HU199774B - Process for production of derivatives of amin-alcohol and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű amino- alkohol-származékokat és savaddiciós sóit állítjuk elő, a képletben

Rl jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3-8 szénatomos alkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R₂ és R₃ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-imino- vagy morfolinocsoportot képez,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

n értéke 2 vagy 3.

A technika állásából ismeretes, hogy a glutaminsav a magasabbrendű állatok központi idegrendszerére és az alacsonyabbrendű állatok neuromuszkuláris csatlakozásaira ingerlő neurotranszmitterként (mediátorként) hat.

A glutamátok neurotranszmitter szerepéről jelent meg például összefoglaló ismertetés „Glutamate as a Neurotransmitter” G.D. Chiara and G.L. Gessa által kiadva, Raven Press, New York, 1981 és H.M. Gerschenfeld: Physiol. Rév., 53, 1-119 (1973) irodalmi helyeken. Oleny és társai a Brain Rés., 77, 507-512 (1974) megjelent cikkükben glutaminsav agonistákat, mint például 2- karboxi-3-karboximetil4-izopropenil-pirTolidin-t és iboténsavat ismertetnek. Ezek a savak magasabbrendű állatoknak adagolva disztópiát, merevséget, reszketést és görcsöt idézhetnek elő.

Ismeretes, hogy az öregedés folyamán a központi-, és perifériális idegrendszer hipergiájának következtében Parkinson-kór, mozgató neuron rendellenesség, elmebaj, reszketés, gerincagyi-kisagyi degeneráció, stb. betegségek alakulhatnak ki. Ezeknek a betegségeknek a kialakulása az idegrendszer meghatározott fajlagos részei, vagy a teljes hipergia idegsejt veszteségének következtében a serkentő-, és gátlóidegek közötti egyensúly megbomlására (mint például a glutaminsav és a GABA közötti egyensúly) vezethető vissza, amint azt Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69 (1973) .irodalmi helyen ismertetik.

Fentiek következtében azok a gyógyszerek, amelyek szelektíven képesek a glutaminsav blokkolására, használhatók neuropátia kezelésére, amelyből nagyon gyakran szenilitás alakulhat ki, és ami szédülést, testtartás deformációt, görcsöt, remegést, stb. okozhat.

A glutaminsav inszekticidek neuromuszkuláris csatlakozásaira serkentő transzmitterként hat. íly módon azok a kemikáliák, amelyek képesek a glutaminsav blokkolására, csökkentik és gyengítik az inszekticidek mozgékonyságát és ezért a mezőgazdaságban ezek elleni védelemben hatásosan alkalmazhatók (Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983).

Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű amino-alkohol- származékok blokkoló hatásúak a glutaminsavra és relaxáló hatásúak a neuraxiális izmokra, az anaemiás decerebrált minták merevségét csökkentik és feloldják. Ezért ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók görcsös paralízis és merevség kezelésére, valamint mozgászavar. athetozis, mioklónus, tic, resz-» ketés, rendellenes izomtónus és ballismus kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületek ismertek a technika állásából. így például Sv. Zikolova és L. Zhelyazkov; Tr. Nauchno-Izsled. Inst. Farm.. 3, 14—19 (1961) (CA, 61, 9485b) irodalmi helyen a 2- (2-dimetil-amino-etil-amino)-1 -fenil-propán-1 -01 vegyületet írják le; L. Zhelyazkov, A. Georgiev, Sv. Zikolova, P. Manolov, L. Daleva és M. Kazandzhiev: Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 33-53 (CA, 79, 27099g) és L. Daleva, P. Manolov: Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 229-240 (CA, 79, 27213g) irodalmi helyeken az 1 -fenil-2-(2-piperidino-etil-amino)- propán-1-01 és az l-fenil-2-(2-pirrolidino-etil-amino)-propán-l- 01 vegyületeket ismertetik; a 2-(2-morfolino-etil-amino)-l-fenil- propán-101 vegyületet pedig a Sv. Zikolova és L. Zhelyazkov: Farmatsiya, 14, (5), 16-21 (1964) (CA, 62, 13135g) irodalmi helyen írják le.

Megjegyezzük, hogy fenti publikációkban nem tesznek említést ezen vegyületek glutaminsav blokkoló hatásáról.

Kísérleteink szerint az ismert vegyületek glutaminsav blokkoló hatása, valamint merevségcsökkentő hatása a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek fenti hatásához képest elenyésző.

Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek a glutaminsav blokkolása mellett csökkentik a merevséget, és elernyesztő hatásúak is, és íly módon alkalmasak gyógyászati készítmény vagy mezőgazdaságban alkalmazható készítmény előállítására.

Fenti célkitűzésünket új (I) általános képletű amino-alkohol- származékok és e vegyületek savaddiciós sói előállításával értük el.

Az amino-alkohol-származékok az (la) és az (Ib) általános képletekkel jellemzett vegyülettípusok, a képletekben

R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rl, R₂, R₃, Rs, X és n jelentése a fentiekben megadott.

Mindkét típusú vegyületet az alábbi eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő.

a. eljárás

Az eljárásban a kívánt (la) általános képletű vegyületeket az A/ reakcióváziat szerint egy (II) és egy (ΙΠ) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő, a képletekben Ri, R₂, R₃, R5, X és n jelentése a fentiekben megadott, és Yi jelentése halogénatom, vagy tozil-oxi- csoport. A reakciót 50-150 °C hőmérsékleten játszatjuk le, adott esetben inért oldószer jelenlétében.

b. eljárás

Az eljárásban a C/ reakciovazlat szerint a kívánt (la’) általános képletű vegyületeket, a képletben Ri, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben magadott és Ró hidrogénatomot, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, (V) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületben Ri, R2, R3, Ró, X és n jelentése a fentiekben megadott. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket (la”) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatjuk eló, a képletben Ri. R.2, Rí, X és n jelentése a fentiekben megadott.

HU 199774 Β

A redukálást egy redukálószer, mint például lítium-alumínium- hidrid jelenlétében egy oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

c. eljárás

Az eljárásban a D/ reakcióvázlat szerint egy (VI) és egy (VII) általános képletű vegyület reagáltatásával egy (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletekben Rí, R2, R3, R4, Rs, X és n jelentése a fentiekben megadott és Y2 jelentése halogénatom. A reakciót oldószerben vagy anélkül, 50-150 ‘C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.

d. eljárás

Az eljárásban az E/ reakcióvázlat szerint a kívánt (la) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő.

A képletekben Rí, R2, R3, Rs, X és n jelentése a fentiekben megadott. A redukálást szokásos módokon, így például a következő eljárásokkal kivitelezhetjük:

1/ egy katalizátor, mint például Raney-nikkel, platina, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében oldószeres közegben, mint például metanolban vagy etanolban hidrogénezünk;

2/ egy fém-hidrid-komplex, mint például nátrium[tetrahidrido- borát] (1-) jelenlétében, egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban; vagy lítium-alumínium-hidrid jelenlétében egy szerves oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban redukálunk;

3/ egy alumínium-alkoxiddal, mint például alumínium- izopropoxiddal, egy szerves oldószerben, mint például izopropanolban redukálunk.

e. eljárás

Az eljárásban az F/ reakcióvázlat szerint egy (IX) és egy (VII) általános képletű vegyület reagáltatásával, redukáló körülmények között egy (I) általános képletű vegyületet kapunk, a képletekben A jelentése -(C=O)vagy -CHOR4 csoport, és Rí, R2, R3, R4, R5, X és n jelentése a fentiekben megadott.

Abban az esetben, ha A jelentése -(C=O)- csoport, akkor a reakciót cink és kénsav jelenlétében, egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban 50-150 °C hőmérsékleten, 0,5-5 órán át játszatjuk le.

Abban az esetben, ha A jelentése -CH- csoport, ÖR4 akkor egy katalizátor jelenlétében, egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban hidrogénezünk, vagy fém-hidrid- komplexszel, mint például nátrium-ciano-[tetrahidrido-borát]-(l-)-al egy oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban, előnyösen pH 6-9 közötti tartományban redukálunk; vagy nátrium- [tetrahidrido-borát] (l-)-al, ecetsav és nátrium-acetát jelenlétében egy oldószerben, mint például vizes alkoholban redukálunk.

f. eljárás

Az eljárásban a G/ reakcióvázlat szerint a kívánt (la”) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő, a képletben Rj, R2, R3, X és n jelentése a fentiekben megadott. A (X) általános képletű vegyületet egy bázis, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében vizes alkoholban, 50-100 ’C hőmérsékleten hidrolizáljuk.

í. eljárás

Kívánt esetben a (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (Ib) általános képletül vegyületeket a B/ reakcióvázlat szerint egy (la) és egy (IV) általános képletű vegyület reagáltatásával, a képletekben Rí, R2, R3, Rs, X és n a fentiekben megadott, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, állíthatjuk elő.

A reakciót úgy kivitelezzük, hogy az (la) általános képletű vegyület alkoholét anionját reagáltatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel. Az alkoholátot úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyület egy bázissal, mint például nátrium-hidriddel, egy szerves oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban, szobahőmérséklet és 150 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk.

ii. eljárás

A fenti eljárásváltozatokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatjuk. Sóképzésre használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, foszforsavat, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, fumársavat, citromsavat, maleinsavat, és borkősavat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereoizomer formákban, így eritro- (lRS,2SR)és treo formában (1RS.2RS) és ennek optikai izomer formáiban (1R,2S), (1S.2R), (1R,2R), és (1 S,2S) létezhetnek.

