CS264332B2 - Process for preparing aminoalcohols - Google Patents

Process for preparing aminoalcohols Download PDF

Info

Publication number
CS264332B2
CS264332B2 CS856904A CS690485A CS264332B2 CS 264332 B2 CS264332 B2 CS 264332B2 CS 856904 A CS856904 A CS 856904A CS 690485 A CS690485 A CS 690485A CS 264332 B2 CS264332 B2 CS 264332B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
methyl
dihydrochloride
formula
ethanol
Prior art date
Application number
CS856904A
Other languages
English (en)
Other versions
CS690485A2 (en
Inventor
Mitsuo Masaki
Haruhiko Shinozaki
Masaru Satoh
Naoya Moritoh
Koichi Hashimoto
Toshiro Kamishiro
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of CS690485A2 publication Critical patent/CS690485A2/cs
Publication of CS264332B2 publication Critical patent/CS264332B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Vynález se týká nových aminoalkoholů, zejména aminoalkoholů obecného vzorce 1 ve kterém R1 R3
V R5
znamená alkylovou skupinu s atomy uhlíku, atom vodíku (I) až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až nebo halogenu, představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- až kyslíku, sedmičlenný kruh, který může obsahovat ježte atom nezávisle na sobě atomy uhlíku a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až má hodnotu 2 nebo a jejich adičních solí s kyselinami.
V daiiém oboru panoval již delší dobu názor, že glutamová kyselina působí jako excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému vyšších živočichů a v neuromuskulárních spojích nižších živočichů Glutamata as a Neurotransinitter”, ed. G. D. Chiara a G. L. Gessa, Raven Pree, Wew York, 1981 a Η. M. Gerschenfeld, Physiol. Rev. , 53, 1 až 119 (1973) . Bylo rovněž popsáno, že dystrofie, rigidita, třesy, křeče apod. jsou vyvolávány aplikací kainové kyseliny, domoové kyseliny, chischalové kyseliny, ibotenové kyseliny apod., kteréžto kyseliny jsou mimořádně silnými antagonisty glutamové kyseliny u vyšších živočichů [oieny a spol., Brain Res. , 77 507 až 5.(2 (1974)] .
Je známo, že při procesu stárnutí podléhají centrální a periferní nervové systémy hypoergii za vzniku Parkinsonovy choroby, poruch motorického neuronu, demence, třesů, spinocerebrální degenerace apod. Existence těchto chorob se přisuzuje poruchám rovnováhy mezi excitačními nervy a inhibičními nervy (například rovnováhy mezi glutamovou kyselinou a GABA) v důsledku úbytku neuronů na určitých specifických místech nebo v důsledku celkové hypoergie nervových systémů ^Toshishige Hirai, Shinkei Sbimpo, 17, 69 (1973)J .
V souladu s tím, co bylo řečeno výše, jsou léčiva, která mohou selektivně blokovat glutamovou kyselinu, užitečná к léčbě neuropatie к níž nejčastěji ve stáří dochází, a která se projevuje například závratí, bolestmi v ramenuím kloubu, křečemi, třesy apod., jež jsou vesměs zapříčiněny poruchami rovnováhy nervových systémů nebo svalovou hyperstenií.
Glutamová kyselina rovněž působí jako excitační neurotransmiter pro neuromoskulární spoje hmyzu. Sloučeniny schopné blokovat glutamovou kyselinu jsou tedy také vhodné pro zemědělské aplikace, protože jsou schooné brzdit a zeslabovat aktivitu hmyzu [^Morifusa Eto, Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983)J .
Nyní bylo zjištěno, že aminoalkoholy shora uvedeného obecného vzorce I vynikajícím způsobem blokují glutamovou kyselinu a vykazují výtečné nervově podmíněné svalově relaxační účinky, tj. potlačují rigiditu a vykazují uvolňující účinek na anemických jedincích s rigiditou po decerebraci.
Tyto skutečnosti svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné к léčbě poruch zahrnujících spastickou paralýzu a rigiditu a očekává se, že tyto sloučeniny budou potlačovat nebo uvolňovat dyskinesi, athetosu, myoklonus; tik, třesy, dystonii a balismus.
Jsou známy některé sloučeniny strukturně podobné sloučeninám podle vynálezu. Těmito známými sloučeninami jsou 2-(2-dimethylaminoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol [sv. Zikolova a L. Zhelyazkov, Tr. Nauchno-Izsled. Inst. Farm. 3, 14 až 19 (1961) (CA, 61, 9 485b)], 1-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)propan-l-ol a l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)propan-l-ol ’[ibid., Z. Zhelyazkov, A. Georgiev, Sv. Zikolova, P. Manolov, L. Daleva a M. Kazandzhiev, Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Fárm. Inst., 1972, 7, 33 až 53 (CA, 79, 27 099g) a L. Daleva, P. Manolov, Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 229 až 240 (CA, 79, 27 213g)] a 2-(2-morfolinoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol Esv. Zikolova a L. Zhelyazkov, Farmatsiya, 14, (5), 16 až 21 (1964) (CA, 62, 13 135g)j . Shora uvedené publikace se však nezmiňují o tom, že by tyto známé sloučeniny měly blokující účinky na glutamovou kyselinu. Pokusy prováděné autory tohoto vynálezu ukázaly, že zmíněné sloučeniny v porovnání se sloučeninami podle vynálezu mají co do blokování glutamové kyseliny a co do své účinnosti na potlačování a uvolňování rigidity pouze okrajový význam.
Vynález popisuje nové aminoalkoholy shora uvedené obecného vzorce I, které vynikajícím způsobem blokují glutamovou kyselinu a potlačují a uvolňují rigiditu, a které lze tedy úspěšně používat jako léčiva.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
а X mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ^R2
Y-ÍCH2)n-l<
^R3 (III) ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo tosyloxyskupinu a
R2, R^ a n mají shora uvedený význam, načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená atom vodíku, reakcí s příslušným alkyl-tosylátem zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu nebo/a se do získané sloučeniny obecného vzorce í, kde R^ znamená atom vodíku, асуlácí a následující redukcí acylového zbytku zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R5, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí při teplotě 50 až 150 °C. Tuto reakci je možno uskutečnit v nepřítomnosti rozpouštědla za normálních podmínek, inertní rozpouštědlo však lze použít.
К výrobě sloučenin obecného vzorce I skupinu, lze shora připravený produkt, v i podle následujícího reakčního schématu:
v němž němž R.
znamená shora definovanou alkylovou představuje atom vodíku, alkylovat postupem
(Ia)
(IV)
(Ib)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu znamená R' alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R^, R2, R^, R$, X a n mají shora uvedený význam.
Tato reakce se uskutečňuje tak, že se na alkoxidový aniont sloučeniny obecného vzorce Ia působí sloučeninou obecného vzorce IV. Příslušný alkoxid se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia s bází, jako s natriun-hydridem v organickém rozpouštědle, jako v benzenu či toluenu, při teplotě pohybující se od teploty místnosti do 150 °C.
К výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená shora definovanou alkylovou skupinu, lze shora připravený produkt, v němž představuje atom vodíku, acylovat a zavedenou acylovou skupinu pak redukovat. Tento postup ilustruje následující reakční schéma:
I /¾ асу láce
CH-CH-NH-(CH2)n-N --1
ď)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu znamená *Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rp R2, R^, X a n mají shora uvedený význam.
Shora zmíněná redukce se provádí za použití redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu či etheru, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla.
Aminoalkoholy shora uvedeného obecného vzorce I, připravené výše zmíněnými postupy, je možno běžným způsobem převádět na adiční soli s kyselinami. Mezi adiční soli použitelné ve smyslu vynálezu náležejí například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, p-toluensulfonáty, fumaráty citráty, maleáty, tartráty apod.
Každá ze sloučenin podle vynálezu zahrnuje příslušné stereoisomery, tj. erythro-formu (1RS,2SR) a threo-formu (1RS,2RS), a optické isomery (1R,2S), (1S,2R), (1R,2R) a (1S,2S).
Je pochopitelné, že tyto dva typy isomerů spadají do rozsahu vynálezu.
