KR910002671B1 - 아미노-알콜 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노-알콜 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노 - 알콜 유도체의 제조방법
본 발명은, 신규의 아미노- 알콜 유도체, 특히 하기 일반기(I)의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가R염 의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나 또는 R2와 R3인접 질소원자와 함께 5 내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R4수소원자 또는 저급알킬기이고, R5수소원자 또는 저급알킬기이며, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
당분야에서 강력히 제의되어온 바와 같이, 글루타민산은 고등동물의 중추신경계와 하등동물의 신경근연 접점에서 흥분성 신경전달체로서 작용한다.["신경전달체로서의 글루타메이트", G. D. Chiara ＆ G. L. Gessa 편집 ; Raven Press, New York, 1981 ＆ H. M. Gershenfeld : Physiol. Rev., 53, 1-119(1973)]또한, 비정상행도, 경직, 진전(震顚), 경련등은, 고등동물내의 그루타민산에 대한 매우 강한 길항근인 카이닌산, 도모인산, 퀴스쿠알린산, 이보테닌산등을 투여함으로써 유도된다는 것이 보고되었다 [Oleny 등; Brain Res., 77, 507-512(1974)].
노화가 진행됨에 따라서 중추 및 말초신경계는 파킨슨 질환, 운동성 뉴런 장해, 치매(癡
Figure kpo00002
), 진전, 척수 소뇌 변성증등을 젼개시키는 저력증을 겪게되리라는 것이 알려져 있다. 이들 질병은 어떤 특정 부위에 있는 뉴런의 손실 또는 신경계의 전반적인 저력증때문에 흥분성 신경과 억제신경 사이의 평형(예컨대, 글루타민산과 GABA 사이의 평형)이 깨짐으로 인한 것이라 생각된다[Toshishige Hiral: Shinkei Shimpo, 17, 69(1973)].
전술한 관점에 비추어, 글루타민산을 선택적으로 차단할 수 있는 약제들은, 근육 유출물 내의 하이퍼테니아(hyperstenia) 또는 균형이 깨진 신경계로부터 초래되는 어지러움중, 어깨의 불편, 경련, 진전등과 같은 질벼을 포함하는, 노령층에서 자주 겪게되는 신경병의 치료에 유용하다.
또한 그루타민산은 곤충의 신경근 연접접에 대한 흥분성 신경전달체로서 작용한다. 따라서 글루타민산을 차단할 수 있는 화학약품들은 곤충의 활동을 감소 및 약화시키는 능력으로 인하여 농업용으로 적합하다[Morifrsa Eto : Kagaku to Seibutsu, 21, 725(1983)].
이제 상기 일반식(Ⅰ)의 아미노-알콜 유도체들은 글루타민산에 대한 우수한 차단효과 및 축색근 이완효과, 즉 비혈 제뇌 경직샘플에 대한 경직의 감소 및 해제효과를 갖는다고 밝혀졌다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물들이 경련성 마비 및 경직을 겪게되는 질병의 치료에 유용하며, 이들 화합물들이 신경병의 진전마비, 운동장해, 무정위운동증, 간대성근경련, 틱증, 진전 및 근긴장이상을 가라앉히거나 완화시키리라고 예기된다는 것을 시사해 준다.
본 발명에 의해 예기되는 화합물과 구조상 유사한 몇몇 화합물이 알려져 있다. 그러한 공지의 화합물로는 2-)2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐프로판-1-올[Sv. Zikolova ＆ L. Zhelyazkov : Tr. Nauch-no-Izsled Inst. Farm., 3, 14-19(1961) (CA, 61, 9485 b)], 1-페닐 2-(2-피페리디노에틸아미노)프로판 -1-올 및 1-페닐-2-(2-피롤리디노에틸아미노)프로판-1-올[ibid., L. Zhelyazkov, A. Georgiev, Sv. Zikolova, P. Manolov, L Daleva ＆ M. Kazandzhiev : Tr. Nauchnoizsl-edKhim. -Farm. Inst., 1972, 7, 33-53(CA, 79, 27099g) ＆ L. Daleva, P. Manolov : Tr. Nauchnoizsled Khim. -Farm. Inst., 1972, 7, 229-240(CA, 79, 27213g)] 및 2-(2-모르폴리노에틸아미노)-1-페닐프로판-1-올(Sv. Zikolova ＆ L. Zhilyazkov : Farmatisiya, 14, (5), 16-21(1964) (CA, 62, 13135g)]가 있다. 그러나 이들 저서에는 그러한 공지 화합물들이 글루타민산에 대한 차단효과를 갖는지에 대해서는 아무런 언급이 없다. 본 발명자들에 의해 수행된 실험에 의하면, 본 발명 화합물들과 비교해 볼때 그러한 화합물들이 경직 감소 및 해제효과와 글루타민산 차단효과면에 있어서 겨우 최저상태라는 것을 알 수 있다.
본 발명의 한가지 목적은, 글루타민산에 대한 우수한 차단효과와 경직 감소 및 해제효과를 가지며 그로인해 약제와 농약으로서 효과적으로 사용되는 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 아미노-알콜 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 그러한 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의한 이들 목적과 특색 및 그외의 모든 것들은 하기 일반식(Ⅰ)의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염을 제공함으로써 달성될 수 있다 :
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 탄소수 3-8와 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬이거나, 또는 R2와 R3는 인접 질소원자와 함께 5 내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R4는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이고, n은 2 도는 3의 정수이다.
본 발명의 아미노- 알콜 유도체는 두종류의 화합물, 즉 하기 일반식(Ia)의 화합물을 포함한다 :
Figure kpo00004
상기식들중에서, R'는 저급알킬기이고, R1,R2,R3,R4,R5및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 상기 두종류의 화합물들은, 예컨대 하기 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다.
[방법 1]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 원하는 화합물(Ia)를 제조한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, Y1은 할로겐원자 또는 토실옥시기이고,
Figure kpo00007
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
화합물 (Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)와의 반응은 50-150℃의 온도하에서 수행된다. 이 반응은 정상조건하에서 용매없이 진행될 수 있으나, 불활성 용매를 사용할 수도 있다.