Ezek az izomer formák is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül - a korlátozás igénye nélkül — a következőket említjük meg:

1. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- pentán- l-ol—dihidroklorid

2. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- pentán-l-ol—dihidroklorid

3. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- hexán-1 -ol—dihidroklorid

4. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- hexán-1 -ol—dihidroklorid

5. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- heptán-1 -ol-dihidroklorid

6. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- heptán-1 -ol—dihidroklorid

7. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- oktán-1 -ol—dihidroklorid

8. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- oktán-1 -ol—dihidroklorid

9. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- nonán-1 -ol-dihidroklorid

10. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- nonán-1 -ol-dihidroklorid

11. vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- dekán-l-ol—dihidroklorid

12. vegyület: (lRS,2RS)-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)- dekán-l-ol—dihidroklorid

13. vegyület: (lRS,2SR)-3-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-bután-l-ol—dihidroklorid

14. vegyület: (lRS,2RS)-3-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-bután-l-ol—dihidroklorid

HU 199774 Β

15. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

16. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)-pentán-l-ol—dihidroklorid

17. vegyület: (lR,2S)-4-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

18. vegyület: (lS,2R)-4-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-pentán- l-ol—dihidroklorid

19. vegyület: (lS,2S)-4-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-pentán-1 -ol—dihidroklorid

20. vegyület: (lR,2R)-4-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-pentán-1-ol-dihidroklorid

21. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-hexán-1 -ol—dihidroklorid

22. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-hexán-1 -ol—dihidroklorid

23. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-fenil-2-(3-pirrolidino-propil- amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

24. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-fenil-2-(3-pirrolidino-propil- amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

25. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-2-(3-morfolinopropil-amino)-1 - fenil-pentán-1 -ol—dihidroklorid

26. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-2-(3-morfolinopropil-amino)-1 - fenil-pentán-1 -ol—dihidroklorid

27. vegyület: (lRS,2SR)-2-(3-dimetil-amino-propil-amino)-4-metil- 1 -fenil-pentán-1 -ol-dihidroklorid

28. vegyület: (lRS,2RS)-2-(3-dimetil-amino-propil-amino)-4-metil- 1 -fenil-pentán-1 -ol-dihidroklorid

29. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil- amino)-pentán-1 -ol—dihidroklorid

30. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil- amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

31. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-fenil-2-(2-pirrolidino-etil- amino)-pentán-1 -ol—dihidroklorid

32. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-fenil-2-(2-pirrolidino-etil- amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

33. vegyület: (ÍRS,2SR)-4-metil-2-[3-(perhidroazepin-1 -il)- propil-aminol]-1 -fenil-pentán-l-ol—dihidroklorid

34. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-2-[3-(perhidroazepin-1 -il)- propil-amino]-1 -fenil-pentán- l-ol—dihidroklorid

35. vegyület: (IRS,2SR)-5-metíl-l-fenil-2-(3-pirrolidino-propil- amino)-hexán-1 -ol-dihidroklorid

36. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-l-fenil-2-(3-pirrolidino-propil- amino)-hexán-l-ol—dihidroklorid

37. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-2-(3-morfolinopropil-amino)-1 - fenil-hexán-1 -ol-dihidroklorid

38. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-2-(3-morfolinopropil-amino)-l- fenil-hexán-1-ol-dihidroklorid

39. vegyület: (lRS,2SR)-2-(3-dimetil-amino-propil-amino)-5-metil- 1-fenil-hexán-1-ol-dihidroklorid

40. vegyület: (lRS,2RS)-2-(3-dimetil-amino-propil-amino)-5-metil- 1 -fenil-hexán-1 -ol—dihidroklorid

41. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil- amino)-hexán-1 -ol-dihidroklorid

42. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil- amino)-hexán-1 -ol-dihidroklorid

43. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(2-pirro1 idino-etil- amino)-hexán-1 -ol—dihidroklorid

44. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-l-fenil-2-(2-pirro1 idino-etil- amino)-hexán-1 -ol-dihidroklorid

45. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-2-[3-(perhidroazepin-1 -il)-propil-amino]-1 -fenil-hexán-1 -ol-dihidroklorid

46. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-2-[3-(perhidroazepin-1 - il)- propil-amino]-1 -fenil-hexán-1 -ol-dihidroklorid

47. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-(2-metil-fenil)2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

48. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-(2-metil-fenil )2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-l-ol—dihidroklorid

49. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-(3-metil-fenil)2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán- 1-ol-dihidroklorid

50. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-(3-metil-fenil)2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-l-ol-dihidroklorid

51. vegyület: (lRS,2SR)-4-metil-l-(4-metil-fenil)2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid

52. vegyület: (lRS,2RS)-4-metil-l-(4-metil-fenil)2-(3-. piperidino-propil-amino)-pentán-l-ol-dihidroklorid

53. vegyület: (lRS,2SR)-l-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-1 -ol—dihidroklorid

54. vegyület: (lRS,2RS)-l-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-1 -ol-dihidroklorid 55. vegyület: (lRS,2SR)-l-(4-fluoro-fenil)-4metil-2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-1 -ol—dihidroklorid

56. vegyület: (lRS,2RS)-l-(4-fluor-fenil)-4-metil2-(3- piperidino-propil-amino)-pentán-l-ol-dihidroklorid

57. vegyület: (lRS,2SR)-l-(4-klór-fenil)-4-metil-2(3-piperidino- propil-amino)-pentán-l-ol—dihidroklorid

58. vegyület: (lRS,2RS)-l-(4-klór-fenil)-4-metil-2(3-piperidino- propil-amino)-pentán- 1-ol-dihidroklorid

59. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-hexán-1 -ol-metil-éter-dihidroklorid

60. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-hexán-1 -ol-metil-éter-dihidroklorid

61. vegyület: (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-hexán-1 -ol-etil-éter-dihidroklorid

62. vegyület: (lRS,2RS)-5-metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- amino)-hexán-1 -ol-etil-éter-dihidroklorid

63. vegyület: (lRS,2SR)-2-[metil-(3-piperidinopropil)-amino]-5- metil-l-fenil-hexán-l-ol-dihidroklorid

64. vegyület: (lRS,2RS)-2-[metil-(3-piperidinopropil)-amino]-5- metil-l-fenil-hexán-l-ol-dihidroklorid

65. vegyület: (1 RS,2SR)-2-[etil-(3-piperidino-propil)-amino]-5- metil-1 -fenil-hexán-1 -ol-dihidroklorid

66. vegyület: (lRS,2RS)-2-[etil-(3-piperidino-propil)-amino]-5- metil-1 -fenil-hexán-1 -ol-dihidroklorid.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát glutaminsav blokkoló-, neuraxiális izomlazító hatásvizsgálatokkal (merevségcsökkentő hatás és anaemiás decerebrált merevséget feloldó hatás) állapítottuk meg.

HU 199774 Β

Az összehasonlító vizsgálatokban a következő vegyületeket használjuk:

1. összehasonlító vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2(2-piperidino- etil-amino)-propán-1 -ol-dihidroklorid

2. összehasonlító vegyület: (lRS,2SR)-l-fenil-2(2-pirrolidino- etil-amino)-propán-1 -ol~dihidroklorid

3. összehasonlító vegyület: (lRS,2SR)-2-(2-morfolino-etil-amino)- 1-fenil-propán-l-ol-dihidroklorid

4. összehasonlító vegyület: (lRS,2SR)-2-(2-dimetil-amino-etil- amino)-l-fenil-propán-l-ol-dihidroklorid

5. összehasonlító vegyület: tolperizon-dihidroklorid.

1. vizsgálat

Glutaminsav blokkoló hatás tengeri rákok neuromuszkuláris csatlakozásainál.

A vizsgálatot Ishida és társai által a J. Physiol., 298, 301-319 (1980) és Shinozaki és társai Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58 (1981) irodalmi helyeken ismertetett módszer szerint végezzük.

A vizsgálatban az állatok első mászó lábainak nyitó izmait használjuk. A neuromuszkuláris mintát egy olyan fürdőben tartjuk, amelyen szobahőmérsékleten állandó áramlási sebességgel egy fiziológiás oldatot áramoltatunk át A fiziológiás oldat összetétele: 195 mmól NaCl, 18 mm CaCl2, 5,4 mmól glükóz. 3 mólos KCl-oldattal töltött üveg mikro-elektródát helyezünk az izomszál középponti részébe és regisztráljuk a muszkuláris sejtmembrán potenciáljának változását. A vizsgálati anyagok oldatának (kétszer IO^-4 mól) beadagolása előtt 5 perccel IO⁴ mól L-glutaminsavat adagolunk a fürdőbe. A vizsgálati anyagok glutaminsav blokkoló hatását a glutaminsav által előidézett depolarizáció megszüntetési arányszámával fejezzük ki. A vizsgálati adatokat az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Vizsgált vegyület	Glutaminsav blokkoló hatás (%)
A találmány szerinti szerinti vegyület 1	98
3	99
5	100
6	100
7	98
11	100
13	96
15	100
16	95
17	100
18	97
19	100
20	98
21	100
22	100
23	97
25	90
27	95
29	93
31	91

Vizsgált	Glutaminsav
vegyület	blokkoló hatás (%)
A találmány szerinti szerinti vegyület 35	100
37	99
39	100
41	94
43	95
45	100
47	100
49	100
51	100
52	93
53	91
55	99
57	99
58	97
59	97
65	99
Összehasonlító vegyület
1	59
3	30
4	0-50

2. vizsgálat

Anaemiás decerebrált merevségoldó hatásvizsgálat.

Egy anaetniás decerebrált rigiditás mintát készítünk Fukuda és társai által a Japan. J. Pharmacol., 24, 810 (1974) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Éteres érzéstelenítés mellett hímnemű Wistarpatkányok (testsúly 270-350 g) nyakát bemetszük. Miután a légcsövet és a közös nyaki verőér-artériákat feltártuk a légcsőbe, majd ezután a kétoldali közös nyaki verőér-artériákba kanült vezetünk be, és a nyelőcsövet kétszeresen elkötjük és kivágjuk. Ezután a nyakszirtcsontot feltárjuk és ezen át a kétszeresen elkötött központilag megnagyobbítható bazális artériához egy köralakú lyukat nyitunk. Ahogy az érzéstelenítés múlik, az állatok mellső lábai bemerevednek. A merev állapotú állatok mellső lábainak (M. triceps brachii) izomreagálását elektromos izomvizsgálattal (EMG) mérjük. Az EMG jeleket 10 percenként összegyűjtve hisztogram formájában regisztráljuk.

