DK167117B1 - Aminoalkoholderivater og syreadditionssalte deraf samt en analogifremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents

Description

DK 167117 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte aminoalkohol-derivater og syreadditionssalte deraf, som virker blokerende overfor glutaminsyre og afslappende på neuraksiale muskler. Opfindelsen angår yderligere analogifremgangs-5 måder til fremstilling af disse forbindelser.

I den kendte teknik er det blevet kraftigt antydet, at glutaminsyre virker som en excitatorisk neurotransmitter (overføringssubstans) i centralnervesystemet hos højrestående dyr og i de neuromuskulære synapser 10 (forbindelsessteder (eng: junction)) hos laverestående dyr ["Glutamate as a Neurotransmitter", redigeret af G.

D. Chiara & G.L. Gessa: Raven Press, New York, 1981 og H.M. Gerschenfeld: Physiol. Rev., 53, 1-119 (1973)]. Det er også blevet rapporteret, at ernæringsforstyrrelser, 15 stivhed, rystelser, kramper og lignende bliver fremkaldt ved indgift af kaininsyre, domoinsyre, quisqualsyre og ibotensyre og lignende, hvilke syrer er særdeles kraftige agonister over for glutaminsyre i højerestående dyr [Oleny et al.: Brain Res., 77, 507-512 (1974)] .

20 Det er kendt, at efterhånden som ældning skrider frem, undergår de centrale og perifere nervesystemer hy-poergia under udvikling af Parkinsons sygdom, forhorndegenerationer opstået i voksen alder (eng.: motoneuron disorders), sløvsind, rystelser, spinocerebellar degene-25 ration og lignende. Man er af den opfattelse, at disse sygdomme kan tilskrives en ude af balance ækvilibrering mellem excitatoriske nerver og inhiberende nerver (f. eks. ækvilibreringen mellem glutaminsyre og GABA), der beror på tab af neuroner på visse specifikke steder el-30 ler en generel hypoergia i nervesystemet [Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, Γ7, 69 (1973)].

Lægemidler, der selektivt blokerer glutaminsyre, er defor nyttige i terapien af neuropati, af hvilken senile oftest vil lide, og som vil involvere sådanne 35 symptomer som svimmelhed, skulderbesværligheder, kramper, rystelser og lignende, idet de alle hidrører fra 2 DK 167117 B1 nervesystemer, der er ude af balance, eller fra hyper-steni, når muskler bliver udløst (eng.: hystenia in muscular discharge).

Glutaminsyre virker også som en excitatorisk neu-5 rotransmitter for de neuromuskulære synapser (eng.: junction) i insekter. Kemikalier, der er i stand til at blokere glutaminsyre, er derfor velegnede til anvendelse i landbruget på grund af deres evne til at formindske eller svække insekters aktivitet [Morifusa Eto: Kagaku 10 to Seibutsu, 21, 725 (1983)].

Der kendes forbindelser, der strukturelt ligner de nedenstående omhandlede forbindelser. Sådanne kendte forbindelser er 2-(2-dimethylaminoethylamino)-l-phenyl-propan-l-ol [Sv. Zikolova og L. Zhelyakov: Tr. Nauchno-15 Izsled. Inst. Farm. 3, 14-19 (1961) (CA, 61, 9485b)], l-phenyl-2-(2-piperidinoethylamino)propan-l-ol og l-phenyl-2(2-pyrrolidinoethylamino)propan-l-ol [ibid., L. Zhelyazkov, A. Georgiev, Sv. Zikolova, P. Manolov, L. Daleva og M. Kazandzhiev: Tr. Nauchnoizsled. Khim.-20 Farm. Inst., 1972, 7, 33-53 (CA, 79.* 27099q) og L. Daleva, P. Manolov: Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 229-240 (CA, 79, 27213q) ] og 2-(2-morpholino-ethylamino)-l-phenylpropan-l-ol [Sv. Zikolova og L. Zhelyazkov: Farmatsiya, 14, (5), 16-21 (1964) (CA, 62, 25 13135q)]. Disse publikationer i den kendte teknik indeholder imidlertid ingen oplysninger om, hvorvidt disse kendte forbindelser vil have blokerende virkninger over for glutaminsyre. Forsøg, der er udført af de nærværende opfindere, viser at disse forbindelser kun er marginale 30 i deres glutaminsyreblokerende virkninger og i deres stivhedsformindskende eller -befriende virkninger i sammenligning med forbindelserne ifølge opfindelsen.

Det har nu vist sig, at visse hidtil ukendte ami-noalkoholderivater samt syreadditionssalte deraf har 35 fortrinlige blokeringsvirkninger overfor glutaminsyre, såvel som afslappende virkninger på neuraksiale muskler, 3 DK 167117 B1 dvs. stivhedsformindskende og -befriende virkninger på prøver med anæmisk decerebreringsrigiditet.

I overensstemmelse hermed er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at det har formlen 5 0 R4 Rs i—\ i ' / 8

/Q)VcH-CH-N- ( CH* ) n -N

' R,

X

10 hvori R-j_ er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, R2 og R3 hver især er en lavere alkylgruppe, eller R2 og R3 danner en 5- til 7-leddet ring 15 sammen med det tilstødende nitrogenatom, hvori der eventuelt indgår et oxygenatom, R4 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R5 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxygruppe og 20 n er 2 eller 3, eller et syreadditionssalt deraf.

Aminoalkoholderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse indeholder to typer af forbindelser, dvs. en forbindelse med formlen la og en forbindelse med formlen Ib: 4 DK 167117 B1 OH Rs /Q\_CH-CH-N-(CH2 ) a-l* I R.

5 X - OR" Rs 10 ^-CH-CH-M-(CH.)a-N^ ,Ib) T *' hvor R' er en lavere alkylgruppe og R1, r2, r3, r5, x og n har de tidligere definerede betydninger.

15 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen dommelig ved det i kravene 2-8's kendetegnende dele angivne og vil blive beskrevet mere detaljeret nedenfor.

Fremgangsmåde l 20 I overensstemmelse med det følgende reaktionsske ma bliver en forbindelse med formlen II omsat med en forbindelse med formlen III for at fremstille den ønskede forbindelse la.

0 H R5 (Q-CK-CH-NH + Y-<CHs)n-< Y i,

X

(III) (II) 30 τ> °H ? », _* -(CH, )n-N^ (la) X R‘ hvor Y^ er et halogenatom eller en tosyloxygruppe og R·^ 35 5 DK 167117 B1 R2, R3, R5, X og n har de tidligere definerede betydninger.

Reaktionen af forbindelsen II med forbindelsen III bliver gennemført ved 50-150°C. Denne reaktion kan 5 udføres uden et opløsningsmiddel under normale betingelser, men det er muligt at anvende et inert opløsningsmiddel.

Fremgangsmåde 2 10 I overensstemmelse med det følgende reaktionsske ma bliver forbindelsen la omsat med en forbindelse med t formlen IV for at fremstille den ønskede forbindelse Ib: 0 H Rs 1!0-ch-ch-n-(ch, ) "‘“xr + CHl -@Ηο, -R' x K' (IV) (la) _ 0 Ry R5 /^\ * » /R* ‘ -^ \Cu)~CH-CH-N-( CH2 ) n-N^ ,Ib) X R* 25 hvor R' er en lavere alkylgruppe og Rp R2, R3, R5, X og n har de tidligere definerede betydninger.

Denne reaktion bliver udført ved at omsætte en alkoholatanion af forbindelsen la med forbindelsen IV. Alkoholatet får man ved at behandle forbindelsen la med 30 en base såsom natriumhydroxid i et organisk opløsningsmiddel såsom benzen eller toluen ved stuetemperatur til 150°C.

6 DK 167117 B1

Fremgangsmåde 3 I overensstemmelse med det følgende reaktionsskema får man den ønskede forbindelse med formlen la' ved at reducere en forbindelse med formlen V: 5 0 I! OH C -R«

/—r\ l l /Ra H

<Tj^-CH-CH-N-(CH2 ) n~N\R -^ ' R.

10 X‘ CV) R« OH CH2

/3T\ I 1 JU

<(T))-CH-CH-N-( CH2 ) n-N ' (la*) 15 I '"Η.

X Rl hvor Rg er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R·^ R2, R3, X og n har de tidligere definerede betydninger .

20 Forbindelsen V, som er et udgangsmateriale for denne reaktion, får man ved at acylere en forbindelse med formlen la":

OH

25 <^7y-CH-CH-NH-(CH8 ) n-K^* da") X R' hvor Rj, R2, R3, X og n har de tidligere definerede be-30 tydninger.

Reaktionen bliver gennemført under anvendelse af et reduktionsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller ether ved 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt.

7 DK 167117 B1

Fremgangsmåde 4 I overensstemmelse med det følgende reaktionsskema bliver en forbindelse med formlen VI omsat med en forbindelse med formlen vil til fremstilling af en øn- 5 sket forbindelse med formlen I: OR* r5 \0/-CH-CH_Y2 + H-N-(CH, ) n-N^ I Ni, X 81 10 (VI) <VII) 0 R5 15 -fc- O-CH-CH-N- ( CH2 ) n-N^ 2 (I) X R| hvor Y2 er et halogenatom og R2, R3, R4, R5, X og n har de tidligere definerede betydninger.

20 Reaktionen af forbindelsen VI med forbindelsen vil bliver gennemført med eller uden et opløsningsmiddel ved 50-150°C i 1 til 10 timer.

Fremgangsmåde 5 25 I overensstemmelse med det følgende reaktionsske ma får man den ønskede forbindelse la ved at reducere en forbindelse med formlen VIII: 8 DK 167117 B1 o r5

ft I X** H

(O/ C '"CH-N-(CH, )η-Νχ -^ T7 Ra ·

5 X

(VIII) OH Rs fZZ\ I 1 /R2 (Π)-ΟΗ-ΟΗ-Ν- ( CHj ) η-N (la) \ιί/ 1 X Rl hvor R^, R2, R3, R5, X og n har de tidligere definerede betydninger.

15 Reduktionen bliver gennemført på den sædvanlige måde. For eksempel kan de følgende reaktionsteknikker blive benyttet.

1) Hydrogenering i nærværelse af en katalysator såsom Raney-nikkel, platin, palladium-carbon eller 20 lignende i et opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol.

2) Reduktion under anvendelse af et metalhydridkom-pleks, f.eks. natriumborhydrid, i et opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol eller lithi- 25 umaluminiumhydrid i et organisk opløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran.

3) Reduktion under anvendelse af et aluminiumalkoxid såsom aluminiumisopropoxid i et organisk opløsningsmiddel såsom isopropanol eller lignende.

30

Fremgangsmåde 6 I overensstemmelse med det følgende reaktioons-skema får man den - ønskede forbindelse I ved at omsætte en forbindelse med formlen IX med forbindelsen VII under 35 reducerende betingelser: 9 DK 167117 B1 ^*3

X

5 (VII) (IX) 0Rt Rs Λ~\ > 1 10 _\G)/ CH”CH-N-C CH* ) a-N (i) T * 8 °R« hvor A er -C- eller -CH- og R2, R3, R4, R5, X og 15 n har de tidligere definerede betydninger.

O

il I det tilfælde, hvor A er -C-, bliver reaktionen gennemført i nærværelse af zink og svovlsyrling i et op- . løsningsmiddel såsom methanol eller ethanol ved 50-150°C 20 i 0,5 til 5 timer.

0R4 I det tilfælde, hvor A er -CH-, bliver reaktionen gennemført ved hydrogenering i nærværelse af et katalysator såsom Raney-nikkel, platin, palladium-carbon 25 eller lignende i et opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol eller ved reduktion under anvendelse af et metalhydridkompleks, f.eks. natriumcyanoborhydrid i et opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol, fortrinsvis i pH-invervallet 6-9, eller natriumborhydrid i nær-30 værelse af eddikesyre eller natriumacetat i et opløsningsmiddel såsom alkoholholdigt vand.

Fremgangsmåde 7 I overensstemmelse med det følgende reaktionsske-35 ma får man en ønsket forbindelse med formlen la" ved at hydrolysere en forbindelse med formlen X: 10 DK 167117 B1 X °x /-(CfUn-N, -5- 5 il Ra 0 (X) :

OH

(OVCH-CH-NH-(CH, ) n-N^ 2 (la-) 10 'ep I \r3 X Rt hvor R-^, R2, R3/ X og n har de tidligere definerede betydninger .

15 Denne reaktion bliver gennemført ved at hydroly sere forbindelsen X i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid, i alkoholholdigt vand ved 50-100°C.

De således fremstillede aminoalkoholderivater I kan omdannes på konventionel måde til deres syreaddi-20 tionssalte. Syreadditionssalte, der er nyttige i forbindelse med opfindelsen, inkluderer f.eks. hydrochlo-rider, hydrobromider, phosphater, sulfater, p-toluensul-fonater, fumarater, citrater, maleinater, tartrater og lignende.

25 Hver af de forbindelser, der er taget i betragt ning ifølge den nærværende opfindelse, inkluderer dens stereoisomerer, dvs. en erythroform (1RS,2RS) og en threoform (1RS,2RS) og dens optiske isomerer (1R,2S), (IS,2R), (IR,2R) og (1S,2S). Man skal mærke sig, at 30 disse to typer af isomerer er indenfor opfindelsens område.

