénsav-észtert (TCF) tartalmazó toluolos oldatot csepegtetünk. A TCF beadagolása után a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd egyszer sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott nyersterméket 7 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroform-metanol (20:1) oldószerelegyet használva. 613 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Hozam: 93%. Infravörös-spektrum (KBr pasztillában felvéve): cm^-12930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440, 1415, 1125, 1030, 755, 695

NMR-spektrum (CDCl₃-ban):

0,68 (3H, d, J=7Hz, CHCü₃),

0,89 (3H, d, J=7Hz, CHCH₃),

1,20-2,01 (9H, m, CH(CH₃)₂ suk. 491 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 85%. Olvadáspontja: 142—144°C (bomlik). Infravörös spektrum (KBr pasztillában fel⁵ véve): cm^-1

3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700. NMR-spektrum (CDC1₃:CD₃OD) = (6:1) 6: 0,65 (3H, d, J=7Hz, CHCH₃), ¹⁰ 0,86 (3H, d, J=7Hz, CHCHJ,

1,35-2,35 (9H, m, CH(CH₃)₂ ch₂ch₂n |-CH₂\ ^J }

L_r„/

-CH

2,70—3,88 (8H, m, CH₂CH₂CH₂N ,CH,),

CH₂

N \h.

),

CH₂CH₂N CH₂),

Lch₂

H r\

4,04 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz, Ο N), O

5,75 (1H, d, J=8Hz, CH-O),

6,78 (2H, s, -CH=CH-),

7,16—7,44 (5H, m, aromás protonok)

CH;

ch₂ /

2,12-2,52 (6H, m, CH₂N

), r\

2,92-3,30 (1H, m, O .NCH), y

H

3,54-4,00 (2H, m, O ?NCH),

Y

5,60 (1H, d, J=8Hz, Cü-O), 7,16—7,48 (5H, m, aromás protonok).

(2) (4RS.5SR) -4- (1 -metil-etii) -5-feniI-3- (3-piperidino-propil) - l,3-oxazolidin-2-on-fumarát

430 mg (1,30 mmól) (1) lépésben előállított vegyületet 4 ml etanolban feloldunk, majd az oldathoz 5 ml forró etanolban oldott 151 mg (1,30 mmól) fumársavat adagolunk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, a maradékot acetonban feloldjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet jéggel lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd háromszor acetonnal mos8

2. példa (1) (1 RS.2SR) -2- (N-etoxi-karbonil-N- (3-piperidino-propil) -amino) -4-metil-1 -fenil-pentán-l-ol

637 mg (2,00 mmól) (1RS, 2SR)-4-me40 til-1 -f enil-2- (3-piperidino-propil-amino) -pentán-l-ol-t 6 ml kloroformban feloldunk és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Az oldathoz állandó kevertetés közben másfél óra alatt 543 mg (5,0 mmól) klórhangyasav-etil-észtert tartalmazó 4 ml kloroformos oldatot csepegtetünk hozzá, mialatt a hőmérsékletet 15°C alatt tartjuk. Miután a kloroformos oldat felét beadagoltuk, a másik felével egyidejűleg 8 ml vizes nátrium-hidr50 oxid-oldatot (200 mg 5,0 mmól) is beadagolunk. A kapott reakcióelegyet 5°C hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd a kloroformos fázist elválasztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szá55 ritjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 781 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus halványsárga olaj formájában. Hozam: 100%.

Infravörös spektrum (KBr pasztillában felen véve): cm^-1

3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465, 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 750, 700 NMR-spektrum (CDC1₃) ö:

0,67 (3H, d, J=6Hz, CHCüs),

0,80 (3H, d, J=6Hz, CHCH₃), ⁶⁵ 0,96—2,72 (18H, m, CH₂-CH(CH₃)₂

-8199132 /CH₂ ch₂ch₂n \

ch₂ ch₂ \h₂, ch₂

OH),

CH '£4 2*** o

II

1,27 (3H, t, J=Hz, COCH₂CH₃),

O

II

2,88-3,64 (2H, m, CNCH₂), /

2,16—2,52 (6H, m, CH₂N \η;

2,88—3,24 (1H, m, O NCH),

Y

3,32—3,72 (1H

CH),

O·

II

3,90—4,48 (1H, m, CNCH),

O

II

4,16 (2H, q, J=7Hz, C-OCH₂), 4,76—5,00 (1H, m, CH-O);

7,10—7,56 (5H, m, aromás protonok).

(2) (4RS, 5SR)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on

633 mg (1,62 mól) a 2. (1) példában előállított vegyűletet 12 ml toluolban feloldunk, majd az oldatot olajfürdő alkalmazásával 130°C hőmérsékleten melegítjük a víz eltávolítása céljából. Ezután a fürdő hőmérsékletét 100°C-ra lecsökkentjük és a reakcióelegybe 16 mg (0,08 mmól) alumínium-izopropoxidot adagolunk be. A fürdő hőmérsékletét 130—140°C hőmérsékleten tartva a reakcióelegyből körülbelül másfél óra alatt 9 ml etanol-toluol azeotróp elegyet desztillálunk ki. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az oldatot először telített vizes nátrium-szulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 558 mg cím szerinti vegyűletet kapunk halványsárga kristályok formájában. Hozam 100%.

Infravörös-spektrum (KBr pasztillában felvéve): cm^-1

2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1212, 1170, 1120,1035,1010,755,695.