A vizsgált vegyületek merevségre gyakorolt hatását a megszüntetés sebességében fejezzük ki. A megszüntetés mértékét a hisztogram alapján határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldva (3 mg/kg) dózisban az állatok combi vénáján keresztül adagoljuk be. A megszüntetés mértékét a következő egyenlet alapján számítjuk ki:

Megszüntetés mértéke (%) = y x 100 Λ az egyenletben a jelentése a vizsgálati vegyületek beadagolása után 10 perccel a csökkent EMG pulzus területe a hisztogramon,

A jelentése EMG pulzus területe vegyület beadagolás nélkül (kontroll).

Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

HU 199774 Β

2. táblázat

Vizsgált vegyület Megszüntetés mértéke (%)
A találmány szerinti vegyület 3	17,5
5	18,5
21	65,9
22	42,3
35	21,6
41	23,5
43	16,1
45	90,5
Összehasonlító vegyület 2	2,2
3	1,0
4	1,1
5	4,8
3. vizsgálat Akut toxicitás A vegyületek akut toxicitását	nőnemű ddN ege-
reken „up and down” módszerrel vizsgáljuk. A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban feloldjuk és az állatok caudalis vénájába adagoljuk. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Vizsgált vegyület	LD50 (mg/kg, ív)
A találmány szerinti vegyület 3	19,2
5	22,1
15	23,6
16	28,8
17	15,4
19	28,4
21	13,6
22	19,0
35	26,7
41	29,5
43	31,9
45	12,8

A találmány szerinti eljárást a következő előállítási példákon keresztül mutatjuk be.

1. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol—dihidroklorid

415 mg (2 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-lfenil-hexán-l-ol-t és 324 mg (2 mmól) l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 70 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztjuk. Az elegyet ezután 110-120 C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet ezután melegítés közben etanolban feloldjuk, majd 0,2 ml koncentrált sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegy lehűtése után kristákyok válnak ki, amit kiszűrünk, majd etanollal mosunk. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk. 0,27 g cím szerinti vegyűletet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 33 %. Olvadáspont: 266-267 ’C (bomlik).

IR-spektrum n^KBrmax (cm’¹): 3290, 2945, 2650, 2550, 1590, 1445, 1285, 1130, 1090, 950, 735, 700

Szabad bázis

IR-spektrum v^tisztaniax (cm'¹): 3290, 29430, 2860, 2800, 1605, 1460, 1445, 1120, 1040, 695

NMR-spektrum δ (CDCb): 0.60-0.86 (6H, m, CH(CH₃)2)

0.86-1.85 (13H, m, CH₂CH₂CH(CH₃)2, /—CH₂

CH2CH2N CH₂)

CH₂ -CH2-X

2.12-2.88 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N >) ^XCH2 -⁷

4.76 (ÍH, d, J=4Hz, CH-0)

4.24 (5H, m, aromás protonok)

2. példa (1 RS,2RS)-5-Metil-1 -fenll-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol-dihidroklorid

1,04 g (5 mmól) (lRS,2RS)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-1-01 és 0,81 g (5 mmól) l-(3-klór-propil)piperidin elegyét 70 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztunk. Az elegyet ezután 11 ΟΙ 20 ’C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet melegítés közben etanolban feloldjuk, majd 0,5 ml koncentrált sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot etanol-hexán elegyével végzett kezeléssel kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, etanol-hexán elegyével mossuk, majd etanol-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,24 g (hozam: 61%) cím szerinti vegyűletet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 250-251 ’C (bomlik).

IR-spektrum v^KBrmax (cm-¹): 3310, 2950, 2640, 1590, 1450, 1050, 760, 700

Szabad bázis

IR-spektrum v^tisztamax (cm-¹): 3300, 2920, 2850, 2800, 1605, 1465, 1445, 1365, 1155, 1120, 1040, 755, 695

NMR-spektrum δ (CDCb): 0.68-0.92 (6H, m, CH(CH₃)₂)

0.92-1.81 (13H, m, CH₂CH₂CH(CH₃)2, ^CH₂^

CH2CH2N CH₂) 'CH₂ ^/ /CH₂a

2.14-2.94 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N )) ch₂-/

4.22 (ÍH, d, J= 8 Hz, CH-O)

7.24 (5H, m, aromás protonok)

3. példa (1RS.2RS)- l-Fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)oktán-l-ol- dihidroklorid

1.77 g (8 mmól) (lRS,2RS)-2-amino- 1-fenil-oktán-l-ol és 1,29 g (8 mmól) l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 70 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztjuk. A reakcióelegyet ezután 11 ΟΙ 20 ’C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük. A re-61

HU 199774 Β akcióelegyet ezután melegítés közben, etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,67 ml koncentrált sósavoldatot adunk. Az elegyhez ezután etil- acetátot adunk, majd az elegyet állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és etil-acetáttal, majd hexánnal mossuk. 1,96 g (hozam: 59 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 231-234 ’C (bomlik).

IR-spektrum v^KBrmax (cm*¹): 3310, 2925, 2700, 1585, 1450, 1055, 760, 700

Szabad bázis

IR-spektrum v^^^max (cm*¹): 3280, 2920, 2850, 2800, 1600, 1465, 1450, 1345, 1150, 1120, 1035, 755, 695

NMR-spektrum δ (CDCb): 0.68-1.02 (3H, m, CH2CH3)

1.02-1.09 (20H, m, (CH₂)s CH3, /-CH_2x

CH2CH2N CH₂, NH, OH) /CH₂,

2.16-2.90 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N )) ''City

4.24 (ÍH, d, J=8Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

4. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil)-hexán -l-ol-- dihidroklorid

1,04 g (5 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-l-ol és 0,74 g (5 mmól) l-(2-klór-etil)-piperidin elegyét 70 C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában megolvasztjuk. A reakcióelegyet ezután 110-120 ’C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet vízben feloldjuk, és az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban feloldjuk és az oldathoz 0,74 ml koncentrált sósav-oldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük és acetonnal mossuk. A kristályok átkristályosítását 10 ml etanol és 2 ml dietil-éter elegyéből végezzük. 0,34 g (hozam: 17 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 223-224 ’C (bomlik).

IR-spektrum v^KBrmax (cm*¹): 3260, 2950, 2700, 2470, 1600, 1450, 1200, 1050, 740, 700

Szabad bázis

IR-spektrum v^KBrmax (cnr¹): 3180, 2940, 2860, 2820, 1600, 1445, 1250, 1105, 1050, 760, 695

NMR-spektrum δ (CDCb): 0.76 (3H, d, J= 6 Hz, CHCH3)

0.79 (3H, d, J=6Hz, CHCH3)

1.00-1.77 (11H, m, CH2CH2CH (CH₃)₂, ^CH₂

N CH₂ ) ^-CH₂ /CH_2a

2.11-2.97 (9H, m, CHNCH2CH2N )) ^XCH₂J

4.73 (ÍH, d, J=4Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

5. példa (1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol-dihidroklorid

1,04 g (5 mmól) (1RS,2SR)-2-amino-5-metil-l-feni 1-hexán-l-ol és 0,81 g (5 mmól) 1 -(3-klór-ptopil)piperidin és 10 ml benzol elegyét 40 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz ezután 2 ml etanolban oldott 6 n sósavoldatot adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 1,15 g (hozam: 57 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ’C (bomlik).

6. példa (1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán- 1- ol—dihidroklorid

1,04 g (5 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-5-metil-l-fenil-hexán-l-ol, 2,00 g (6 mmól) 3-piperidino-propiltozilát—hidroklorid, 1,05 g (12,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 10 ml etanol elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml dietil-étert, 50 ml vizet és 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet rázzuk. A dietil-éteres réteget elválasztjuk, majd háromszor vízzel, és egyszer sóoldattal mossuk. Szárítás után vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 1,5 ml etanolban oldott 6 n sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanolból átkristályosítjuk. 0,73 g (hozam: 36%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ’C (bomlik).

7. példa (1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán-l - ol-metil-éter-dihidroklorid

1,66 g (5 mmól) (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2-(3piperidino-propil- amino)-hexán-l-ol-t feloldunk 25 ml toluolban, majd az oldathoz 0,14 g (6 mmól) nátrium-hidridet adunk. A kapott reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegybe ezután 1,12 g (6 mmól) tozilsavmetil-észtert adunk, majd a kapott elegyet további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd kétszer vízzel, és egyszer sósavoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot semleges alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (alumínium-oxid 40 g; eluens: kloroform).

1,1 g olajos anyagot kapunk, amit 20 ml acetonban feloldunk. Az oldathoz 0,1 ml koncentrált sósavoldatot adunk, és az elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 10 ml aceton és 0,2 ml etanol elegyéből kristályosítjuk át. 0,45 g (hozam: 21%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 138-141 ’C.

IR-spektrum v^kBrmax (cm¹): 3360, 2940, 2640, 1570, 1450, 1120, 1095, 1060, 1010, 740, 695

HU 199774 Β

Szabad bázis

IR-spektrum v^üsztamax (cm'¹): 2940, 2860, 2810, 1460, 1445, 1150, 1120, 1100, 695

NMR-spektrum δ (CDCb): 0.70-0.96 (6H, m, CH(CH₃)₂,

1.00-1.70 (14H, m, (CH2)2CH(CH₃)2, z-CH_2x

CH2CH2N . CH2, NH)

W /CH₂^

2.08-2.76 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N )) ''Ok3.24 (3H, s, OCH₃)

4.17 (IH, d, J=5 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

8. példa (1 RS,2SR)-2-[Etil-(3-piperidino-propil)-amino]-5-metil-1 -fenil- hexán-1 -ol-dihidroklorid

821 mg (2,47 mmól) (lRS,2SR)-5-metil-l-fenil-2(3-piperidino- propil-amino)-hexán-l-ol, 36 ml dietil-éter és 15 ml 10 tömeg %- os nátrium-hidroxidoldat elegyét lehűtjük, majd az oldatba cseppenként benzolban oldott 0,21 g (2,7 mmól) acetil-kloridot adagolunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, majd sóoldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A kiindulási anyag N- acetilezett termékét kapjuk.