De følgende forbindelser er særlig typiske for forbindelserne I ifølge den foreliggende opfindelse. Forbindelse 1: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(3-piperidinpro-35 pylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 2: (IRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl- 11 DK 167117 B1 amino)pentan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 3: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(3-piperidinpro-pylamino)hexan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 4: (lRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-5 amino)hexan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 5: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-amino)heptan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 6: (lRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-amino)heptan-l-ol,dihydrochlorid 10 Forbindelse 7: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl- amino)octan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 8: (lRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-amino)octan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 9: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-15 amino)nonan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 10: (lRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-amino)nonan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 11: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl-amino)decan-l-ol,dihydrochlorid 20 Forbindelse 12: (IRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinpropyl- amino)decan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 13: (lRS-2SR)-3-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino)butan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse:14: (lRS)-3-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-25 dinpropylamino)butan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 15: (lRS,2SR)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid Forbindelse 16: (lRS,2RS)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlo-30 rid

Forbindelse 17: (lR/2S)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 18: (lS/2R)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-35 dinpropylamino)pentan-l-oldihydrochlo rid

Forbindelse 19: (lS,2S)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlo- 12 DK 167117 B1 rid

Forbindelse 20: (IR,2R)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlo-rid 5 Forbindelse 21: (lRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi- dinpropylamino)hexan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 22: (IRS,2RS)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-dinpropylamino) hexan-l-ol dihydrochlorid

Forbindelse 23: (lRS,2SR)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-pyrro-10 1idinpropy1amino)pentan-l-ol,dihydro chlorid

Forbindelse 24: (lRS,2RS)-4-methyl-l-phenyl-2-(3-pyrro-lidinpropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid 15 Forbindelse 25: (lRS,2SR)-4-methyl-2-(3-morpholinpropyl- amino)-l-phenylpentan-l-oldihydrochlorid

Forbindelse 26: (lRS,2SR)-4-methyl-2-(3-morpholinpropyl- amino)—1-phenylpentan-l-oldihydrochlo-20 rid

Forbindelse 27: (IRS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropylamino) -4-methyl-l-phenylpentan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 28: (IRS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropylamino) 25 -4-methyl-l-phenylpentan-l-ol,dihydro chlorid

Forbindelse 29: (lRS,2SR)-4-methyl-l-phenyl-2-(2-piperi-dinethylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 30: (IRS,2RS)-4-methyl-l-phenyl-2-(2-pipe-30 ridinethylamino)pentan-l-ol,dihydrochlo rid

Forbindelse 31: (lRS,2SR)-4-methyl-l-phenyl-2-(2-pyrro-lidinethylamino)pentan-l-oldihydrochlorid 35 Forbindelse 32: (lRS,2RS)-4-methyl-l-phenyl-2-(2-pyrro- lidinethylamino) pentan-l-ol dihydrochlo- 13 DK 167117 B1 rid

Forbindelse 33: (lRS,2SR)-4-methyl-2-[3-(perhydroazepin-1-yl)propylamino]-1-phenylpentan-l-ol, dihydrochlorid 5 Forbindelse 34: (lRS,2RS)-4-methyl-2-[3-(perhydroazepin- yl)propylamino]-l-phenylpentan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 35: (IRS,2RS)-5~methyl-l-phenyl-2-(3-pyrro-lidinpropylamino)hexan-i-ol,dihydrochlo-10 rid

Forbindelse 36: (lRS,2RS)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-pyrro-lidinpropylamino)hexan-l-ol,dihydrochlo-rid

Forbindelse 37: (lRS/2SR)-5-methyl-2-(3-morpholinpropyl-15 amino)-1-phenylhexan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 38: (lRS,2RS)-5-methyl-2-(3-morpholinopro-pylamino)-1-phenylhexan-l-ol,dihydrochlorid .Forbindelse 39: (lRS,2SR)-2-(3-dimethylaminopropylami-20 no)-5-methyl-1-phenylhexan-l-ol,dihydro chlorid

Forbindelse 40: (IRS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropylami- no)-5-methyl-l-phenylhexan-l-ol,dihydrochlorid 25 Forbindelse 41: (lRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(2-piperi- dinethylamino)hexan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 42: (lRS,2RS)-5-methyl-l-phenyl-2-(2-pipe-ridinethylamino)hexan-l-ol,dihydrochlorid 30 Forbindelse 43: (lRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(2-pyrro- lidinethylamino)hexan-l-ol,dihydrochlorid

Forbindelse 44: (lRS,2RS)-5-methyl-l-phenyl-2-(2-pyrro-lidinoethylamino)hexan-l-ol,dihydrochlo-35 rid

Forbindelse 45: (lRS,2SR)-5-methyl-2-[3-(perhydroazepin-1-yl)-propylamino]-1-phenylhexan-l-ol, DK 167117 B1 14 dihydrochlorid

Forbindelse 46: (lRS,2RS)-5-methyl-2-[3-(perhydroazepin- 1- yl)propylamino]-1-phenylhexan-l-ol,dihydrochlorid 5 Forbindelse 47: (lRS,2SR)-4-methyl-l-(2-methylphenyl)- 2- (3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol, dihydrochlorid

Forbindelse 48: (lR,2RS)-4-methyl-l-(2-methylphenyl)-2- (3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol,di-10 hydrochlorid

Forbindelse 49: (lRS,2SR)-4-methyl-l-(3-methylphenyl)-2- (3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol, dihydrochlorid

Forbindelse 50: (lRS,2RS)-4-methyl-l-(3-methylphenyl)-2-15 (3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol,di hydrochlorid

Forbindelse 51: (lRS,2SR)-4-methyl-l-(4-methylphenyl)-2- (3-piperidinoopylamino)pentan-l-oldihydrochlorid 20 Forbindelse 52: (lRS,2RS)-4-methyl-l-(4-methylphenyl)- 2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol, dihydrochlorid

Forbindelse 53: (IRS,2SR)-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl- 2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol, 25 dihydrochlorid

Forbindelse 54: (IRS,2RS)-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl- 2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol, dihydrochlorid

Forbindelse 55: (IRS,2SR)-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2-30 (3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol,di hydrochlorid

Forbindelse 56: (IRS,2RS)-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-2~ (3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid 35 Forbindelse 57: (IRS,2RS)-1-(4-chlorphenyl)-4-methyl- 2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol, DK 167117 B1 15 dihydrochlorid

Forbindelse 58: (lRS,2RS)-l~{4-chlorphenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol,dihydrochlorid 5 Forbindelse 59: (lRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperi- dinopropylamino)hexan-l-ol,methylether, dihydrochlorid

Forbindelse 60: (IRS/2RS)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino )hexan-l-ol,methylether, io dihydrochlorid

Forbindelse 61: (IRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino ) hexan-l-ol ,ethylether, dihydrochlorid

Forbindelse 62: (lRS,2RS)-5~methyl-l-phenyl-2-(3-piperi-15 dinopropylamino)hexan-l-ol,ethylether, dihydrochlorid

Forbindelse 63: (lRS,2SR)-2~[methyl-l(3-piperidinopro-pyl) amino]-5~methyl-1-phenylhexan-l-ol, d ihyd rochlorid 20 Forbindelse 64: (IRS,2RS)-2-[methyl-(3-piperidinopro- pyl)-amino]-5-methyl-1-phenylhexan-Ιοί ,dihydrochlorid

Forbindelse 65: (iRS,2SR)-2-[ethyl-(3-piperidinopropyl)-amino J-5-methyl-1-phenylhexan-1-ol,d ihy-25 drochlorid

Forbindelse 66: (lRS,2RS)“2-[ethyl-(3-piperidinopropyl)-amino]-5-methyl-1-phenylhexan-l-ol,dihydrochlorid

Effektiviteten af forbindelserne I ifølge opfin-30 delsen blev bestemt med hensyn til blokeringsvirkninger over for glutaminsyre, afslappende virkninger på neurak-siale muskler (stivhedsformindskende eller -befriende virkninger på anæmisk decerebreringsrigiditet) og toksicitetsniveauer. De følgende forbindelser blev brugt til 35 sammenligningsformål:

Sammenligningsforbindelse 1: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(2-pi- 16 DK 167117 B1 peridinoethylamino)propan-l-ol,dihydrochlorid

Sammenligningsforbindelse 2: (lRS,2SR)-l-phenyl-2-(2- pyrrolidinoethylamino)pro- 5 pan-l-ol,dihydrochlorid

Sammenligningsforbindelse 3: (IRS,2SR)-2-(2-morpholino- ethylamino)-1-phenylpropan-l-ol,dihydrochlorid

Sammenligningsforbindelse 4: (IRS,2SR)-2-(2-dimethylami-10 noethylamino)-l-phenylpro- pan-l-ol,dihydrochlorid Sammenligningsforbindelse 5: tolperison,hydrochlorid.

FORSØG 1 15 Blokeringsvirkninger over for glutaminsyre i _neuromuskulære synapser i krebs_

Fremgangsmåden ifølge Ishida et al.[j. Physiol., 298, 301-319 (1980)] og fremgangsmåden ifølge Shinozaki et al. [Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58 (1981)] blev 20 fulgt. De åbnende muskler på de første gåben hos krebs blev brugt som forsøgsmaterialer. De neuromuskulære prøver blev opbevaret i et bad, i hvilket en fysiologisk opløsning [sammensætning (mM): NaCl (195), CaCl2 (18), KCl (5,4), tris-maleinat buffer (pH 7,5; 10), glukose 25 (11)] til anvendelse sammen med krebsen blev gennemledt ved stuetemperatur og ved en konstant strømningshastighed. En mikroelektrode af glas og fyldt med en 3M KCl opløsning blev ført ind i en central del af muskelfiberen for at foretage en intracellulær registrering af 30 forandringer i den muskulære cellemembrans potentiale.

Den blokerende virkning over for glutaminsyre blev vurderet ved undertrykkelsesforholdet for depolarisation, der blev fremkaldt ved i et bad at påføre L-glu-taminsyre (10~4 M) i en 5 minutters forbehandling med 35 en opløsning af testforbindelsen (2 x 10-4 M). Resultaterne er vist i Tabel 1.

DK 167117 B1 17 TABEL 1

Testfor- Blokeringsforhold Testfor- Blokerings- 5 bindelse overforglutamin- bindelse forhold for _syre (%)_qlutaminsyre

Opfunden Opfunden forbind. 1 98 forb. 35 100 3 90 37 99 10 5 100 39 100 6 100 41 94 7 98 43 95 11 100 45 100 13 · 96 47 100 15 15 100 49 100 16 95 51 100 17 100 52 93 18 97 53 91 19 100 55 99 20 20 98 57 99 21 100 58 97 22 100 59 97 23 97 65 99 25 90 Sml.forb. 1 59 25 27 95 3 30 29 93 4 0-50 31 91 18 DK 167117 B1

Forsøg 2

Virkninger på anæmisk decerebrerinqsriqiditet

En anæmisk decerebreringsrigiditetsprøve blev fremstillet væsentligst i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Fukuda et al. [Japan. J. Pharmacol., 5 24, 810 (1974)]. Wistar hanrotter (legemsvægt: 270-350 g) blev lagt på ryggen og, der blev lagt et snit ved halsen under etherbedøvelse. Efter at luftrørs- og de almindelige halspulsårer var blevet blotlagt, blev der indført en kanyle (til dræn) i luftrørpulsåren, og derpå 10 blev den almindelige halspulsåre i hver side samt spiserøret dobbelt underbundet og skåret over. Derefter blev dens nakkeben blotlagt, og der blev gennem dette boret et cirkulært hul for at foretage en dobbelt underbinding af den basilare arterie, der udstrækker sig centralt.

15 Efterhånden som hver enkelt rotte begyndte at komme ud af bedøvelsen, blev dens forlemmer stive. Der blev udført en måling ved at registrere det elektromyografiske (EMG) response fra musklen i forbenet (M. triceps brachii) på rotten i den stive tilstand. EMG impulserne 20 blev omdannet til akkumulerede værdier for hver 10 sekunder og skrevet ud som et histogram på en skriver.

Virkningen af hver enkelt testforbindelse på stivheden blev vurderet udtrykt ved undertrykkelsesforholdet. Dette forhold blev beregnet ved først at be-25 stemme arealet i den formindskede EMP impuls' del af histogrammet, efter at der var hengået 10 minutter efter indgift af en fysiologisk saltopløsning indeholdende en enkelt af testforbindelserne (3 mg/kg) gennem lårvenen og så gå frem ifølge den følgende ligning: a 30 Undertrykkelsesforhold (%) = x 100 hvor a: EMG impulsareal formindsket som følge af indgift af testforbindelsen, og A: EMG impulsarealet, når der ikke var blevet ind-35 givet en testforbindelse (kontrol).

19 DK 167117 B1

Resultaterne er vist i Tabel 2.

TABEL· 2 5 Testforbindelse Undertrykkelsesforhold

Opfunden forbindelse 3 17,5 " 5 18,5 " 21 65,9 " 22 42,3 10 " 35 21,6 " 41 23,5 " 43 16,1 " 45 90,5

Sammenligningsforb. 2 2,2 15 " 3 1,0 " 4 1,1 " 5 4,8 20 Forsøg 3

Akut toksicitet

Under anvendelse af ddN hanmus blev det akutte toksicitetsniveau for hver testforbindelse bestemt i overensstemmelse med op og ned metoden. Nogle af test-25 forbindelserne blev opløst i en fysiologisk saltopløsning og indgivet gennem halevenen.

Resultaterne er vist i Tabel 3.

DK 167117 B1 20 TABEL 3

Testforbindelse LD50 5 _(mq/kq) (iv)

Opfunden forbindelse 3 19,2 " 5 22,1 " 15 23,6 " 16 28,8 10 " 17 15,4 " 19 28,4 " 21 13,6 " 22 19,0 " 35 26,7 15 " 41 29,5 " 43 31,9 " 45 12,8 20 De følgende specifikke eksempler og henvisnings eksempler er givet for yderligere at illustrere den nærværende opfindelse.