NMR-spektrum (CDC1₃) 6:

0,44—0,68 (3H, m, CHCH₃),

0,68—0,92 (3H, m, CHCH₃),

1,00—1,26 (3H, m, CH₂CH(CH₃)₂), h

Γ\ )

3,84—4,12 (1H, m, Ο N)

5,52 (1H, d, J—8Hz, CH-O)

7,33 (5H, m, aromás protonok).

3. példa (4S,5R) -4- (2-metil-propil) -5-f enil-3- (3-pi25 peridino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on-fumarát 10,97 g (50 mmól) (4S,5R)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on, 12,38 g (62,5 mmól) l-(3-klór-propil)-piperidin-hidroklorid, 17,28 g (125 mmól) vízmentes kálium30 -karbonát por és 100 ml metil-etil-keton elegyét állandó keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük 24 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A kiszűrt anyagot metil-etil-ketonnal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 70 ml toluolban feloldjuk, majd az oldatot háromszor 70 ml vízzel mossuk. A toluolos fázist ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A^ maradékot 50 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 6,80 g (50 mmól) fumársavat adunk. A reakcióelegyet a fumársav feloldódásáig melegítjük. Ezután az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor 30 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. 19,04 g nyersterméket kapunk, amit vízből átkristályosítunk. 16,73 g cím szerinti vegyűletet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 73%. Olvadáspontja: 174— 176°C (bomlik).

[οφ: = +12,0° (c 1,00 MeOH)

Infravörös spektrum (KBr pasztillában fel55 véve): cm^-1

3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.

1,30—1,92 (8H, m, CH₂CH₂N

CH₂),

4. példa

Az 1—3: példákban ismertetett eljárások alkalmazásával· a 4. táblázatban összefoglalt (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.

-9199132

Ιχχ ir

I u bk a!

w

XX XX

a

* 1

a

A

1

A

A ·

r>

A

o

m

μ

m

o

m

P

o

iA

m

O US

o

m

o

un

en

CM

m

en

un

T—

4

en

«

4

A-·

CM

ο σ>

sO

O VO

m

p**

T—

ρ-χ

CM

r*

r>

4

CM

o

fcx5

r*·

en

*·“

ο ο

Γ*»

4

T“

Γχ

*-

-r-

s-z

w-

*“

Τ-

*“

X-Z

*“

CM

Τ-

A

a

A

Α

A

«

A

. *>

A

Α

A

o

m

in

o

m

o

m

o

m

o

m

o

o o

o

vD

σ

00

CM

r*

4

CM

σι

iO

r>

un

n m

σ

4

o

r»x

*4

S0

Γ**

4

o

p*x

4

cn

sO

en

TF-

Ο Γ-

Px.

4

CM

o

04

ni

CM

Τ-

CM

—

CM

Τ-

*“

A

rt

A

Α

A

A A

A

Α

A

•

o

m

o

m

o

m

o

m

o

m

o

m m

o

m

o

\O

*4

m

\O

4

en

o

sO

4

r**

un

*-

CM

r*

un m z-\

sO

xO

4

cn

σι

00

4

r-

00

4

o

00

4

en

r·*

00

’T-

o r> c

00

<

CM

o

M5

CM

*-

CM

Τ-

CM

Τ-

CM

**

T—

(ϋ o

CM

-~

A

*

«X

Α

A

•

A

Α

A

A A |

A

o

in

o

m

o

m

o

m

un

m un p

o

en

o

en

4

o

CM

σ

en

σ

n·

T—

Τ-

en

4

— n rt

CM

m

sO

T—

-4·

σι

s£>

o

σ

iO

r—

ιΟ

σ\

4

en

CM

Ο

σ

4

CM

— O> «

σ

px

en

▼“

CM

T—

v-

CM

τ—

T—

*—

CM

T—

CM

T—

			m
			•
jz-\	XX		T— z—s	U		/*S
IO	Xx W	4J	in -u	O-ev	so
\|o	<r jrfxrt	co -co	T- -eV	<t P	r**.	•A
,s^z	< ·Η M	un >-4	1 P	T- eV	Τ-	1—4
	r-i rt	T- CŰ	un eV	ε	Ι	ε
\| ·	i ε ε	1 6	• é	Γχ □	4	0
1 Ct	CM Ο 3	Γχ 5	O 3	en fe	[Χχ	30
1 ·	xf 3 h	un fa	un Pa	T— S—^z		x-Z
1 S	x— X-* x^·	T— S^	T— \~s			o

-o

H u

rrt μ

W r4 lW

C o

üá <Λ

Pd	cn	oá	od
ω	od	en	un
un	m	m
A		A	co
ω	w	cn	Pá
oá	oá	oá	*4
«4-	«4	χ4

σ\

I oá <r

ΙΠ m rCSl Q · τ—1 *» f—| f—* O

W q) o 55 *—* U rt

N

-rt

-rt •4

Cd

X 33 en en en en en en

0 Ο O U U

V \/ ¥

1 1 1 1 \| 1	33 ü 1	33 O 1	esi W O I
1 1 \| \|	Xx		z—\
1 1	•ri		•H
\| \|	U		4J
1 \|	C		5
1 1	eV ‘H		CO *rl
1W 1	nV P		T3 P
1 (V 1	0		( V)
I r—1 1	-0) N		-Φ N
Π3 1	CL W		ex w
1 ►> 1		CM	en
1 0Ű 1	•		•
I 3 \|			CM
l> 1	SwZ		S-Z

en en en en

•H

U

Ö ¢0 *rl Ό P r-4 0)