N-acetilezett termék IR-spektrum v^üsztamax : 1620 cm^-1.

A kapott anyagot 12,4 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd a lehűtött oldathoz 0,47 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött elegyhez etil-acetátot adunk abból a célból, hogy a lítium-alumínium-hidrid feleslegét eltávolítsuk, majd az elegyet ezután telített vizes nátrium-szulfátoldatba öntjük. A szerves réteget dekantálással elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon, eluensként kloroform-metanol (25:1) elegyét használva tisztítjuk. A cím szerinti vegyület szabad bázis formáját kapjuk. A terméket etanolban feloldjuk, majd etanolban oldott, 6 n sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, majd etanol—etilacetát elegyéből átkristályositjuk. 510 mg (hozam: 48%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 190-193 ’C.

IR-spektrum n^KBrmax (cm'¹): 3400, 2950, 2870, 2660, 1450, 1420, 1090, 1050, 1030, 735, 700

Szabad bázis

IR-spektrum v^tisztamax (cm'¹): 2940, 2870, 2820, 1490, 1465, 1445, 1380, 1365, 1345, 1155, 1125, 1065, 1040, 760, 700

NMR-spektrum δ (CDC1₃): 0.80 (6H, d, J=6Hz, CH(CH₃)₂)

1.02 (3H, t, J=7Hz, NCH₂CH₃)

1.10-1.82 (13H, m, (CH2teCH(CH₃)2, /-ch₂,

CH2CH2N CH2 )

-CH?

/CH₂->

1.90-2.94 (UH, m, CHNCH2CH2CH2N ) CH2 ^X'CH2-V

4.76 (IH, d, J= 4 Hz, CH-O)

5.40 (IH, broad s, OH))

7.04-7.46 (5H, m, aromás protonok)

9. példa (1 RS,2RS)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol-dihidroklorid

1,0 g (3,69 mmól) 2-bróm-5-metil-l-fenil-hexán1- ol (2-bróm-5- metil-l-fenil-hexán-l-on-ból szokásos módon Na [BH4]-el történő redukcióval előállítva) és 1,05 g (7,38 mmól) l-(3-amino- propil)-piperidin elegyét 110 ’C hőmérsékleten, 4 órán át, nitrogéngáz atmoszférában melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 50 ml 1 n sósavoldatban feloldjuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget 1 n nátrium-hidroxid- oldattal meglúgosítjuk, majd kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot háromszor vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist ezután vákuum alkalmaázásval bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk. Halványsárga, olajos anyagot kapunk, amit etanolban feloldunk. Az oldathoz feleslegben etanolban oldott 18 tömeg %-os sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot melegítés közben 15 ml etanolban feloldjuk, majd az elegyhez 10 ml acetont adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályokat kiszűrjük. 0,52 g (hozam: 35 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 250-251 ’C (bomlik). A kapott vegyület IR- és NMR-spektruma a 2. példa szerinti eljárással előállított vegyület megfelelő spektrumaival megegyezik.

10. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán-l- ol—dihidroklorid

0,14 g (1 mmól) 1-(3-amino-propil )-piperidin és 2 ml kloroformmal készített oldathoz 0,54 g (2 mmól)

2- bróm-5-metil-l-fenil-hexán- 1-on (forráspontja: 128-130 °C/333,3 Pa) 5-metil-l-fenil-hexán-1- on-ból szokásos módon, brómozással előállítva / és 4 ml kloroformból készült oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután 4 órán át, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet 30 ’C hőmérséklet alatt, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 4 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,08 g nátrium-[tetrahidrido-borát] (l-)-ot adunk hozzá, jéghűtés közben, és az elegyet 1 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 30 ’C hőmérséklet alatt, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 1 n sósavoldatban feloldjuk, majd az oldatot kétszer etil- acetáttal mossuk, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,18 g halványsárga olajos anyagot kapunk, amit 4 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz etanolban oldott 0,22 g 18 tömeg %-os sósavoldatot adunk, és az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 0,11 g (hozam: 27%)

HU 199774 Β cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ’C (bomlik).

ll. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propil- 5 amino)-hexán-l- ol-dihidróklorid

284 mg (2 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin,

1,1 ml kénsav (6 tömeg % SO2 vizes oldata), 200 mg cink-por és 2,5 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és egy óra alatt 1 ml 10 metanolban oldott 275 mg (1,35 mmól) 5-metil1- fenil-hexán-l,2-dion-t (forráspontja: 104-107 ’C)

2666,6 Pa; 2- bróm-5-metil-l-fenil-hexán-l-on-ból ismert módszerrel előállítva [N. Komblum és H.W. Frazier: J. Am. Chem. Soc., 88, 865 (1966)1/ ada- 15 gólunk hozzá. Ezután a reakcióelegybe 200 mg cinkport és 1,8 ml kénsavat adunk be, és a kapott elegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metanolt adunk hozzá, és az oldhatatlan anyagot szűréssel 20 eltávolítjuk. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot 2 n sósavoldatban feloldjuk.

A kapott oldatot háromszor dietil-éterrel mossuk, majd ezután vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, és ismételten dietil- éterrel extraháljuk. Az 25 egyesített éteres extraktumot kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk Vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,43 g olajos anyagot kapunk, amit etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,64 ml etanolban oldott 6 n sósavoldatot adunk, majd 30 az oldatot állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk. 170 mg (hozam: 31%) cún szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ’C (bomlik).

72. példa (1 RS,2SR)-5-Metil-1 -fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol—dihidroklorid

413 mg (2 mmól) l-hidroxi-5-metil-l-fenil-hexán2- on-t (forráspontja: 111-115 ’C / 266,6 Pa) ismert 40 módszerrel, mint például D.H. Hey: J. Chem. Sox.,

1232 (1930) előállítva /, 285 mg (2 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin, 0,4 g 5 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor és 20 ml metanol elegyét hidrogénező bombában állandó rázás közben 45 4.10$Pa nyomású hidrogéngázzal, 16 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot dietil- ételben feloldjuk, és az oldatot kétszer vízzel mossuk, szá- 50 rítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 12 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz etanolban oldott 0,7 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. A kapott oldatot állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 340 mg (hozam: 42%) cím 55 szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 266-267 ’C (bomlik).

13. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol—dihidroklorid

285 mg (2 mmól) l-(3-amino-propil)-piperidin és 6 ml metanolból készült oldathoz hozzáadunk 0,1 ml 6,8 n sósavoldatot tartalmazó metanolt, 413 mg (2 mmól) l-hidroxi-5-metil-l-fenil-hexán-2-on-t és 126 mg (2 mmól) nátrium-ciano-[tetrahidrido-borát] (1 —)—t. A reakcióelegyet ezután 19 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékhoz 1 n sósavoldatot és dietil-étert adunk. A vizes réteget elválasztjuk és 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk, majd háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 12 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz 0,7 ml 6 n sósavoldatot tartalmazó etanolt adunk hozzá. A kapott elegyet állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 228 mg (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont; 266-267 ’C (bomlik). A 10-13. példa szerinti eljárással kapott vegyületek IR- és NMR-spektruma az 1. példa szerinti eljárással kapott vegyület megfelelő spektrumaival megegyezik.

14. példa (lRS,2SR)-5-Metil-l-fenil-2-(3-piperidino-propilamino)-hexán -1- ol—dihidroklorid

1,44 g nátrium-hidroxidot feloldunk 6,6 ml vízben és az oldathoz 717 mg (2 mmól) (4RS, 5SR)-4-(3metil-butil)-5-fenil-3-(3- piperidinopropil)-1,3-oxazolidin-2-on és 53 ml etanol oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután 26 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz vizét adunk, és az elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 15 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz 0,34 ml koncentrált sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, először etanollal, majd hexánnal mossuk. 0,75 g (hozam: 78%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 266-267 ’C (bomlik).

15-55. példák

Az 1—4. példákban ismertetett módszer szerint a 4-A táblázatban ismertetett általános képletü vegyületeket állítottuk elő. Az előállított vegyületek fizikai állandóit a 4-B táblázat tartalmazza.

4-A táblázat

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek

Példa	Konfiguráció	Rl	/R2 N XR3	R4	R5	X	n
15	1RS, 2SR	-(CH2)2CH3	NO	H	H	H	3

HU 199774 Β

Példa	Konfiguráció	Rl	zr2 N R3	R4	Rs	X	n
16	1RS, 2RS	-(CH2)2CH3	nD	H	H	H	3
17	1RS, 2SR	-(CH2)3CH3	nQ	H	H	H	3
18	1RS, 2RS	-(CH2)3CH3	nO	H	H	H	3
19	1RS, 2SR	-(CH2)4CH3	nq	H	H	H	3
20	1RS, 2RS	-(CH2)4CH3	nQ	H	H	H	3
21	1RS, 2SR	-(CH2)5CH3	nj>	H	H	H	3
22	1RS, 2SR	zch3 -CH	Ό	H	H	H	3
		ch3
23	1RS, 2RS	zch3 -CH	-O	H	H	H	3
		ch3
24	1RS, 2SR	zch3 -ch2ch	Ό	H	H	H	3
		sch3
25	1RS, 2RS	zch3 -ch2ch	Ό	H	H	H	3
		ch3
26	ÍR, 2S	zch3 -CH2CH CH3	O	H	H	H	3
27	IS, 2R	zch3 -CH2CHx	O	H	H	H	3
		ch3
28	IS, 2S	ch3 -ch2chx ch3	Ό	H	H	H	3
29	ÍR, 2R	zch3 -ch2ch ch3	O	H	H	H	3
		zch3	n)
30	1RS, 2SR	-CH2CH	H	H	H	3
		ch3	\y
31	1RS, 2RS	zch3 -CH2CH ch3	0	H	H	H	3
		zch3
32	1RS, 2SR	-ch2ch	N 0	H	H	H	3
		ch3	x z
		zch3
33	1RS, 2RS	-ch2ch	N O	H	H	H	3
		ch3
		ch3	/CH3
34	1RS, 2SR	-CH2CH	N	H	H	H	3
		ch3	xch3
		ch3	/CH3
35	1RS, 2RS	-CH2CHk	N	H	H	H	3
		ch3	xch3
36	1RS, 2SR	ch3 -ch2ch	0	H	H	H	2
		ch3
37	1RS, 2RS	zch3 -CH2CH	0	H	H	H	2
		ch3