25 Eksempel 1 (IRS, 2SR) -5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) - hexan- l-ol, dihydrochlorid_._

En blanding af (IRS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-phe-nylhexan-l-ol (415 mg, 2 mmol) og l-(3-chlorpropyl)pi-30 peridin (324 mg, 2 mmol) blev smeltet ved 70°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev opvarmet ved 110 -120°C i tre timer. Efter at være blevet afkølet blev reaktionsblandingen opløst i ethanol under opvarmning, hvorefter der blev tilsat koncentreret saltsyre (0,2 35 ml). Efter at blandingen var blevet afkølet, blev de udfældede krystaller indsamlet ved filtrering og vasket 21 DK 167117 B1 med ethanol, hvorved man fik 0,27 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 33%).

Smp. 266-267°C (sønderdeling), ir IR υ (cm_1): 3290, 2945, 2650, 2550, 1590, 1445, max 5 1285, 1130, 1090, 950, 735, 700

Fri base --net , IR υ (cm χ): 3290, 2930, 2860, 2800, 1605, 1460, max 1445, 1120, 1040, 695 NMR (CDCl3)δ : 0,60-0,86 (6H, m, CH(CH3)2) 10 0,86-1,85 (13H, m, CH2CH2CH(CH3)2, /-CH, ch2ch2n ch2 15 ^%-λ

2,12-2,88 (9H, m, CHNCH2CH2CH U

>~ch2 4,76 (IH, d, J=4Hz, CH-0 20 7,24 (5H, m, aromatiske protoner)

Eksempel 2 (IRS, 2RS) -5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) - 25 hexan-l-ol,dihydrochlorid_

En blanding af (lRS,2RS)-2-amino-5-methyl-l-phe-nylhexan-l-ol (1,04 g, 5 mmol) og l-(3-chlorpropyl)pi-peridin (0,81 g, 5 mmol) blev smeltet ved 70°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev derpå opvarmet ved 30 110-120°C i tre timer. Efter at være blevet afkølet blev reaktionsblandingen opløst i ethanol under opvarmning efterfulgt af tilsætning af koncentreret saltsyre (0,5 ml). Den derved fremkomne blanding blev koncentreret, og resten blev krystalliseret ved behandling med 35 ethanol og hexan. Krystallerne blev indsamlet ved filtrering, vasket med ethanol-hexan og derpå omkrystalliseret af ethanol-hexan, hvorved man fik 1,24 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 61%).

22 DK 167117 B1

Smp. 250-251°C (sønderdeling).

KBr n .

IR υ (cm-1): 3310, 2950, 2640, 1590, 1450, 1050, max 760, 700

Fri base -IT5t η 5 IR υ (cm-1): 3300, 2920, 2850, 2800, 1605, 1465, max 1445, 1365, 1155, 1120, 1040, 755, 695 NMR (CDCI3)6 : 0,68-0,92 (6H, m, CH(CH3)2) 0,92-1,81 (13H, m, CH2CH2CH(CH3)2 10 ch2ch2n ch2 15 / CH9-v 2,14-2,94 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N )) '''''•cn-r 4,22 (IH, d, J=8Hz, CH-0) 7,24 (5H, m, aromatiske protoner) 20

Eksempel 3 (IRS,2RS)-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)octan-1- ol,dihydrochlorid_ 25 En blanding af (lRS,2RS)-2-amino-l-phenyloctan- l-ol (1,77 g 8 mmol) og 1-(3-chlorpropyl)piperidin (11,29 g, 8 mmol) blev smeltet ved 70°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev derpå opvarmet ved 110 -120°C i tre timer. Reaktionsblandingen blev opløst i 30 ethanol under opvarmning efterfulgt af tilsætning af koncentreret saltsyre (0,67 ml). Ethylacetat blev tilsat, og den fremkomne blanding fik lov til at henstå. Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering og vasket med ethylacetat og derpå med hexan, hvorved man 35 fik 1,96 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 59%).

23 DK 167117 B1

Snip. 231-234°C (sønderdeling).

IR υ (cnT1); 3310, 2925, 2700, 1585, 1450, 1055, max 760, 700

Fri base -nst η 5 IR υ (cm-1): 3280, 2920, 2850, 2800, 1600, 1465, max 1450, 1345, 1150, 1120, 1035, 755, 695 NMR (CDCl3)δ : 0,68-1,02 (3H, m, CH2)3 1,02-1,09 (20H, m, (CH2)5 CH3 10 ch2ch2n ch2, nh, oh 15 ^°-2Λ 2,16-2,90 (9H, m, CHNCH2CH2CH2N \) 4,24 (IH, d, J=8Hz, CH-0 7,30 (5H, m, aromatiske protoner) 20

Eksempel 4 (IRS,2RS)-5-methyl-l-phenyl-2-(2-piperidinoethyl)hexan- l-ol,dihydrochlorid_ 25 En blanding af (lRS,2RS)-2-amino-5-methyl-l-phe- nylhexan-l-ol (1,04 g, 5 mmol) og l-(2-chlorethyl)pi-peridin (0,74 g, 5 mmol) blev smeltet ved 70°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev derpå opvarmet ved 110-120°C i tre timer. Efter at være blevet afkølet 30 blev reaktionsblandingen opløst i vand. Opløsningen blev gjort basisk med 2 N NaOH og derpå ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket to gange med vand og en gang med saltvand, tørret overvandfrit natriumsulfat og dernæst inddampet ved formindsket tryk. Resten blev 35 opløst i acetone (20 ml) efterfulgt af tilsætning af koncentreret saltsyre (0,74 ml). Udfældede krystaller 24 DK 167117 B1 blev indsamlet ved filtrering og vasket med acetone. Krystallerne blev omkrystalliseret af ethanol (10 m)-ether (2 ml), hvorved man fik 0,34 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 17%).

5 Smp. 223-224°C (sønderdeling).

IR υ (cm-1): 3260, 2950, 2700, 2470, 1600, 1450, max 1200, 1050, 740, 700

Fri base -net , IR υ (cnT1): 3180, 2940, 2860, 2820, 1600, 1445, max 10 1250, 1050, 760, 695 NMR (CDCl3)6 : 0,76 (3H, d,J=6Hz, CHCH3) 0,79 (3H, d, J=6Hz, 01¾) 1,00-1,77 (11H, m, CH2qH2CH(CH3)2, 15 N CHo \ / 20 2,11-2,97 (9H, m, OiNCH2CH2N \) 4,73 (IH, d, J=4Hz, CH-0) 7,30 (5H, m, aromatiske protoner) 25

Eksempel 5 (IRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)- hexan-l-ol,dihydrochlorid_

En blanding af (lRS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-phe-30 nylhexan-l-ol (1,04 g, 5 mmol) og l-(3-chlorpropyl)piper id in (0,81 g, 5 mmol) i benzen (10 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 40 timer. Efter at være blevet afkølet blev reaktionsblandingen koncentreret under formindsket tryk. Resten blev opløst i ethanol (10 ml) ef-35 terfulgt af tilsætning af 6 N HC1 i EtOH (2 ml). Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering og derpå omkrystalliseret af ethanol, hvorved man fik 1,15 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 57%).

25 DK 167117 B1

Smp. 266-267°C (sønderdeling).

Eksempel 6 5 (IRS, 2SR) -5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) - hexan-l-ol,dihydrochlorid_

En blanding af (IRS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-phe-nylhexan-l-ol (1,04 g, 5 mmol), 3-piperidinopropyltosy-lathydrochlorid (2,00 g, 6 mmol) og natriumhydrogencar-10 bonat (1,05 g, 12,5 mmol) i ethanol (10 ml) blev kogt under tilbagesvaling i en time. Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat ether (100 ml), vand (50 ml) og 2 N NaOH (5 ml), og den fremkomne blanding blev rystet grundigt. Etherlaget blev skilt fra og vasket tre 15 gange med vand, så en gang med saltvand efterfulgt af tørring og derpå følgende koncentrering ved formindsket tryk. Resten blev opløst i ethanol, og til opløsningen blev der sat 6 N HC1 i EtOH (1,5 ml). Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering og derefter omkry-20 stalliseret af ethanol, hvorved man fik 0,73 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 36%).

Smp. 266-267°C (sønderdeling).

25 Eksempel 7 (IRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino- hexan-1-ol,methylether,dihydrochlorid_

Til en opløsning af (iRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl- 2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol (1,66 g, 5 mmol) i 30 toluen (25 ml) blev der sat natriumhydrid (0,14 g, 6 mmol), og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i en time. Til reaktionsblandingen blev der sat methyltosy-lat (1,12 g, 6 mmol), og den fremkomne blanding blev kogt under tilbagesvaling i yderligere en time. Efter 35 at være blevet afkølet blev blandingen vasket to gange med vand og en gang med saltvand, tørret over vandfrit 26 DK 167117 B1 natriumsulfat og så koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev renset ved neutral alumina kolonnekromatografi (alumina: 40 g, eluent: chloroform), hvilket gav 1,1 g af et olieagtigt materiale. Til en opløsning af 5 dette materiale i acetone (20 ml) blev der sat koncentreret saltsyre (0,1 ml), og blandingen blev koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev omkrystalliseret af acetone (10 ml)-ethanol (0,2 ml), hvorved man fik 0,45 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbyt-10 te 21%).

Smp. 138-141°C.

IR υ (cm-1): 3360, 2940, 2640, 1570, 1450, 1120, max 1095, 1060, 1010, 740, 695

Fri base -net > 15 IR υ (cm-i): 2940, 2860, 2810, 1460, 1445, 1150, max 1120, 1100, 695 NMR (CDClg) 6 : 0,70-0,96 (6H, m, CH(CH H'1 1,00-1,70 (14H, m, (CH2)2CH(CH3)2/ 20 ch2ch2n CH2, NH) 'V0£2/ 25 2,08-2,76 (9H, m, CHNCH2CH2CH N ^ ^ ch2-^ 3,24 (3H, s, 0CH3) 4,17 (IH, d, J=5 Hz, CH-0) 7,30 (5H, m, aromatiske protoner) 30

Eksempel 8 (IRS,2SR)-2-[ethyl-(3-piperidinopropyl) amino]-5-methyl-l- phenylhexan-l-ol,dihydrochlorid_ 35 Til en afkølet blanding af (lRS,2SR)-5-methyl-l- phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol (821 mg, 2,47 mmol) i ether (36 ml) og en 10% vandig NaOH opløs- DK 167117 Bl 27 ning (15 ml) blev der dråbevis sat en opløsning acetyl-chlorid (0,21 g, 2,7 mmol) i benzen. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev 5 renset ved silicagel kolonnekromatografi, hvorved man fik et N-acetyleret produkt net η (IR υ : 1620 cm-1) max 10 af udgangsmaterialet. Til en afkølet opløsning af denne forbindelse i tetrahydrofuran (12,4 ml) blev der sat li-thiumaluminiumhydrid (0,47 g), og reaktionsblandinbgen blev kogt under tilbagesvaling i tre timer. Ethylacetat blev under afkøling sat til blandingen for at forbruge 15 overskydende lithiumaluminiumhydrid, og blandingen blev så hældt ned i en mættet, vandig opløsning af natriumsulfat. Det organiske lag blev skilt fra ved dekantering, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev renset ved silicagel 20 kolonnekromatografi (eluent: chloroform/methanol = 25/1), hvilket gav titelforbindelsen som fri base.

Til en opløsning af forbindelsen i ethanol blev der sat i overskud 6 N HC1 i EtOH, og blandingen blev koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev krystalliseret 25 ved behandling med ether, efterfulgt af omkrystallisation af ethanol-ethylacetat, hvorved man fik 510 mg af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 48%).

Smp. 190-193°C.

KBir * IR υ (cm-1): 3400, 2950, 2870, 2660, 1450, 1420, max 30 1090, 1050, 735, 700

Fri base -nst ·, IR υ (cm_i): 2940, 2870, 2820, 1490, 1465, 1445, max 1380, 1365, 1345, 1155, 1125, 1065, 1040, 760, 700 35 NMR (CDC13)6 : 0,80 (6H, d, J=6Hz, CH(CH3)2) 1,02 (3H, t, J=7Hz, NCH2CH3) 28 DK 167117 B1 1,10-1,82 (13H, m, (CH2)2CH(CH3)2 ch2ch2n ch2 5 1,90-2,94 (11H, m, CHNCH2CH2^2N ^> ) 10 4,76 (IH, d, J=4Hz, CH-0 5,40 (IH, bred s, OH) 7,04-7,46 (5H, m, aromatiske protoner) 15 Eksempel 9 (IRS, 2RS) -5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino- hexan-l-ol,dihydrochlorid_

En blanding af 2-brom-5-methyl-1-phenylhexan-Ιοί [fremstillet ud fra 2-brom-5-methyl-l-phenylhexan-l-20 on ved sædvanlig NaBH4 reduktion] (1,0 g, 3,69 mmol) og 1-(3-aminopropyl)piperidin (1,05 g, 7,38 mmol) blev opvarmet ved 110°C i fire timer under en nitrogenatmosfære. Efter at være blevet afkølet, blev reaktionsblandingen opløst i 1 N HCl (50 ml), og opløsningen blev va-25 sket med ether. Det vandige lag blev gjort basisk med 1 N NaOH og derpå ekstraheret to gange med ether. De kombinerede etherekstrakter blev vasket tre gange med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet ved formindsket tryk. Resten blev renset ved præparativ TLC, 30 hvilket gav et olieagtigt materiale med en svag gul farve. Til en opløsning af dette materiale i ethanol blev der sat i overskud 18% HCl i EtOH, og den derved fremkomne blanding blev inddampet ved formindsket tryk. Resten blev opløst i ethanol (15 ml) under opvarmning, og 35 til blandingen blev derpå sat 10 ml acetone. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur. Udfældede krystaller 29 DK 167117 B1 blev indsamlet ved filtrering, hvorved man fik 0,52 g af titelforbindelsen (udbytte 35%).