Následující sloučeniny jsou zvlášť typickými látkami obecného vzorce I podle vynálezu:
sloučenina 1: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 2: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 3: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 4: (1RS,2RS)-1-fenyl-2- (3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 5: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)heptan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 6: (1RS,2RS)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)heptan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 7: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)oktan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 8: (1RS,2RS)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)oktan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 9: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)nonan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 10: (1RS,2RS)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)nonan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 11: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)děkan-1-ol-dihydrochlorid sloučenina 12: (1RS, 2RS)-l-fenyl-2-(з-piperidinopropylamino)dekan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 13: ÚRS,2SR)-3-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)butan-1-ol-dihydrochlorid sloučenina 14;(1RS,2RS)-3-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)butan-l-ol-díhydrochlorid
sloučenina 15: ( Irs,2SR)-4-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 16; (1RS,2R^-4-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-1-ol-dichydrochlorid
sloučenina 17: (lR,2S)-4-methyl.-l-fenyl-2- (3-piper.?dinopropy.lamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 18: (1S,2R)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 19: (1S,2S)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-1-ol-dihydrochlori.d
sloučenina 20: (1R,2R)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-o.l-dihydrochlorid
sl učenina 21; (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid
sloučenina 22: (1RS, 2RS)-5-methyl-l-feny1-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid
sloučenina 23: (1RS, 2SR)-4-methyI-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropylamino)pentan-1-o1-dihydrochlorid
sloučenina 24: (1RS,2RS)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropylamino)heptan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 25: (1RS,2SR) -4-methyl-2-(3-morfolinopropylamino)-1-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 26: (1RS,2RS)-4-methy1-2-(3-morfolinopropylamino)-1-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 27: (1RS,2SR)-2-(3-dimethylaminopropylamino)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 28: (1RS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropy.lamino)-4-methyl-1-fenylpěntan-1-ol-dihydrochlorid
sloučenina 29: (1RS,2SR)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 30x (1RS,2RS)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)pentan-1-ol-dihydrochlorid
sloučenina 31: (1RS,2SR)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 32: (1RS,2RS)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pentan-l-ol-dlhydrochlorid
sloučenina 33: (1RS t2SR)-4-methyl-2-[3-(perhydroazepin-l-yl)propylamino] -1-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 34: (1RS,2RS)-4-methyl-2-^3-(perhydroazepin-l-yl-) propylamino^J -1-fenylpenta.n-l- -ol-dihydrochlorid
sloučenina 35: (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 36: (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropyIamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid
sloučenina 37: (1RS,2SR)-5-methyl-2-(3-morfclinopropylamino)-1-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 38^ (1RS,2RS)-5-methyl-2- (3-morfolinopropylamino)1-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 39: (1RS,2SR)—2—(3-dimethylaminopropylamino)-5-methyl-l-fenylhexan-1-ol-dihydrochlorid
sloučenina 40: (1RS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 41: (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 42: (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 43: (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 44: (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 45: (1RS, 2SR)-5-methyl-2-[3-(perhydroazepin-1-yl)propylaminoj-1-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 46; (1RS,2RS)-5-methyl-2-£3-(perhydroazepin-L-yl)propylaminoj-l-fenylhexan-l-ol- -dihydrochlorid
sloučenina 47: (1RS,2SR)-4-methyl-l- (2-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 48: (1RS,2RS)-4-methyl-l-(2-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 49: (1RS,2SR)-4-methyl-l-(3-methylfeny1)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid *
sloučenina 50: (1RS,2RS)-4-methyl-l-(3-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol -dihydrochlorid
sloučenina 51: (1RS,2SR)-4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 52: (1RS,2RS)-4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 53: (1RS,2SR)-1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 54: (1RS,2RS)-1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 5í>: (1RS,2SR)-1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 56: (1RS,2RS)-1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 57: (1RS,2SR)-1-(4-chlorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 58: (1RS,2RS)-1-(4-chlorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 59: (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-methylether-dihydrochlorid
sloučenina 60: (1RS,2RS)-5-methy]-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-methylether-dihydrochlorid
sloučenina 61: (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-ethylether- -dihydrochlorid
sloučenina 62: (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-ethylether- -dihydrochlorid
sloučenina 63: (1RS,2SR)-2-[methyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-1-fenylhexan-l-ol- -dihydrochlorid
sloučenina 64: (1RS,2RS)-2-[methyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
sloučenina 65: (1RS,2SR)-2-£ethyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol- -dihydrochlorid
sloučenina 66: (1RS,2RS)-2-[ethyl-(3-piperidinopropyl)aminoJ-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid.
Byla zjišťována účinnost sloučenin obecného vzorce I co do blokování glutamové kyseliny, nervově podmíněných svalově relaxačních účinků (potlačování a uvolňování rigidity u anemických jedinců s rigiditou po decerebraci) a jejich toxicita. К srovnávacím účelům byly používány následující sloučeniny:
srovnávací látka 1: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)propan-1-ol-dihydrochlorid srovnávací látka 2: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)propan-l-ol-dihydrochlorid srovn^’-^( látka 3: (1RS , 2SR)-2-(2-morfolinoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol-dihydrochlorid srovnávací látka 4: (1RS,2SR)-2-(2-dimethylaminoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol-dihydrochlorid srovnávací látka 5: tolperison-hydrochlorid
Pokus 1
Účinnost na blokování glutamové kyseliny v neuromuskulárních spojích raka
Postupuje se podle metody, kterou popsali Ishida a spol.Г J. Physiol., 298, 301 až
319 (1980)] a Shinozaki a spol. [ Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49 až 58 (1981)]. Jako experimentální materiál se používají otevírače prvních kráčivých nohou raka. Neuromuskuiární preparát se udržuje v lázničce s fyziologickým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný 195 mmol, chlorid vápenatý 18 mmol, chlorid draselný 5,4 mmol, tris-maleátový pufr (pH7,5) 10 mmol, glukosa 11 mmol. Preparát se promývá při teplotě místnosti a konstantním průtoku, к intrabuněčnému záznamu změn potenciálu buněčné blány svalové buňky se do středové části svalového vlákna zavede skleněná mikroelektroda naplněná 3M roztokem chloridu draselného.
Blokující účinky testovaných sloučenin na glutamovou kyselinu se vyhodnocují na základě -4 snižování rychlosti depolarizace vyvolané aplikací 10 mol L-glutamové kyseliny do lázně, -4 jíž předchází pětiminutové ošetření roztokem testované sloučeniny (2x10 mol).
Dosažené výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Testovaná látka Blokování glutamové kyseliny (%) sloučeniny podle vynálezu
1 98
3 99
5 100
6 100
7 98
11 100
13 96
15 100
16 95
17 100
18 97
19 100
20 98
21 100
22 100
23 97
25 ‘ 90
27 95
29 93
31 91
35 100
37 99
39 100
41 94
43 95
45 100
47 100
49 100
51 100
52 93
53 91
55 99
57 99
58 97
59 97
65 99
Blokování glutamové kyseliny (%)
Tabulka 1 pokračování
Testovaná látka sloučeniny podle vynálezu srovnávací látky až 50
Pokus 1
Účinnost na anemické jedince s rigiditou po decerebraci .
Pokusné anemické zvíře s rigiditou podecerebraci se připravuje v podstatě podle postupu, který popsali Fukuda a spol. [japan. J. Pharmacol., 24, 810 (1974)]. Samci krys (Wistar, tělesná hmotnost 270 až 350 g) se položí na záda a v etherové narkose se jim otevře krk. Po vypreparování trachey a arteria carotis communis se do trachey zavede kanyla, načež se i obou stranách podváže arteria carotis communis a jícen dvojitou ligaturou a přeřízne se. Týlová kost se pak navrtá tak, aby bylo možno otvorem podvázat dvojitou ligaturou centrálně uloženou arteria basilaris. Pokusné krysy mají po procitnutí z narkosy přední končetiny rigidní. Měření se provádí záznamem elektromyogryfické (EMG) odpovědi svalu přední končetiny (M. triceps brachii) krysy v rigidním stavu. Pulsy EMG se každých 10 sekund převádějí na souhrnné hodnoty a na záznamovém zařízení se zaznamenávají jako histogram.
Účinek každé z testovaných sloučeniny na rigiditu se vyjadřuje za pomoci stupně potlačení. Tento stupeň se vypočítá tak, že se nejprve za 10 minut po aplikaci testované sloučeniny (3 mg/kg) ve fyziologickém solném roztoku do stehenní žíly zvířete zjistí plocha snížené části EMG pulsu na histogramu a pak se provede výpočet podle následujícího vztahu:
stupeň potlačení (%) = --xlOO kde a = plocha EMG pulsu snížená v důsledku aplikace testované sloučeniny a
A = plocha EMG pulsu v případě, že testovaná látka nebyla podána (kontrola).
Výsledky dosažené při shora popsaném testu jsou uvedeny v následující tabulce 2
Tabulka 2
Testovaná látka
Stupeň potlačení (%) sloučeniny podle vynálezu
17.5
18.5
65,9
42,3
21.6
23.5
16,1
90.5
Tabulka 2 pokračování
Testovaná látka Stupeň potlačení (%) srovnávací látky
22,2
31,0
41,1
54,8
Pokus 3
Akutní toxicita
Akutní toxicita pro každou z testovaných sloučenin se zjišťuje za použití myších samců (ddN) jako pokusných zvířat. Testované sloučeniny se rozpustí ve fyziologickém solném roztoku a aplikují se do ocasní žíly. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Testovaná látka LD50 intravenosně)
sloučeniny podle
vynálezu
3 19,2
5 22,1
15 23,6
16 28,8
17 15,4
19 28,4
21 13,6
22 19,0
35 26,7
41 29,5
43 31,9
45 12,8
Vynález ilustrují následující příklady provedení a referenční příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném.směru neomezuje. Tvary signálů v NMR spektrech se v těchto příkladech označují následujícími zkratkami:
s - singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1 (1RS,2SR-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
Směs 415 mg (2 mmol) (1RS, 2SR) -2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l--olu a 324 mg (2 mmol)
1-(3-chlorpropyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po ochlazení se reakční směs za záhřevu rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení směsi se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí se ethanolem. Po překrystalování tohoto produktu z ethanolu se získá 0,27 g (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 266 až 267 °C.