-10ι

HU 199774 Β

Példa	Konfiguráció Rí	R2 N R3	R4	R5	X	n
38	1RS, 2SR	zch3 -CH2CH NCH3	Ό	H	H	H	2
39	1RS, 2RS	CÜ3 -CH2CH	nO	H	H	H	2
		. ch3
40	1RS, 2SR	ch3 -(CH2)2CH CH3	0	H	H	H	3
		ch3
41	1RS, 2SR	-(CH2)2CH	N 0	H	H	H	3
		'ch3
		ch3	>ch3
42	1RS, 2SR	-(CH2)2CH	N	H	H	H	3
		xch3	xch3
43	1RS, 2SR	CH3 -(CH2)2CH ch3	0	H	H	H	2
44	1RS, 2SR	ch3 -(CH2)2CH ch3	Ό	H	H	H	3
45	1RS, 2SR	ch3 -ch2ch vch3	Ό	H	H	2-CH3	3
46	1RS, 2SR	ch3 -CH2CH	Ό	H	H	3-CH3	3
		xch3
47	1RS, 2RS	ch3 -CH2CH	O	H	H	3-CH3	3
		sch3
48	1RS, 2SR	zCH3 -CH2CH Έη3	Ό	H	H	4-CH3	3
49	1RS, 2RS	ch3 -CH2CH	O	H	H	4-CH3	3
		vch3
50	1RS, 2SR	CH3 -CH2CH	0	H	H	4-OCH3	3
		ch3
51	1RS, 2SR	zch3 -CH2CH	0	H	H	4-F	3
		xch3
52	1RS, 2RS	zch3 -CH2CH	0	H	H	4-F	3
		ch3
53	1RS, 2SR	zch3 -CH2CH	Ό	H	H	4-C1	3
		xch3
54	1RS, 2RS	ch3 -CH2CH	-O	H	H	4-C1	3
55	1RS, 2SR	ch3 -(CH2)7CH3	Ό	H	H	H	3

-111

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklorid)

4-B táblázat

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fizikai jellemzői

259-261 ’C/bomlik (EtOH)

223-227 ’C/bomlik (EtOH-Et₂O)

257-258 ’C/bomlik (MeOH)

232-235 ’C/bomlik (EtOH-EtOAc)

261-262 ’C/bomlik (EtOH)

IR-spektrum v^KBFmax (cm'¹) NMR-spektrum δ (CDCI3): szabad bázis (dihidroklorid) vagy [a]D dihidrokloridsó

3300, 2940, 2775, 2550, 1585, 1445, 1285, 1085, 1045, 955, 730, 705

3325 , 2930, 2680, 1590, 1450, 1050, 765, 700

2.16-2.88

3280, 2940, 2650, 2550, 1590, 1440, 1280, 1090, 950, 720, 700

3290, 2930, 2640, 1585, 1445, 1040, 755, 695

2.13-2.86

0.64-0.92 (3H, m, CH2CH3)

0.96-1.88 (12H, m, (CH₂)₂CH3, z-CH₂

CH2CH2N ,CH₂) ^-ch₂ ch₂

2.12-2.52 (6H, m, CH₂N^ ^CH₂-/

2.56-2.88 (3H, m, CHNHCH2)

4.10 (2H, broad S, NH, OH)

4.77 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok) 0.70-1.00 (3H, m, CH2CH3)

1.08-1.84 (12H, m (CH₂)₂CH3,

CH2CH2N CH₂) ch₂ ^ch₂ (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N >)

4.24 (IH, d, J=8 Hz, CH-O)

7.31 (5H, m, aromás protonok) 0.63-0.96 (3H, m, CH2CH3)

0.96-1.86 (14H, m (CH₂)3CH₃, ^CH₂^

CH2CH2N CH₂) '“CH?'' /CH₂

2.14-2.54 (6H, m, CH₂N 'CH₂

2.54-2.91 (3H, m, CHNHCH2)

3.0-5.3 (2H, broad S, NH, OH)

4.78 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok) 0.62-0.99 (3H, m, CH2CH3)

0.99-1.80 (14H, m (CH₂)3CH3, ^CH₂

CH2CH2N 'CH₂) ^v-ch₂ /CH₂ (9H, m, CHNHCH₂CH₂CH₂N ^xch₂

4.24 (IH, d, J=8 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

3290, 2940, 2870, 2660, 2550, 1590, 0.60-1.85 (19H, m, (CH₂)₄CH3,

1445, 1290, 1090, 950, 750, 720, 700 z-CH₂^

CH₂CH₂N CH₂) ^ch₂- _zCH2_A

2.12-2.52 (6H, m, CH₂N >) ^xCH₂V

2.52-2.87 (3Η, m, CHNHCH₂) 4.77 (IH, d, J=4 Hz, CH-O) 7.29 (5H, m, aromás protonok)

-121

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklorid)

238-241 'C/bomlik (EtOH-EtOAc)

253-255 ' C/bomlik (EtOH)

210-212 'C/bomlik (EtOH)

238-240 'C/bomlik (EtOH)

268-270 'C/bomlik (EtOH)

244-246 'C/bomlik (EtOH-EtOAc)

IR-spektrum v^'mai (cm*¹) NMR-spektrum δ (CDCI3): szabad bázis (dihidroklorid) vagy [a]o dihidrokloridsó

3330, 2940, 2690, 2540, 1585, 1445, 0.68-1.00 (3H, m, CH2CH3)

1050, 760, 700

1.00-1.84 (16H, m, (CH2)4CH3, ^CH₂^

CH2CH2N CH₂) /CH2-\

2.12-2.86 (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N >) ''CHi3280, 2930, 2850, 2670, 2550, 1585, 1445, 1280, 1040, 955, 700

3290, 2940, 2670, 2555, 1600, 1445, 1285, 1125, 1060, 1000, 750, 700

3.20 (2H, broad S, OH, NH)

4.25 (IH, d, J=8 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok) 0.68-0.96 (3H, m, CH2CH3) 0.96-1.86 (20H, m (CH2)5CH3, ^CH₂.

CH2CH2N CH₂, NH, OH) xCH₂-x

2.12-2.54 (6H, m, CH2N )) ^XCH₂-⁷

2.54-2.92 (3H, m, CHNHCH2)

4.78 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok) 0.87 (6H,d, J=7 Hz, CH(CH3)2) 1.17-1.92 (9H, m CH (CH3)2, x~CH₂\

CH2CH2N CH₂) ^CH2^ ^CH2_A

2.08-2.86 (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N )) ''CH₂-^y

4.77 (IH, d, J=5 Hz, CH-O) 7.00-7.45 (5H, m, aromás protonok)

3270, 2930, 2650, 2520, 1585, 1450, 0.92 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3)

1020, 760, 700 0.96 (3H, d, J=7Hz, CH(CH₃)2

1.17-1.95 (9H, m, CHCH3)

X~ CH₂\

CH2CH2N CH₂,) ^x-ch₂ /CH2_A

2.04-2.89 (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N ) ) ^xCH2^

3330, 2945, 2870, 2680, 2560, 1580, 1450, 1430, 1400, 1370, 1285, 1145, 1090, 1070, 1040, 965, 955,

755, 705

3360, 3030, 2940, 2870, 2680, 2550,

1575, 1480, 1450, 1430, 1410,

1385, 1365, 1285, 1080, 1070,

4.32 (IH, d, J=6 Hz, CH-O) 7.00-7.45 (5H, m, aromás protonok) 0.71 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.82 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 0.86-1.90 (11H, m, CH₂CH(CH3)₂ <-CH_2x.

CH2CH2N CH₂)

CH2^ xCH_2a

2.16-2.52 (6H, m, CH2N > )

2.58-2.92 (3H, m, CHNHCH2)

4.10 (2H, broad S, NH, OH)

4.80 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok)

0.76 (3H, d, J= 6 Hz, CHCH3)

0.86 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 1.04-1.84 (11H, m, CH₂CH(CH3)₂,

-131

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklórid)

IR-spektrum v^KBrmax (cm'¹) NMR-spektrum δ (CDCb): szabad bázis (dihidroklórid) vagy [a]o dihidrokloridsó

1050, 960, 950, 760, 700

2.16-2.88

266-267 ’C/bomlik (EtOH)

266-267 ’C/bomlik (EtOH)

234-236 ’C/bomlik (EtOH-EtOAc)

230-232 ’C/bomlik (EtOH-EtOAc)

240-241 ’C/bomlik (EtOH)

3330, 2940, 2870, 2660, 2540, 1605, 1445, 1430, 1400, 1285, 1140, 1090, 1065, 1030, 960, 945, 745, 700 3330, 2940, 2870, 2660, 2540, 1605, 1445, 1430, 1400, 1285, 1140, 1090, 1065, 1030, 960, 945, 745, 700 3300, 2950, 2700, 2550, 1570, 1450, 1430, 1390, 1370, 1280, 1200, 1140, 1080, 1045, 950, 760, 700 3300, 2950, 2700, 2550, 1570, 1450, 1430, 1390, 1370, 1280, 1200, 1140, 1080, 1045, 950, 760, 700 3320, 2950, 2680, 1595, 1445, 1090, 750, 695 /- CH2\

CH2CH2N ^CH2) '-chS /CH₂a (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N )) CH₂ ⁷

4.23 (IH, d, J=7 Hz, CH-O)