-<U N

CL W •4 in en s^z

-10199132 o

\O

ΓCS

O

O>

r-~ es o

\O oo es o

es σ» es

Λ

*k

«k

k

«k

fk

«k

A

ΓΊ

tn

o

m

o

in

o

\0

kO

<r

vD

en

\0

kO

cn

in

cn

px β

cn

o

<r

cn

V·

o

p>

O

T—

β

-

*—

r—

*—

.O

* 1

«k

*k

«k

•

Λ

*

«k

Λ

•

*

o

O Íj

o

tn

o

O CQ

m

Px

m

Os

m

px

m

os

.Os

cn

CM

O 04

px.

cn

CM

o

kO

px

cn

CM

O \O

Ρχ

CM

t— X-/

V—

»-

CM

n »

Λ

•k

x tk

*»

•k

*

a

fk

•k

Λ

tn

o o

o

in

m o

o

m m o

o

cn

xO

<r

in

\O

<r

m

00

CM

o *£>

px

sí-

es

w—

fx.

px

sr

CM

px

00

CM

r—

▼—

CM

O

o o

o

te

o

m

o

m

vf>

cn

xfr

cn

o

cn

<

cn

o

vO

cn

▼- Px

o>

<r

cn

o

σ\

*—

cn

V—

o

Os

<

CM

V-

'r-

*—

T—

CM

•Γ—

5P—

*

CM

	sD	xá	AJ
σ\	Ρχ	»rM	-d
	W—	H	ki
1	1	B	β
Px		o	e
	r*x	XI
	T—

4J ~<a <o μ es sí \O l-i ti

B r- sí <r μ ·<- eí I B m 3 sr Jt,

1 1 1 1

Ό

1 1 1 1

px « σ>

x-\ m

0

Hx cn r—4

0

cn H

1 1

rl CJ

1 1

+

rM u

ΟΊ

Q Ed

cn

o SS

cn

1

'ti

1

w

SS

O

o

1

μ

1

m

cn

u

00

&

*-

tn

1

3

1

cn C)

in

·»

in

»>

1

00

1

+

cn

1

m

tk

1

•H

1

CM

λ

▼—

«k

T—

cn

1

UJ

1

*

CO

cn

•

P4

cn

•

oá

AJ

1

β

1

1_J

•

'í

N Q

r-4

-d·

CM O

H

<r

>>

1

Q

1

r—4

r—1

Ü

r-n

Ü

i-J

1

u

β

Ή

<0

X—Z

o

1

<_i

1—J

+j β

N β

rH

XI

-~td u~i υ

a

CH₃ H 4 4RS, 5SR 169-170 2960, 2880, 2790, 1750 (Fumarát) 1605, 1450, 1410, 1145

CH, 1030, 1010, 755, 700 p3

i	1 1 1 1 1 1 1 1 1	Ή V υ 3? Ο 1	\/ 33 a N 33 O 1	\/ ι-μ a es 33 U 1	\/ 3! O 1	\/ 33' O ΛΙ 33 ü 1
ι u ι a) 1 1 í3 1 >> 1 oo ι a>	1 1 1 1 1 1 1 1 1	\O	t^.	00	o	eo

-11199132

Bí w

n * «t

o

m o

m

o

m

o

m

o

m

o

m

<r no

m

lO

σι

00

co

T““

m

CN

m

<r

m

lO <

in

m

r—

r*

cm r*

CO

νθ

Γ*

CM

o

r*

CN

r*

r-

o

rx

CM

00

▼—

*“

T—

CM

*“

o

·* ·» m o

o

m

o

m

o

m

o

os

f— 1—

r—

nO

CM

<r

nO

o

NO

r*

oo

CM

nO

hs

r*

<f o

00

sr

rx

00

o

>.

<r

P«*

co

r>.

r*

Γ**

Γχ

o

CM

*

CN

CM

▼“

Λ o

*1 *» o o

o

m <

m

o

in

o

m

o

m

in

o

m

ao

m <r

NO

o

oo

<r

co

NO

*3*

m

NO

o

co

00

r%

co

00

<· o

00

o

00

<r

00

<r

o

00

30

o

CM

▼“

<N

T“

CM

CN

λ

* Λ

•

o

m m

m

o

m

o

m

o

m

in

o

in

m

o

m

o

m

o

nO

o o-

os

CM

NO

CM

m

NO

CM

»n

CO

o

r*.

CN

co

Ί—

OS

o

CN

OS

n0

NO

O\

o

σι

n*

CM

os

lO

o

σι <t

▼“

NO

os

<r

o

σι

NO

*—

CM

v v-

CM

*—

CN

»—

CM

T—

*—

CM

CN

T—

r~

CM

755.

táblázat (folyt.