Smp. 250-251°C.

5

Eksempel 10 (IRS, 2SR)-5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) - hexan-l-ol, dihydrochlor id__

Til en opløsning af 1-(3-aminopropyl)piperidin 10 (0,14 g, 1 mmol) i chloroform (2 ml) blev der sat en opløsning af 2-bromo-5-methyl-l-phenylhexan-l-on [kp. 128-130°C/2,5 mm Hg; fremstillet ud fra 5-methyl-l-phe-nylhexan-l-on ved sædvanlig bromering], (0,54 g, 2 mmol) i chloroform (4 ml), og blandingen blev omrørt i fire 15 timer ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev koncentreret ved en temperatur lavere end 30°C ved formindsket tryk. Til en opløsning af resten i methanol (4 ml) blev der sat natriumborhy- . drid (0,08 g) under isafkøling, og blandingen blev om-20 rørt i en time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev koncentreret ved en temperatur lavere end 30°C ved formindsket tryk. Resten blev opløst i 1 N HC1, og opløsningen blev vasket to gange med ethyacetat, gjort basisk med 1 N NaOH og derpå ekstraheret med ether. Ether-25 ekstrakten blev vasket med vand og så med saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved formindsket tryk, hvorved man fik en svagt gul olie.

Til en opløsning af olien i ethanol (4 ml) blev der sat 0,22 g 18% HCl i EtOH, og blandingen fik lov til at 30 henstå natten over. Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering, hvorved man fik 0,11 g af titelforbindelsen som hvide krystaller. (Udbytte 27%).

Smp. 266-267°C (sønderdeling).

30 DK 167117 B1

Eksempel 11 (IRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)- hexan-l-ol,dihydrochlorid_

Til en blanding holdt i kog under tilbagesvaling af l-(3-aminopropyl)piperidin (284 mg, 2 mmol), svovl-5 syrling (6% vandig S02 opløsning) (1,1 ml) og zinkstøv (200 mg) i methanol (2m5 ml) blev der over et tidsrum på en time dråbevis sat en opløsning af 5-methyl-l-phenyl-hexan-1,2-dion [kp. 104-107°C/2 mm Hg;] fremstillet ud fra 2-brom-5-methyl-l-phenylhexan-l-on ved en kendt 10 fremgangsmåde {n. Kornblum og H.W. Frazier: J. Am.

Chem. Soc., 88, 865 (1966)}] (275 mg, 1,35 mmol) i methanol (1,0 ml). Derefter blev 200 mg zinkstøv og 1,8 ml svovlsyrling sat frisk til blandingen, og den fremkomne blanding blev kogt under tilbagesvaling i yderli-15 gere to timer. Efter afkøling blev der sat methanol til blandingen, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev koncentreret ved formindsket tryk, og resten blev opløst i 2 N HC1. Den fremkomne opløsning blev vasket tre gange med ether og derpå gjort 20 basisk med en vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af ekstraktion med ether. De kombinerede etherekstrak-ter blev vasket to gange med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet ved formindsket tryk, hvorved man fik 0,43 g af en olieagtig substans. Til en etha-25 nolopløsning af substansen blev der sat 6 N HC1 i EtOH (0,64 ml), og opløsningen fik lov til at henstå, udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering og vasket med ethanol, hvorved man fik 170 mg af titelforbindelsen som hvide krystaller. (Udbytte 31%).

30 Smp. 266-267°C (sønderdeling).

31 DK 167117 B1

Eksempel 12 (IRS, 2SR) -5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) - hexan-l-ol,dihydrochlorid_

En blanding af l-hydroxy-5-methyl-l-phenyl-2-on [kp. m-115°C/2 mm Hg; fremstillet ved en kendt frem-5 gangsmåde, f.eks. D. H. Hey: J. Chem. Soc., 1232 (1930)] 413 mg, 2 mmol), l-(3-aminopropyl)piperidin (285 mg, 2 mmol) og 0,4 g 5% Pd/C i methanol (20 ml) blev rystet i en rysteautoklav ved et hydrogentryk på 4 atm. i 16 timer ved stuetemperatur. Katalysatoren blev fjernet ved 10 filtrering, og filtratet blev koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev opløst i ether, og opløsningen blev vasket to gange med vand, tørret og derpå inddampet ved formindsket tryk. Resten blev opløst i ethanol (12 ml), og til opløsningen blev der sat 0,7 ml 6 N HC1 15 i EtOH. Den fremkomne opløsning fik lov til at henstå. Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering, hvorved man fik 340 mg af titelforbindelksen. (Udbytte 42%).

Smp. 226-267°C (sønderdeling).

20

Eksempel 13 (IRS, 2SR) -5-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) - hexan-l-ol,dihydrochlorid_ 25 Til en opløsning af l-(3-aminopropyl)piperidin (285 mg, 2 mmol) i methanol (6 ml) blev der sat 0,1 ml 6,8 N HCl i MeOH, l-hydroxy-5-methyl-l-phenylhexan-2-on (413 mg, 2 mmol) og natriumcyanoborhydrid (126 mg, 2 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 19 timer ved 30 stuetemperatur. Blandingen blev koncentreret ved formindsket tryk, og til resten blev der sat 1 N HCl og ether. Det vandige lag blev skilt fra, gjort basisk med en 10% vandig NaOH opløsning og derpå ekstraheret tre gange med ether. De kombinerede etherekstrakter blev 32 DK 167117 B1 vasket to gange med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter inddampet ved formindsket tryk. Resten blev opløst i ethanol (12 ml). Til opløsningen blev der sat 0,70 ml 6 N HCl i EtOH, og den fremkomne 5 blanding fik lov til at henstå. Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering, hvorved man fik 228 mg af titelforbindelsen. (Udbytte 28%),

Smp. 226-267°C (sønderdeling).

10

Eksempel 14 (IRS,2SR)-5-methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)- hexan-l-ol,dihydrochlorid_

Til en opløsning af natriumhydroxid (1,44 g) i 15 vand (6,6 ml) blev der sat en opløsning af (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxa-zolidin-2-on (717 mg, 2 mmol) i ethanol (53 ml). Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 26 timer og derpå koncentreret ved formindsket tryk. vand blev sat til 20 resten, og blandingen blev ekstraheret tre gange med chloroform. De kombinerede ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og derefter koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev opløst i ethanol (15 ml), og koncentreret saltsyre (0,34 ml) blev tilsat. Udfældede 25 krystaller blev indsamlet ved filtrering, vasket først med ethanol og derpå med hexan, hvorved man fik 0,75 g af titelforbindelsen som hvide krystaller. (Udbytte 78%).

Smp. 266-267°C (sønderdeling).

30

Eksemplerne 15-55

De forbindelser, der er opført i Tabel 4-A, blev fremstillet på en måde, der ligner den måde, der er beskrevet i Eksemplerne 1-4, og de fysiske data for disse 35 forbindelser er vist i Tabel 4-B.

33 DK 167117 B1

TABEL 4-A

OR, R5 /—\ I > /Ri 0-CH-CH-N-(CH,)n-Nv^ _T Ri_ ! /^2

Eksempel Konfiguration R^ NNr R4 R^ X n 15 IRS, 2SR -(CH2)2CH3 O - l· l· 3 16 IRS, 2RS -(CH2)2CH3 O H ' H 3 17 IRS, 2SR -(CH2)3CH3 Ό Η Η B 3 18 IRS, 2RS -(CH2)3CH3 O H H H 3 19 IRS, 2SR -{CH2)4CH3 ¢) Η Η H 3 20 IRS, 2RS -(CH2)4CH3 O » Η B 3 21 IRS, 2SR -(CH2)5CH3 O - - H 3 CH __ 22 IRS, 2SR -CH^ 3 N0 H H H 3 xch3 23 IRS, 2RS 3 NJ Η Η H 3 CH3 <—* 24 IRS, 2SR -CI^CH^ J N_J B Η H 3

CH

25 IRS, 2RS 3 *0 Η Η H 3 XCH3

CH

26 IR, 2S -CH-CH^ 3 lO Η Η H 3 1 ^CH3

CH

27 IS, 2R -CH.CH^ 3 N~) Η Η H 3 1 vch3

CH

28 IS, 2S -CH.CH^ 3 O Η Η H 3 I 2 ^-CHj _·_______ 34 DK 167117 B1 £

Eksempel Konfiguration Rj_ Nt^ ^ R R χ n _R3 4 5 29 IR, 2R -CH CH J N ) Η Η H 3 2 xch3

, , ^CH3 /S

30 IRS, 2SR -CH-CH J N J Η Η H 3 ^ ^CH3 ^

/CH /N

31 IRS, 2RS -CH-CH J H j Η Η H 3 2 ^ch3 /CH3 r~\ 32 IRS, 2SR -CH-CH J N O Η Η H 3 ^ch3 /^Hj /“Λ 33 IRS, 2RS -CH-CH 0 N ,0 Η Η H 3 2 ^ch3

/CH /CH

34 IRS, 2SR -CH-CH N Λ Η Η H 3 ^ ^ch3 v ch3

/CH /CH

35 IRS, 2RS -CH-CH J N J Η Η H 3 * ^CH3 xCH3 /CH3 ΛΛ 36 IRS, 2SR .· -CH-CH J N ) Η Η H 2 2 ^CHj -1 37 IRS, 2RS -CH-CH J N > Η Η H 2 * ^CH3 ^CH3 /V., 38 IRS, 2SR -CH-CH J N I Η Η H 2 Å ^CH3 /CR3 /s 39 IRS, 2RS -CH CH J N J Η Η K 2 2 ''CHj ^

^CH3 '"'I

40 IRS, 2SR -(CH2>2CH\ J Nj Η Η H 3 CH3 _i___|_ 35 DK 167117 B1

Eksempel Konfiguration Ri N ^ R4 χ n /CH_ 41 IRS, 2SR -(CH-),CH J N O Η Η H 3 z z xch3 /*^3 /^3 42 IRS, 2SR -(CH,),CH N Η Η H 3 1 * ^CH3 xCH3 /CH-, ^ 43 IRS, 2SR ' -<CH2)2CH^ N^J Η Η H 2 CH3 CK x 44 IRS, 2SR -(CH2)2CH^ 3 ifj Η Η H 3 CH3

CH

45 IRS, 2SR -CH CH^ 3 nH> Η H 2-CH 3 Å 'xCH3

CH

46 IRS, 2SR -CH-CH^f 3 Ν^~) Η H 3-CH3 3 /CH3 · \ 47 IRS, 2RS -CH.CH li\^J Η H 3-CH-j 3 'v

CH

48 IRS, 2SR -CH,CH^ 3 \) H H 4~CH3 3 - xch3 /CH, /—v 49 IRS, 2RS -CH-CH N_) Η H 4-CH3 3

CH

50 IRS, 2SR -CH^CH^ 3 νΓ) Η H 4-OCH3 3 * xch3

CH

51 IRS, 2SR -CH-CH^ 3 νΓ) Η H 4-F 3 1 XCH3 /CH- /—^ 52 IRS, 2RS -CH-CH N > Η H 4-F 3 * xCH3 36 DK 167117 B1 Ί EKsempel Konfiguration Rj_ N>^ * r Rχ n 4 5

CH

53 IRS, 2SR -CH2CH^ 3 vT) Η H 4-C1 3 xch3 54 IRS, 2RS -CH CH J N ) Η H 4-Cl 3 2 \ch3 ^ 55 IRS, 2SR -(CH2)7CH3 Η Η H 3 37 DK 167117 B1 ή =r » o o \/ „ Λμ z u S - <s 4)

.C IN XI C

XI d d o XI o O

»O Bl XI — +J ‘O CN—4J

« /\ O O O o S1 / \ sop X / \ , — — I ΰ s / \ o I S-l - o /\. \ / IN XI XI o. - CJ / \ IN XI Q, e_ Cl d d d \ / XI OU C4 IN IN IN ZJ O „ =1 — XI X| ' ' O φ. Bl — SI B| O 0 e-< o in u o z x * « *< o <N u α X * ,*.

Δ u in xi . in z xi μ m <n=i . z n tn o SO St XI Z X —' x u I .XI X -< -‘O—LJoo «O'-LJo -u

,_.χ ' ^ > T « x ^ CO Q

So * E z * - « E » E Z « E

u O E IN EE IOE in E I 0 — U . X u » X u m -XO ' «iCrje ·> X O ' >-3 « — X d IN XXO) X IN IN x <*JC fl «-*4 £1 CH J-l *» ·» Η E) 01 * * i*4 ·** w y w ww U ^ Ό £ ο Ό _ C w o (s e % * » o eo * *

Μ <xp (Λ 0 E S E © ® CD EE

m q < i · · fS ^ ΙΛ · · · rt If) O 0«-4 d Cl ~ W W Η H dw^*

~ C I I II II I

w -^r vo «nor-© o © tø <r *h g; tø 01 H U) H N P* O H W <Π 2 Vi * · ······· · · · 2 c © © n « ^ h oh cm ** r*

CQ

I in o

^ N· O

Hin <-* o iJ * M in a ca . m W in e "» rH i*l d « O * ® <j m m _ a «η m 10

, MO) H

H

* « * — mm o — <a r* n· ® w - f*o £

1 U IN *N IN

E 0 0 d ' — x o in ® 0 * <n n u x ο ο»® 2Ξ O 0 W IN ri <N ® X ED *·~ > >y * » * X o in m * ·. -» o a in m X «α n d Λ nj h w n*i "i' S *= 23

K eo ® *N

0 Ό -Ο Ί3 &i o0'* cs >1 IN IN — S 1 1

Oi ^ ^ in <* w (M _ ™___ rn i* .s tn -i Å _______ DK 167117 Bl 38 ή PI r>< S' g' \/ „ /\ u avi

j* II g =7 S

. n’ _? ~ 0 =i o o S' t \ ou o q o <n .. sT* o c - 0 / \ \ / . i, S. - S /\ °ΙΜ S( o.

