CS264332B2 - Process for preparing aminoalcohols - Google Patents
Process for preparing aminoalcohols Download PDFInfo
- Publication number
- CS264332B2 CS264332B2 CS856904A CS690485A CS264332B2 CS 264332 B2 CS264332 B2 CS 264332B2 CS 856904 A CS856904 A CS 856904A CS 690485 A CS690485 A CS 690485A CS 264332 B2 CS264332 B2 CS 264332B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- dihydrochloride
- formula
- ethanol
- Prior art date
Links
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl tosylate Chemical compound 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 37
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 12
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGXQUPHUEHQFAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-1-phenylhexan-1-ol Chemical compound CC(C)CCC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 YGXQUPHUEHQFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGMIQSDDNRUWIT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)hexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCCN1CCCCC1 MGMIQSDDNRUWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- SDYXODSEASLJNV-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-5-methyl-1-phenyl-n-(3-piperidin-1-ylpropyl)hexan-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(OC)C(CCC(C)C)NCCCN1CCCCC1 SDYXODSEASLJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVHSUIUSFUMVAW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-4-methyl-1-phenylpentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 FVHSUIUSFUMVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGAHMUDUSCPNST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylheptan-1-ol Chemical compound CCCCCC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 GGAHMUDUSCPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049095 Decerebration Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KIJFSVUDMAGILL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 KIJFSVUDMAGILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCLGISIUEWWUQM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 OCLGISIUEWWUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZWKCHODDFMFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 KUZWKCHODDFMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJAJFENKGAOTEI-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-5-methyl-1-phenyl-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)hexan-2-amine dihydrochloride Chemical compound CCOC(C1=CC=CC=C1)C(CCC(C)C)NCCCN2CCCCC2.Cl.Cl OJAJFENKGAOTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKXJUXOAORVNFO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)nonan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCCCCCC)NCCCN1CCCCC1 IKXJUXOAORVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYVMRESZCVMRAQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC)NCCCN1CCCCC1 GYVMRESZCVMRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECYUKJIPUMJJC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-oxo-1-phenylpentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RECYUKJIPUMJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJYARHUYNZEHFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azepan-1-yl)propylamino]-5-methyl-1-phenylhexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCCN1CCCCCC1 XJYARHUYNZEHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMEXRWYPENIDDD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propylamino]-4-methyl-1-phenylpentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCNC(CC(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 DMEXRWYPENIDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXZWKUADEUKAJE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propylamino]-5-methyl-1-phenylhexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCNC(CCC(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 ZXZWKUADEUKAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQLKFMRCULVASZ-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]-5-methyl-1-phenylhexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)N(CC)CCCN1CCCCC1 QQLKFMRCULVASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYJJECDUIVYHEW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)butan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(C(C)C)NCCCN1CCCCC1 HYJJECDUIVYHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRXESODDKWXJW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2-methylphenyl)-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=C(C)C=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 WDRXESODDKWXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGNUBTDDYHLXPW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC(C)=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 LGNUBTDDYHLXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMYHOQFOYAQQFT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(4-methylphenyl)-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(C)C=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 WMYHOQFOYAQQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMTRZHFYQDZCFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-1-phenylpentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCOCC1 FMTRZHFYQDZCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGTWEQCUBQCRBM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)hexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCN1CCCCC1 KGTWEQCUBQCRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMMZGPAGNAFPKR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)hexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCN1CCCC1 KMMZGPAGNAFPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKRSLHZSDCGGF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)hexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCCN1CCCCC1 HPKRSLHZSDCGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRFXKJVWGZBESN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)hexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCCN1CCCC1 QRFXKJVWGZBESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKZBREHBABLJLD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-1-phenylhexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)NCCCN1CCOCC1 BKZBREHBABLJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMRKMBWOALQZAU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[methyl(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]-1-phenylhexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CCCN(C)C(CCC(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 RMRKMBWOALQZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- ZDCOIAZVWJXPBG-AAYDIPMQSA-N (1s,2r)-4-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@H](CC(C)C)[C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCCCC1 ZDCOIAZVWJXPBG-AAYDIPMQSA-N 0.000 description 1