CT	1	s“\			s—\
0	1	4J			4-J	•M	s-\	4J		JJ
	1	00 'CO	co		'CO	cn *co	m 44	CO		<r -te
	1	<r p	r**·			m p	<t ·Η	M		Cl l·!
	1	w- CO	V—	f-L	CQ	w- CO		CQ		T- Hl
•	1	1 E	1	β	ε	i e	i e	B	1	i ε	1
CL	1	r* 0	v-	O	3	CM 3	CN O	3		CN 3
•	1	<f Pl	Γ*»	PŰ		un Pl	Nf 40			cn Pm
E	1	·<-				t—	T— *			i«Z
	1 1
	1				ro
	1			0	r-Ί
	1			r*	CT
'0	1	co			33	eá	Pá		CO	Pá	co
•H	1	pá		O	CT	w	cn		Pá	CO	Pá
U	1	m	oá	Τ-		m	m		m	m	in
*CQ	1		m		«1
	1	Λ		Ι	m	«1	n		#1	a	•\
0	1	CO	*1			co	CO		co	co	co
bO	1	oá	co			Pá	Pá		pá	Pá	Pá
•r4	1		•<r		•					<r
m	1			Q
C	1			n	o
o	1			CQ
>4	1			U-J

3	1 1 <t 1 1 1		m	m	m	m	in
	1 1 1 1		ro	<o	ro	co	ro
	1		33	33	33	33	l-r-l
X	1 S	33	CT I	CT I	CT	CT I	CT I
	I 1 1		1 CM	1 CO	1 CO	1	1 <r

aá

CU :3 ío öö

0) >

ro co

ct

I

ct

I

CM co <r

CM CM m no

CM CM

-12199132

24 'B o

Pi

Hl táblázat (folyt <r

ο.

Β

Ό •H

CJ mö

M □

bO •H

Ψ4

Cí o

tó

A A A A A Λ A Λ A A Λ Λ Λ Α Α Α Α

A A o o ·Ζ\

« Q

o

O

m

o

O

o

m

o

tn

[··»

CM

T—

r*.

m

cn

r*

m

σι

<f z·^

σι

m

o

vD

“ 1 CM

r*

ψ—

00

V™

00

r»

<r

CM

o

σ> c

oo

-3·

CM

o

T“

CM

*

CM

v—

•Ι-

Τ-

m Λ

CM

a

A

a

A

a

A

a

A

Α

1

A

a

A

Q

in

tn

O

tn o

m

o ©

tn

m

o

m

o

m

η m

o

tn ps.

CM

tn

MT

tn

<·

o

CM

o

CM

σ\

tn

CM

σ» m

m

o

co

00

r>

00 c

00

tn

CM

o

00

<r

co

•r“

σ> S

00

to

o

CM

<u

CM

w—

*“

CM

τ-

\Z

CM

T—

Λ

•

a

A

* 1

A

a

A

η

Λ ·

a

A

aO

θ

m co

θ

o

tn

m

O μ

o

m

tn

o

m © m ο o

o

o tn

\O

co o

tn

o

CM

σ\ tó

n*

o

4Μ»

CO

v£>

o r>

t—

n*

m

•st

σ» rx

00

tn

CM

σ\ tó

oo ό <r

o

00

sO

CO

CN

O

oo

r*

o

CM

Ί-

CM

'•s

CM

*“

5T-

CM

*“

CM

*·

A

a

A

A 4

A

a

_Λ

A

•

A

a

A

A A

A

A A

Q

o

Ο

o

tn

o

o m

o

m

o

tn

m

tn

tn o

o

tn

O O

CO

(S^

CO

o

co in

co

tn

<

CM

tó

st

CO

CM

co

CM CM

r-

tO

CM CM

tn

σ\

\O

CO

O i*

o\

r-

<r

o\

r*.

st

CM

O 00

σ\

r*

00

CM

T~

CM

V·

T-

CM

*·

CM

ιη •

Ο*\ \

CM 4J *<0 I Η m te • Ε r- 3 cn fe tó tt m

tt tó <r •<t -rl

I o

x-\ 4J	JJ		z—\ z-s U
^sce	m -te	CM	tó ”03
μ	CN M		•η μ
cö	»- n)	^-	i-^ CQ
6	1 B	1	Β B
3	cn 3		o 3
	CN fn	<}	40

tó	tt	Pi	tt
ω	tó	w	<x
m	tn	m	m
A	A		A
w	tt	(Z3	tt
tó	tó	Pá	tó
		<r

c	1 1 1	in	tn	m	m
	1 1 1 i cn
	tű * Γ1
	¹ Λ ! ?			r—1	a4
X	I	tó I	tó	o 1 •<r	a \|
	I I I I		<±
	I I I m <n i aí οϋ	m co tó tó	m co aU am	tn tn a a	co co
Pi	I	o o V	o o \/	o u \/	tó tó \/“
	1 ί O	tű	ttí	a	a
	1 ^N	, o	υ	©	©
	I tó ! Ϊ	CJ s	w	a	a
	u	o	©	©

-(CH₂)₂CH₃ II 5 4RS, 5RS 198-201 2920, 2840, 2760, 1740 (bomlik) 1600, 1440, 1415, 1240 (Oxalát) 1120, 1030, 1000, 755

695.

ω

1—1 :□ bO ω

>

CM σι

CM o

co co

CM

CO co co

-13199132

o o	ο o m	o o	un	o in m	o m	o	m ©	o	o m o
<r r**	m cn in	un cs	O\	rs rs m	lO <·		m <f	\O	sí ·«- o\
rs	Γμ N r*	rs ’t—	sO	r- cn o	Os 04	o	0s 04	r*	Ο* Ί-
T—	T— 5T-	r— x—>		04 T-	04		T—¹ T—		t—

Vegyület R X n Konfiguráció m.p. (°C) IRp (cm ¹)

o

un

o

O

o

un

o

un

o

un

©

o

un

fs.

rs.

©

M-*

un

o

T—

04

σι

o

on

00

04

V*

<r

o

c

rs.

<r

©

rs

00

sí

vO

00

o

fs

o

rs

<r

rs

CM

T-

cd

04

Y-

04

*—

04

T“

r-

04

T“

Λ

1

*

o ©

u

o

m

o

un

o

un

o

•

O

o

un

fs.