[방법 2]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 화합물(1a)를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 원하는 화합물 (1b)를 제조한다 :
Figure kpo00008
상기식에서, R'는 저급알킬기이고,
Figure kpo00009
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
이반응은 화합물(Ⅰa)의 알콜화합물 음이온을 화합물(Ⅳ)와 반응시킴으로써 수행된다. 알콜화합물은 실온 내지 150℃하에 벤젠이나 톨루엔과 같은 유기용매내에서 화합물(Ⅰa)를 수소화나트륨같은 염기로 처리함으로써 생성된다.
[방법 3]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원시킴으로써 (Ⅰa')의 원하는 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, R6는 수소원자 또는 저급알킬기이고,
Figure kpo00012
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
이 반응의 출발물질인 화합물(Ⅴ)는 하기 일반식 (Ⅰa")의 화합물을 아실화시켜서 얻는다 :
Figure kpo00013
상기식에서,
Figure kpo00014
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
이 반응은 0℃ 내지 용매의 비등점하에 테트라히드로푸란이나 에테르와 같은 용 매내에서 환원제(예 : 수소화알루미늄리튬)를 사용하여 수행된다.
[방법 4]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 원하는 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00015
상기식에서, Y2는 할로겐원자이고,
Figure kpo00016
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
화합물(Ⅵ)와 화합물(Ⅶ)와의 반응은 용매를 사용하거나 또는 용매없이 50-150℃하에서 1-10시간동안 수행된다.
[방법 5]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시킴으로써 원하는 화합물(Ⅰa)를 수득한다 :
Figure kpo00017
상기식에서,
Figure kpo00018
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
환원반응은 통상의 방법에 따라 수행되는데, 예를 들어 다음과 같은 반응 기술이 사용될 수 있다.
1) 메탄올이나 에탄올과 같은 용매내에서 라네이니켈, 백금, 팔라듐-탄소등과 같은 촉매 존재하에서의 수소화.
2) 수소화금속복합체, 에컨대 메탄올이나 에탄올과 같은 용매내에서 붕수소화나트륨을 사용하거나 또는 에테르나 테트라히드로푸란과 같은 유기용매내에서 수소화알루미늄리튬을 사용하는 환원.
3) 이소프로판올등과 같은 유기용매내에서 알루미늄알콕시드(예 : 알루미늄 이소프로폭시드)를 사용하는 환원.
[방법 6]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 환원조건하에 일반식(Ⅸ)의 화합물을 화합물(Ⅶ)과 반응시킴으로써 원하는 화합물(Ⅰ)을 수득한다 :
Figure kpo00019
상기식에서, A는
Figure kpo00020
이고,
Figure kpo00021
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
A가
Figure kpo00022
인 경우에, 반응은 메탄올이나 에탄올과 같은 용매내에서 50-150℃하에 아연 및 아황산 존재하에서 0.5-5시간동안 수행된다. A가
Figure kpo00023
인 경우에는,메탄올이나 에탄올과 같은 용매내에서 촉매(예:라네이-니켈, 백금,팔라듐-탄소등)존재하의 수소화에 의해서, 또는 수소화금속복합체 예컨대, 메탄올이나 에탄올과 같은 용매내에서 바람직하게는 6-9의 pH 범위내에서 시아노붕수소화나트륨을 사용하거나 알콜을 함유하는 물과 같은 용매내에서 초산나트륨 또는 초산존재하는 붕수소화나트륨을 사용하은 환원에 의해서 반응이 수행된다.
[방법 7]
다음과 같은 반응기구에 따라서, 일반식(X)의 화합물을 가수분해시킴으로써 일반식이 (Ⅰa")인 원하는 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00024
상기식에서
Figure kpo00025
및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
이 반응은 50-100℃하에 알콜을 함유하는 물속에서 수산화나트륨과 같은 염기 존해하에 화합물(X)를 가수분해시킴으로써 수행된다.
그에 따라 제조된 아미노-알콜 유도체(Ⅰ)은 통상적인 방법에 의해 그의 산부가염으로 전환될 수 있다. 본 발명에 유용한 산부가염인 예로는, 염산염, 취하수소산염, 인산염, 황산염, p-톨루엔-설폰산염, 푸마르산염, 구연산염, 말레인산염, 주석산염등이 있다.
본 발명에 의해 예기되는 각각의 화합물들은 그의 입체이성질체, 즉 에리트로 형태(1RS, 2SR) 및 트레오형태(1RS, 2RS) 및 그의 광학 이성질체(1R, 2R), (1S, 2R), (1R, 2R) 과 (1S, 2S)를 포함한다. 이들 두 종류의 이성질체는 본 발명 범주내의 것이라는 사실을 주목해야 한다.
하기 화합물들은 본 발명에 의한 화합물(Ⅰ)중에서 특히 대표적인 것이다.