7.31 (5H, m, aromás protonok) [a]D -24.9’ (C0.62, MeOH) [ű]d +25.3’ (C0.60, MeOH) [a]D +24.3’ (C0.60, MeOH) [cc]d²³ -24.3* C0.60, MeOH)

2.04-2.95

0.71 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.82 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 0.88-1.96 (9H, m, CH₂CH(CH3)2, <-CH₂

CH2CH2N I ) ^CH₂ /CH₂^ (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N ) ^x CH2⁷

226.5-228.5 ’C/bomlik 3280, 2960, 2685, 1580, 1450, 1040, (EtOH-EtOAc) 760, 695

269-270 ’C/bomlik (EtOH)

250-252 ’C/bomlik (EtOH)

2.00-2.88

3275, 2940, 2665, 2600, 1590, 1440, 1255, 1110, 1090, 1045, 755, 705

3300, 2950, 2600, 1580, 1450, 1260, 1110, 1085, 1040, 760, 700

3.13 (2H, borad S, NH, OH)

4.82 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok)

0.75 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.84 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.95-1.96 (9H, m, CH₂CH(CH₃)₂,

-CH₂

CH2CH2N 1 ) ^CH_{2 z}CH₂\ (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N ) ^xCH₂ ^J

3.17 (2Η, broad S, NH, OH)

4.24 (1Η, d, J=7 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

0.72 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.83 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.88-1.86 (5H, m, CH₂CH(CH3)₂,

CH2CH2N 0) \_/ ^CH₂^

2.25-2.56 (6H, m, CH2N O) ^XCH₂'^>

2.63-2.92 (3H, m, CHNHCH₂) 3.0-4.6 (2H, broad S, NH, OH) <CH_2x

3.69 (4H, t, J=5 Hz, N ,0) ^VCH<

4.79 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok)

0.76 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.85 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

-141

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklorid)

IR-spektrum v^KBrmax (cm^-1) NMR-spektrum δ (CDCb): szabad bázis (dihidroklorid) vagy [a]o dihidrokloridsó

1.03-1.80 (5H, m, CH2CH(CH3)2,

255-256 ’C/bomlik (EtOH-n-hexan)

3300, 2960, 2760, 2645, 2510, 1590, 1455, 1430, 1105, 1065, 1045,

755, 700

CH2CH2N O) ^CH2^

2.22-2.88 (9H, m, CHNHCH2CH2CH2N O) ^xCH₂->

x- ch₂.

3.55-3.86 (4H, m, Ν O)

CH₂^

4.24 (IH, d, J=7 Hz, CH-0)

2.4-6.4 (2H, broad S, NH, OH)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

243-244 ’C/bomlik (EtOH-n-hexan)

3300, 2960, 2670, 1590, 1465, 1450, 1040, 760, 700

234-235 ’C/bomlik (EtOH-n-hexan)

3300, 2960, 2720, 2460, 1600, 1460, 1445, 750, 705

238-239 ’C/bomlik (EtOH-n-hexan)

3270, 2955, 2720, 2480, 1560, 1550, 1445, 1385, 1055, 1010, 760, 690

0.64-0.88 (6H, m, CH(CH3)2) 0.88-2.88 (12H, m, CH₂ CH (CH3)2, CHNHCH2CH2CH2N, NH, OH)

2.22 (6H, S, N (CH₃)2)

4.81 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok) 0.68-0.96 (6H, m, CH(CH3)2) 1.00-2.80 (12H, tn, CH₂CH(CH3)2, CHNHCH2CH2CH2, NH, OH)

2.20 (6H, S, N (CH3)2)

4.24 (IH, d, J=7 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok) 0.64-0.88 (6H, m, CH(CH3)2) 0.88-1.76 (9H, m, <CH₂.

CH₂CH(CH3)2, N ^CH₂)

CH₂

2.10-3.20 (11H, m, zCH₂y

CHNHCH2CH2N, ) NH, OH) CH₂

4.75 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok) 0.64-1.00 (6H, m, CH(CH₃)2) 1.00-1.76 (9H, m,

236-237 ’C/bomlik (EtOH)

3290, 2960, 2650, 2460, 1595, 1460, 1445, 1090, 1025, 750, 705 z-CH_2x

CH₂CH(CH3)2, N CH₂)

CH₂ ^/

2.10- 2.90 (9H, m, _XCH₂

CHNHCH2CH2N ^vCH₂

3.34 (2H, broad S, NH, OH) 4.24 (IH, d, J=7 Hz, CH-O) 7.30 (5H, m, aromás protonok)

0.75 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 0.83 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 0.90-2.00 (7H, m, z~CH₂

CH2CH(CH₃)2, n I ) ^vch₂

2.10- 3.00 (9H, m, ^CH₂^

CHNHCH2CH2N ) ^x ch₂ ^j

3.0-5.5 (2H, broad S, NH, OH) 4.75 (IH, d, J=4 Hz. CH-O) 7.30 (5H, m, aromás protonok)

-151

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklorid)

201-203 ’C (aceton)

IR-spektrum v^KBrmax (cm⁴) NMR-spektrum δ (CDG3): szabad bázis (dihidroklorid) vagy [a]D dihidrokloridső

3255, 2960, 2600, 1565, 1450, 1060, 1020, 765, 700

253-253.5 C/bomlik 3300, 2950, 2870, 2700, 1590, 1445, (EtOH) 1095, 1000, 740, 700

264.5-266.5 -C/bomlik 3280, 2940, 2870, 2670, 2590, 1590, (EtOH) 1435, 1255, 1110, 1095, 1050,

735, 700

248-249 C/bomlik (EtOH-c.HCl)

3310, 2950, 2680, 2510, 1590, 1465, 1445, 1110, 1050, 1030, 740, 700

228-229 -C/bomlik (EtOH-c.HCl)

3320, 2960, 2870, 2680, 2600, 2480, 1580, 1445, 1095, 1020, 740, 700

0.75 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.84 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 0.93-2.00 (7H, m, z-CH₂

CH₂CH(CH3)2, N I ) ^vCH₂

2.10- 2.90 (9H, m, /CH₂^

CHNHCH2CH2N )

3.2-6.4 (2H, broad S, NH, OH)

4.22 (IH, d, J=7 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok)

0.76 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.77 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.96-2.05 (11H, m, ^CH₂

CH2CH₂CH(CH3)₂, CH2CH2N I ) CH₂

2.24- 2.93 (9H, m, xCH₂ k

CHNHCH2CH2CH2N )

CH₂ ^J

4.78 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

0.76 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.78 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 1.00-1.85 (7H, m,

CH₂CH₂CH(CH3)2, CH₂CH₂N^^AO)

2.24- 2.88 (9H, m, /CH₂~\

CHNHCH2CH2CH2N O) 'CHz--''

3.69 (4H, t, J=5 Hz, r~CH_2x N O)

CH₂ ^X

4.76 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.32 (5H, m, aromás protonok)

0.75 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.77 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.96-1.90 (7H, m,

CH₂CH₂CH(CH3)2, CH₂CH₂N(CH3)2)

2.10- 2.45 (2H, m,

CH2N(CH₃)₂)

2.21 (6H, S, N (CH3)2)

2.45-2.87 (3H, m, CHNHCH2)

4.77 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok)

0.76 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.79 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.98-1.58 (5H, m, CH₂CH₂CH(CH3)₂) z-CH₂

1.58-2.03 (4H, m, N I ) ^VCH₃

2.27-2.98 (9H, m,

-161

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklorid)

242.5-244 ’C/bomlik (EtOH)

236-238 ’C/bomlik (izoPrOH-H₂0)

255-256 ’C/bomlik (90 % EtOH)

240-243 ’C/bomlik (EtOH)

IR-spektrum v^K^^rm« (cm’¹) (dihidroklorid)

NMR-spektrum δ (CDCb): szabad bázis vagy [<x]d dihidrokloridsó zCH_2n

CHNHCH2CH2N ) ^x CH2

7.30 (5H, m, aromás protonok)

0.75 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.77 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.95-1.83 (15H, m, f- CH₂- CH₂

CH2CH2CH(CH₃)2, CH2CH2N 1 )

CH2-CH2

2.36-2.88 (9H, m, /CH₂a

CHNHCH2CH2CH2N ) ^xCH2^J

4.77 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.30 (5H, m, aromás protonok)

3330, 2940, 2670, 2540, 1575, 1440, 0.64 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

1280, 1135, 1075, 1035, 950, 745 0.79 (3Η, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.86-1.88 (11H, m,

Z-CH2

CH2CH(CH₃)2, CH2CH2N > CH2 VCH2

2.12-2.54 (6H, m, /CH2-,

CH₂N )) ^x CH₂-^y

CH₃

2.29 (3H, S, <}>

2.54-3.04 (3H, m, CHNHCH2)

5.05 (IH, d, J=3 Hz, CH-O)

6.92-7.28, 7.40-7.64 (4H, m, aromás protonok) 3280, 2930, 2680, 2540, 1600, 1440, 0.72 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

3330, 2940, 2880, 2720, 1590, 1450, 110, 1050, 740, 700

1075, 785, 755, 700

3300, 2940, 2680, 2550, 1590, 1450, 1045, 780, 705

0.82 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.86-1.86 (11H, m, /—CH2\.

CH₂CH(CH3)2, CH2CH2N CH2) ^V-CH₂ ^/

2.08-2.56 (6H, m, /CH:z ch₂n ))

CH2-⁷

2.34 (3H, S, ~^CH3

2.56-2.96 (3H, m, CHNHCH₂)

4.77 (IH, d, J=4 Hz, CH-O)

6.84-7.34 (4H, m, aromás protonok) 0.77 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3)

0.85 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 1.02-1.76 (UH, m, x CH_2x

CH₂CH(CH₃)2, CH2CH2N CH2) '-CHi

2.00-2.84 (9H, m, /CH2-.