M

sO

m

cn

sO

m

V—

in

on

un

vO

sí

CM

m

rs

m

<r

m

SÍ

o

oo <r

00

Sí

©

00

o-

©

co

sí

04

rs

CO

sr

σ>

00

-a-

o

00

o

04

T“

s-z

04

--

04

*-

CM

*»»

T->

CM

*“

sO

04

*·—

04

T—

_Λ

*

n

V*

A

o

un

©

m

o

m

o

un

o

O

un

©

o

O

o

un

o

©

o

m

cn

sí

o

sí

o

04

σ>

m

o

cn

SÍ

un

sí

o

cn

un

04

un

s±

*-»

cn

o

04

o

04

sí

rs

cn

iű

Ύ—

ιΟ

cn

\£>

o

cn

Os

04

©

cn

rs

cs

rs

<n

V»

rs

<n

sO

o

04

*—

04

*—

T—

04

r-

T—

04

T—

	z—\		z*S			/“s		Z-X
Z“S	4-1		4-1			u		4-J
4-1	~<B	o	-cd	sO	/•“s	un-aj	lO 4-1	σι ~n)
oo-cd	O ÍJ	04		cn	4-1	<— P	CM	cn M
04	O io	Τ-	cd	Τ-	-cd	*· cd	r- 0)	r- CD
r- flj	e	Ι	£	Ι	r““t	1 £	1 r-4	1 6
1 £	1 3	00		<r	cd	on a	in aj	00 3
\O □	00 fe	V—	fe	cn	X	fn	<M S	cn fe
04 tó	<31 '-v	r—	s„z	r—	o	T—	S.Z	•t— '^-Z
«— s_z					s-z

	tó	w	tó	co	tó
«	co	00	tó	co	tó	cn
cn	tó	un	un	un	un	un
m	un		Λ	_Λ	Λ	Λ
·.		ω	C/3	co	00	CO
CZ3	C/3	tó	tó	tó	tó	tó
eá	tó	-d*	<r	sí	sí	sT

co

CJ cj

I cn

CJ

I un <n

CJ

B

CJ io cn

B o

B

CJ r~~ cn oo cn \/°

B

CJ

Β B

CJ CJ

CJ σι m

o •<r

-14199132

(X

•k	Α	Λ	Λ	Α
ο	Ο	ιΠ	ο	Ο
m	<η	m	m	CM
Γ-*	04	Ο*	ο.	*-«
	*“·
Λ	Μ	Μ	Λ	α ·
ο	Ο	Ο	Ο	ο ο
r*N	V·	»-»	γ>.	r- Ο
r*	•4-	ο	ο* <r r>
CM		Τ·»	CM
		Λ	_Λ	Λ »»
ο	ο	Ο	ο ο ο
ιΛ	m	CO	m	ιΠ νθ
00		ο	00	<r r-
CM		Ν·	CN
ο	ο	Ο m	Ο	m m
CM	ο	CM ΟΑ	<Ό	O co
σι	kO	τ- vD	σ	kO o
CN	τ-		04

CN

4J rt rt

I

s~\	1 Ό 1 1 *>-< 1 1 U 1 1 i	co	eí
4J 5S	1 rt I 1 P 1 1 3 1	& u~i	co m
r~	1 00 1
O	( --( 1	co	co
M-i	1 kW \|	Pá	fiü
	1 P 1 1 i	<r	st
U	I X I

N rt r-J

JO

-rt <r

Ot υ

Ο υ

I

I <υ !3 χ

οο <1) >

CN <15

-15199132

5. példa (4S.5R) -4- (2-metil-propil-5-fenil-3- (3-pi peridino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on-fumarát

1,0 g (2,56 mmól) (1 R,2S)-4-metil-1-fenil-2- (3-piperidino-propiI-amino) -pentán-1 -ol-dihidrokloridot vízben feloldunk, majd az oldatot 15t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A 820 mg maradékot vákuumban szárítjuk, majd 0,9 ml dietil-karbonátban feloldjuk. A kapott oldatot 4 mg nátrium-metiláthoz adjuk, és a kapott reakcióelegyet 95°C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A 820 mg maradékot 2,5 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 277 mg (2,38 mmól) fumársavat adunk. Az elegyet melegítéssel feloldjuk a fumársavban, majd a kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

A kivált kristályokat kiszűrjük, és kétszer 1,5 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. 825 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 70%.

A kapott termék olvadáspontja és lR-spektruma azonos a 3. példa szerint előállított vegyület azonos jellemzőivel.

1. referencia példa

2- (1,3-dioxo-2-azaindán-2-il) -4-metil -1 -fenil-pentán-l-on

83,61 g (320 mmól) 2-1,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-pentánsav és 320 ml benzol elegyéhez 34,8 ml (480 mmól) szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyató hütő alkalmazásával melegítjük. Ezután az oldószert és a szulfinil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz 320 ml benzolt adunk. A benzolt eltávolítjuk, majd a maradékhoz ismételten 480 mi benzolt adunk. Az oldathoz ezután 106,7 g (800 mmól) vízmentes alumínium-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 700 ml jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 200 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vizes sóoldattal mossuk. Az egyesítet szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal kezeljük. Az etanolos oldatból kristályok válnak ki. A kivált kristályokat 80 ml forró etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 160 ml hexánt adunk. A 16 kivált kristályokat kiszűrjük, majd 240 ml etanol-hexán (1:2) eleggyel és ezután hexánnal mossuk. A kristályokat levegőn megszárítjuk. 74,6 g cím szerinti vegyületet ka5 púnk, fehér kristályok formájában. Hozam: 73%.