화합물 1 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 2 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 3 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 4 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 5 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-헵탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 6 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-헵탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 7 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-옥탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 8 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-옥탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 9 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-노난-1-올 디히드로클로라이드
화합물 10 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-노난-1-올 디히드로클로라이드
화합물 11 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-데칸-1-올 디히드로클로라이드
화합물 12 : (1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)-데칸-1-올 디히드로클로라이드
화합물 13 : (1RS,2RS)-3-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)부탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 14 : (1RS,2RS)-3-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)부탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 15 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 16 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 17 : (1R,2S)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 18 : (1S,2R)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 19 : (1S,2S)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 20 : (1R,2R)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 21 : (1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 22 : (1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 23 : (1RS,2SR)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피롤리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 24 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-페닐-2-(3-피롤리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 25 : (1RS,2SR)-4-메틸-2-(3-모르폴리노프로필아미노)-1-페닐펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 26 : (1RS,2RS)-4-메틸-2-(3-모르폴리노프로필아미노)-1-페닐펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 27 : (1RS,2SR)-2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 28 : (1RS,2RS)-2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 29 : (1RS,2SR)-4-메틸-1페닐-2-(2-피페리디노에틸아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 30 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-페닐-2-(2-피페리디노에틸아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 31 : (1RS,2SR)-4-메틸-1-페닐-2-(2-피롤리디노에틸아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 32 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-페닐-2-(2-피롤리디노에틸아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 33 : (1RS,2SR)-4-메틸-2-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)-프로필아미노]-1-페닐펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 34 : (1RS,2RS)-4-메틸-2-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)-프로필아미노]-1-페닐펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 35 : (1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피롤리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 36 : (1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피롤리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 37 : (1RS,2SR)-5-메틸-2-(3-모르포리노프로필아미노)-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 38 : (1RS,2RS)-5-메틸-2-(3-모르폴리노프로필아미노)-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 39 : (1RS,2SR)-2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 40 : (1RS,2RS)-2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 41 : (1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(2-피페리디노에틸아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 42 : (1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(2-피페리디노에틸아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 43 : (1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(2-피페리디노에틸아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 44 : (1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(2-피롤리디노에틸아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 45 : (1RS,2SR)-5-메틸-2-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필아미노]-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 46 : (1RS,2RS)-5-메틸-2-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)프로필아미노)-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 47 : (1RS,2SR)-4-메틸-1-(2-메틸페닐)-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 48 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-(2-메틸페닐)-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 49 : (1RS,2SR)-4-메틸-(3-메틸페닐)-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 50 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-(3-메틸페닐)-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 51 : (1RS,2SR)-4-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 52 : (1RS,2RS)-4-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 53 : (1RS,2SR)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 54 : (1RS,2RS)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 55 : (1RS,2SR)-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 56 : (1RS,2RS)-1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 57 : (1RS,2RS)-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 58 : (1RS,2RS)-1-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(3-피페리디노프로필아미노)펜탄-1-올 디히드로클로라이드
화합물 59 : (1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 메틸에테르 디히드로클로라이드
화합물 60 : (1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 메틸에테르 디히드로클로라이드
화합물 61 : (1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 에틸에테르 디히드로클로라이드
화합물 62 : (1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 에틸에테르 디히드로클로라이드
화합물 63 : (1RS,2SR)-2-[메틸-(3-피페리디노프로필)아미노]-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 64 : (1RS,2RS)-2-[메틸-(3-피페리디노프로필)아미노]-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 65 : (1RS,2SR)-2-[에틸-(3-피페리디노프로필)아미노]-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
화합물 66 : (1RS,2RS)-2[에틸-(3-피페리디노프로필)아미노]-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
글루타민산에 대한 차단효과, 축색근 이완효과(빈혈 제뇌 경직에 대한 경직 감 소 및 해제효과) 및 독성수준이라는 관점에서 본 발명에 의한 화합물(Ⅰ)의 효율을 측정하였다.
하기 화합물들은 비교 목적상 사용된 것이다.
비교 화합물 1 : (1RS, 2SR)-1-페닐-2-(2-피페리디노에틸아미노)프로판 -1-올 디히드로클로로라이트
비교 화합물 2 : (1RS, 2SR)-1-페닐-(2-피페리디노에틸아미노)프로판 -1-올 디히드로클로라이드
비교 화합물 3 : (1RS, 2SR)-2-(2-모르폴리노에틸아미노-1-페닐프로판-1-올 디히드로클로라이드
비교 화합물 4 : (1RS, 2SR)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐프로판-1-올 디히드로클로라이드
비교 화합물 5 : 톨페리손 히드로클로라이드
[실험 1]
가재의 신경근 연접점에서의 글루타민산에 대한 차단효과
Ishida등의 방법(J. Physiol., 298, 301-319(1980)]과 Shinozaki등의 방법[Comp. Biochem. Phusiol., 70c. 49-58(1981)]에 따라 실험을 수행한다. 가재의 첫번째 보행 다리의 오프너 근육을 실험물질로서 사용한다. 가재와 함께 사용되기 위한 생리적 용액[조성(mM) : NaCl(195), CaCl2(18), KCl(5.4), 트리-말레이트 완충액(pH 7.5 ; 10), 포도당(11)]이 가득 채워진 욕조내에서, 실온 및 일정 유속하에 신경근 샘플을 유지시킨다. 3M-KCl용액이 채워진 유리 마이크로전극을 근섬유의 중심부에 끼워넣음으로써, 근세포막의 전위 변화를 세포내에서 기록한다.
글루타민산에 대한 각 시험화합물의 차단효과는, 시험화합물용액(2 S10-4M)으로 5분간 전처리한 L-글루타민산(10-4M)을 욕조에 적용시킴으로써 유도된 소극(消極) 억제율의 관점에서 평가한다. 그 결과는 표1에 나와 있다.
[표 1]
Figure kpo00026
[실험 2]
빈혈성 제뇌 경직에 미치는 효과
빈혈성 제뇌 경직 샘플은 Fukuda등의 방법[Japan J. Pharmacol., 24, 810(1974)]에 따라 제조한다. Wistar 수컷쥐(체중 : 270-350g)의 등을 뒤로가게 해놓고 에테르 마취하에 그의 경부를 절개한다. 기관과 경동맥을 노출시킨 후에 기관에 캐뉼러를 꽂고 양측 경동맥과 식도를 이중으로 동여매고 자른다. 그후에 그의 후두부 뼈를 노출시켜, 그곳을 통해 둥근 구멍을 뚫음으로써, 중앙으로 뻗쳐있는 기저동맥을 이중으로 동여맨다. 각각의 쥐가 마취에서 깨어나기 시작함에 따라, 그의 앞발이 경직되어간다. 측정은, 경직상태에 있는 쥐의 앞발의 근육(M. 삼두근 상완)으로부터 근전개(EMG)의 응답을 기록함으로써 수행한다. EMG 펄스는 매 10초마다 축적치로 전환시키고 기록장치상에 막대그래프로써 기록한다.
경직에 미치는 각 시험화합물의 효과는 억제율이라는 관점에서 평가한다. 이러한 억제율은, 먼저 각 시험화합물(3mg/kg)의 생리적 식염용액을 투여한지 10분후에 이것이 대퇴 정맥을 거쳐 통과할때에 막대그래프상의 감소된 EMG 펄스 면적을 측정한후에 하기 방정식에 따라 계산된다.
Figure kpo00027
a : 시험화합물을 투여함으로써 감소된 EMG 펄스면적
A : 시험화합물을 투여하지 않았을때의 EMG 펄스면적(대조시험)
그 결과는 하기 표 2에 나와있다.
[표 2]
Figure kpo00028
[실험 3]
급성 독성
ddN 수컷 생쥐를 사용하여 각 시험화합물의 급성 독성 수준을 승강 실험법에 따라 측정한다. 사용되는 시험화합물 몇 개는 생리적 식염수내에 용해시켜 미정맥을 통하여 투여한다. 결과는 하기 표 3에 나와 있다.