CHNHCH2CH2CH2N >)

2.33 (3H. S, )

CH₃

4.19 (IH, d, J=7 Hz, CH-O)

6.88-7.28 (4 H, m, aromás protonok)

-171

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont (dihidroklorid)

IR-spektrum V^®^rmax (cm'¹) NMR-spektrum δ (CDCb): szabad bázis (dihidroklorid) vagy [cc]d dihidrokloridsó

257-259 ’C/bomlik EtOH-H₂O)

3400, 3340, 2950, 2680, 1430, 1080, 850, 805, 760

0.72 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.82 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.88-1.84 (11H, m, /-CH2 _x

CH₂CH(CH₃)2, CH₂CH₂N CH₂) ^CH^

2.10-2.54 (6H, m,

245-246 ’C/bomlik (EtOH)

3420, 3300, 2940, 2860, 2740, 1570, 1445, 1425, 1045, 955, 810, 795

2.56-2.90 (3H, m, CHNHCH₂)

4.76 (1H, d, J=4 Hz, CH-O) 6.92-7.32 (4H, m, aromás protonok)

1605, 0.76 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3)

0.83 (3H, d, J=7 Hz, CHCH3) 1.02-1.84 (11H, tn, z-CH_2x

CH₂CH(CH3)₂, CH₂CH2N . CH₂) ^v-CH₂

2.08-2.88 (9H, m, /CH₂

CHNHCH₂CH₂CH2N

CH2

2.31 (3H, S,4*2>CH₃)

250-251 ’C/bomlik (90 % EtOH)

8.12 (2H, broad S, OH, NH)

4.19 (1H, d, J=7 Hz, CH-O)

6.92-7.36 (4H, m, aromás protonok)

3370, 2930, 2680, 2540, 1605, 1505, 0.73 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

1440, 1250, 1170, 1075, 1030, 805 0.83 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.86-1.84 (11H, m, /-CH_2x

CH₂CH(CH3)2, CH₂CH2N CH₂) ^ch₂

2.08-2.52 (6H, m, /CH_2a

CH₂N )) ' CÜ2-⁷

2.52-2.88 (3H, m, CHNHCH₂)

3.79 (3H, S, -<2>“OCH3)

275-276 ’C/bomlik (EtOH-HíO)

3400, 3260, 2960, 2680,

2550, 1605, 1505, 1465, 1450,

1430, 1390, 1370, 1285, 1230,

1160, 1140, 1080, 1040, 1010,

950, 830, 810, 785, 700

4.74 (1H, d, J=4 Hz, CH-O) 6.66-6.90, 7.02-7.32 (4H, m, aromás protonok)

0.71 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.82 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.89-1.85 (11H, m, z~CH_2x

CH2CH(CH?)2, CH₂CH2N CH₂) ^CH₂ ^x

2.12-2.57 (6H, m, zCH_2a

CH₂N >)

2.5-6.0 (2H, broad S, OH, NH) 2.57-2.92 (3H, m, CHNHCH₂)

4.77 (1H, d, J=3 Hz, CH-O)

6.80-7.44 (4H, m, aromás protonok)

-181

HU 199774 Β

Példa Olvadáspont IR-spektrum v^KBrmax (cm'¹) NMR-spektrum δ (CDCb): szabad bázis (dihidroklorid) (dihidroklorid) vagy [<x]d dihidrokloridső

250-251 ’C/bomlik (EtOH)

3300, 2940, 2870, 2640, 2550, 1605, 1585, 1450, 1230, 1155, 1050, 835

278-279 ’C/bomlik (EtOH-H₂O)

3400, 3260, 2940, 2880, 2680, 2550, 1600, 1470, 1445, 1390, 1370, 1140, 1085, 1040, 1015, 960, 850, 800

0.75 (3H, d, J=6 Hz, CHCH₃)

0.85 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.92-1.81 (11H, m, <CH_2x

CH₂CH(CH₃)2, CH2CH2N CH₂) N-CH2-

2.10-2.86 (9H, m, „CH₂^

CHNHCH₂CH₂CH₂N ) )

4.20 (ÍH, d, 1=7 Hz, CH-O)

6.77-7.44 (4H, m, aromás protonok) 0.71 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3)

0.82 (3H, d, J=6 Hz, CHCH3) 0.84-1.84 (11H, m, <CH_2x

CH₂CH(CH₃)2, CH2CH2N CH2) ^vCH2^x

2.08-2.54 (6H, m,

252-253 C/bomlik (EtOH)

3400, 3230, 2950, 2700, 2560, 1600, 1580, 1475, 1450, 1430, 1390, 1370, 1200, 1140, 1090, 1060, 1015, 845, 815, 800

256-257 ’C/bomlik (EtOH)

3300, 2930, 2860, 2680, 2550, 1600, 1445, 1400, 1350, 1285, 1200, 1135, 1090, 1065, 1010, 950, 700

2.54-2.91 (3H, m, CHNHCH2)

4.77 (ÍH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.27 (4H, m, aromás protonok)

0.76 (3H, d, J=6 Hz, CHCH₃)

0.85 (3H, d, J=6 Hz, CHCH₃) 0.95-1.77 (11H, m, /-CH_2s

CH₂CH(CH₃)2, CH2CH2N CH2) ^k-CH2

2.10-2.82 (9Η, m, ^CH₂-\

CHNHCH2CH2CH2N ))

CH2-⁷

4.20 (ÍH, d, J=7 Hz, CH-O)

7.28 (4H, m, aromás protonok) 0.68-0.98 (3H, m, CH₂CH₃)

0.98-1.84 (22H, m, ^CH₂^ (CH₂)7CH₃, CH2CH2N CH2)

2.12-2.53 (6H, m, zCH2_A

CH2N ) )

CH2-⁷

2.53-2.86 (3H, m, CHNHCH2)

4.77 (ÍH, d, J=4 Hz, CH-O)

7.29 (5H, m, aromás protonok)

1. referencia példa

2-( 1,3-Dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil- 1-fenil-pentán-l-on

83,61 g (320 mmól) 2-(l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)4-metil- pentánsav és 320 ml benzol elegyéhez 34,8 ml (480 mmól) szulfinil-kloridot adagolunk. A kapott reakcióelegyet két órán át visszafolyátó hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldószert és a szulfinilklorid feleslegét vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 320 ml benzolt adunk hozzá. A benzolt eltávolítjuk, majd újból 480 ml friss benzolt adunk a maradékhoz, miközben oldat képződik. Az oldathoz 106,7 g (800 mmól) vízmentes alumínium-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten három órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 700 ml jeges vízbe öntjük. A vizes réteget 200 mml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk, majd az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot etanollal kezeljük. A kivált kristályokat 80 ml etanolban melegítés közben felold19

-191

HU 199774 Β juk, majd az oldathoz 160 ml hexánt adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és 1:2 térfogat-arányú 240 ml össztérfogatú etanol—hexán elegyével, majd hexánnal mossuk. A kristályokat levegőn megszárítjuk. 74,6 g (hozam: 73 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

2. referencia példa (1 RS,2SR)-2-( 1,3-DÍoxo-2-azaindán-2-il)-4-metil1-fenil-pentán- l-ol és (lRS,2RS)-2-(l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-l-fenil - pentán-l-ol

141,4 g (440mmól) az 1. referencia példában ismertetett módon előállított vegyületet, 660 ml kloroformot és 440 ml ecetsavat tartalmazó oldathoz 3 óra alatt 177 g (2,82 mól) nátrium-ciano- [tetrahidro-borát] (l-)-ot adagolunk. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. A kapott reakcióelegyet ezután 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 1 1 kloroformot és 1,4 1 vizet. A szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer vízzel és egyszer vizes, nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 142 g fehér, kristályos anyagot kapunk. A kristályokat 2,8 kg szilikagéllel töltött, kromatográfiás oszlopon szétválasztjuk, oldószerként benzolt alkalmazva. Először 94,3 g (hozam: 66 %) (lRS,2SR)-izomert kapunk, fehér kristályok formájában, majd 48,4 g (hozam: 34 %) (1RS.2RS)izomert fehér kristályok formájában.

3. referencia példa (1 RS,2RS)-2-( 1,3-Dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil1-fenil-pentán - l-ol

72,3 g (225 mmól) 2-(l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)4-metil-l-fenil- pentán-l-on-t 1000 ml izopropanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 125,6 g (615 mmól) alumínium-izopropoxidot adunk. A reakcióelegyet ezután 6,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az izopropanolt vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk és a maradékhoz 800 ml etil-acetátot adunk, majd vizes nátrium-szulfát oldatot A szerves réteget dekantáljuk, majd a maradékot kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kétszer benzolból átkristályosítjuk. 29,3 g (hozam: 40 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

4. referencia példa (1 RS,2SR)-2-Amino-4-metil- 1-fenil-pentán-1 -ol

80,0 g (247 mmól) (lRS,2SR)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindán-2-il)-4 - metil-1-fenil-pentán-1-ol-t feloldunk 50 ’C hőmérsékleten 800 ml etanolban. Az oldathoz ezután 200 ml etanolban oldott, 19,0 ml 85 tömeg%-os hidrazin-hidrátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután jéghűtéssel lehűtjük, majd 700 ml 4 n sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük cellit szűrőközeg alkalmazásával. A szüredéket 140 ml 4 n sósavoldattal mossuk. A mosófolyadékot a szűrlethez hozzáadjuk, 20 majd a kapott oldatból az etanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 570 ml 6 n nátriumhidroxid oldatot adunk jéghűtés közben, majd az elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos bázist nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután bepároljuk. 43,2 g (hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

5. referencia példa

4-Metil-1 -(4-metil-fenil)-2-( 1,3-dioxo-2-azaindán2-il)-pentán-l-on

13,5 g (50 mmól) 2-Bróm-4-metil-l-(4-metil-fenil)-pentán-l-on-t és 9,26 g (50 mmól) ftálimid-káliumot erőteljes kevertetés közben, 160 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, majd hexánból átkristályosítjuk. 12,2 g (hozam: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