2. referencia példa (1 RS.2SR) -2- (1,3-dioxo-2-azaindán-2-il) 10 -4-metil-l-fenil-pentán-l-ol és (lRS,2RS)-2-(l,3-dioxo-2-azaindán-2-il) -4-metiI-l-fenil-pentán-l-ol

141,4 g (440 mmól) az 1. referenciapélda szerinti eljárással előállított vegyületet

660 ml kloroformban és 440 ml ecetsavban feloldunk és az oldathoz 3 óra alatt 177 g (2,82 mmól) nátrium-cianoborhidridet adagolunk, miközben az oldat hőmérsékletét 30°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után még 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 1 kloroformmal és 1,4 1 vízzel egyesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel, egyszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat25 fal és egyszer vizes- sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 142 g fehér kristályos anyagot kapunk. A kristályokat benzolban feloldjuk, és 2,8 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Először

94,3 (1RS.2SR) izomer formát kapunk fehér kristályok formájában (hozam: 66%), majd 48,4 g (1RS.2RS) izomert fehér kris35 tályok formájában (hozam: 34%).

3. referencia példa (lRS,2RS)-2- (1,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-l-fenil-pentán-l-ol

72,3 g (225 mmól) 2-l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-l-fenil-pentán-l-on és 1000 ml izopropanol szuszpenziójához 125 g (615 mmól) alumínium-izopropoxidot adunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át visszafolyató ₄₅ hütő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyből az izopropanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 800 ml etil-acetátot adunk, majd ezt követően vizes nátrium-szulfát oldatot. A szerves fázist dekan50 táljuk és a maradékot kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuum desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kétszer benzolból át55 kristályosítjuk. 29,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 40%.

4. referencia példa gQ (1 RS.2SR) -2-amino-4-metil -1 -fenil -pentán-l-ol

80,0 g (247 mmól) (1RS.2SR)-2-(1,3-Dioxo-2-azaindán-2-il )-4-metil-l-fenil-pentán-1-ol-t 50°C hőmérsékleten melegítés közben feloldunk 800 ml etanolban, majd az oldat®⁵ hoz 19,0 ml 85%-os hidrazin-hidrát és 200 ml

-16199132 etanol elegyét adjuk. A kapott reakcióelegyet órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jéggel lehűtjük és 700 ml n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A feloldatlan anyagot celliten átszűrjük, majd 140 ml 4 n sósavoldattal mossuk. A mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 570 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk jéghűtés közben, majd az elegyet háromsor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

43,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 91%.

5. referencia példa

4-Metil-l - (4-metil-f eni 1)-2-( 1,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-pentán-l-on

13,5 g (50 mmól) 2-bróm-4-metil-l-(4-metil-fenil)-pentán-l-on-t és 9,26 g (50 mmól) kálium-ftálimidet összekeverünk és 160°C hőmérsékleten két órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk és sóoldattal mossuk. A mosás után vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal kezelve kristályosítjuk és hexánból átkristályosítjuk. 12,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 73%.

6. referencia példa (1 RS.2RS) -2-amino-1 -fenil-heptán-1 -ol

4,15 g (20 mmól) (1RS.2SR)-2-amino-1-fenil-heptán-l-ol-t és 10 ml ecetsavanhidridet összekeverünk és az elegyet 10 percen át 70°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük. Az oldathoz kloroformot adunk, és ezt követően kis adagokban vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával az oldatot meglúgosítjuk. A bázikus oldatot ezután kloroformmal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olajos anyagot kapunk, amit jéggel lehűtünk, majd 20 ml szulfinil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe óvatosan 30 ml vizet adagolunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyhez lehűtés után vizet adunk. Az elegyet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist háromszor kloroformmal extraháljuk, majd megszáritjuk. A szerves fázis bepárlásával fehér kristályos anyagot kapunk, amit hexánból átkristályo32 sítunk. 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 66%.

7. referencia példa (1RS.2SR)-2-amino-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-pentán-l-ol

8,72 g (37,1 mmól) 2-Hidroxi-imino-l-(4-metoxi-fenil)-4-metil-pentán-l-on-t 88 ml ecet savban feloldunk. Az oldatba 0,87 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és 80°C hőmérsékleten és atmoszféra nyomáson hidrogént vezetünk be. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 80 ml 1 n sósavban feloldjuk. Az oldatot kétszer 30 ml éterrel mossuk, majd a vizes fázist 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. Az így kezelt vizes fázist ezután háromszor kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és egyszer sóoldattal mossuk. A kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 6,80 g halványsárga kristályos terméket kapunk, amit benzolból és hexánból átkristályosítunk.

5,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 63%.

8. referencia példa (lRS,2SR)-4-metil-l-fenil-2- (3-pipéridino-propil-amino)-pentán-l-ol-dihidroklorid

Nitrogéngáz atmoszférában 40,6 g (210 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-4-metil-l-fenil-pentán-l-ol és 34,0 g (210 mmól) l-(3-klór -propil)-piperidin elegyét 50—70°C hőmérsékleten megolvasztjuk. Az elegyet ezután olajfürdőn három órán át 110—120°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd melegítés közben 750 ml etanolban feloldjuk. Az oldathoz 17 ml koncentrált sósavoldatot adunk. Az elegyet lehűtjük és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kapott kristályos anyagot 1200 ml etanolban ismételten szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy órán át. Az oldat lehűtése után kivált kristályokat szűréssel távolítjuk el. Mosás és szárítás után

58,8 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Hozam: 72%. Olvadáspont: 268—270°C (bomlik)..