Tx \ KBr . -1. lC^max (cm )! : 3 290 , 2 945, 2,650, 2 550, 1 590, 1 445, 1 285, 1 130, 1 090, 950,
735, 700.
volná báze
\v substanci L N max . “Η (cm ) ; 3 290, 2 930, 2 860, 2 800, 1 605, 1 460, 1 445, 1 120, 1 040
695.
NMR (deuterochloroform , hodnoty o ) ; o( ,60.až 0,86 (6H, m, CH(CH3)2) , 0,86 až 1,85 (ГЗН
m, CH2CH2CII(CH3)2, /—Ctí2\
CH2CH2N .Ctf2 ) '—CH£
2,12 až 2,88 (9H, m,
CHNCH2CH2Ctí2N \сн2—/
4,76 (1H, d, J = 4Hz, CH-O), 7,24 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 2 (1RS,2RS)-5-methyl-1-feny1-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 q (5 mmol) (LRS,2RS)-2-amino-5-methyl-l-fenYlhexan-l-olu a 0,81 g (5 mmol)
1-(3-chlorpropyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí za záhřevu v ethanolu а к roztoku se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zahustí a zbytek se krystaluje za pomoci ethanolu a hexanu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se směsí ethanolu a hexanu a pak se překrystalují ze směsi ethanolu a hexanu. Získá se 1,24 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 250 až 251 °C.
IČ^ шах <cin~ 1): 3 310' 2 950' 2 640' 1 590' 1 450' 1 050, 760, 700.
volná báze:
IČ^ тахЬйиПС1 (cm“1): 3 300 , 2 920 , 2 850 , 2 800 , 1 605 , 1 465, 1 445, 1 365, 1 155,
120, 1 040, 755, 695.
NMR M^*eťochloroform, hodnoty σ ): 0,68 až 0,92 (6H, m, CH(CH3) 2) , 0,92 až 1,81 (13H, m, сн2сн2сн(сн3)2, /—c2x ch2ch2n ;ch2 ~ сн/
2,14 až 2,94
4,22 (1H, d, (9H, m, CHNCH2CH2CH2N^ch \ protony).
Příklad 3 (1RS,2RS)-I-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)oktan-1-o1-dihydrochlorid
Směs 1,77 g (8 mmol) (1RS,2Rs)-2-amino-l-fenyloktan-l-olu a 1,29 g (8 mmol) l-(3-chlorpropyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se 3 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Reakční směs se za záhřevu rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá 0,67 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po přidání ethylacetátu se pak výsledná směs nechá stát. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se nejprve ethylacetátem a pak hexanem. Získá se 1,96 g (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 231 až 234 °C.
\ КВт —1 lC N max 3 310' 2 925' 2 700r 1 585' 1 450' 1 °55» 760' 700.
volná báze:
lC maxUbStanC1 (cm-1); 3 280, 2 920, 2 850, 2 800, 1 600, 1 465, 1 450, 1 345,
150, 1 120, 1 035, 755, 695.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 ): 0,68 až 1,02 (3H, m, CH2CH3), 1,02 až 1,09 (20H, m, (CH2)5CH3, CH2CH2N^ ^Ctí2
NH, OH ),
2,16 až 2,90 (9H, m, CHNCH2CH2Ctí2N
4,24 (1H, d, J = 8Hz, CH-O), 7,30 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 4 (1RS , 2SR) - 5-methyl-l-fenyl-2- (2-piperidinoet.hyl) hexan-1-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 g (5 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-5-ntěthyl-l-fenylhexan-l-olu a 0,74 g (5 mmol)
1-(2-chlorethyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se 3 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje 2N louhem sodným a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml acetonu а к roztoku se přidá 0,74 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se acetonem a pak se překrystalují ze směsi 10 ml ethanolu a 2 ml etheru. Získá se 0,34 g (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 223 až 224 C.
950, 2 700, 2 470, 1
600, 1 450, 1 200, 1 050, 740, 700 volná báze:
iC ·) max (cm_1,! 3 180'
695. ·
940, 2 860, 2 820, 1
600,
445, 1 250, 1 105, 1 050, 760,
NMR (deuterochloroform, d, J
CHCH3)Z 1,00 až
Vch/*2
2,11 až 2,97 (9H, m, hodnoty δ ): 0,76 (3H, « 6Hz, CHCH3), 0,79 (3H, d, J = 6Hz,
1,77 (11H, m, CH2CH2CH(CH3)2, ^сц2--\ , chnch2ch2n£ ý /,
CH2
4,73 (1Н, d, J = 4Hz, CH-O) , 7,30 (5H, in, aromatické protony).
Příklad 5 (1RS , 2SR)-5-methyl-l-feny1-2- (3-piperidinopropylamino) hexan-l-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 g (5 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l-olu a 0,81 g (5 mmol) 1-(3-chlorpropyl)piperidinu se v 10 ml benzenu 40 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zěthustí se za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu а к roztoku se přidají 2 ml 6N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a překrystalují se a ethanolu. Získá se 1,15 g (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících га rozkladu při 266 až 267 °C.
Příklad 6 (1RS, 2SR)-5-methy.1-1-feny1-2-(3~piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 g (5 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l-olu, 2,00 g (6 mmol) 3-piperidinopropyl-tosylát-hydrochloridu a 1,05 g (12,5 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se к reakční směsi přidá 100 ml etheru, 50 ml vody a 5 ml 2N louhu sodného, a výsledná směs se důkladné protřepe. Etherická vrstva se oddělí, promyje se nejprve třikrát vodou a pak jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá 1,5 ml 6N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a překrystalují se z ethanolu, čímž se získá 0,73 g (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 266 až 267 °C.
Příklad7
Dihydrochlorid methyletheru (1RS,2SR)-5-me thyl-i-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-olu
К roztoku 1,66 g (5 mmol) (1RS,2SR)-5-rnethyl-l-ťenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-L-olu ve 25 ml toluenu se přidá 0,14 g (6 mmol) natriumhydridu a směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po přidání 1,12 g (6 mmol) methyl-tosylátu se reakční směs ještě další 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, promyje se dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 40 g neutrálního oxidu hlinitého za použití chloformu jako elučního činidla. Získá se 1,1 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve 20 ml acetonu. К tomuto roztoku se přidá 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalování ze směsi 10 ml acetonu a 0,2 ethanolu 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 138 až 141 °C. Výtěžek činí 21 % teorie.
KBr (cm-1): 3 360 , 2 940 , 2 640 , 1 570 , 1 450 , 1 120, 1 095, 1 060, 1010, 740, 695. N max volná báze:
V substa.'aci (cm4): 2 940 , 2 860, 2 810, 1 460, 1 445, 1 150, 1 120, 1 100, 695 .
V max
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ )í 0,70 až 0,96 (6H, m, CH(CH3)2), 1,00 až 1,70 (14H, m, (сн2)2сн(сн3)2,
CH2CH2N Jch2
V_CH£ až 2,76 (9H, m, СЦМСН2СН2СН21Ч^ J · /~СИ
2,OB
3,24 (3H, s, OCH3), 4,17 (1,4, d, J = 5Hz, CH-O) , 7,30 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 8 (1RS,2SR)-2-[ethyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
К ochlazené směsi 821 mg (2,47 nunol) (1RS, 2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino) hexan-l-olu ve 36 ml etheru a 15 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se přikape benzenový roztok 0,21 g (2,7 mmol) acetylchloridu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek po vyčištění chromatografii na sloupci silikagelu poskytne N-acetylovaný derivát výchozího materiálu (IČ I 620 cm
К ochlazenému roztoku této sloučeniny ve 12,4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,47 g lithiumaluminiumhydridu, reakční směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní к odstranění nadbytku lithiumaluminiumhydridu přidá za chlazení ethylacetát a výsledná směs se vylije do nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Organická vrstva se oddekantuje, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Odparek poskytne po vyčištění chromatografii na sloupci silikagelu, za použití směsi chloroformu a methanolu (25:1) jako elučního činidla, sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě volné báze. К ethynolickému roztoku této sloučeniny se přidá nadbytek 6N ethanolické kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se za pomocí etheru přivede ke krystalizaci a pak se překrystaluje ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Získá se 510 mg (výtěžek 48 %) 510 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 190 až 193 °C.