S? m S? S? \ I Z) SI y «η _ W ΪΊ S! o

=1 =' =« V OZ <u =1 =1 =| O O

u p* oozs * jsL o m o o a ?V I I S? 5, ‘ J « P* Z1 | I 2 M tn = O =; =i tn s — sej si — _

a - U u u- *J u - l J ΰ H

, ' » e n æe E E g | § g 6 jm E I o = 5 U<N = S £ ” " s 5 Hm B n « *** »-* S?1 \0 m*.*«. <n *-< 5J1 <y\ w ~ ~ xj — —s^ew^o w t: e ^ Ό ^ rt v % % Λ O % % e\co tn C\ 25de ®22 ' * · ' Π H Irt · · · H in <= -< (N - ~ II i i tn II i m VO ^P ·» l CD O « Ol n -»o ό «» <-ι in o r» <n te et *h r< m ' * ····**· ·*« o o tM <m m «» r» o o · tv ·* 1» «

O

*** c in d tn ^ W β r-4

O

• r* % o m

Irt * m ino m ^ ,-ι * % ° ' -o m o Φ

Otn vo tn pi ev pi o t ve oo O .

*ot nm βνο ov tn ριί ni« » » » % o o o o o to at ^ pipi pio n <-i m —t Λ» = as a 9 0 o <

Ό J Ό O

~ w u o i o oz 0 m o <n nu PI PI w 1 I » P* pi tn pi pi_ n_ r» o

PI

39 DK 167117 B1 Λ

<N <N

5* o - ~ v /v >* * I 1 α ~ a) . <n I c <N =1 c _ XI 04 CM O SI O o -1 O SI SI w * O CM - ΰ m / \ O O O o <1 / \ S O o _ / \ \ / CMSI& — u / \ n — si α n « \ / au n m· <n cm =i XI o -i SI si V7 o 0) si ~ Si XI O S <u 5‘ o o z s . o CM O o s

ϋ . , CM 2 H a CM S| I I 2 *. M CO

SI =1 S — soli SI El S TM

1J O O « O — \ / O O *1 . N T c ' ' to c

e Z » E . E 2 «. * E

cm E E I 0 E CM E ω I o

> S 14 · S U

S O * - O β »SO » S >-J « o\ CM SS x ca cm se r-t SI vo en * μ. <n ·η SJ 9\ O * »

w CJ ~ '—'OS w w cj — U Ό B

ja m cn p* % % o v vo » *. *

O tO O S S O 40 COSSS

• « · Η Ιή · · « N Η ΙΠ

«Η <N <N ~ ~ ,-1 »H CN W W

I II 11 I

O 04 CM Ρ». 0> β O 04 O tn O

\o »-4 tn o* <\t VO O »h o* n O ο n v h oh <n r> «r r* % % o tn σν m · ^ ^ O r-<

<M

• f- » o *n t n * 03 t n o «η m t n *h r- o « o to o ^ to tn tn 04 et 04 oo o r* c* ..d O O Ό o

M ^ <N O

Γ·* oo o -

«ro «* O

O <M VO

n M

• « » * o m o o ffitro m tn (S ^ o <n o nHh nr* is ϋ 0 4) O 41 <

Ό il SO

w Hl *»l

W S

0 o ' o os

CM «-»O

co Μ» u CM CM a 1 · -

-c O

t£ n

CM CM

c\ O

«4 CM

40 DK 167117 B1 Λ

C| <N (N

5' si si ° o o u i - \/ i .. X\ * 2 g „ r i . <u - — n ^ „7 ' CM μ SI c.

-.7-7 o — si o S' / \ ° O o s? - y i * o Λ -G / \ \ / ~« i, SL H -7 / \ «, i,”· =? -7 =7 =7 W g‘ « a g -Γ =7 =7 S' ° ti

O <V υ ϋ Z S * CJ CJ O S *E

C* S] I I N 2 N 5J * I I 2 NO

= υ I I zi si s -« n II Éi =2 o* \ / o u *j s st \ / u « β V ^ S CJ ' / in * g Ζ »*. £ p** Z * -

E N EElO g « ElE

. 2 U I s »SO » » i"3 β -O « - so M SS l^s <N s = ό n «. c* si a\ *in ~ ~ CJ ~ ~ ^ 6 ^ w Έ3 vo Ό ^ 04 * v ^ IO*m o ® «nevssset cd s ^ • · * · ·"· «Λ 10 · . «Η O ^ <N <s W ^ W ^ <SJ — r-

II ti I I I

® Ό N ^ β <Λ h· f· co O

Ό C\ *-i »Λ Γ* 04 CD »H o fv o

o o «N<s^r^o^ c* ^ r-C

m m o in ^ o

^ O

r* o o » m o o in o iom <n o —i r- Ρ» » - - o - in o i" <n in o Ό m m o M Cl (N r4 O O o o m *· t+ \ø 09 o tø o

M *H CN —I

» » » - o o o m ne

«μ σι -I

«Η »H

o m o in β » σι β n* mm <Ί ·» (η

Ji S ^ S

0 O li o

O ^ TJ 4J

*— W — 03 uw o~ °« 0 m ni m -s

M <N

1 I

ΟΊ O

m _< 04 I 04

<N

04 ΓΜ 41 DK 167117 B1 Λ

N (N Si XI

O O u

\/ I

U

2o n ys. u

r~ (V U — — f > (U

M Si O. «*i M I I -c „o »Si O — *» S SI Μ M !*o m m N U N ^ β) μ d U O SI SI * v_i =| SI - ,1 sojd=i=«-/\oo O o u u n / \ o · to O O—— tu -te - / \ M SI -4 X S O / ' \ / M SI XI o.

ΰ υ o mm si o u o u μ μ m \ / si o o w ~ si si o e a a si u o οι . . SI O O s *ε - » O O O 2 = ' » .* N N O I 1 2 NO NN li M 2 SI N en = s i SI s U S S * SI SI 2 S - » \ / O e E\yoO *i p, r» E ' / vo vom ' ' · » e

^ Z * - » Z . » » OT E

g|· Μ E I £ IIS Μ EE 10

" = s -4 S 73 U

n ίο σι o * Ό* Ό *0 —i O - >βιοβ wms s — m s s o * . SI σι »in * « si « fi w » «

•O »O in O — tqw *0^0 O w ·» Λ *0 E

Ol Oi • . σι »in - Μ M » » - ss·-· æ s «* s x ·-· m σι s s s ^ <n . r-ι . <n <n · · Μ —i in w V i M »- I— — — I Μ M ~ —

II II

»tor» vmOi-imio ιοααοβι

øv Cl -4 ΟΓΊΟΜβΟβΟ <h in <-i SJ M

o o «-i <n -r μ o o α μ m * v m 0 o m 01 æ -<r .

^ in -η » ^ 9·4 Η (Λ m m tn om CD VO C3 « m m cm tn _j m *-i m

Ct o o o % ^ os r*· m ^ m tn

N C4HA

o o o o m e ^

^ O CD ^ O

(t^o N Η H

P* q % m o o <n o

φ yj ffi T O

m η h 0 o o o o ^ n m cr\ m g n^oo m *H «Η r* P* S? 9 -^ 3= 01 o ® o 73 4J ^

— bl — M

O nU

0 °e O ® 7T Γ*· t 2 CD ® 5__s_ m ·*

Μ M

42 DK 167117 B1 Λ - C* 04 5' s' \/ M 2 ^ — — M q, j·» _7 =i c „ ^}n G 0 Uoi Λ 2 g ΰ u =t / \ S ? 2 = - C £ S 5 Sj. I « f g1 α 2 2 2 * * o o o = . Jj = Σ s 2 — — *|Ι-.|=-»μ o o o

y)iOe\/0r-.*'0. » « O

< * = j'* eioS S 5 o Γ3 *3 ^ O % >3 * — - . - -7 = O o o

Ό Ό * S S <0 E* * " S

“ -r ΙΛ «· 7 * * * CJ.»fn <N fy — X -* aa==l + +.

~ “ ' 7--0 O o SQ

O«3·» <o o o — — _ „

f"· ® ® o ry o q g O

O O «Η fy mp r- ·» !_ _ 2 ® Ϊ? * mo ino oo oo SSS 22 °2 «» *o o uo <r-y v r-t Μ ° *y»y -<-y <-(-* -i *-i o o ' * ' » »o - .o . . . .

222 o o c- oop- oo ao 2 Z a y·» y -r Ρ» O p· o ~32 *>·-* * m- ion m<n y'··*'* Nrtm ey<-<in .-y — <3 ^·~>ο y y o o _ * ***** * *r·* * *0 · »r*.

222 0 W © ΙΛ ©O ©O

2 2 ϊϊ 'β æ * ©o« in © * m©* 22*2 oc*v\ ©«Min mm© mmo ^ NHM (N«H© m n © © cv !*» t* * * * * * » % » % « * 222 ©o * ©© « o© «. © © % 2 22 r*e© o· © © o r*o ©r*o

Xl25« «▼ ό β ^ © hnin f* nm m#-4»HO <N *4 © ίΝ n © (M »H © m *1 ©..

_T rt ,Λ ^ * "* * * * * * * » · » ft ®22 o©© ©o© o o tn e © m 222* ▼nn ^nn t n © ^> m © <v 2T£!2 ©mp© © ^» © © <n o © © © 1*1 ^ IO <M «Η Ή (S «Η r-4 <M *4 *4 Γ"* % * % * » * ft « % ft ft « « ft « © in in * o in in o m tn a o o ©o© 2 2 .2 (n * \a n ^ © ©no ©no rtinmin n ·» o n ^ o m^o n ^ o nrtHff <y Η Η o o r> o »y rtrt« Λ Ό 21 /"V «·>» M s**N«-» 52 -* O -M JE .3; 0 .M 0 * ί « ·υ «Ο t< «< 2° •OMO.u^jO'ao id —-w — μ — 4J — 4j w w ej ω

QUi. O O O I U I

0,0 0 00=0 = 2 9 r- ρ- ό O ry o msoowojj •7w <y <y ry ω ty ta ' - ' 1 1 - 1 - ^ Ό o yr o * 10 10 ri o w <* <y cy ty 2 <0 r- o m w fy fy fy cm 43 DK 167117 B1 Λ Γ~\ ΓΛ

. c4 04 04 (N

SI SI SI SI

o o o o \/ _ \/ * Z U » z 04 04 0) 04 04 /->

SI C «"· SI

— «» m O o *“ “·» ^ O S)

η n s 04 — u rx οχ s 04 -»C

SI SI C S O O XI S| O S o o CJ O — _ O — I μ CJ CJ — o-» CJ — I -u S S SI "* 04 SI SI O. S S SI 04 SI SI o CJ CJ CJ 04 04 SI O O O o O 04 04 Si O O ΙΟΙ =| SI CJ (U 04 SI SI CJ c.

. » SI 0—0 S » » .M » »SI 0—0 S ' NNOll z sin« n n o i i z StNOl' = = . I J 5' z = - “ = » U o1 2 = - VO Γ» ε ' ' »«re xo «οΕ\/ » Γ» c Z»«E z » cn e

Bl» 04 E 10 · I 04 g 10 SS — U SS Ό u ι-j η σν o » 1» n e η n αχ o - s n « — 04 s " — 04 S £ »» si o»«»»«» si ex»»« ΌΌΧΟ O — Ό Ε Ό Ό Ό O — -C Ό £ ex αχ k « » trt »»»»»· O »»» rim” Fi m in ri m . « ή ϋ W — I 04 — — — — — 1 04 — — — I t «η cn co -«t r> cn σν m ·** m o p- o p*. 03 CO O (Η O (N P- ® Cl © CN n o O O CN Λ *P Ρ» o O O CN m <1* Γ- © o σι o o

•H *H

in o ^ «η *-*

in O

«* « m ^ ^ « o »n o ®

VO VO

CN <N

« *

o O

m ® ev tn σν m cn σι pc o\ VO © % % O - ° » οι σ « © m in <n o <n p- . Λ p- xK—V*-- V- /-S ^ 1j o CJ.* o © ϋ o c <

C α m "O O

v · — u

M OM

0 CN I

^ CN S

I c

04 «Λ W

i · U

o »o —

04 M

° m rx rx 44 DK 167117 B1 ίΊ A τ tN cn aj

' M fV Si El C

— ~ si si - α u o J? _? ~ u u a i i - i f \ / -.°. U i, i u o — \ / s si z υ -< „02 ai

* ' Ο ZE

nnm^ c*2. n n <n = “ S' 5' C! ” = * s • ° . UJ « -» « lie _f< EE« ) 10 1-3 ^ _T xl r> rje • » m SI <e in · . -

Ό Ό — y ~ — E Λί <o E

M

* * « VO <N —· % »« ssm mo> sss r» m . . · vo ^ r-t m r-i w w · — „ „ I It·» a <2 as m<ni øiatei

("*00 N \0 Q «Ο f* M

ooo ru n <n <n ^ ® n· ^ m «Μ O f- o % ov <n til ΙΛ *-« r·* * « © m © ^ vo © C4 tn © \D 01 VO Q M ^ • % O O *h

© *H

η h

«η «η P* Ul « CN

m *h 2 = 4) o

© -U

a o © c-*

(N

© Ό

CN

CN

45 DK 167117 B1 s; o z* — «Ν O =1

0 J

« Λ (SI

=! =: =1 υ u o

\/ I

, - ' C. -s U

Z m . . Cl -jl v* <N O 5—0 φ * - — <N O / \ - o Z « o - η n — ci / \ SI !j <JZ* — u m