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt amino-alkoholokat a referencia példákban bemutatott eljárások kombinált alkalmazásával állítottuk elő:

A eljárás: L, 2., 4. és 8. referencia példa·,

B eljárás: 6. és 8. referencia példa;

C eljárás: 7. és 8. referencia példa_;

D eljárás: 5., 3., 4. és 8. referencia példa;

E eljárás: 5., 2.. 4. és 8. referencia példa.

Az előállított (II*) kiindulási anyagok fizikai jellemzőit az 5. táblázatban foglaljuk össze.

-17199132 <5 <!

◄ ω

'rt u

Cd <5 <!

5Z 3Z 3Z ‘ι-l ·ΐ“4 ·Η

3Z JZ »H ·Η

3Z • H

3Z •r4

3Z •H

3Z 3Z •rl ‘rí ε

o ja ja

5. táblázat (II’) általános képletű kiindulási anyagok jellemzői <!

43 x-Z

43

43 x_z

43 xz

43 X-Z

43 xz

4J x_z

43 X-Z

X-Z

4-> 1

U0

C 1

CM

o

NO

>.

r*

NO

CM

•

O 1

<r

nO

NO

C0

CO

o

<r

(X 1

CM

W |

CM

1

Ό 1

m

(ti 1

o

00

<r

NO

nO

O

•

o

> 1

co

Ό

<r

no

nO

co

CO

co

rM 1

CM

O

CM

O 1

CM

0

ON

CO

co

CO

«

z-x

•

z-^

•

35

33

•4·

O

CM

O

CM

O

CM

O

CM

<u

1

Φ

+

Φ

+

<U

1

£

s

S

0 1

24

VJ

24

VJ

p

«k

A

P

*k

P

53

VJ

24

•rl |

VJ

&

VJ

-z

r“i

CM

(—»

o

1--»

o

rs¹

•o

2á

VJ

a i

CM

Ό

cö

nO

ej

NO

nj

•

CM

1

•

L__J

•

1-->

o

J-4 1

n

•k

·»

O

o

«k

Λ

3 1

75

vj

w

VJ

• n

• #k

• e>

• *k

u

VJ

OO 1

24

35

24

w

a

24

a

VJ

ü

24

s-z

35

24

Ή |

r-

Ύ—

T—

CM

x-z

CM

xz

CM

XZ

CM

*—

UM |

c i

#k

μ

Vk

λ

0 1

»5

VJ

35

X!

m m in ff!

w as tn <t ·<τ

35

O

O a

V

U

I

V

O

I

Sü j ω o öo υ o c \/ \/ v v m m

U υ

I

U

Q

I a

O

I

Pff o

CJ

I

-18199132

Olvadáspont (°C) Eljárás

<í	CJ	CJ	CQ	O	Q	O	a	o	w	ω	<í
z~\			z“\	Z“S	Z~\	z“\	Z\	Z*X	z—		Z“S
			44	44	Já	44	44	Λ			Ji
•rl	♦rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	♦rl
tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	f—1	tó	r—(
s	B	s	6	6	B	B	B	B	6	B	B
0	o	o	o	O	o	o	o	O	o	O	o
fo	rO	43	43	43	43	43	43	43	43	43	43
^Z	s-z	*M-Z		>»z			s-z		X-Z	'kZ	s-z
in
00	00	Ό	co	σ>	O		\0			CO	o
CN	CO	in	<T	m	-3·	m	p*.	tn	r·»	m	<r
CN 1	CN \|	CN	CN	CN	CN I	CN	CN *	CN \|	CN \|	CN \|	CN \|
1 m	1	1	1.	t	1	1	1	1
•	uO	in	O	r*	co	o	m	O	co	CN	00
vO	CO	in		m		m	r*	m	r*	m	CO
CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
CN

co σ\ §

<U

S o

Mm \-z

1 1

CO

tó

co

tó

co

tó

co

tó

73

ö *

*O |

tó

CO

co

tó

73

tó

co

CO

tó

73

tó

r*> ©

•rl 1

CN

rt so

o 1

l—J ·

'rt 1

A

t A

A

O

Μ 1

CO

73

CO

73

CO

73

□ 1

tó

73 a

63 I

*—

V»

V—

«—

T—

r-

v-

T“

CN v-z

Pá 'rt

c i 1 1

•<r

in

m

in

m

’-n

m

\O

1 1 1 1

cn

tó

<n

cn

σ>

<n

tó

o

X 1

tó

tó'

tó

a

í

1 I

a

o

a

o

<r

NT

tó

1 1 1

CN

eO

cO

t <r

<r

Pá

PC

CJ m tn

X BŰ u u

X X u ej

X X cj u

V V V \/ \/ \/ V V V V \/ V

X u

CM

X o

I

X o

CM

X u

I

X u

CM

X

CJ

I

X o

CM

X cj

I

X o

CM

X

CJ

I

X

CJ

I

X o

CM

X

CJ

I

X

CJ

CM

X

CJ

I

X υ

CM

X

CJ.