[표 3]
Figure kpo00029
하기 실시예와 참고 실시예에 따라 본 발명을 상세히 예증하고자 한다.
[실시예 1]
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산1-올 디히드로클로라이드
(1RS,2SR)-2-아미노-5-메틸-1-페닐헥산-1-올(415mg, 2mmol) 및 1-(3-클로로프로필)-피페리딘(324mg, 2mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 70℃에서 녹인다. 혼합물을 110℃에서 120℃까지 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 가열하면서 에탄올에 용해시키고 이어서 농염산(0.2ml)을 첨가한다. 혼합물이 냉각된 후, 침전한 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로 세척한다. 결정을 에탄올로 재결정하여 백색 고형의 표제 화합물 0.27g을 얻는다(수율 : 33%).
mp : 266-267℃(분해)
Figure kpo00030
: 3290, 2945, 2650, 2550, 1590, 1445, 1285, 1130, 1090, 950, 735, 700.
유리염기
Figure kpo00031
: 3290, 2930, 2860, 2800, 1605, 1460, 1445, 1120, 1040, 695.
NMR(CDCl3)δ : 0.60-0.86(6H,m,CH(CH3)2), 0.86-1.85(13H,m,CH2
Figure kpo00032
Figure kpo00033
, 2.12-2.88(9H, m,
Figure kpo00034
), 4.76(1H, d, J=4Hz, CH-O), 7.24(5H, m, 방향족 양자).
[실시예 2]
(1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산 -1-올 디히드로클로라이드
(1RS,2RS)-2-아미노-5-메틸-1-페닐헥산 -1-올(1.04g, 5mmol) 및 1-(3-클로로프로필)-피페리딘(0.81g, 5mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 70℃에서 녹인다. 혼합물을 110℃에서 120℃까지 3시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 가열하면서 에탄올에 용해시키고 이어서 농염산(0.5ml)을 첨가한다.
결과 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔유물을 에탄올 및 헥산으로 처리하여 결정화한다. 결정을 여과하여 수집하고 에탄올-헥산으로 세척한 후, 에탄올-헥산으로부터재결정하여 백색 고형의 표제 화합물 1.24g을 얻는다.(수율 : 61%)
mp : 250-251℃(분해).
Figure kpo00035
: 3310, 2950, 2640, 1950, 1450, 1050, 760, 700.
유리 염기
Figure kpo00036
: 3300, 2920, 2850, 2800, 1605, 1465, 1445, 1365, 1155, 1120, 1040, 755, 695.
NMR(CDCl3)δ : 0.68-0.92(6H,m,CH(CH3)2), 0.92-1.81(13H,m,
Figure kpo00037
,
Figure kpo00038
),2.14-2.94(9H, m ,
Figure kpo00039
), 4.22(1H, d, J=8Hz, CH-O), 7.24(5H, m, 방향족 양자).
[실시예 3]
(1RS,2RS)-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)옥탄-1-올 디히드로크로라이드
(1RS,2RS)-2-아미노-(1-페니록탄-1-올(1.77g, 8mmol) 및 1-(3-클로로프로필)피페리딘(1.29g, 8mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 70℃에서 녹인다. 반응 혼합물을 가열하면서 에탄올에 용해시키고 이어서 농염산(0,67)을 첨가한다. 초산에틸을 첨가하고 결과 생성된 혼합물을 정치시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 먼저 초산에틸로 다음에 헥산으로 세척하여 백색 결정형의 표제 화합물 1,96g을 얻는다.(수율 : 59%)
mp 231-234℃(분해).
Figure kpo00040
: 3310,2925,2700,1585,1450,1055,760,700.
유리 염기
Figure kpo00041
: 3280, 2920, 2850, 2800, 1600, 1465, 1450, 1345, 1150, 1120, 1035, 755, 695
NMR(CDCl3)δ : 0.68-1.02(3H, m, CH2CH3), 1.02-1.09(20H, m, (CH2)5CH3,CH2,CH2
Figure kpo00042
, 2.16-2.90(9H, m,
Figure kpo00043
, 4.24(1H, d, J=8Hz, CH-O), 7.30(5H, m, 방향족 양자).
[실시예 4]
(1RS,2SR)-5-메틸 -1-페닐-2-(피페리디노에틸)헥산-1-올 디히드로크로라이드
(1RS,2SR)-2-아미노-5-메틸 -1-페닐헥산-1-올(1.04g, 5mmol) 및 1-(2-크로로에틸)피페리딘(0.74g, 5mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 70℃에서 녹인다. 혼합물을 110℃에서 120℃까지 3시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 용해시킨다. 용액을 2N-NaOH로 염기화하고 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 물로 두 번 염수로 한번 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 아세톤(20ml)에 용해시키고, 이어서 농황산(0.74ml)을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하고 수집하고 아세톤으로 세척한다. 결정을 에탄올(10ml)-에테르(2ml)로 재결정하여 백색 결정형의 표제 화합물 0.34g을 얻는다(수율 : 17%).
mp : 223-224℃(분해).
Figure kpo00044
: 3260, 2950, 2700, 2470, 1600, 1450, 1200, 1050, 740, 700.
유리 염기
Figure kpo00045
: 3180, 2940, 2680, 2820, 1600, 1445, 1250, 1105, 1050, 760, 695.
NMR(CDCl3)δ : 0.76(3H, d, J=6Hz, CHCH3), 0.79(3H, d, J=6Hz, CHCH3), 1.00-1.77(11H, m,
Figure kpo00046
), N CH2), 2.11-2.97(9H, m,
Figure kpo00047
), 4.73(1H, d, J=4Hz, CH-O), 7,30(5H, m, 방향족 양자).