Si =1 <n 2 7 V — O g - - 2 O o — S - 0 CJ = u cn cn O uw I ^ cn U o r z o cn z; zi i - c- — π - si c. i ου— ri ci u =i s: <n o z u cn zi s: =: u i i o z ςι =: c* « =; o u • o s l I 3o«s: — *.*ocn— w MH<N— 2 \ / * ** *« Kl CJ <N H W =1 CN % S K Kl /On KJ \ / N cn — s o <n — s: — 2 0 — n _ 0 [ i O zs <u O sin U CJ m 2 u «« 11 f“ c * o si n> « *s:r*e

* % * —E « E Μ O ε * E O E

1 I £ Π E E 150 E r: <- 1 o E ^ 1 o = « ·* CJ _ w * w *3 * O · - « 2 S 2 *a β « 2 2 ·? c

* S ci s 2 — S Cl z SIN

« · <n s« οι N* » «* «» »o w 2* ^ tø ·η « * · «0 — O — — ^se — *-u«^6 — *-cn^e 04 ««Q CB VØ » v « S 03 »kk ΙβΟ«««

2 S 03 Q (S S S 03 03 S S S Øl <D 2 S Z

cn π · · · m tn ·· to m in · · to — m m d cn *- · · o cn <*»«»«» o cn ·«-» w _

1 I t CO It II

(0 <n n CN ιΛ « I Q ^ S N H et O O o v c c» 03 o ci tn <N^n te cd Mose* to o cn cn cn C O H CN cn N N r* 00 <N f“* o <h c* n* r- o 0.0 «ο et in tn cn «η t n Nr

øm nr* H

c o &n m tn — ^ to ^ o m o v øm o Cl — n C* e « t n in o (SO n· te 01 tn te te o tn

Μ Γ* Cl — H

« · % · * o o ~ o tn o c« te o c·*

«ΟΟ — C·— Ό O

N- «- «£ Γ* 0 tn 00 o * m o o cn te o 01 o 01 Ni £j£ CN H IN øm Cl C* o o o tn o o

Cm O tn o O

#n — cn w o c* © nn mmp* m »n 2s 2 ø ^ v

o o 0 c O C

in 4j O C Ό β W Cl! t» * ^ x w «0 0 C 2 os o 0 1 o t

CN Ό C ^ C

m tn » «01

CN <N 2 IN S

1 * O « O

o tn jj m jj t n in u n* 04 CN Cl ~ Cl - cn n* m n #n m 46 DK 167117 B1 o' =ΐ i. å u z G ~ /\ - /\ i i A s e = A 1 V V L I _ ° wo II 5 U f f i i W ff-?s f . \/s f * \/°? i 5 > =? - Ϊ G -? 2 = - ' * * G e ^ ’ i - * g . H* «5 ^ |

® ® JI, r-i I O E £ ~ £ — j IO

. „ ϋ ~-Η,β. m' £J Ό U

= = «3 S ^ * = = Hm - s g'’« ® ® =1 —* s: « «jo =v ό =, 2..

ww o - ο «ae - - o - ϋ Λ-οε <= i? O > - O M3 o ...

eoP» CM E s O r. <τι EES

eJ λ . N 3 m *? — w *H CM _ _ _

I · I II I

'c ® ® m an n· o o — _ a ® ® -< P* cm <o o .h m CM n °® w 'Cl^Ori CM ri n- r~ <= o Ό in n· m o

·-» ^iOI

^ % o e .

a vo o vs m vo »M Hf«

O O O

Ό 03 »4

MO

CM CM m * . .

o -om cm cm m i- m c. o cm a cm «-« Γ* * * « ® * mm ό ® m o en m own

CM P« CMrH

om om o » i. M- Λ MC cm ·* <·*·· m «Η O r. «.

AS « «

V C DC

Ό «1 13 q

- X ~ X

C fl) υ-c o λ οι o i m c oi c <” 1 <n i CM = CM r I O 1 o

* ϋ O U

m w m ft] CM — CM — ne r- cn tn DK 167117 B1

Al ΐ u

N M r—. a> n n ,- (U

- - g'-5' ΓΛ ~ g - - g'-g' Γλ » g mm li N n SI — jj <nn | i N N si ~ u G: ΰ1 \ / G1 G1 ° ° 2 o G1 \ / G' G1 ° ° 2 SS * \/' f " " δ S * \/ = s1 * « * » w ' » » - ' - -ϋ NN IM Z ' N o, NN N Z · « » SS NWS —< S S <— NWS»»

ΡΊ SI 4J m si 4J

i- r» s O t c Or- s o n r- « * O » IN _ E ' U - CN o g IIE - ε ct s ι o ιιε - ε =ι οιο st cj r ij =i cj u u η n ~ ο ' s ίη« η n u - s jane

S N S Z "" S iN — Z

. ·. r~ si m si ... « » r~ si σ> si » · » η η - o — O s η Ε nn — ο — ο s ό ε

<N N

» « Ο O o sso o sssso at ss <n · « λ η λ η m m ww<M PI . w w w <v Ol · ^ ^ I I «Λ 1 I to m m o a imotn^m ο ι <n at r* cd c\ «π a r* m r- « at *h cncsn © © © cm m «r f* o a o ra <n ^ r* © o VO to

N- O

ι-l « in o' <ji in mm ^ «ι o ^ (» o » m ιβ o m »r in m

Mr» •-i * * * o m o m n o

10 o Ο O

Nr» «Ο ΓΟΟ o » is ci m m οι c o' >« nw n r* o m m o ο» <* m n

N -r NO

m i-ι ri m 2= β ΐθ g Ό il 0 — ω -u w « (j cj o 0 o « p% m ·*-* rt β

N N

I '

\0 H

m o <N ^ cd at <n ^ 48 DK 167117 B1 CM <M ^ _ 0—0 ,Α o U . O n * l » U (M J · T ,7 « ω = CN (N u _ _ = =1 =l · C CJ =1 =1 41 _? _? _7 , - 2 2" *" w V ? - o I I “ V 1 2 1' 1' u \/ ! ! U O » z u “ ϋ G n 2 ~ 5: o.

04 pi JU —NO

m »i — JTT* .* % % ^ #·! % / i « (U

“JS © CJ N 31 N N =| u H / \ N ^ G =Γ* = 2 = = H B" * / \ s » 7 " 6 g« . °n - i * - . s· . °n « =r =? - «

' 1 . H? E =1 10 « Η Γ· E St I CJ O I I

^ ^ = G - Ξ ne *a »i * G . = <-a ί I -j Ξ - * 3 ;<? © i, . . . .s is 1, . \ / . « ΌΌ — G u Ό >Π w O — CJ U 2 T).

_T * 2 © **« m <d « *— —»O CS SSSSCe CD " · --N N - ~ w w N - Cm <or*to "· <x> o vo <a α v οι ωΝ © © © N r- n r* r>- o N vo n O o © N ^r-OO-H N ri V jj m o i· © m **“ m <n © — r- o o © © © m in me ri N ri © em © r- C% f* O so o WO <x ^ © * © o Ρ» O P* ri © i· æ »i P* pr N ri » » > » β e em m © m © © σι cs P*n n*i em om © © a « o © © NV© <1 ri m ri ri .—s «-» 52 -- *0*1 >/ 2 1* U CJ «I o

— 0 Ό -U

CJ m 1» ft] 0 · —

(Λ SO

• VO

c* tn i cx m «« tn so

<N CX

c w DK 167117 Bl 49 i

Cl *n z ^

Ot U

s u ty O Ql 7-: c « c· c ~ i \ o in ri S] —o mm « et ci —> *j ss si o o 4J si =; s; si o o

u o « I o O O Cl m O O I U

s s * ci si μ s s — si zi . . si o.

U O Μ SI o CL (J U M o—o \ / o - O - I I \ / <w

·. » m «s * 0) * » η I I

NN S C N 2 N NN 2 \ / Z N M

S S O Μ — SI S 03 SS U ' ' <N S — ~ — no-* — Z SI aj vo vø si m s| 4J vø o s; u v c

»U‘*su« «5 *U * * pi E

I BE Cl E U ^ Es H E I I E ci £ g SS 10 SI - 0 =1 O w

»-3 r? · O * Z Z * 1-3 V- »O * % S »-3 C

SCNSCI s « S Cl S s z % * h ri N 51 * n ·. · « iA=t *r c\ SS *

‘UO^O'-’OWw«^ - ^ w O ^ «— O “O G

* « o m * c ·* * » © næ % * sscv n* s ea s * s s m o σι ss mm· · 10 · « s mm· · · «in w — «I Cl — d ^ «η WH Cl <N <^-w

ti I - III

m r*> 10 o *h in c*· c\ 10 σι co or· ^ o p- r- σι « d p^* ci c* c* d m ci r* m 000 η n pi c 000 c « ** r- tn o % <9 0

n* O

« o <N *> r* o * 00

o o o <N

un uo c -I C* Cl « o o om øm m o σι m o co

Cl 11 Cl m 00 o o os m c* m

10 O CD PI

Cl #H Cl M

« « % * 00 om m *4 o **r σι« o «

Μ r-t Cl *H

« « * » om 00

«η· MAC

m n* mm© ΛΗ ΠΗΡ Λ H /-S—' O j*{ —l

C S V O

0 · s -? os 01 00 o = σι jj w o

•r CO Μ AJ

Cl «— M U

1 I ~ o « * Μ

Cl Cl <M m n· ^ 50 DK 167117 B1

i*N

<U

N N S

ri ri S

u·—o £ / \ =7 2 N PI <N <J CM °· α S' o1' N5‘ « V ' v - =

C o. S S* Λ I

_£* ~ _Γ* C (N PI PI fj Λ Λ “I —1 Si o —i 21 21 -? -? υ ° ° r u J? J? O υ u

o' S \ / i, 2 I 0' \ / - .E

O G M Z U 0· U O <N 2 =7 3 -

_ _7<U ~ NCJlS

” SI » s; - m SI — 2 21 — ” « s U N uj NN 2 O 2 u SS O jn = _ = = u P7) Él -r £ Ϊ' ~ i « ~ i §< . «V" i 2 ' ' . =7 E S1 '2 ' 1 . =7 6 S1 E T i 'i ra = O >si^« t-j rj z u * .«Ξ

in PI 2 Z S 2 2^T

· *· m 21 Cl Ζϊ % * · *»1—1 io « <n « p« Ό “Π — CJ — CJ 13 E 13 13 — w «~iq * * *2 ® * * · * « v « « « «

2: 5® ® SSSSC3 Λ X © 52 CM

~ ^ · n«^· ~ ~ r-ι cm wwww^H cm w fn ^ rv • I li ti ιηρ·ιη %o p- © «** e% vo cm a 'r tn cm ^ Λ n Ρ" PI β 1^ β H CM Ul o o%

··· · ·#*·· · ·»·* OOO CM MTfoOOO CM CM CM tn VO

O o <n Μ» Γ* « «, o in * ci r- o o in tn •-i ^ o e o Λ <n ·» ίη r- ο m ο «Ο ΝΗ Ρ» β * ο ιη β ο r- r> © ^ νβ Ο CM f- CM <-Χ » » % * ο β ο ιη ·» «η * m ci ο en «η

Wrt ΠΗ * ·* * « Ο Ο «3 0 mo mo m mw m r-ι m *1 j—, '"i Λ —

-SiS MO

„ «Ο 13 w 0 <0 *j %. 2

• — Μ I

z ~ us *· 00 p< to u 1 m a« in cm 0 I n CM M3

w CM

*“ m * * _ 51 DK 167117 B1 j cg i o* ,. s« l\ Λ

(N N Μ M

El =1 =1 =1 o u /-^ υ u ^ u · - s z 5 z o N u N u δ 2 c /\ 2 cm c, Nile.

„ ~ S| - — SI NN

tn tn U <u π n U SI Bl a)

=| S| ^ S| SI O O .M

CJ o — m CJ CJ \ / « T g k kk <N kk SS * * kk «1 o cj n =: o -u cj o n z Λ o *< — >*v cj i e — n ^ i a . . n f > o-v s S| ε - rn SI tn Si e NN s II <Ίζυ βΝΝ s o si u o

SS U NN StSI u SS U N U U

·- si si u cj · a — = Λ / ' e « - i S1 . °t . s . h h s 0' . H, fi * -

* , =7 ε \/ U 6 7 * ‘ ' - =7 ε δ' V Ϊ E

« >o s cj * wl - ^ rj n s u * s 1 ra «η s Z s s — s z s k k. k-< VO N»<*1«^ » » <-l Λ S| *k^ «π *0 »» <» El «—‘O — Ό Ό ~ — U I0<o —

O

« « 10 · sø * ^ ^ ίβ * »CO

»2® tf C 0% S ri ESP- 09 S C C4 η η « · n · ih · nr»· · «-i · w w ^ M w fM w r· w -w ^

Il li il i c* c* \o co ^ ic fs v r* in cg o rtøvco (s ® o O n m r*· co f- ® ® o π h æ ·«· · I · I · <11 · ««« o o o cg cg cg «c vo o o ^ cg ci <r <ø ^ % o ° * ·» O o c <* ® in w ** © « c <fl <n m

N β N

o

cT

a - ® vo m ® m N in w ° r· n % » O . o .

m m ^ ® βία o oo NN «r- % k » * o in em as N o *w n o m o nn m /kkk k-N Λ

.MS .M S

a O *) O

•o w 2 « w ¢3 w vu o S u o σ< o Φ V Cl tn ^ 7 2

5 I

vo N

T ·» 52 DK 167117 B1 _ n C4 Ct

51 A

Λ å)s χ7 =7 ΐ Π τ o α I \/ - a u i :« ^ s _ ;« i in 2 =?=? s~ * :? :? fs.

ss s1 - « . I s i . \ / >7 ~ . i s * ί2τΛi5. s = = f <6*s' \ > «· 1 i \ 7 ' f i f 7 " f t ,· x 1 · * * > ·» 5 i - 2~ s ; ·» > * S' I -a A .

i * ~ c‘ * 5' « " -o 3 ,? 2 * G' «1;: -~m £ * ® * « - * ·» o, .«.« - - æ S ov x r> s s as (O - S = m mpl* · λ · ** · «*1 ro . . ro {5 « .