6. referencia példa (1 RS,2SR)-2-Amino-1 -fenil-heptán-1 -ol g kálium-hidroxid, 150 ml víz és 20,1 g (60 mmól) 2-(1,3- dioxo-2-azaindán-2-il)-l-fenil-heptánon elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 5 tömeg%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér nyersterméket dekantáljuk. A dekantált termékhez 225 ml 5 tömeg%-os sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradék vizet etanollal azeotróp- desztillációval távolítjuk el. A maradékot hexánnal kezeljük, 14,5 g (hozam: 100%) 2-amino-l-fenil-heptán-1-on-hidroklorid-ot kapunk. 13,1 g amino-keton-hidrokloridot 130 ml metanolban feloldunk, majd a lehűtött oldathoz

1,53 g (40 mmól) nátrium- [tetrahidro-borát] (l->ot adagolunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 ‘C hőmérséklet alatt maradjon. A beadagolás után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk. Az elegyet 2 n nátrium-hidroxid oldattal meglugosítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kétszer kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a kapott fehér színű szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. 7,95 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

7. referencia példa (1 RS,2RS)-2-Amino-1 -fenil-heptán-1 -ol

4,15 g (20 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-l-fenil-heptán-l-ol és 10 ml ecetsavanhidrid elegyét 70 ’C hőmérsékleten, 10 percen át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A vizes

-201

HU 199774 Β oldathoz kloroformot, majd kis adagokban vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az Ily módon meglugosított oldatot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk. Az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk, amikor is színtelen, olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot jéghűtéssel lehűtjük, és ezután 20 ml szulfinil-kloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe ezután óvatosan 30 ml vizet adagolunk be, majd a kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után ismételten vizet adagolunk be. Az elegyet ezután dietil-éterrel mossuk, és a kapott vizes réteget elválasztjuk, majd vizes nátrium-hidroxid oldattal meglugosítjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor kloroformmal extraháljuk, majd szárítjuk. A szerves oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Fehér, kristályos anyagot kapunk, amit hexánból átkristályosítunk. 2,73 g (hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

8. referencia példa (1 RS,2SR)-2-Amino-1 -(4-metoxi-fenil)-4-metil-pentán-l-ol

8,72 g (37,1 mmól) 2-Hidroxi-amino-l-(4-metoxifenil)-4-metil- pentán-1-on-t feloldunk 88 ml ecetsavban. Az oldathoz 0,87 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk, majd a reaktánst 80 ’C hőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. 1 mól reaktánsra számítva 3 mólnyi hidrogén felvétele után a hidrogénezést befejezzük, majd a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, és az ecetsavat vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 80 ml 1 n sősavoldatban feloldjuk. Az oldatot kétszer 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk. Az ily módon kapott vizes fázist háromszor kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, és egyszer sóoldattal mossuk. A kapott extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ezután az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 6,80 g halványsárga színű, kristályos anyagot kapunk, amit benzolból és hexánból átkristályosítunk. 5,24 g (hozam: 63%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott amino-alkoholokat a referencia példákban bemutatott módszerek kombinációjával állít20 hatjuk elő.

(A módszer: 1., 2. és 4. referencia példák,

B módszer: 1. és 6. referencia példák,

C módszer: 7. referencia példa,

D módszer: 8. referencia példa,

E módszer. 5., 3. és 4. referencia példák,

F módszer: 5., 2. és 4. referencia példák).

Az ily módon kapott (IT) általános képletü kiindulási anyagok jellemzőit és olvadáspontját és/vagy forgatóképességét az 5. táblázatban adjuk meg.

5. táblázat

X	Rl	Konfiguráció	Olvadáspont és/vagy [a]D	Szintézis módszer
H	-(CH2)2CH3	1RS, 2SR	op. 66-66.5 ’C	A
H	-(CH2)2CH3	1RS, 2RS	op. 68.5-69 ’C	A
H	-(CH2)3CH3	1RS, 2SR	op. 72.5-74 ’C	A
H	-(CH2)3CH3	1RS, 2RS	op. 74-75 ’C	A
H	(CH2)4CH3	1RS, 2SR	op. 67.5-68.5 ’C	B
H	-(CH2)4CH3	1RS, 2RS	op. 75-77 ’C	C
H	-(CH2)5CH3	1RS, 2SR	op. 79-80 ’C	A
H	-(CH2)5CH3	1RS, 2RS	op. 61-62 ’C	A
H	-(CH2)7CH3 zch3	1RS, 2SR	op. 77-78 ’C	D
H	-CH vch3 zch3	1RS, 2SR	op. 103-104.5 ’C	A
H	-CH 'CH3 zCH3	1RS, 2RS	op. 60-62 ’C	A
H	-ch2ch CH3 zCH3	1RS, 2SR	op. 81-83 ’C	A
H	-ch2ch 'CH3 zch3	1RS, 2RS	op. 72-73 ’C op. 70-71 ’C	A
H	-ch2ch ch3 zch3	ÍR. 2S	[a]D23 -38.9’ (cl.O, EtOH) op. 70-71 ‘C	A
H	-ch2ch CH3 zCH3	IS, 2R	[a]D23 +39.0’ (cl.O, EtOH) op. 65-66 C	A
H	-ch2ch ch3	IS, 2S	[aló23 -10.3’ (cl.O, EtOH)	A

-211

HU 199774 Β

X	Rí	Konfiguráció	Olvadáspont és/vagy [<x]d	Szintézis módszer
H	/CH3 -CH2CH	ÍR, 2R	op. 65-66 ’C [ajD23 +10.3*	A
H	CH3 ^ch3 -(CH2)2CH	1RS, 2RS	(cl.O, EtOH) op. 92-93 ’C	A
H	ch3 ^ch3 -(CH2)2CH	1RS, 2RS	op. 75-76 ’C	A
2-CH3	'CH3 ^ch3 -CH2CH	1RS, 2SR	op. 64-65 ’C	D
3-CH3	ch3 /CH3 -ch2ch	1RS, 2SR	op. 76-78 'C	D
3-CH3	CH3 .ch3 -CH2CH	1RS, 2RS	olaj	C
4-CH3	CH3 zCH3 -CH2CH	1RS, 2SR	op. 75-76 ’C	D
4-CH3	ch3 zch3 -ch2ch	1RS, 2RS	op. 67.5-68.5 ’C	E
4-OCH3	'ch3 zch3 -ch2ch	1RS, 2SR	op. 80-82 ’C	D
4-F	ch3 zCH3 -CH2CH	1RS, 2SR	olaj	D
4-F	'CH3 xCH3 -ch2ch	1RS, 2RS	olaj	E
4-C1	ch3 zCH3 -CH2CH	1RS, 2SR	op. 95-97 ’C	F
4-C1	ch3 zCH3 -ch2ch	1RS, 2RS	op. 68-71 ’C	F
	CH3

9. referencia példa (4RS,5SR)-4-(3-Metil-butil)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-1,3- oxazolidin-2-on

1,17 g (5 mmól) (4RS,5SR)-4-(3-metil-butil)-5-fenil-1,3- oxazolidin-2-on [olvadáspont: 111-112 °C; 45 ismert módszerrel /M.E. Dyen és D. Swem: Chem. Rév., 67, 197 (1967)/ (lRS,2SR>2-amino- 5-metil1-fenil-hexán-l-ol-ból előállítva] 1,49 g (7,5 mmól)

1- (3-klór-propil)-piperidin-hidroklorid, 2,07 g (15 mmól) vízmentes kálium-karbonát por és 15 ml me- 50 til-etil-keton elegyét 24 órán át állandó keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd a fel nem oldódott anyagot kiszűrjük, és a szűrletet metil-etil- ketonnal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, 55 majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 35 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon, eluensként kloroform—metanol elegyét használva tisztítjuk. 1,52 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű amino-alkohol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben

Rl jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3-8 szénatomos alkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R₂ és R₃ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-amino- vagy morfolinocsoportot képez,

R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rs jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

n értéke 2 vagy 3. azzal jellemezve, hogy 60 a) az (I) általános képletű vegyületek szukebb

-221

HU 199774 Β körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R3, R5, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, előállítására, egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Yi jelentése halogénatom, vagy tozil-oxi-csoport, és R2, R3, valamint n jelentése a tárgyi kőiben megadott, reagáltatunk; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la’) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Rő jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előállítására, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R2, R₃, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Rő jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, redukálunk; vagy

c) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Y2 jelentése halogénatom, és Ri, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R2, R₃, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk; vagy

d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R₃, Rs X és n jelentése a tárgyi körben megadott, előállítására, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R2, R₃, Rs, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk; vagy

e) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X és Ri jelentése a tárgyi körben megadott, és A jelentése Q OR4 vagy csoport, amely

-C- -ÓHcsoportban R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R2, R₃, Rs és n jelentése a tárgyi körben megadott, redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy

f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la”) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R₃, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, előállítására, egy (X) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R2, R₃, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, és kívánt esetben

i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R₃, R5, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, egy (la) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R2, R₃, R5, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk; vagy ii) egy bármely fenti eljárással kapott vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1985. 09. 27.)

2. Eljárás (I) általános képletű amino-alkohol-származékok és savaddiciós sóik előállítására, a képletben

Rl jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3-8 szénatomos alkilcsoport,

R2 és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R₃ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-amino- vagy morfolinocsoportot képez,

R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

n értéke 2 vagy 3. azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R₃, R5, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, előállítására, egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Yi jelentése halogénatom, vagy tozil-oxi-csoport, és R2, R3, valamint n jelentése a tárgyi kőiben megadott, reagáltatunk; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la’) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R₃, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Ró jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előállítására, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Ri, R2, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Ró jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, redukálunk, és kívánt esetben

i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek, a képletben Ri, R2, R3, Rs, X és n jelentése a táigyi körben megadott, és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, egy (la) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rt, R2, R3, R5, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk; vagy ii) egy bármely fenti módon kapott vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1984. 09. 28.)

3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy e vegyület savaddiciós sóját, a képletben Ri, R2, R3, R4, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerészeiben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 09. 27.)

4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (la) általános képletű vegyületet, vagy e vegyület savaddiciós sóját, a képletben Ri, R2, R₃, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, a gyógyszerészeiben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.