실시예 5
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산 -1-올 디히드로클로라이드
벤젠(10ml)에 용해시킨(1RS,1SR)-2-아미노-5-메틸-1-페닐-헥산-1-올(1.04g, 5mmol) 및 1-(3-클로로프로필)-피페리틴(0.81g, 5mmol)의 혼합물을 40시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 에탄올(10ml)에 용해시키고 이어서 EtOH(2ml)와 6N-HCl의 혼합액을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로 재결정하여 백색 결정형의 표제 화합물 1.15g을 얻는다(수율 : 57%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 6]
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산 -1-올 디히드로클로라이드
에탄올(10ml)에 용해시킨(1RS,1SR)-2-아미노-5-메틸-1-페닐-헥산-1-올(1.04g, 5mmol), 3-피페리디노프로필 토실레이트 히드로클로라이드(2.00g, 6mmol) 및 중탄산나트륨(1.05g, 12.5mmol)의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 에테르(100ml), 물 (50ml) 및 2N-NaOH(50ml)를 첨가하고 결과 생성된 혼합물을 진탕한다. 에테르층을 분리하여 물로 3번 세척하고 염수로 한번 세척하고 이어서 감압하에서 건조하고 농축한다. 잔유물을 에탄올에 용해시키고 용액에EtOH(1.5ml)와 6N-HCl의 혼합액을 첨가한다. 침전한 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로 재결정하여 백색 결정형의 표제화합물 0.73g을 얻는다(수율 : 36%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 7]
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산 -1-올 메틸에테르 디히드로클로라이드
톨루엔(25ml)에 (1RS,2SR) -5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올(1.66g, 5mmol)을 용해시킨 용액에 수소화나트륨(0.14g, 6mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응혼합물에 메틸 토실레이트(1.12g,6mmol)을 첨가하고 결과 생성된 혼합물을 1시간 환류시킨다. 냉각시킨후, 혼합물을 물로 2번, 염수로 1번 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 중성 아루미나 컬럼 크로마토그라피(알루미나 : 40g, 용출제 : 클로로포름)로 정제하여 기름성 물질 1.1g을 얻는다. 아세톤(20ml)에 이 물질을 용해시킨 용액에 농염산(0.1ml)을 첨가하고 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 아세톤(10ml)-에탄올(0.2ml)로 재결정하여 백색 결정형의 표제 화합물 0.45g을 얻는다(수율 : 21%).
mp : 138-141℃.
Figure kpo00048
: 3360, 2940, 2640, 1570, 1450, 1120, 1095, 1060, 1010, 740, 695.
유리 염기
Figure kpo00049
: 2940,2860,2810,1460,1445,1150,1120,1100,695.
NMR(CDCl3)δ : 0.70-0.96(6H, m, CH(CH3)2), 1.00-1.70(14H, m, (CH2)2CH(CH3)2,
Figure kpo00050
, 2.08-2.76(9H, m,
Figure kpo00051
), 3.24(3H, S, OCH3), 4.17(1H, d, J=5Hz, CH-O), 7.30(5H,m,방향족 양자).
[실시예 8]
(1RS,2SR)-2-［에틸-(3-피페리디노프로필)아미노］-5-메틸-1-페닐헥산-1-올 디히드로클로라이드
에테르(36ml)에 (1RS,2SR)-5-메틸 -1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올(821mg, 2.47mmol)을 용해시킨 용액과 10% NaOH 수용액(15ml)의 찬 혼합액에 벤젠에 염화에틸(0.21g, 2.7mmol)을 용해시킨 용액을 적가한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 출발물질인 N-아세틸화된 생성물(
Figure kpo00052
: 1620cm-1)을 얻는다. 테트라히드로푸란(12.4ml)에 이 화합물을 용해시킨 찬 용액에 리튬알루미늄히드라이드(0.47g)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 초산에틸을 냉각시키면서 혼합물에 첨가하여 과량의 리튬알루미늄히드라이드를 흡수시키고 혼합물을 수성의 포화 황산나트륨 용액에 붓는다. 유기층을 기우려 따름으로 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제: 클로로포름/메탄올=25/1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻는다. 에탄올에 이 화합물을 용해시킨 용액에 과량의 6N-HCl과 EtOH의 혼합액을 첨가하고 혼합액을 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 에테르로 처리하여 결정화하고 이어서 에탄올-초산 에틸로 재결정하여 백색 결정형의 표제 화합물 510mg을 얻는다(수율 : 48%)
mp : 190-193℃).
Figure kpo00053
: 940, 2870, 2820, 1490, 1465, 1445, 1380, 1365, 1345, 1155, 1125, 1065, 1040, 760, 700.
유리 염기
Figure kpo00054
: 2940, 2870, 2820, 1490, 1465, 1445, 1380, 1365, 1345, 1155, 1125, 1065, 1040, 760, 700.
NMR(CDCl3) δ : 0.80(6H, d, J=6Hz, CH(CH(CH3)2), 1.02(3H, t, J=7Hz, NCH2CH3), 1.10-1.82(13H, m, (CH2)2CH(CH3)2,
Figure kpo00055
, 1.90-2.94(11H, m,
Figure kpo00056
), 4.76(1H, d, J=4Hz, CH-O), 5.40(1H, broad s, OH), 7.04-7.46(5H, m, 방향족 양자).
[실시예 9]
(1RS,2RS)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-을 디히드로클로라이드
2-브로모-5-메틸-1-페닐헥산-올[보통 NaBH4-환원에 의해 2-브로모-5-메틸-1-페닐헥산-1-온으로부터 제조됨] (1.0g, 3.69mmol) 및 1-(3-아미노프로필)피페리딘(1.05g, 7.38mmol)의 혼합물을 질소대기하 110℃에서 4시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N-NaOH(50ml)에 용해시키고 이 용액을 에테르로 세척한다. 수성의 층을 1N-NaOH로 염기화하고, 에테르로 2번 추출한다. 결합 에테르성 추출물을 물로 3번 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 제조 TLC로 정제하여 담황색 기름성 물질을 얻는다. 에탄올에 이 물질을 용해시킨 용액에 EtOH에 용해시킨 과량의 18% HCL을 참가하고 결과 생성된 혼합물을 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 가열하면서 에탄올(15ml)에 용해시키고 이 혼합물에 아세톤 10ml를 참가한다. 혼합물을 상온에서 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하여 표제 화합물 0.52g을 얻는다(수율 : 35%).
mp : 250-251℃(분해).