ÍČ^ KBr β 400/ 2 950, 2 870, 2 660, 1 450, 1 420, 1 090, 1,050, 1 030, 735,
700.
volná báze:
IČ'ύ V subatancl (cm1): 2 940, 2 870, 2 820, 1 490, 1 465, 1 445, 1 380, 1 365, 1 345, ▼ max
155, 1 125, 1 065, 1 040, 760, 702.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ ): 0,80 (6H, d, J = 6Hz, CH(CH,)2), 1,02 (3H, t, J = 7Hz,
NCH2CH3), 1,10 až 1,82 (13H, m, (CH2)2CH(CH3)2, ‘ /—сЙ2к ch2ch2n JCH2 j '—ch2 '
1,90 až 2,94 (11H, m, /c—2~\
CHNCH2CH2CH2n5 2 )
I СНг-' ' сн2
4,76 (1H, d, J = 4Hz, CH-O), 5,40 (1H, široký s, OH), 7,04 až 7,46 (5H, m, aromatické protony).
Příklady 9 až 49
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 4 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 4-A. Fyzikální údaje pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 4-B.
I
Tabulka
4-A
Příklad
Číslo
Konfigurace
1RS
2SR
1RS,
2SR
1RS,
2RS lRSr
2SR
1RS,
2RS
1RS
2SR
1RS,
2SR
1RS,
2RS
1RS,
2SR
1RS,
2RS
1RS,
2SR
1RS
2RS
-ch2ch
O
O
O
O
O
4-C1
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
-ch2ch
-(ch2)2ch (ch2)2ch (CH2)4CH (CH2)3CH
-(CH2)4CH (CH2)3CH
Tabulka 4-A pokračování
Příklad
X, . Konfigurace
21 1RS , 2SR
22 1RS , 2SR
23 1RS , 2RS
24 1RS , 2SR
25 1RS , 2RS
26 IR, 2S
27 1S, 2R
28 1S, 2S
29 IR, 2R
30 1RS, 2SR
31 1RS, 2RS
32 ÍRS,· 2SR
33 1RS, 2RS
*1 /R2 N 4 R4 R5 X n
-(CH2) 5CH3 o H H H 3
/CH3 -CH o H H H 3
/снз -CH '-CH3 o H H H 3
/CH3 -CH,CH 2 ^CH3 o H * H H 3
/CH3 -CH-CH ^CH3 o H H H 3
^CH3 -CH-CH CH3 o H H H 3
CH- X 3 -CH-CH ^•CH3 o H H H 3
XCH3 -CH-CH 2 \ CH3 o H H H 3
^CH3 -CH-CH ^CH3 o' H H . H 3
/CH3 -CH-CH -CH3 H H H 3
CH3 -CH-CH ^CH3 c H H H 3
CHs 3 -CH CH Г~Л N 0 H H H 3
-CH3
снэ 3 -CH-CH ^CH3 r~\ N 0 \___/ H H H 3
Tabulka 4-A pokračování R1 R4 R5
X η
Příklad číslo
Konfigurace
1RS, 2SR
1RS, 2RS
1RS, 2SP.
1RS, 2RS
1RS, 2SR
1RS, 2RS
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2.SR
X
-CH2CH CH3 CH3
/снз CH
-CH2CH N
CH3
CH. X 3 -CH.CII CH3 o
CH3 -CH2CH CH3 o
/CH3 -CHOCH ^CH3 d
/снз -CH.CH 2 c
/-CH3 -(CH,) .Cil 2 2 \ CH3 c
ch3 -<CH2>2CHť ~CH3 N 0
CH. X 3 -(CH2)2CH ^*CH3 ^снз
N ’ ^CH3
С1Ц X 3 -(CH2) 2CII CH3 d
снэ X 3 ~(CH2)2CH CH3 o
CH. X 3 -CH2CH ^CH3 o
CH. / 3 -CH2CH CH3 o
H H H 3
H H H 2
H H H 2
II H H 2
H H H 2
H H H 3
H H H 3
H H H 3
H H H 2
H H H 3
H H 2CH3 3
H H 3-CH3 3
Tabulka 4-A pokračování
Příklad číslo
Konfigurace
R4 R5 X n . 1RS, 2RS
-CH2CH CH3 CH3
1RS, 2SR
-CH2CH
СИ
CH3
1RS, 2RS
CH3
CH3
H H 3CH3 3
Η H 4CH3 3
Η H 4CH3 3
Tabulka 4-B
Příklad Teplota tání 1С:0КВГ (cm1)
číslo (°C) v max ' '
(dihydrochlorid)
NMR (δ ; CDCip(volná báze) nebo [a] D (dihydrochlorid)
9 250 až 251 3 370, 2 930, 2 680, 2 540, 0,73 (3H, d, J =6Hz, СНСНЭ),
rozklad) (90% 1 605, 1 505, 1 440, 1 250, 0,83 (3H, d, J = 6 Hz, CHCHJ ,
ethanol) —3
·' 1 170, 1 075, 1 030, 805 0,86 až 1 ,84 (11H, m, CH2CH(CH3) 2
/~сН
CH2CH2N CH2)
2,08 až 2,52
2,52 až 2,88 (3H,m, chnhch2)
4,7 4 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
6,66 až 6,90, 7,02 až 7,32 (4H, m, aromatické protony)
275 až 276 (rozklad) (ethanol-voda)
3 400, 3 260, 2 960, 2 680
2 550, 1 605, 1 505, 1 465
1 450, 1 430, 1 390, 1 370
1 285, 1 230, 1 160, 1 140
1 080, 1 040, 1 010, 950,
830, 810, 785, 700
0,71 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
0,82 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
0,89 až 1,85 (11H, m, CH2CH(CH3)2 ch2ch2n__ J^ch2
2,5 až 6,0 (2H, široký s, OH, NH)
2,57 až 2,92 (3H, m, CHNHCH,,)
4,77 (1H, d, J = 3 Hz, CH-O)
6,80 až 7,44 (4H, m, aromatické protcny
250 až 251 (rozklad (ethanol)
300, 2 940, 2 870, 2 640,
550, 1 605, 1 585, 1 450,
0,75 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
0,85 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
Tabulka 4-В pokračování
Příklad Teplota tání ^AKBr (cm-^) NMR(5; CDCl^) (volná báze) nebo číslo (°C) * *max г i (dihydrochlorid) (dihydrochlorid) .
230,
155,
050,
835
0,92 až 1,81 (11H, m, CH2CH(CH3)2, /—cH2x ch2ch2n ca2) ^-си2 х
2,10 aŽ 2,86 (9H, m,
4,20
6,77 protony) /СН2
CtíNHCH2CH2CH2N^ ))
J = 7 Hz, CH-O) (4H, m, aromatické (1H, d, až 7,44
278 až 279 (rozklad) (ethanol-voda)
3 400, 3 260, 2 940, 2 880, 0,71 (ЗН, d, J =6 Hz
2 680, 2 550, 1 600, 1 470, 0,82 (3H, d, J = 6.Hz
1 445, 1 390, 1 370, 1 140, 0,84 až 1,84 (11H, m
1 085, 1 040, 1 015,
r r
CH2CH2N C
CHCH3)
CHCH3)
CH9CH(CH3)2,
2,08 až 2,54 (6H, m,
)
2,54
4,77
7,27 až 2,91 d, m, (1H, (4H, (3H, m, CHNHCH2) J = 4Hz, CH-O) aromatické protony)
252 až 253 (rozklad) (ethanol)
3 400, 3 230, 2 950, 2 700, 0,76 (3H, d, J « 6 Hz, CHCH3)
2 560, 1 600, 1 580, 1 475, 0,85 (3H, d, J =6.Hz, CHCH3)
1,450, 1 430, 1 390, 1 370, 0,95 až 1,77 (11H, m, CH2CH(CH3)2
1 200, 1 140, 1 090, /“*CH2x_
CH2CH2N ) '—ch2
2,10 až 2,82 (9H, m, chnhch2ch2ch2ů< )) ^ch2-/
4,20
7,28 (1H, d, (4H, m,
J =7. Hz, CH-O) aromatické protony)
256 až 257 (roz- 3 300, 2 930, 2 860, 2 680,
klad) (ethanol) 2 550, 1 600, 1 445, 1 400,
1 350, 1 285, 1 200, 1 135,
1 090, 1 065, 1 010, 950,
700
0,68
0,98 až 0,98 (3H, m, CH2CH3) až 1,84 (22H, m, (CH9)7CH9, <~CH2X_
Ctí2CH2N JCH2 ) /СИ (6H, m, Ctí2*C ) ) ^CH2V
2,12 až 2,53
2,53 až 2,86 (3H, m, CHNCH2)
4,77 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
259 až 261 (roz- 3 300, 2 940 , 2 775, 2 550
klad) (ethanol) 1 585, 1 445 , 1 285, 1 085
1 045, 955, 730, 705
ch2ch3) , (ch2)2ch3,
Tabulka 4-B pokračování
NMR (8; CDCip (volná báze) nebo [a] (dihydrochlorid)
Příklad Teplota tání číslo (°C)
223 až 227 (rozklad (ethanol-ether)
257 až 258 (rozklad) (methanol)
232 až 235 (rozklad) (ethanol-ethylacetát)
26; až 262 (rozklad) (ethanol)
238 až 241 (rozklad) (ethanol-ethylacetát) i-·1' (dihydrochlorid)
325,
450,
930,
050,
280,
590,
950, 720, 700
290,
445,
290,
550,
090,
700
330,
585,
680, 1
765, 700
590
940,
440,
930,
040,
650,
280,
640,
755, 695
550,
090,
585,