I

X

CJ

CM

X o

I

X a

CM

X

CJ

I

X o

CM

X

CJ

I

-19199132 w

-nj

H

-rt <<! <tí <1 -<

	1 1	Z“X	Z“X		z“x	Z“X	Z“X	z-*s	z~x	z—«.	z-x
	1	J4	Jí	X	4*	44	44	44	44	44	J«!
	1	♦ rM	•H	»rM	•H	*rM	‘H	•rM	• r4	• fM	• rí
	\|	i—4	i-M	r—4	r—l	i—4	r—4	i—4	r-4	r—l	r—4
z“x	1	B	ε	ε	ε	ε	B	ε	ε	ε	ε
o	1	o	o	o	0	o	0	0	0	o	0
o	1	eO	ja	ja	n	a		ja	ja	ja	40
X-Z	1	X-Z	X-Z		x-z	s-z	x»z		X^Z		x-z
•U	1 1
C	1
0	1	<t		0»	00	m	CM	T—·	O-	v—	n
a	1	ΟΊ	sO	04	in	on	xO	<r	xO	m	n
w	1	Ol	CM	04	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
	1
X,	1	1	I	1
m >	1 1		σ\	m	r>	CM	r-	oo	XO	o	on
r—l	1	m	in	04	m	n	sO	on	SO	m	n
o	1 1	CM	CM	04	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

4-1

X r-1 o

14-1

4J

1 1 i ϊ co

X

wa ca

CO

C6

ya ca

<0

1 Ό

1

ca

ya

Oi

co

ca

co

54

CO

54

CO

N

1

CM

04

CM

04

CM

04

CM

-<ü

i o

1

r—4

ι -<«

1

&

1 ^4

|

co

CO

cza

73

Ul

73

flj

ΐ 3

1

54

ώ

5á

tá

54

ca

-P

ι ω

1

t—

r-

•’T-

*—

r-

»*·

*·

1 ·Η

1

•

| M-4

1

n

1 3

1

1 0

1

1 >4

t

iD m ιπ ΙΠ IC 71 -Π u) ΙΓ) ul sBsassxssa ca t*7 co co <*> ío ro fo m cl m ®aJXítíEöq3333J33® υυυοοαυυου in CM CM <n σ> <·* *‘-^z io z—S Z~\ Z“X Z“X Z—s Zx 53 5u Z“x NNNNNNNUU CM 53 53 Stí 55 53 33 53 cm cm 53 υουυυοο^Λ-sO '—z' (S CM'—'

I I I I I I I 5C GC I O O

I I

-20199132

9. referencia példa (4S,5R) -4- (2-meti 1 -p ropil) -5-fenil-1,3-oxazolidin-2-on

96,64 g (0,5 mmól) (lR,2S)-2-Amino-4-metil-l-fenil-pentán-l-ol-t feloldunk 800 ml kloroformban, majd az oldathoz 400 ml vizet adunk és jéggel lehűtjük. A reakeióelegy hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk és állandó kevertetés közben 47,6 ml klórszénsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten további 47,5 ml klórszénsav-észtert és egyidejűleg 150 ml 7,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet a fenti körülmények között még további 30 percen át kevertetjük. A szerves és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist 80 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 1,5 1 toluolban feloldjuk, majd az elegyből 200 ml toluolt kidesztillálunk. Az oldathoz 2,0 g alumínium-izopropoxidot adunk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 800 ml toluol kidesztillálásával a melléktermékként képződött alkoholokat eltávolítjuk. A maradékhoz 600 ml n-hexánt adunk és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatból kivált fehér kristályokat kétszer 300 ml 1:1 térfogatarányú toluol-n-hexán eleggyel, majd egyszer 300 ml n-hexánnal mossuk. Szárítás után

104,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 95%. Olvadáspont: 163—164°C.

[a]g⁵: -137,4° (c 1,016, CHC1₃)

Infravörös spektrum (KBr pasztillában felvéve): cm^-1

3260, 2960, 2945, 1750, 1735, 1350, 1250, 1220, 1050, 995, 975, 950, 740, 725, 695. NMR-spektrum (CDCÍ₃-ban) ö:

0,79 (3H, d, J=6Hz, CH₃)

0,81 (3H, d, J=6Hz, CH₃)

0,90—1,70 (3H, m, CH₂CH(CH₃)₂

O

3,96—4,28 (1H.CNHCH)

5,70 (1H, d, J=8Hz, PhCH)

6,87 (1H, széles S NH)

7,32 (5H, m aromás protonok).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

5 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,3-oxazolidin-2-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben R jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport,

10 X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 4, 5 vagy 6, azzal jellemezve, hogy

15 a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R, X és n jelentése a tárgyi körben megadott — egy dialkil-karbonáttal vagy egy (III) általános képletű vegyűlettel — ahol a képletben Y jelentése

20 halogénatom vagy triklór-metil-oxi-csoport — reagáltatunk; vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, X és n jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános

25 képletű vegyűlettel, ahol a képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, és egy kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R,, X és n jelentése a fentiekben meg30 adott — egy bázis jelenlétében ciklizálunk;

c) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — kálium- vagy nátrium-karbonát jelenlétében egy (VII) általános

35 képletű vegyűlettel, ahol a képletben Z jelentése halogénatom vagy tozil-oxi-, mezil-oxi- vagy acetoxi-csoport és n értéke a tárgyi körben megadott — reagáltatunk;

40 majd kívánt esetben a kapott vegyűleteket savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános kép4g letű vegyületet — a képletben

R, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy e vegyület savaddíciós sóját a gyógyszerészetben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.