[실시예 10]
(1RS,2RS)-50메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
클로로포롬(2ml)에 1-(3-아미노프로필) 피페리딘(0.14g, 1mmol)을 용해시킨 용액에 클로로포름(4ml)에 2-브로모-5-메틸-1-페닐헥산-1-온(bp : 128-130℃/2.5mmHg 브롬화하여 5-메틸-1-페닐헥산-1-온으로부터 제조됨)을 용해시킨 용액을 참가하고 혼합액을 질소대기하 상온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 30℃ 이하에서 농축한다. 메탄올(4ml)에 잔유물을 용해시킨 용액에 얼음으로 냉각시키면서 나트륨 보로히드라이드(0.08g)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 30℃ 이하에서 농축한다. 잔유물을 1N-HCL에 용해시키고, 용액을 초산에틸로 2번 세척하고 1N-NaOH로 염기화하고 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 물로 세척하고, 다음 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 담황색 기름 0.18g을 얻는다. 에탄올(4ml)에 기름을 용해시킨 용액에 EtOH에 18% HCL을 용해시킨 용액 0.22g을 참가하고 혼합물을 밤새도록 정치시킨다. 침전된 결정을 여과 수집하여 백색 결정형인 표제 화합물 0.11g을 얻는다(수율 : 27%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 11]
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
메탄올(2.5ml)에 1-(3-아미노프로필)피페리딘(284mg, 2mmol), 아황산(6% SO2수용액) 및 아연가루 (200mg)을 용해시킨 환류 혼합액에 1시간에 걸쳐서 메탄올(1.0ml)에 5-메틸-1-페닐헥산-1.2-디온[bp : 104-107℃/2mmHg; 공지의 방법에 의해 2-bromo-5-메틸-1-페닐헥산-1-온으로부터 제조됨. {N. Kornblum 및 H. W. Frazier : J. Am Chem. Soc., 88, 865(1966)}] (275mg, 1.35mmol)을 용해시킨 용액을 작가한다. 그후 아연가루 200mg 및 아황산 1.8mlfmf 혼합물에 세로이 첨가하고 결과 생성된 혼합물을 더욱 더 2시간동안 환류시키다. 냉각 후 메탄올을 혼합물에 참가하고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여과물을 감압하에서 농축시키고 잔유물을 2N-HCL에 용해시킨다. 결과 생성된 용액을 에테르로 3번 세척하고 수성의 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 이어서 에테르로 추출한다. 결합 에테르성 추출물을 물로 2번 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발하여 기름성 물질 0.43g을 얻는다. 이 물질의 에탄올 용액에 EtOH(0.64ml) 및 6N-HCL 혼합액을 첨가하고 용액을 정치시킨다. 침전된 결정을 여과 수집하고 에탄올로 세척하여 백색 결정형의 표제 화합물 170mg을 얻는다(수율 : 31%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 12]
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
메탄올(20ml)에 1-히드록시-5-메틸-1-페닐헥산-2-온[bp : 111-115℃/2mmHg; 공지방법으로 제조됨. e.g.D. H. Hey : J.Chem. Soc., 1232(1930)] (413mg, 2mmol), 1-(3-아미노프로필)피페리딘 (285mg, 2mmol) 및 5% Pd/C 0.4g을 용해시킨 혼합액을 상온에서 16시간동안 수소 4기압하 봄브 진탕기에서 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 에테르에 용해시키고 용액을 물로 2번 세척하고, 건조하고 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 에탄올(12ml)에 용해시키고 이 용액에 EtOH와 6N-HCL 혼합액 0.7ml를 참가한다. 결과 생성된 용액을 정치시킨다. 침전한 결정을 여과 수집하여 표제 화합물 340mg을 얻는다(수율 : 42%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 13]
(1RS,2SR)-5-메틸-1-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
메탄올(6ml)에 1-(3-아미노프로필)피페리딘(285mg, 2mmol)을 용해시킨 용액에 MeOH와 6.8N-HCL 혼합액 0.1ml, 1-히드록시-5-메틸-1-페닐헥산-2-온(413mg, 2mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(126mg, 2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 19시간동안 교반한다. 혼합액을 감압하에서 농축하고, 잔유물에 1N-HCL 및 에테르를 참가한다. 수성의 층을 분리하고 10% NaOH 수용액으로 염기화하고 에테르로 3번 추출한다. 결합 에테르성 추출물을 물로 2번 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 에탄올(12ml)에 용해시킨다. 이 용액에 EtOH와 6N-HCL 혼합액 0.70ml를 첨가하고 결과 생성된 혼합액을 정치시킨다. 침전된 결정을 여과 수집하여 표제 화합물 228mg을 얻는다(수율 : 28%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 14]
(1RS,2SR)-5-메틸-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)헥산-1-올 디히드로클로라이드
물(6.6ml)에 수산화나트륨(1.44g)을 용해시킨 용액에 에탄올(53ml)에 (4RS, 5RS)-4-(3-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온(717mg, 2mmol)을 용해시킨 용액을 참가하고, 혼합액을 26시간동안 환류시키고 감압하에서 농축한다. 물을 잔유물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 3번 추출한다. 결합 추출물을 무수 황산나트륨에서 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 에탄올(15ml)에 용해시키고 농염산(0.34ml)을 첨가한다. 침전한 결정을 여과 수집하고, 먼저 에탄올로 다음에 헥산으로 세척하여 백색 결정형의 표제 화합물 0.75g을 얻는다(수율 : 78%).
mp : 266-267℃(분해).
[실시예 15-55]
표 4-A에 열거한 화합물은 실시예 1-4에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 제조하였고, 이러한 화합물의 물리적 자료는 표 4-B에 기재했다.
[표 4a]
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
[표 4b]
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
[참고실시예 1]
2 (1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-온
염화티오닐(34.8ml,48mmol)을 2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸펜타노인산(83.61g,320mmol) 및 벤젠(320ml) 혼합물에 첨가한다. 결과 생성된 혼합액을 2시간동안 환류하에서 가열한다. 용매와 과량의 염화티오닐을 감압하에서 증류하여 제거하고 이어서 벤젠(320ml)을 첨가한다. 벤젠을 제거하고 새 벤젠(480ml)을 첨가하여 용액을 형성한다. 무수 염화알루미늄(106.7g,800mmol)을 직접 용액에 첨가하고 혼합액을 상온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물(700ml)에 붓는다. 수성의 층을 벤젠(200ml)으로 추출한다. 먼저 물로 다음에 수성의 중탄산나트륨 용액으로, 염수로 세척한 후, 결합 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 에탄올로 처리하여 결정을 얻는다. 결정을 가열하면서 에탄올(80ml)에 용해시키고 헥산(160ml)을 첨가한다. 침전된 결정을 여과 수집하고 먼저 에탄올:헥산의 1 : 2 혼합용액으로 다음에 헥산으로 세척한다. 결정읓 대기상에서 건조하여 백색 결정형의 표제 화합물 74.6g을 얻는다(수율 : 73%).