2,56 až 2 88 (3H, m, CHNHCH2)
4,10 (2H, široký s, NH, OH)
4,77 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
0,70
1,08 až 1,00 až 1,84 (3H, m, CH2CH3) (12H, m, (CH2)2CH3, /—CH2 CHjCHjN >H2 )
2,16 až 2,88 (9H,
CtíNHCH2CH2CH2N^Cy2A )
4,24
7,31
0,63
0,96 m, (1H, d, (5H, m, až 0,96 až 1,86
J =8 Hz, CH-O) aromatické protony) (3H, m, сн2сн3) (14H, m, (CH2)3CH3,
2,14 až 2,54 (6H, m, CH2N
m, CHNHCH2 , NH, OH)
J = 4 Hz, CH-O) aromatické protony)
2,54 až 2,91 (3H,
3,0 až 5,3 (2H, Široký s
4,78
7,30 (3H, m, CH2CH3) (14H, m, (CH2)3CH3 až 0,99 až 1,80 ch2ch2n ^CH2 ) СН/
2,13 až 2,86 (9H, m,
CHNHCtí2CH2CH2N^ )
J = 8 HZ, CH-O) aromatické protony)
0,62
0,99
4,24
7,30 (1H, d, (5H, m, (19H, m, (CH2)4CH3,
660,
290,
0,60
870, 2
445, 1
940,
590,
950, 750, 720, 700
2,12 až 2,87 (1H, d, (5H, m, chnhch2)
CH-O) aromatické protony) (3H, m,
J = 4.Hz
940, 2 690, 2 540,
445, 1 050, 760,
0,68
1,00 až 1,00 až 1,84 (3H, m, CH2CH3) (16H, m, (CH2)4CH3
Tabulka 4-B pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C) nebo (dihydrochlorid)
M d (dihydrochlorid)
210 až 212 (rozklad) (ethanol)
238 až 240 (rozklad) (ethanol)
MNR (<5; CDC13) (volná báze)
2,12 až 2,86 (9H,
CHNHCH2CH2CH2N^
253 až 255 (rozklad) (ethanol)
3,20 (2H, široký s, OH, NH)
4,25 (1H, d, J =8 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m. aromatické protony)
3 280, 2 930, 2 850, 2 670, 0,68 až 0,96 (3H, m, CH2CH3)
2 550, 1 585, 1 445, 1 280, 0,96 až 1,86 (20H, m, (CH2)5CH3,
040,
955, 700 /—c2. CH2CH2N Cty, NH, OH) až 2,54 (
2,12
2,54
4,78
7,29 až 2,92 a, (1H, (5H, m, (6H, m, CH2N
290,
600,
060,
940,
445,
000,
750
670,
285,
700
555,
125,
0,87
1,17
700
270,
585,
930,
450,
650,
020,
520,
760, (3H, m, CHNHCH2) J = 4 Hz, CH-O) aromatické protony)
J = 7 Hz, CH(CH3)2) m, CH (CH3)2, (6H, až 1,92 (9H
CH2CH2N >ϋ2 J '—ch2 2,08 až 2,86 (9H, m,
CHNHCH2CH2Ctí2N^ ) > сц2
4,77 (1H, d, J = 5 Hz, CH-O)
7,00 až 7,45 (5H, m, aromatické protony) d, (3H , d, J = 7 Hz, CHCH3) (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3) až 1,95 (9H, m, CH(CH3)2, <-СЫ2.
Ctí2CH2N JCH2 )
0,92
0,96
1,17
2,04
4,32
7,00 protony) až 2,89 (9H, m, /СН2-д сдонснгСНгСНгК^ >) (1H, d, 2 až 7,45
J = 6 Hz, CH-O) (5H, m, aromatické
268 až 270 (roz- 3 330 , 2 945, 2 870, 2 680, 0,71 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
klad) (ethanol) 2 560 , i 580, 1 450, 1 430, 0,82 (3H, d, J = 7 Hz,CHCH3)
1 400 , i 370, 1 285, 1 145, 0,86 až 1,90 (11H, m, CH2CH(CH3)?
1 090 , i 070, 1 040, 965,
955, 755. , 705 CH2CH2N CH2J
Tabulka 4-В pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C)
NMR (ó ; CDCip(volná báze) nebo
Ы & (dihydrochlorid) (dihydrochlorid)
IČ:·}
KBr max , -i (cm
2,16 až 2,52 (6H,
2,58 až 2,92 (3H, m, CHNHCH2)
4,10 (2H, široký s, NH, OH)
4,80 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
244 až 246 (roz- 3 klad) (ethanol- 2 -ethylácetát)
360 , 3 030, 2 940, 2 870
680 , 2 550, 1 575, ] 480
450 , 1 430, 1 410, 1 385
365, 1 285, 1 080, 1 070
050, 960, 950, 760, 700
0,76 (3H, d, J =6'Hz, CHCHp
0,86 (3H, d, J =6'Hz, CHCH3)
1,04 až 1,84 (11H, m, CH2CH(CH3)2 ch2ch2n 4CH2 ) x—CH2 X
2,16 až 2,88 (9H, m, chnhch2ch2ch2n
4,23 (1H, d, J = 7 Hz, CH-O)
7,31 (5J, m, aromatické protony)
26 266 až 267 (roz- 3 330 , 2 940, 2 870 660, -24,9° (c = 0,62, methanol)
klad) (ethanol) 2 540 , 1 605, 1 445 , 1 430,
1 400, 1 285, 1 140 , 1 090,
1 065, 1 030, 960, 945, , 745,
700
27 266 267 (roz- 3 330, 2 940, 2 870 , 2 660 ,
klad) (ethanol) 2 540, 1 605, 1 445 . i 430 ,
1 400, 1 285, 1 140 , 1 090,
1 065 , ]. 030, 960, 945, , 745
700
Э o 234 236 (roz- 3 330 , 2 950, 2 700 , 2 550,
kJ+ (ethanol- 1 570 , 1 450 , 1 430 , 1 390,
ylacetát)
1 370 , 1 280, 1 200 , i 140,
1 080, 1 045 , 950, 760, , 700
29 230 232 (roz- 3 300, 2 950, 2 700 , 2 550,
klad) (ethano- 1 570, 1 450, 1 430 , 1 390,
-ethylacetat)
1 3 70 , 1 280, 1 200 , i 140,
1 080 , 1 045 , 950, 760, , 700
30 240 241 (roz- 3 320, 2 950, 2 680 , 1 595,
klad) (ethanol) 1 445, 1 090, 750, 695
/ [«] [«] +25,3° +24,3°
D
0,71
0,82
0,88 (c = 0,60 (c = 0,60
-24,3° (3H,· d /ЗН, d (c (9H
0,60 methanol) methanol) (methanol) až 1,96 /—CH2
CH2CH2N I ) 4c
Hz, chch3)
Hz, chch3) m, CH2CH(CH3)2,
Tabulka 4-B pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C)
NMR ( <5 ; CDC13) (volná báze) nebo [a] D (dihydrochlorid) (dihydrochlorid)
226,5 až 228,5 (rozklad) (ethanol-ethyl-acetát)
280,
450,
960,
040,
685, 1
760, 695
580,
2,04 až 2,95 (9H, m,
CHNHCtí2CH2CH2N^^ J )
3,13
4,02
7,29 (2H, (1H, (5H, •oký s, NH, OH)
J =4 Hz, CH-O) aromatické protony)
0,75
0,84
0,95 (3H, (3H, d, d, až 1,96 /--9¾ ctí2CH2i( | )
CH2
J =6 Hz, CHCH3) J = 6 Hz, CHCH3) ’ (9H, m, CH2CH(CH3)2,
2,00 až 2,88 (9H, m,
CtíNHCtj2CH2Ca2N^ J )
3,17
4,24
7,30 (2H, (1H, (5H, široký s, NH, OH) J = 7 Hz, CH-O) aromatické protony) d, m,
32 269 až 270 (roz- 3 275, 2 940, 2 665 , 2 600, 0,72 (3H, d, J = 6 Hz
klad) (ethanol) 1 590, 1 440, 1 255 , 1 110, 0,83 (3H, d, J = 6 Hz
1 090, 1 045, 755, 705 0,88 až 1,86 (5H, m,
Cfj2CH2N^l·) ) , CHCH3) , CHCH3)
CH2CH(CH3)2,
2,25 až 2,56 (6H, m,
250 až 252 (rozklad) (ethanol) /СИг-Л . сц2< θ >
CHNHCH2)
2,63 až 2,92 (3H,
3,0 až 4,6 (2H, široký s, NH, OH) m,
3,69 (4H, t, J - 5 Hz, /~СИ2\ , W’
4,79 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
300, 2 950, 2 600, 1 580, 0,76 (3H, d, J =6.Hz, CHCH3)
450, 1 260, 1 110, 1 085, 0,85 (3H, d, J «6)Hz, CHCH3)
040, 760, 700 1,03 až 1 ,80 (5H, m, CH2CH(CH3)2,
CH2CH2I^ o)
2,22 až 2,88 (9H, m,
CHNHCH2CH2CH2I<^ )
3,55 až 3,86 (4H, m, — CH +B>’
4,24 (1H, d, J =7 Hz, CH-O)
2,4 až 6,4 (2H, široký s, NH, OH)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
Tabulka 4-B pokračování
NMR (ó ; CDCl^) (volná báze) nebo
L^1d (dihydrochlorid)
Příklad Teplota tání číslo (°C)
Λ KBr . -1.