W W 7 <N CM w " w fC

I I II II 1 £* f** ® O or <0 yj 01 «5 ro ør a .-1 ør ci ør f. « ® η «η r. <n p> es e o S S S Si ® ® 0 <n or ot v ia o o >-r or ora^vø g * .

S 0

® Ό O

-1 -t «3 S ® * m ^ tn v p· m <M g% « » » ® ein s «» J2 ®0 2 o in 2 «r or 5 _ λ "»

NS

»o* , » ® om

^ * o V

mS "*

m 0 m (H

03 % ^ ® ~ o o £2 wr*m 2 2 »mm ηβ η^Γ* 2 i 2= •7 «Ο

Ώ ' Ό 4J

~o "S

O *> o OM o C\ w ^ in <*r

7 A

<n or « or ® o » v 53 DK 167117 B1

U

4) —* C ^ 2 G1

Kl O / v y u / \

Ac, ' '

C< N

dj =1 =1 v: CJ CJ ; N PJ "i , i μ XI K) 5 kJ- tu ; o o u \ / cl li e z o !

V i E <N - U

\ / 0 = ,Α. O ! Z U CJ i 1 — μ cm q n 1 I si α ~ — S ~ » CM CM Z ! mm O % m m ϋ SI 331 4) ; SI S| w - E =1 =1 cj o -¾

CJ CJ =1 — m OCJ v / SI — M

SS υ - MSI— .SS . \ / O N — — CJ CJ _ SI CJ O S CJ CJ N Z X! O 0 /V CJ O I » — N . Ο I β

.. . [ ] S I SI — .. r\ SI "IS S| E

n m n 1 i z υ NN s cj zoo ss — n n s: r i] n s s o st u o SI SI O WlJ - m — -o Ο . β

tø tø .S O O I N . 10 10 . SI « N

E CJ . \ / S Γ- Eo. I-.S.

1 ~ E \ / E = I II N g -s e m e

. SI ' / IN »SI I

rj 1-3 S CJ Z . I"J O 1-3 P] S CJ ' » n .Η N χ N s · «Η S SSs - - m SI <0 X! m « . p- . - ι-l iø Nm.^r Ό S ~ CJ — 0~WO OS'' — — — ^ > · « N es. .o - .in r- pi . e SS« m os s X et X X o m ert s <r mm , · «mm« mm · · C « m , — — N N «« — tø — — ml N · N — f.

II I I II U3 I I

m m vs os NøttriømiNØt N I f» r» o c- eo as o in r- r» tø r- co as m m m i" es »«« · ···· · t · · ···· o o o (S cm m m· to o o © cm cm cm «r te « * « ·> tn tn o c © m o r- *3· tn o ve o o m oa m ^ m «. - »1 *© tn o o o o o O m tn ot © r* to O tfl Π o *4 *4 M ^ *+ * tn «* » % % * co om o c c r** ^ r* en» m o «e ^ ·> cm <-t W hhc h * % % % »o o o o o o O Γ* \Otfl« « (ØH 0t»^0 Μ .Η (N #n 03 % % % % » o o o tn o % m tn oono ØVN N » <N \rt 04 Η ηπηφ % % · « * » o o e m m o r* ^ o c ® ·"* r» *» «c m cm © r*. Η ΛΗΛΗ nC m. — «2 · *

Sa S? « -s α S o o o 2. o " m* O ω m h w <m cm i i o m tn r-

CM <M

O

m m 54 DK 167117 B1 = S'

7\ A

η N Cj O

=1 U il Ϊ V i u V Al I c Λ 1 §' £ i \? * l1 1' \y ~ 2 ΰ O ° Vs- So « V s? s °- « H - S' ϋ1 i « n sT C; i g’ -g - - jn ^ - = = U =! " 10 "i = C « » ιβ - =i U n Ϊ

• οι — * 6U- ^SE

11 ~ £ =J 7 E II Mg g^§

^3Ϊί I * - - = - AS

' ' —< Ol c\ —i . τ . . ,* S ri..

Ό O — CJ — y «Ο Ό ~ _ —<OE

-- = 'S » > > » » ^..

“ — “ “ S » E B <D in σι S s n n 1 η· m λ . . , H m --H <N - f- - ~ -i n CM - 3

Il I II i S2SJ 2 or- -i <n «r æ -i· r-s r- ρ><ολ ^ mr- r- aa 03 o ooa tN »0000 cm <m ·τ r~ «1 o e O m in „ ion · in-n

*i « NhO

o ZZ * »™ o β a σ m in er«, mo ό m o ni cm —< tn a o m o o » q ci a *° —< anu nt —1 cm -h a\ * » ...

o o o in in n* ^ s* -η m cm αίνο CN-C-.

o o a o o »m «1st «I » CM » o η» *M (*l H — • * « ft · 2 m ο o m

ο β o o OS

nm τ«α n *1 ΙΠιΜΜ r.— /s a

•i! E J<t O

βο «CM

Ό *J *D B

— ω Z 7 0 u o

0 o 4J

•η aim in r. w

m CM

1 i in r* ™ oi CM n m ^ 55 DK 167117 B1 -ίΜ

SI

o M =7

IN « CJ

XI —I

π ' Λ - \ / u XI El /\ £ f 1 S V V 11 s — — E CN CN o N / CN (S 0

<n cn O X| S| u Z =1 SI

stxi (m cj u o cn u u o oo si \/ u s \ y — u XX O \ / - o. — O ' ' CN — C.

O CJ ZO <n CN ZEIO

» cn i o E| El cn o I Cl - * SI El jd O O SI E S| .Mi NN cn U O m CN CJ Z O co SS — cn -hE » SI —c cn s « .u O cn o ' +> coco^S O N β * S Νβ

6 0' cn s 6 »EU ' »SE

II — E El c~- o E Γ» E E^O

»E| O Ib ' — lu l-j rj EU' S rj« »S CN » 'O«

nNCNSZ S CN El s X

» » r-C E| Ot El '» cn CN u CO cn . »

Ό13 — O — U “Ό S ---- —OS

» « Γ» CN » » CD Ν' M »o»»

ESI*» CO SSOCO IC1 SES

nn · · t-t · · · · η λ w h <N *w> v OH <N N ^

Il I I I I

i© tn m O O 03 CD (S <N n p* ØV

r- <a O' *-H CN CN N3 *-4 ΙΛ Γ-· CN

o O O CN *r f* O O CN CN ^ r* « * * * o o - om o Is* m om

løn v ΙΛ H

m ω m o o m o o

Vfi ØVH VI O

m m o m cn o

NHH CN H O

P- o o o om« o m \q ® α o ir β o cn m NHH ΝΗΛ « ft % « « « o o o o o o

lOlflOV IfilflH

c\ n* o o m o

NHH NHH

o m o o o m nr- f m o v©

NfrtO Λ f O

nHHO NHH

03 » « « « « % o o o « o m o OOOlA O f 0\

m »» O

nnnoo ληη

Jl* -Ml E

4) O ® O

Ό JJ ^ 4J

— Cd — W

w u „u 0 o cn c— in m

CN CN

I I

CN Ό in m

CN CN

<r m m m 56 DK 167117 B1

Henvisningseksempel 1 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl- _i-phenylpentan-l-on_

Thionylchlorid (34,8 ml, 480 mmol) blev sat til 5 en blanding af 2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-pentansyre (83,61 g, 320 mmol) og benzen (320 ml). Den fremkomne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling'i to timer. Opløsningsmidlet og overskudet af thionylchlorid blev fjernet ved destillation ved formindsket 10 tryk efterfulgt af tilsætning af benzen (320 ml). Ben-zenen blev fjernet, og frisk benzen (480 ml) blev tilsat for at danne en opløsning. Vandfrit aluminiumchlorid (106,7 g, 800 mmol) blev sat umiddelbart til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i tre 15 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ned i isvand (700 ml). Det vandige lag blev ekstraheret med benzen (200 ml). Efter at være blevet vasket, først med vand og derpå med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og med saltvand, blev det kombinerede organiske lag tør-20 ret over natriumsulfat og derpå inddampet ved formindsket tryk. Resten blev behandlet med ethanol, hvilket gav krystaller. Krystallerne blev opløst i ethanol (80 ml) under opvarmning, og hexan (160 ml) blev tilsat. Udfældede krystaller blev indsamlet ved filtrering og va-25 sket først med en 1:2 blandet opløsning (240 ml) af ethanol og hexan og derpå med hexan. Krystallerne blev tørret i luft, hvorved man fik 74,6 g af titelforbin-delsen som hvide krystaller. (Udbytte 73%).

30 Henvisninqseksempel 2 (IRS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl- 1-phenylpentan-l-ol og (IRS,2RS)-2-(1,3-dioxo- 2-azaindan-2-yl) -4-methyl-l-phenylpentan-l-ol

Natriumcyanoborhydrid (177 g, 2,82 mol) blev i 35 løbet af tre timer sat til en opløsning af den forbindelse, der blev opnået i Henvisningseksempel 1, i chlo- 57 DK 167117 B1 roform (660 ml) og eddikesyre (440 ml), medens reaktionstemperaturen blev holdt på en temperatur lavere end 30°C. Den fremkomne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere tre timer, og derpå blev der tilsat 5 chloroform (1 liter) og vand (1,4 liter). Det organiske lag blev skilt fra og vasket to gange med vand, en gang med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og en gang med saltvand. Efter at være blevet tørret over natriumsulfat blev det organiske lag inddampet ved for-10 mindsket tryk, hvilket tilvejebragte hvide krystaller (142 g). Krystallerne blev derpå fyldt på en silica-gelkromatografikolonne (silicagel: 2,8 kg, opløsnings middel: benzen), hvorved man først fik 94,3 g af den (IRS,2SR) isomere som hvide krystaller, (udbytte 66%) og 15 derefter 48,4 g og den (1RS,2RS) isomere som hvide krystaller (udbytte 34%).

Henvisninqseksempel 3 (IRS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2~yl)- 20 _4-methyl-l-phenylpentan-l-ol_

Aluminiumisopropoxid (125,6 g, 615 mmol) blev sat til en suspension af 2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)- 4-methyl-l-phenylpentan-l-on (72,3 g, 225 mmol) i iso-propanol (1.000 ml). Blandingen blev opvarmet under 25 tilbagesvaling i 6,5 timer. Isopropanolen blev fjernet ved destillation ved formindsket tryk, og til resten blev der sat ethylacetat (800 ml) og yderligere en vandig opløsning af natriumsulfat. Det fremkomne organiske lag blev dekanteret fra, og resten blev vasket to gange 30 med ethylacetat (200 ml). Det kombinerede organiske lag blev vasket med saltvand. Den organiske opløsning blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation ved formindsket tryk. Resten blev omkrystalliseret to gange af benzen, hvorved man fik 29,3 g af titelfor-35 bindeisen som hvide krystaller (udbytte 40%).

58 DK 167117 B1

Henvisninqseksempel 4 (IRS, 2SR) -2-amino-4-methyl-l-phenvlpentan-i-ol (IRS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl- 1-phenylpentan-l-ol (80,0 g, 247 mmol) blev opløst i 5 ethanol (800 ml) under opvarmning (50°C), efterfulgt af tilsætning af en blanding af 85% hydrazinhydrat (19,0 ml) i ethanol (200 ml). Den fremkomne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i tre timer. Efter isafkøling blev der tilsat 4 N HC1 (700 ml). Blandingen blev 10 omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering gennem cellit og derpå vasket med 4 N saltsyre (140 ml). Den ved vask-ningen fremkomne væske blev sat til filtratet, og opløsningen blev koncentreret ved formindsket tryk for at 15 fjerne ethanolen. En 6 N NaOH-opløsning (570 ml) blev tilsat under isafkøling, og blandingen blev ekstraheret tre gange med chloroform. Efter at være blevet tørret over natriumsulfat, blev det organiske lag inddampet, hvorved man fik 43,2 g af titelforbindelsen som hvide 20 krystaller (udbytte 91%).

Henvisningseksempel 5 4-methyl-l-(4-methylphenyl)-2-(1,3-dioxo- _2-azaindan-2-yl)pentan-l-on_ 25 2-bromo-4-methyl-l-(4-methylphenyl)pentan-l-on (13,5 g, 50 mmol) og kaliumphthalimid (9,26 g, 50 mmol) blev blandet rundigt og opvarmet ved 160°C i to timer.

Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat ethylacetat (100 ml) og vand (50 ml). Det fremkomne or-30 ganiske lag blev skilt fra og vasket med saltvand. Den organiske opløsning blev tørret over natriumsulfat og inddampet ved formindsket tryk. Resten blev krystalliseret ved behandling med hexan, og krystallerne blev omkrystalliseret af hexan, hvorved man fik 12,2 g af ti-35 telforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 73%).