[참고실시예 2]
(1RS, 2RS)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올 및 (1RS,2RS)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페틸펜탄-1-올
나트륨 시아노보로히드라이드(177g, 2.82몰)을 반응온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 클로로포름(660ml) 및 초산(440ml)에 참고실시예 1에서 얻은 화합물(141.4gm440mmol)을 용해시킨 용액에 3시간에 걸쳐서 첨가한다. 결과 생성된 혼합액을 상온에서 3시간동안 교반하고 클로로포름(1ℓ)와 물 (1.4ℓ)를 첨가한다. 유기층을 분리하고 물로 2번 세척하고 수성의 중탄산나트륨 용액으로 한번 세척하고, 염수로 한번 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기층을 감압하에서 증발시켜 백색 결정(142g)을 얻는다. 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 2.8kg, 용매 : 벤젠)에 충전시켜서 먼저 백색 결정의 이성체(1RS, 2SR)94.3g을 얻고 다음에 백색 결정의 이성체(1RS, 2RS) 48.4g을 얻는다 (수율 : 34%).
[참고실시예 3]
(1RS,2RS)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올
알루미늄 이소프로폭사이드(125.6g,615mmol)을 이소프로판올(1,000ml)에 2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-4-메틸-1-페틸펜탄-1-온(72.3g, 225몰)을 용해시킨 현탁액에 첨가한다. 혼합액을 6.5시간동안 환류하에서 가열한다. 이소프로판올을 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔유물에 초산에틸(800ml)을 첨가하고 또한 환산나트륨 수용액을 첨가한다. 결과 생성된 유기층을 기우려 따르고, 잔유물을 초산에틸(200ml)로 2번 세척한다. 결합 유기층을 염수로 세척한다. 유기용액을 건조하고 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 잔유물을 벤젠으로 2번 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 29.3을 얻는다 (수율 : 40%).
[참고실시예 4]
(1RS,2SR) -2-아미노-4-메틸-1-페닐펜탄-1-올
(1RS, 2RS)-2-(1,3-디옥소-2-아자 인단-2-일)-4메틸-1페닐펜탄-1-올(80.0g, 247mmol)을 가열하면서 에탄올(8ml)에 용해시키고, 에탄올(200ml)과85% 히드라진 수화물(19.0ml)의 혼합액을 첨가한다. 결과 생성된 혼합액을 환류하에서 3시간동안 가열하고, 얼음으로 냉각시키고 4N-HCI(700ml)을 첨가한다. 혼합액을 상온에서 30분간 교반한다. 불용성 물질을 셀라이트(celite)을 통해 여과하여 제거하고 4N-염산(140ml)로 세척한다. 세척액을 여과물에 첨가하고 이 용액을 감압하에서 농축하여 에탄올을 제거한다. 6N-NaOH 용액(570ml)을 얼음으로 냉각시키면서 첨가하고 혼합액을 클로로포름으로 3번 추출한다. 환산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기층을 증발시켜 백색 결정의 표제 화합물 43.2gDMF 얻는다(수율 : 91%).
[참고실시예 5]
4-메틸-1-(4-메틸페닐)-2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)펜탄-1-온
2-브로모-4-메틸-1-(4-메틸페닐)팬탄-1-온(13,5g,50mmol) 및 칼륨프탈이미드(9.26g,50mmol)을 완전히 혼합하고 160℃에서 2시간 가열한다. 냉각시킨 후 반응혼합물에 초산에틸(100ml) 및 물 (50ml)을 첨가한다. 결과 생성된 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 유기용액을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 헥산으로 처리하여 결정화하고 결정을 헥산으로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 12.2g을 얻는다(73%).
[참고실시예 6 ]
(1RS,2SR)-2-아미노-1-페닐헵탄-1-올
물(150ml)에 용해된 수산화칼륨(15g)과 2-(1,3-디옥소-2-아자인단-2-일)-1-페닐헵타논(20.1g,60mmol)의 혼합액을 30분간 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합액을 5% 염산으로 산성화한다. 침전된 백색 덩어리를 기우려 따르기로 분리한다. 덩어리에 5% 염산 225ml를 첨가하고 혼합액을 1시간동안 환류시킨 후 상온에서 밤새도록 정치시킨다. 백색 침전물을 여과하여 제거하고 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 남은 물을 에탄올과 함께 끊는 물질로 제거한다. 잔유물을 헥산으로 처리하여 2-아미노-1-페닐헵탄-1-온 히드로클로라이드(수율 : 100%)을 14.5g을 얻는다. 메탄올(130ml)에 아미노케톤 히드로클로라이드(13.1g)을 용해시킨 찬 용액에 반응온도가 15℃ 이하로 유지되도록 제한된 양으로 나트륨 보로히드라이드(1.53g,40mmol)을 첨가한다. 이후, 혼합액을 상온에서 1시간동안 교반하고 감압하에서 농축시킨다. 잔유물에 클로로포름과 물을 첨가한다. 혼합액을 2N-NaHO로 염기화하고 유기층을 분리한다. 수성의 층을 클로로포름으로 2번 추출하고 결합 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발시킨다. 잔유 백색 고형물을 헥산으로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(7.95g)을 얻는다(수율 : 71%).
[참고실시예 7]
(1RS, 2RS)-2-아미노-1-페닐헵탄-1-올
무수 초산(10ml)을 (1RS,2SR)-2-아미노-1-페닐헵탄-1-올(4.15g,20mmol)에 첨가하고, 혼합물을 10분간 70℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물(100ml)에 붓고 여기에 클로로포름을 첨가하고 이어서 수산화나트륨 수용액을 서서히 첨가한다. 그러므로 용액은 염기화되고 클로로포름으로 추출하고 추출물을 건조시킨다. 용매를 감압화에서 증류하여 제거하여서 무색 기름을 얻는다. 기름을 얼음으로 냉각하고 염회티오닐(20ml)을 첨가한다. 혼합액을 상온에서 20분간 교반한다. 물(30ml)을 조심스럽게 제한된 양으로 첨가하고 혼합액을 2시간동안 환류하에서 가열한다. 혼합액을 냉각시킨 후 물을 첨가한다. 혼합액을 에테르로 세척하고 결과 생성된 수성의 층을 분리하고 수산화나트륨 수용액으로 염기화한다. 혼합액을 클로로포름으로 3번 추출하고 건조시킨다. 유기용액을 감압하에서 증발시켜 백색 결정을 얻는다. 결정을 헥산으로 재결정하여 백색 결정의 표제 하합물 2.73g을 얻는다(수율 : 66%).