=Y max (cm >
(dihydrochlorid)
255 až 256 (roz- 3 300, 2 960, 2 760, 2 645, 0,64 až 0,88 (6H, m, CH(CH3)2)
klad) (ethanol- 2 510, 1 590, 1 455, 1 430, 0,88 až 2,88 (12H, m, CHnCH(CIb)0
-n-hexan) 3 z
1 105, 1 065, 1 045 , 755 , CHNHCH2' CH2CH2N, NH, OH)
700 2,22 (6H, s, N (CH3)2)
4,81 (1H, d, J = 4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
243 až 244 (roz- 3 300, 2 960, 2 670, 1. 590
klad) (ethanol~n-hexan) 1 546, 1 450, 1 040, 760 ,
700
0,68 až 0,96 (6H, m, CH(CH3)2) ],00 až 2,80 (12H, m, CH2CH(CH3)2, chnhch2ch2ch2, NH, OH)
2,20 (6H, S, N, (CH3)2)
4,24 (IH, d, J = 7 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
234 až 235 (roz- 3 300, 2 960, 2 720, 2 460
klad) (ethanol-n-hexan) 1 600, 705 , 1 460, 1 445 , >50,
0,64 až 0,88 (6H, m, CH(CH3)2)
0,88 až 1,76 (9H, m, ch2ch(ch3)2, /— CH2
N >H2) , 10
4,75
7,29 až 3,20 (11H, m, chnhch2ch2n \ , NH, OH) XCH2-/ (IH, d, J = 5 Hz, CH-O) (5H, m, aromatické protony)
238 až 239 (roz- 3 270, 2 955 , 2 720, 2 480 , 3,64 1,00 (6H, m, CH(CH3)2)
klad) (ethanol-n-hexan) 1 560, 1 550, 1 445, 1 385 , 1,00 1,76 (9H, m, CH2CH(CH3)9,
1 055, 1 0.1 0, 760, 690 cH2x \
N CH2) x—CH2
2 , 10 2,90 (9H, m,
chnhch2ch2n ) ) ^ch2->
3,34 (2H, široký s, NH, OH)
4,24 (IH, d, J = 7 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
236 a .37 (roz- 3 290, 2 960 , 2 650 , 2 460, 0,75 (3H, d, J =7 Hz, CHCH3)
klad thanol) 1 595, 1 460 , 1 445 , 1 090 , 0,83 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3)
1 025 , 75 >0, 705 0,90 až 2,00 (7H, m, CH2CH(CH3)n,
/—CH2
N )
ch2 }
2,10 až 3,00 (9H'
CHNHCH2CH2N )
CH2'^
3,05 až 5,5 (2H, široký, s, NH, OH)
4,75 (IH, d, J =4 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
201 až 203 3 255 , 2 960 , 2 600 , 1 56 5 , 0,75 (3H, d, J -6 Hz, снсн3)
(aceton) 1 450 , 1 060 , 1 020, 765, 0,84 (311, d, J = 7 Hz, CHCH3)
0,93 až 2,00 (7H, m, С_Н_2СН (CH3) ?,
700
Tabulka 4-B pokračování
NMR (ó ; CDCl^) (volná báze) ] j (dihydrochlorid)
Příklad Teplota tání číslo (°C) (dihydrochlorid)
253 až 253,5 (rozklad) (ethanol)
IČ:\KBr ' max
300, 2
590, 1
740, 700 (cm’1)
950,
445,
870 ,
095,
2,10 až 2,90 (9H, m,
700,
000,
CjjNHCH2CH2N ) ^CH2>
3,2 až 6, 4 (2H, široký s, NH, OH)
4,22 (1H, d, J = 7 II2 , CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
0,76 (3H, d, J =6 Hz, снсн3)
0,77 (3H, d, J = 6 Hz, chch3)
0,96 až 2 , 05 (11H, m, ch2ch2ch(ch
2,24 až 2,93
4,78 (1H
7,30
- - 3*2' /—CH2 CHjCH^ I )
CHNHCH2CH2CH2I< )
J = 4 Hz, CH-O) aromatické protony) (9H, m d, (5H, m,
264,5 až 266,5 3 280, 2 940, 2 870 , 2 670 , 0,76 (ЗН/ d, J =6 HZ, chch3)
(rozklad) (ethanol 2 590, 1 590, 1 435, 1 255, 0,78 (3H, d, J =6 HZ, chch3)
1 110, 1 095, 1 050, 735, 1,00 až 1, ,85 (7H, m, CH2CH2CH(CH3)2
700 ch2ch2Q )
2,24 až 2, ,88 (9H, m,
/сн2-\ 4
CHNHCH2CH2CH2rT o )
3,69 (4H, t, J = 5 Hz, /—Ctí2x vca> ·
4,76 (1H, d, J = 4 Hz, CH-O)
7,32 (5H, m, aromatické protony)
248 až 249 (rozklad) (ethanolkonc. kyselina chlorovodíková
3 310, 2 950, 2 680 , 2 510
1 590, 1 465, 1 445 , 1 110
1 050, 1 030, 740, 700
0,75 (3H, d, J = 6 Hz , chch3)
0,77 (3H, d, J = 6 Hz , chch3)
0,96 až 1, ,90 (7H, m, сн2сн2сн(сн3)2
ch2ch2n(ch3) 2
2,10 až 2, ,45 (2H, m, ch2n(ch3)2)
2,21 (6H, s, N (CH3) 2
2,45 až 2, ,87 (ЗН, m, CHNHCHJ
— —2
4,77 (1H, d, J = 4 Hz , CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
228 až 229 (rozklad) (ethanol-konc. kyselina chlorovodíková
3 320, 2 960, 2 870, 2 680, 0,76 (3H , d, J = 6 Hz, , CHCH3)
2 600, 2 480, 1 580, 1 445 , 0,79 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
1 350, 1 095, 1 020, 740, 0,98 1,58 (5H, m, CH2CH2CH(CH3)2
/—си2
700
Tabulka 4-В pokračování
Příklad Teplota tání lčj^ KBr (cm~l } NMR (δ; CDC13) (volná báze) nebo číslo (°C) max [«] θ (dihydrochlorid) (dihydrochlorid)
2,27 až 2,98 (9H, m, /CH2_
CHNHCH2CH2hď )
4,74 (1H, d, J= 4 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
242,5 až 244 (rozklad) (ethanol)
3 330 , 2 940, 2 880, 2 720
1 590 , 1 450, 1 100, 1 050
740 , 700
0,75 (3il, d, J —6 Ήζ, снсн3)
0,77 (3H, d, J = 6 Hz, chch3)
0,95 až 1,83 (15Н, m, CJ^CH^HÍCH^
^-сн2~сн2
2,36 až 2,88 ch2ch2n i (9H m,
CHN HCH2CH2CH2N^Cb2 Ί
4,77 (1H, d, J -4 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
(3H, (3H,
236 až 238 3 330, 2 940, 2 670 , 2 540, 0,64
(rozklad) 1 575, 1 440, 1 280 , 1 135, 0,79
(isopropanol -
voda) 1 075, 1 035, 950, 745 0,86
d, až 1,88
J = 6 Hz, CHCH3)
J =6 Hz, CHCH3) (11H, m, CH2CH(CH3)2
J—
Ctí2CH 2N j>CH2 ch2
2,12 až 2,54 (6H, m
CH2N \сн2?