DK 167117 Bl 59

Henvisninqseksempel 6 (IRS,2SR)-2-amino-l-phenylheptan-l-ol En blanding af kaliumhydroxid (15 g) i vand (150 g) og 2.(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-l-phenylheptanon 5 (20,1 g, 60 mmol) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter at være blevet afkølet blev blandingen gjort sur med 5% saltsyre. Det bundfældede ostemasselignende materiale blev skilt fra ved dekantering. Til det ostemasselignende materiale blev der sat 225 ml 5% 10 saltsyre, og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i en time og fik derefter lov til at henstå natten over ved stuetemperatur. Det hvide bundfald blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret ved formindsket tryk. Det resterende vand blev fjernet som en e 15 ehanolazeotrop. Resten blev behandlet med hexan, hvilket gav 14,5 g 2-amino-l-phenylpentan-l-on,hydrochlorid (udbytte 100%).

Til en afkølet opløsning af aminoketonhydrochlo-ridet (13,1 g) i methanol (130 ml) blev der sat natrium-20 borhydrid (1,53 g, 40 mmol) i begrænsede mængder, således at reaktionstemperaturen blev holdt på en temperatur lavere end 15°C. Derefter blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i en time og koncentreret ved formindsket tryk. Til resten blev der sat chloroform og vand.

25 Blandingen blev gjort basisk med 2 N NaOH, og det organiske lag blev skilt fra. Det vandige lag blev ekstraheret to gange med chloroform, og det kombinerede organiske lag blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå inddampet ved formindsket tryk.

30 Det tilbageblevne faste stof blev omkrystalliseret af hexan, hvorved man fik 7,95 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 71%).

DK 167117 Bl 60

Henvisninqseksempel 7 (IRS, 2RS) -2-amino-l-phenylheptaii-l-ol Eddikesyreånhydrid (10 ml) blev sat til (IRS, 2RS)-2-amino-l-phenylheptan-l-ol (4,15 g, 20 mmol), og 5 blandingen blev opvarmet ved 70°C i 10 minutter. Efter at være blevet afkølet blev reaktionsblandingen hældt ned i vand (100 ml), til hvilket der var sat chloroform, efterfulgt af gradvis tilsætning af en vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen, der således var blevet 10 gjort basisk, blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev tørret. Opløsnigsmidlet blev fjernet ved destillation ved formindsket tryk, hvorved man fik en farveløs olie. Olien blev isafkølet efterfulgt af tilsætning af thionylchlorid (20 ml). Blandingen blev om-15 rørt ved stuetemperatur i 20 minutter. Vand (30 ml) blev tilsat i begrænsede mængder med forsigtighed, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer. Blandingen blev afkølet, og derefter blev der tilsat vand. Efter vaskning af blandingen med ether blev 20 det fremkomne vandige lag skilt fra og gjort basisk med vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen blev ekstraheret tre gange med chloroform og tørret. Den organiske opløsning blev inddampet ved formindsket tryk, hvilket gas hvide krystaller. Krystallerne blev omkry-25 stalliseret af hexan, hvorved man fik 2,73 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 66%).

Henvisninqseksempel 8 (IRS,2RS)-2-amino-12-(4-methoxyphenyl- 30 _4-methyl-pentan-l-ol_ 2-Hydroxyimino-l-(4-methoxyphenyl)-4-methylpen-tan-l-on (8,72 g, 37,1 mmol) blev opløst i eddikesyre (88 ml). Til opløsningen blev der sat 5% palladium-trækul (0,87 g), og reaktanten blev hydrogeneret katalytisk 35 ved normalt tryk ved 80°C, indtil hydrogen var blevet absorberet i en molær mængde, der var tre gange reaktan- 61 DK 167117 B1 tens molære mængde. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering blev eddikesyren fjernet ved formindsket tryk. Resten blev opløst i 1 N’HCl (80 ml). Opløsningen blev vasket to gange med ether (30 ml), og det van-5 dige lag blev gjort basisk med en 20% vandig opløsning af natriumhydroxid. Det således behandlede vandige lag blev ekstraheret tre gange med chloroform, og ekstrakterne blev ført sammen og derpå vasket en gang med saltvand. Den fremkomne ekstrakt blev tørret over natrium-10 sulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation ved formindsket tryk, hvilket gav lysegullige krystaller (6,80 g). Krystallerne blev omkrystalliseret af benzen og hexan, hvorved man fik 5,24 g af titelforbindelsen som hvide krystaller (udbytte 63%).

15 Aminoalkoholer, der er nyttige som udgangsmateri aler til forbindelserne ifølge opfindelsen, blev syntetiseret ved at bruge kombinationer af de metoder, der er illustreret i Henvisningseksemplerne (metode A: Henvisningseksempler 1, 2 og 4, metode B: Henvisningseksemp-20 lerne l og 6, metode C: Henvisningseksempel 7, metode D: Henvisningseksempel 8, metode E: Henvisningseksemplerne 5, 3 og 4, metode P: Henvisningseksemplerne 5, 2 og 4). Smeltepunkterne for og de syntetiske metoder til de således opnåede udgangsmaterialer er angivet i Tabel 5.

62 DK 167117 B1 TABEL 5

OH

(Q)-ch-ch-nh2

Ri

X

10 X R1 Konfigu- Smp og/eller Syntetisk ration [a]D metode

H -(CH2)2CH3 IRS, 2SR mp 66 - 66.5 °C A

H -(CH2)2CH3 IRS, 2RS mp 68.5 - 69 °C A

15 H -(CH2)3CH3 IRS, 2SR mp 72.5 - 74 °C A

H -(CH2)3CH3 IRS, 2RS mp 74 - 75 °C A

H -(CH2)4CH3 IRS, 2SR mp 67.5 - 68.5 °C B

H -(CH2)4CH3 IRS, 2RS mp 75 - 77 °C C

20 " ' ' -— -

H -(CH2)5CH3 IRS, 2SR mp 79 - 80 °C A

H -(CH2)5CH3 IRS, 2RS mp 61 - 62 °C A

H -(CH2)7CH3 IRS, 2SR mp 77 - 78 °C D

JchZ

25 H -CH J IRS, 2SR mp 103 - 104.5 °C A

^ch3 7¾ "

H -CH J IRS, 2RS mp 60 - 62 °C A

nch3 30 /^3 n

H -CH-CH IRS, 2SR mp 81 - 83 C A

'CH3 i ,ch3

H ~CH_CH IRS, 2RS mp 72 - 73 °C A

nch3

35 zCH3 mp 70 - 71 °C

H -CH2CHv IR, 2S [a]23 -38.9° A

^CH3 (cl.0, EtOH) 63 DK 167117 B1 X R1 Konfigu- Smp og/eller Syntetisk ration [a]D metode /CH- mp 70 - 71 °c

c H -CH-CH Δ IS, 2R [a]33 +39.0 A

3 1 "CH3 (Cl.0, EtOH)

/CH, mD 65 - 66 °C

H -CH CH J IS, 2S [c]q3 -10.3° A

1 'CH3 (cl. 0, EtOH)

/CH, mp 65 - 66°C

H -CH,CH -3 IR, 2R [ctté3 +10.3 A

10 1 >CH3 (cl.0, EtOH) ,CH,

H -(CH,)-CH 2 IRS, 2SR mp 92 - 93 °C A

1 1 vCH3

O

H -(CH-)-CH IRS, 2RS mp 75 - 76 C A

15 2 ^ 'CH3 /OH3

2- CH -CH CH IRS, 2SR mp 64 - 65 °C D

2 . nch3

TchT-^ λ

3- CH, -CH.CH J IRS, 2SR mp 76 - 78 °C D

20 0 1 'CH3 — i 3- CH, -CH,CH J IRS, 2RS oil C j 3 2 'CH, i

__J_ I

,CH ~

4- CH, -CH,CH J IRS, 2SR mp 75 - 76 C D

3 2 25 _^3___

/CH3 o I

4-CH, -CH,CH J IRS, 2RS mp 67.5 - 68.5 C E j 3 2 'CH3 j ; —— i

4-QCH,j -CH c/ 3 ! IRS, 2SR mp 80 - 82 °C D

, 2 ''CH, ! 30 i_j____;

! /CH I

I4-F ; -CH-CH i IRS, 2SR oil D

i I ^h3 ; /CH3 i e i

4-F -CH-CH ! IRS, 2RS oil E

^31__; - Λ — 1 > . _ . ; ‘ — - ' 64 DK 167117 B1 X R1 Konfigu- Smp og/eller Syntetisk ration [a]D metode

^T

c 4-Cl -CH2CH IRS, 2SR nip 95 - 97 °C F

nch3 'CH3

4-Cl -CH-CH IRS, 2RS mp 68 - 71 °C F

2 sch3 10

Henvisninqseksempel 9 15 (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl-l, 3-oxazolidin-2-on En blanding af (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-phe-nyl-l,3-oxazolidin-2-on [smp. 111-112°C/ fremstillet ud fra (IRS,2SR)-2-amino-5-methyl-1-phenylhexan-1-ol ved en 20 kendt fremgangsmåde {μ. E. Dyen og D. Swern: Chem Rev., 67, 197 (1967)}] (1,27 g, 5 mmol) 1-(3-chlorpropyl)-pi-peridinhydrochlorid (1,49 g, 7,5 mmol) og vandfrit kali-umcarbonatpulver (2,07 g, 5 mmol) i methylethylketon (15 ml) blev kogt under tilbagesvaling og under omrøring i 25 24 timer. Efter afkøling blev uopløseligt materiale fjernet ved filtrering og vasket med methylethylketon.

Den ved vaskning fremkomne væske og filtratet blev ført sammen og koncentreret ved formindsket tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagel kolonnekromatografi 30 (silicagel: 35 g, eluent:chloroform/methanol), hvorved man fik 1,52 g af titelforbindelsen som en olie (udbytte 85%).

Claims (20)

1. Aminoalkoholderivat, kendetegnet ved, at det har formlen

0 R* Rs c / \ 1 I /^2 (0/ CH"CH-N-( CH, ) n-N x E' 10 hvori R-j^ er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, R2 og R3 hver især er en lavere alkylgruppe, eller R2 og R3 danner en 5- til 7-leddet ring sammen med det tilstødende nitrogenatom, hvori der eventuelt indgår et oxygenatom, R^ er et hydrogenatom eller 15 en lavere alkylgruppe, R5 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxygruppe og n er 2 eller 3, eller et syreadditionssalt deraf.

2. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 20 aminoalkoholderivat med formlen la

0. Rs /—\ i ' / 2 /Q\-ch-ch-n-c ch2 ) n_N\R {Ia) X Rl hvori R·^, R2, r3, r5, X og n er som defineret i krav l, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet 30 ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II DK 167117 B1 OH Rs /QN-ch-ch-nh (II)

5. Ri X hvori Rl7 R5 og X har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med formlen III 10 /R2 Y1 - (CH2) n - Nv HI *3 15 hvori Y-^ er et halogenatom eller en tosyloxygruppe, og r2, R3 og n har de ovenfor definerede betydninger, og om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.

3. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 20 aminoalkoholderivat med formlen Ib OR' R5 rzr\ l i /R, O-CH-CH-N-tCH, ) n-N tJb) 25 \ ^ Ra X Ri hvori R·^ R2/ R3, R5, X og n er som defineret i krav 1, og R' er en lavere alkylgruppe, eller et syreadditions-30 salt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen la DK 167117 B1 OH Rs / V l I /^2 /QV-CH-CH-N- ( CH2 ) n -N (la)

5 X hvori R^, R2, R3, R5, X og n har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med formlen IV 10 CH3 -Ø-SO3 -R' (IV) 15 hvori R' har den ovenfor definerede betydning, og om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.

4. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et aminoalkoholderivat med formlen la'

20 Rs OH CH2 (Q)-CH-CH-N-( CH2 )n-N/2 (la') '--< 1 ^Rj 25 x · R, hvori R^, R2, R3, X og n er som defineret i krav 1, og R6 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, 30 at man reducerer en forbindelse med formlen V DK 167117 B1 O II OH C - R« (H'—CH--N--( C H2 ) n-N (V) 5 Μ-/ 1 XR3

1 R, X hvori R2, R3, Rg, X og n har de ovenfor definerede betydninger, og om ønsket omdanner reaktionsproduktet 10 til et syreadditionssalt deraf.

5. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et aminoalkoholderivat med formlen I som defineret i krav 1, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen

15 VI OR* ^(T/CH-CH-Yi (VI)

20 T * hvori Y2 er et halogenatom og R^ R4 og X her de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med formlen 25 VII r5 i /R2 H-N-( CH* ) n-N' (VII) xr3 30 hvor R2, R3, Rg og n har de ovenfor definerede betydninger, og om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.

6. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et aminoalkoholderivat med formlen la som defineret i krav 35 2, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med formlen VIII DK 167117 Bl O Rs /-r\ II I /QY-C -CH-N-(CH2 ) η-Νχ (vill) Ri

5 X hvori R-^ / &2f R3' R5' x °9 n har ovenfor definerede betydninger, og om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.

7. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et aminoalkoholderivat med formlen I som defineret i krav 1, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen IX 15 0 <g>_A-c-Rl ‘ix> x 20 ,? ?S4 hvor A er -C- eller -CH-, hvori R4 har den ovenfor definerede betydning, og Rx og X har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med formlen vil R5

25 I /R* H-N-(Crij> ) n-N^ . (VII) xr3 hvori R2, R3, R5 og n har de ovenfor definerde betydnin-30 ger, under reducerende betingelser, og om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.

8. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et aminoalkoholderivat med formlen la" OH DK 167117 B1 (Q)-CH-CH-NH-(CH, )n-/ ' (Ia«) N-p I Nt3

5. Rl hvori / R2, R3, X og n er som defineret i krav 1, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man hydrolyserer en forbindelse med formlen X

10 Bi X 0 N — ( C H2 ) η —N* (X) >*0 i 15 0 hvori R-l, R2, R3, X og n har de ovenfor definerede betydninger, om om ønsket omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.