[참고실시예 8]
(1RS,2SR)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-1-올
2-히드록시이미노-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-1-온(8.72g,1mmol)을 초산(88ml)에 용해시킨다. 용액에 5% 팔라듐-숯(0.87g)을 첨가하고, 반응물을 정상압80oC에서 수소가 반응물의 3배의 몰로 흡수될때까지의 촉매적으로 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거한 후 초산을 감압하에서 제거한다. 잔유물을 1N-HCI(80ml)에 용해시킨다. 용액을 에테르(30ml)로 2번 세척하고 수성의 층을 수산화나트륨 20% 수용액으로 염기화한다. 처리된 수성의 층을 클로로포름으로 3번 추출하고 추출물을 함께 결합시키고 염수로 1번 세척한다. 결과 생성된 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류하여 제거함으로 담황색 결정(6.80g)을 얻는다. 결정을 벤젠과 헥산으로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 5.24g을 얻는다(수율 : 63%).
본 발명의 화합물의 출발물질로 유용한 아미노알코올은 다음의 참고실시예에 묘사된 방법을 조합하여 사용함으로 제조할 수 있다 (방법 A : 참고실시예 1,2 및 4, 방법 B : 참고실시예 1 및 6, 방법 C : 참고실시예7, 방법 D : 참고실시예 8, 방법 E : 참고실시예 5,3 및 4, 방법 F : 참고실시예 5,2 및 4) 수득된 출발물질의 융점 및 합성법은 표5에 기재했다.
[표 5]
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
[참고실시예 9]
(4RS,5SR)-4-(3-메틸부틸)-5-페닐-3-(3-피페리디노프로필)-1,3-옥사졸리딘-2-온
메틸에틸케톤(15ml)에 용해된 (4RS,5SR)-4-(3-메틸부틸)-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온[mp:111-112℃ : 공지방법에 의해 (1RS, 2SR)-2-아미노-5-메틸-1-페틸헥산-1-올로부터 제조함{M.E.Dyen 및 D. Swern : Chem. Rev.,67 197(1967)}](1.17g,5mmol),1-(3-클로로프로필)피페리딘 히드로 클로라이드(1.49g,7.5mmol) 및 무수 탄산칼륨 분말(2.07g,15mmol)의 혼합물을 24시간동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각후, 불용성물질을 여과시켜 제거하고 메틸에틸케톤으로 세척한다. 세척액과 여과물을 함께 결합하여 감압하에서 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 : 35g, 용출제 : 클로로포름/메탄올)로 정제하여 기름인 표제 화합물 1.52g을 얻는다(수율 : 85%).

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 하합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 그 반응생성물을 그의 산부가염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ia)의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00074
    Figure kpo00075
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R5는 수소원자 또는 저급알킬기이고, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, n은 2 또는 3의 정수이고, Y1할로겐원자 또는 토실옥시기이다.
  2. 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고 그 반응생성물을 그의 산부가 염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(Ⅰb)의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00076
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5 내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R5는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R'는 저급알킬기이며, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, n은 2 또는 3의 정수이다.
  3. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원시키고 그 반응생성물을 그의 산부가염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(Ⅰa')의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00077
    Figure kpo00078
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5 내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R6는 수소원자 또는 저급알킬기이고, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, n은 2 또는 3의 정수이다.
  4. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고 그 반응생성물을 그의 산부가염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(Ⅰ)의 아미노-아콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조 방법 :
    Figure kpo00079
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5 내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다.), R4는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이며, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이고, n은 2 또는 3의 정수이며, Y2는 할로겐원자이다.
  5. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원시키고 그 반응생성물을 그의 산부가염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(Ⅰa)의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00080
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5 내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R5는 수소원자 또는 저급알킬기이고, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, n은 2 또는 3의 정수이다.
  6. 하기 일반식(IX)의 화합물을 환원 조건하에서 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키고 그 반응생성물을 그의 산부가염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식( I )의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00081
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), R4는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R5는 수소원자 또는 저급알킬기이고, X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이며, n은 2 또는 3의 정수이고, A는
    Figure kpo00082
    또는
    Figure kpo00083
    (여기서, R4는 앞서 정의한 바와 같음)이다.
  7. 하기 알반식(X)의 화합물을 가수분해시키고 그 반응생성물을 그의 산부가염으로 임의 전환시키는 것으로 구성되는 하기 일반식( I a")의 아미노-알콜 유도체 또는 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00084
    상기 식들중에서, R1은 탄소수 3-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2와 R3는 각기 저급알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소원자와 함께 5내지 7개의 구성원을 갖는 고리를 형성하며(이때 고리는 거기에 부착된 산소원자를 가질 수 있다), X는 수소 또는 할로겐원자이거나 저급알킬 또는 저급알콕시기이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5070196A (en) * 1986-02-01 1991-12-03 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Alkylenediamine derivatives
DE3789395T2 (de) * 1986-02-01 1994-08-04 Nippon Chemiphar Co Alkylendiamin-Derivate.
JPH0314562A (ja) * 1988-04-11 1991-01-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
WO1992022279A2 (en) * 1991-06-06 1992-12-23 G.D. Searle & Co. N-[arylethyl]-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders
IT1271623B (it) * 1994-03-21 1997-06-04 Lifegroup Spa N-acilderivati di aminoalcoli con acidi monocarbossilici e bicarbossilici con attivita' neuroprotettiva nelle patologie neurologiche correlate ad eccitotossicita'
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2600217A (en) * 1948-06-22 1952-06-10 American Cyanamid Co Diaryl-hydroxyalkyl-diamino compounds and preparation thereof
US3092636A (en) * 1959-10-21 1963-06-04 Upjohn Co Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3517000A (en) * 1968-08-08 1970-06-23 American Home Prod Alpha-aminomethyl benzyl alcohols
FR2370472A2 (fr) * 1976-11-10 1978-06-09 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
JPS6183170A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法

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