2,29 (3H, s,
2,54 až 3,04 (3H, m, CHNHCHp
5,05 (1H, d, J = 3 Hz, CH-O)
6,92 až 7,28, 7,40 až 7,64 (4H, m, arom. protony)
255 až 256 (rozklad) (90% ethanol)
3 280, 2 930, 2 680, 2 540
1 600, 1 440, 1 075, 785,
755, 00
(3H, d, (3H, d, až 1,86
J = 6 Hz,
J =6'Hz, (11H, m,
CHCH3) снсн3)
CH2CH(CH3)2,
ČH2CH2
2,08
2,56
Í1H,
7,34
CHNHCH2) 4,77 až 2,96 d, J = 4 Hz, CH-O) 6,84 až (4H, m, aromatické protony)
Tabulka 4-B pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C)
NMR ( δ; CDC13)(volná báze) nebo [o] D (dihydrochlorid) <cra_1) (dihydrochlorid)
240 až 243 (roz- 3 300, 2 940, 2 680, 2 550
klad) (ethanol) 1 590, 1 450, 1 045, 780,
705
až 2,84 (3H, d, (3H, d, až 1,76
(IH, d, J = 7 HZ, CH-O) až 7,28 (4H, m, aromatické
J = 7 Hz, CHCH3) J = 7 Hz, CHCH3) (11H, m, Cí^CHÍCH^ 2,
CH2CH2N CH2 )
OH, ro ~
ОДМНСН2СН2СН2Л1^ ) ) protony)
257 až 259 (rozklad) (ethanol-voda)
3 400, 3 340, 2 950 , 2 680,
1 430, 1 080, 850, 805, 760
0,72 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
0,82 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
0,88 až 1,84 (11H, m, CH2CH(CH3)2, /—CJ^ ch2ch2n CH2)
CHÍ^ ’
2,10 až 2,54 (6H, m, СиИ2 J >
2,56 až 2,90 (3H, m, CHNHCH2)
4,76 (IH, d, J = 4 Hz, CH-O)
6,92 až 7,32 (4H, m, aromatické protony)
243 až 246 (roz- 3 420, 3 300, 2 940 , 2 860, 0,76 (3H, d, J = 7
klad) (ethanol) 2 740, 1 605, 1 570 , 1 445, 0,83 (3H, d, J = 7
1 425, 1 045, 955, 810, , 795 1,02 až 1, Г 84 (UH,
Hz, chch3)
Hz/ chch3) m, CH2CH(CH3)2, /-ензх 'Wca!!Z>> ch2^ ' —CH3) široký s, OH, NH) d, J = 7 Hz, CH-O) až 7,36 (4H, m, aromatické ch2ch2n (9H, m, /Ctí2 chnhch2ch2ch2n^
2,31
2,08 až 2,88 (3H,
8,12
4,19
6,92 (2H, (IH, protony)
Referenční příklad 1
2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-on
К směsi 83,61 g (320 mmol) 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methylpentanové kyseliny a 320 ml benzenu se přidá 34,8 ml (480 mmol) thionylchloridu a směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu se oddestilují za sníženého tlaku, к zbytku se přidá 320 ml benzenu, který se pak oddestiluje a odparek se rozpustí ve 480 ml čerstvého benzenu. К roztoku se okamžitě přidá 106, 7 g (800 mmol) bezvodého chloridu hlinitého a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 700 ml vody s ledem, vodná vrstva-se extrahuje 200 ml benzenu, po promytí nejprve vodou a pak vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného se spojené organické vrstvy vysuší síranem sodným a dopaří se za sníženého tlaku. Zbytek se za pomocí ethanolu přivede ke krystalizaci. Krystaly se za záhřevu rozpustí v 80 ml ethanolu а к roztoku se přidá 160 ml hexanu. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se nejprve 240 ml směsi ethanolu a hexanu (1:2) a pak hexanem. Po vysušení na vzduchu se získá 74,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů. Výtěžek činí 73 %.
Referenční příklad 2 (1RS,2SR) -2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol a (1RS,2RS)-1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol
К roztoku 141,4 g (440 mmol) sloučeniny získané v referenčním příkladu 1 v 660 ml chloroformu a 440 ml kyseliny octové se za udržování reakční teploty pod 30 °C přidá během 3 hodiny 177 g (2,82 mol) natriumkyanborohydridu. Výsledná směs se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 1 litr chloroformu a 1,4 litru vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou, jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 142 g bílého krystalického materiálu, který se podrobí chromatografii na sloupci 2,8 kg silikagelu, za použití benzenu jako elučního činidla. Jako první frakce se vymyje 94,3 g (výtěžek 66 %) (1RS,2SR)-isomeru ve formě bílých krystalů, a pak 48,4 g (výtěžek 34 %) bílého krystalického (1RS,2RS)-isomeru.
Referenční příklad 3 (1RS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol
К suspenzi 72,3 g (225 mmol) 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-onu v 1 000 ml isopropanolu se přidá 125,6 g (615 mmol) isopropoxidu hlinitého. Směs se 6,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se isopropanol oddestiluje za sníženého tlaku а к zbytku se přidá 800 ml ethylacetátu a vodný roztok síranu sodného. Organická vrstva se oddekantuje a zbytek se promyje dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, organický roztok se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Po dvojnásobném překrystalování odparku z benzenu se získá 29,3 g (výtl/ek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční př .ad 4 (1RS,2SR)- mino-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol
80,0 g (247 mmol) (1RS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-olu se za Áhřevu na 50 °C rozpustí v 800 ml ethanolu а к roztoku se přidá směs 19,0 ml 85% hydře.in-hydrátu a 200 ml ethanolu. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí v .ledu a přidá se к ní 700 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Směs se $0 minut míchá při teplotě místnosti, pak se nerozpustné podíly odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny a promyjí se 140 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Promývací kapalina se přidá к filtrátu a z roztoku se za sníženého tlaku odpaří ethanol. Za chlazení ledem se přidá 570 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 43,2 g (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 5
4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)pentan-l-on
13,5 g (50 mmol) 2-brom-4-methyl-l-(4-methylfenyl)pentan-l-onu se důkladně smísí s 9,26 g (50 mmol) ftalimidu draselného, směs se 2 hodiny zahřívá na 160 °C, pak se ochladí a přidá se к ní 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se pomocí hexanu přivede ke krystalizaci a pak se překrystaluje z hexanu. Získá se 12,2 g (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 6 (1RS,2SR)-2-amino-l-fenylheptan-l-ol
Směs 15 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody a 20,1 g (60 mmol) 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-1-fenylheptanonu se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí 5% kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená bílá sraženina se izoluje sekantací, přidá se к ní 225 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytky vody se odstraní azeotropickou destilací s ethanolem. Z odparku se zpracováním hexanem získá 14,5 g (výtěžek 100 %) 2-amino-1-fenylheptan-l-on-hydrochlorid.
К ochlazenému roztoku 13,1 g tohoto aminoketon-hydrochloridu ve 130 ml. methanolu se po částech za udržování reakční teploty pod 15 °C přidá 1,53 g (40 mmol) natriumborohydridu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. К odpraku se přidá chloroform a voda. Směs se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem, spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku. Bílý pevný zbytek poskytne po překrystalování z hexanu 7,95 g (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 7 (1RS,2RS)-2-amino-l-fenylheptan-l-ol
К 4,15 g (20 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-l-fenylheptan-l-olu se přidá 10 ml acetanhydridu a směs se 10 minut zahřívá na 70 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije do 100 ml vody, к níž byl přidán chloroform, а к směsi se postupně přidává vodný roztok hydroxidu sodného. Takto zalkalizovaný roztok se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Bezbarvý olejovitý zbytek se ochladí v ledu a přidá se к němu 20 ml thionylchloridu. Směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, pak se к ní po částech opatrně přidá 30 ml vody, výsledná směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se к ní voda. Reakční směs se promyje etherem, vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se třikrát extrahuje chloroformem, organický roztok se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Bílý krystalický zbytek poskytne po překrystalování z hexanu 2,73 g (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 8 (1RS,2SR)-2-amino-1-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentan-l-ol
8,72 g (37,1 mmol) 2-hydroxyimino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentan-l-onu se rozpustí v 88 ml kyseliny octové, к roztoku se přidá 0,87 g 5% paladia na uhlí a směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě 80 °C až do spotřebování trojnásobného molárního množství vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se kyselina octová odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 80 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se promyje dvakrát 30 ml etheru a vodná vrstva se zalkalizuje 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Zalkalizováná vodná vrstva se třikrát extrahuje chloroformem, extrakty se spojí a jednou se promyjí roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 6,80 g mírně nažloutlých krystalů, které po překrystalování z benzenu a hexanu poskytnou 5,24 g (výtěžek 63 l) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé krystalické látky.
V následující tabulce 5 jsou uvedeny struktury, teploty tání a způsoby syntézy aminoalkoholů, které se používají jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto výchozí materiály se připravují za použití metod ilustrovaných výše uvedených referenčními příklady. Tyto metody jsou v následující tabulce označovány velkými písmeny s nálsedujícími význami:
Metoda A referenční příklady 1, 2 a
Metoda В referenční příklady 1 a 6
Metoda C referenční příklad 7
Metoda D referenční příklad 8
Metoda E referenční příklady 5, 3a
Metoda F referenční příklady 5, 2a
T a b u 1 к a 5
X R1 Konfigurace teplota tání (°C) nebo/a w D Metoda
H “<CH2>2CH3 2RS,2SR 66 až 66,5 A
H - (CH?)2CH3 LRS,2RS 68,5 až 69 A
H -(CH2)2CH3 l.RS,2SR 72,5 až 74 A
H -(CH2)3CH3 1RS,2RS 74 až 75 A
II -(CH2i4CH3 1RS,2SR 67,5 až 68,5 В
H -(CH2)4CII3 1RS,2RS 75 až 77 c
H -(CH2)5CH3 1RS,2SR 79 až 80 A
H -(CH2)5CH3 lRS,2Rtí 61 až 62 A '
H -(CH2)7CH3 CH0 1RS,2SR 77 až 78 D
H / 3 -CH ^CH3 CI13 1RS,2SR 103 až 104,5 A
H -CH 1RS,2RS 60 až 62 A
Tabulka 5 pokračování
Konfigurace teplota tání (°C)
Metoda nebo/a
Í«]D
CHs 3 -CH-CH
1RS,2SR až 83
1RS,2RS až 73
1R,2S
70 až 71 A
[“] D3 _38'9°
(c = 1,0, ethanol)
CHs 3 -CH-CH
CH3
1S,2R až 71 A [«I“ +39,0° (c = 1,0, ethanol)
CH-
у/ 3 -CH-CH 1S,2S 65 až 66 A
^CH3 [«] 33 -10,3°
(c = 1,0, ethanol)
CH3
-CH-CH 1R,2R 65 až 66 A
z CH3 W 23 +10,3°
(c = 1,0, ethanol)
CH-
H / 3 -(CH2)2CH 1RS,2SR ^ch3 92 až 93
1RS,2RS až 76
2-CH3
CH2CH
1RS,2SR až 65 3 CH3
-CH-CH 1 \ CH3 CH3
1RS,2SR až 78 з-сн3
-CH2CH
CH3 CH3
1RS,2RS olej
X R^ Konfigurace teplota tání (°C) Metoda nebo/a . HD
Tabulka 5 pokračování
4~CH 3 CH, 3 -CH0CH CH3 1RS,2SR 75 až 76 D
4-CH3 CK3 -CH2CH 1RS,2RS 67,5 < až 68,5 E
^CH3
4-OCH3 CH3 -CH2CH 1RS,2SR 80 až 82 D
^CH3
4-F CH3 -CH,CÍI 2 ^CH3 1RS,2SR olej D
4-F снэ Xх 3 -CH-CH CH3 1RS,2RS olej E
4-C1 CH^ / 3 -CH^CH^ 1RS,2SR 95 až 97 F
^CH3
4-C1 CH3 CH2CH ^СНз 1RS,2RS 68 až 71 F
Referenční příklad 9 (4RS,5SR)-4- (3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Směs 1,17 g (5 mmol) (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-onu £teplota tání 111 až 112 °C; připraven z (1RS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l-olu známým způsobem (Μ. E. Dyen a D. Swern: Chem. Rev., 67, 197 (1967) j] , 1,49 g (7,5 mmol) 1-(3-chlorpropyl)piperidin-hydrochoridu, 2,07 g (15 mmol) práškového bezvodého uhličitanu draselného a 15 ml mcthylethylketonu se za míchání 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se nerozpustný materiál odfiltruje promyje se methylethylketonem. Promývací kapaliny se spojí s filtrátem a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 35 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (výtěžek 85 %) olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby aminoalkoholů obecného vzorce I /R2 Xr3 (I) ve kterém
    X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom vodíku nebo halogenu,
    R| představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, r2 a R3 bu3 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R2 a Rg společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný kruh, který může obsahovat ještě atom kyslíku,
    R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a .
    má hodnotu 2 nebo 3 a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém RR4' R5 a
    X mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) znamená atom halogenu nebo tosyloxyskupinu a mají shora uvedený význam, ve kterém
    Y r2, R^ a n načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, reakcí s příslušným alkyl-tosylátem zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R4 nebo/a se do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená atom vodíku, acylací a následující redukcí acylového zbytku zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R5, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Rp R2, R3, R4 a n mají význam jako v bodu 1 a R5 znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II“ ve kterém
    X, Rx a R4 ve kterém r2, R3 a n
    Y' (II') mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) , mají shora uvedený význam a znamená atom halogenu, načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, reakcí s příslušným alkyl-tosylátem zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R^ a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
CS856904A 1984-09-28 1985-09-26 Process for preparing aminoalcohols CS264332B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59203623A JPS6183147A (ja) 1984-09-28 1984-09-28 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS690485A2 CS690485A2 (en) 1988-11-15
CS264332B2 true CS264332B2 (en) 1989-07-12

Family

ID=16477107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856904A CS264332B2 (en) 1984-09-28 1985-09-26 Process for preparing aminoalcohols

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0177245B1 (cs)
JP (1) JPS6183147A (cs)
KR (1) KR910002671B1 (cs)
AR (1) AR242776A1 (cs)
AT (1) ATE62480T1 (cs)
AU (1) AU578737B2 (cs)
BR (1) BR8504879A (cs)
CA (1) CA1260467A (cs)
CS (1) CS264332B2 (cs)
DE (1) DE3582466D1 (cs)
DK (1) DK167117B1 (cs)
ES (1) ES8706610A1 (cs)
HU (1) HU199774B (cs)
IN (1) IN162767B (cs)
MX (1) MX162733A (cs)
MY (1) MY102921A (cs)
NZ (1) NZ213628A (cs)
PH (1) PH21169A (cs)
RO (1) RO93388B (cs)
SU (1) SU1433409A3 (cs)
ZA (1) ZA857449B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219124A (en) * 1986-02-01 1990-04-26 Nippon Chemiphar Co Alkylene diamine derivatives and pharmaceutical and insecticidal compositions thereof
US5070196A (en) * 1986-02-01 1991-12-03 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Alkylenediamine derivatives
JPH0314562A (ja) * 1988-04-11 1991-01-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
AU2159692A (en) * 1991-06-06 1993-01-12 G.D. Searle & Co. N-(arylethyl)-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders
IT1271623B (it) * 1994-03-21 1997-06-04 Lifegroup Spa N-acilderivati di aminoalcoli con acidi monocarbossilici e bicarbossilici con attivita' neuroprotettiva nelle patologie neurologiche correlate ad eccitotossicita'
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2600217A (en) * 1948-06-22 1952-06-10 American Cyanamid Co Diaryl-hydroxyalkyl-diamino compounds and preparation thereof
US3092636A (en) * 1959-10-21 1963-06-04 Upjohn Co Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3517000A (en) * 1968-08-08 1970-06-23 American Home Prod Alpha-aminomethyl benzyl alcohols
FR2370472A2 (fr) * 1976-11-10 1978-06-09 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
JPS6183170A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規な1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA857449B (en) 1986-06-25
DK439285D0 (da) 1985-09-27
MX162733A (es) 1991-06-24
AU4768985A (en) 1986-04-10
ES547283A0 (es) 1987-07-01
BR8504879A (pt) 1986-07-22
EP0177245A3 (en) 1987-07-01
KR860002450A (ko) 1986-04-26
AU578737B2 (en) 1988-11-03
DK167117B1 (da) 1993-08-30
JPS6183147A (ja) 1986-04-26
DE3582466D1 (de) 1991-05-16
DK439285A (da) 1986-03-29
MY102921A (en) 1993-03-31
RO93388B (ro) 1988-01-03
JPH0517900B2 (cs) 1993-03-10
AR242776A1 (es) 1993-05-31
SU1433409A3 (ru) 1988-10-23
ES8706610A1 (es) 1987-07-01
CA1260467A (en) 1989-09-26
ATE62480T1 (de) 1991-04-15
RO93388A (ro) 1987-12-31
EP0177245A2 (en) 1986-04-09
HU199774B (en) 1990-03-28
PH21169A (en) 1987-08-07
IN162767B (cs) 1988-07-09
NZ213628A (en) 1989-03-29
KR910002671B1 (ko) 1991-05-03
HUT40613A (en) 1987-01-28
EP0177245B1 (en) 1991-04-10
CS690485A2 (en) 1988-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0026848B1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
US4822818A (en) Bicycle compounds, their production and use
FI69839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
JP4918486B2 (ja) 苦痛、うつ病及び(又は)不安障害の治療に使用するための飽和及び不飽和3−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類
US4644063A (en) 1,3-oxazolidine-2-one derivatives
CS264332B2 (en) Process for preparing aminoalcohols
DE69019293T2 (de) Naphthyloxazolidon-Derivate.
EP0983238B1 (en) Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
FI77224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
US4077999A (en) Novel oxime ethers
JPS6214545B2 (cs)
FI98456C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi
EP0724578A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
US5250546A (en) Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
DE69311545T2 (de) Tetrahydrophthalimid derivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, verfahren zur herstellung beider sowie diese als wirksame bestandteile enthaltende herbizide
JP2009504648A (ja) ピペラジン誘導体
NO840241L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-((fenetyl)-5-((3,4-metylendioksy)-alfa-hydroksylbenzyl)pyrrolidiner
US5286752A (en) Antiarrhythmic diarylamidines
JPH0481990B2 (cs)
EP0312245A2 (en) Polycyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof
DK141117B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller syreadditionssalte deraf.
JPH0160026B2 (cs)
JPS60214781A (ja) ピペラジン及びホモピペラジンの置換された1−(4−アミノ−6,7−ジアルコキシ−キナゾリニル)−4−シクロクロヘキセニル誘導体