- ZDCOIAZVWJXPBG-TULUPMBKSA-N (1s,2s)-4-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N([C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCCCC1 ZDCOIAZVWJXPBG-TULUPMBKSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCCC1 OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNWMKNDQGFSJB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(C)NCCN1CCCCC1 LUNWMKNDQGFSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDMJLSPEBHFSB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)propan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(C)NCCN1CCCCC1 XSDMJLSPEBHFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMBRZYRBBWCOV-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(C)NCCN1CCCC1 IOMBRZYRBBWCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJQHGWFKZCJIO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)propan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(C)NCCN1CCCC1 SNJQHGWFKZCJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFUFWVZVRHHLU-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)decan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCCCCCCC)NCCCN1CCCCC1 RZFUFWVZVRHHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOSZIHTPMEZAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CC(C)C)C(O)=O)C(=O)C2=C1 RMOSZIHTPMEZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZLRFTUZRMSQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(C)NCCN1CCOCC1 NMZLRFTUZRMSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMZOMYMINZIBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethylamino)-1-phenylpropan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(C)NCCN1CCOCC1 MIMZOMYMINZIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEUNOWVAAWKKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 RVEUNOWVAAWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWWUOHWCYOMNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1-phenylpropan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 WVWWUOHWCYOMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLUSDYHESQENC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-1-(4-methylphenyl)-1-oxopentan-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VBLUSDYHESQENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- ZDPDXFMSJLMHEC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(N)CC(C)C)C=C1 ZDPDXFMSJLMHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLZTBHBIWHCJU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylheptan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 AWLZTBHBIWHCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJTHXZQVXLUYAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenyloctan-1-ol Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 QJTHXZQVXLUYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- YKNBLZQRSRTAOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-1-(4-methylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CC(C)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YKNBLZQRSRTAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPXFTCVIQBCRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C(CC(C)C)=NO)C=C1 OEPXFTCVIQBCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PIFNNGYNKRDQKI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropyl 4-methylbenzenesulfonate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCN1CCCCC1 PIFNNGYNKRDQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIWVKVHGXXRJC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCC1NC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 YAIWVKVHGXXRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNQQEIZMHNEKT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 SVNQQEIZMHNEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCBFARAFCPUBA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-2-(2-piperidin-1-ylethylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCN1CCCCC1 CUCBFARAFCPUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTEABPGGVSFKHB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCN1CCCC1 DTEABPGGVSFKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIZZSBAZWUGMC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCC1 PCIZZSBAZWUGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XVFJIDDRYOBEOG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2-(2-piperidin-1-ylethyl)hexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(CCC(C)C)CCN1CCCCC1 XVFJIDDRYOBEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMQJYHLIUACCG-UHFFFAOYSA-N 8-nitroindolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=C([N+](=O)[O-])C=C4C(=O)C3=NC2=C1 UFMQJYHLIUACCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100293276 Caenorhabditis elegans cra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLOVAXRWKHCZHG-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CCCCCCO Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCO SLOVAXRWKHCZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical class Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126136 compound 5i Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-AJKFJWDBSA-N domoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)\C=C\C=C(/C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-AJKFJWDBSA-N 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N domoic acid Natural products OC(=O)C(C)C=CC=C(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-OXYNIABMSA-N isodomoic acid D Natural products CC(C=C/C=C(/C)C1CNC(C1CC(=O)O)C(=O)O)C(=O)O VZFRNCSOCOPNDB-OXYNIABMSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000103 occipital bone Anatomy 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YDWYWZHLGPJBCO-UHFFFAOYSA-N pentan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCO YDWYWZHLGPJBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N tris maleate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)\C=C/C(O)=O POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká nových aminoalkoholů, zejména aminoalkoholů obecného vzorce 1 ve kterém R1 R3
V R5
znamená alkylovou skupinu s atomy uhlíku, atom vodíku (I) až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až nebo halogenu, představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- až kyslíku, sedmičlenný kruh, který může obsahovat ježte atom nezávisle na sobě atomy uhlíku a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až má hodnotu 2 nebo a jejich adičních solí s kyselinami.
V daiiém oboru panoval již delší dobu názor, že glutamová kyselina působí jako excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému vyšších živočichů a v neuromuskulárních spojích nižších živočichů Glutamata as a Neurotransinitter”, ed. G. D. Chiara a G. L. Gessa, Raven Pree, Wew York, 1981 a Η. M. Gerschenfeld, Physiol. Rev. , 53, 1 až 119 (1973) . Bylo rovněž popsáno, že dystrofie, rigidita, třesy, křeče apod. jsou vyvolávány aplikací kainové kyseliny, domoové kyseliny, chischalové kyseliny, ibotenové kyseliny apod., kteréžto kyseliny jsou mimořádně silnými antagonisty glutamové kyseliny u vyšších živočichů [oieny a spol., Brain Res. , 77 507 až 5.(2 (1974)] .
Je známo, že při procesu stárnutí podléhají centrální a periferní nervové systémy hypoergii za vzniku Parkinsonovy choroby, poruch motorického neuronu, demence, třesů, spinocerebrální degenerace apod. Existence těchto chorob se přisuzuje poruchám rovnováhy mezi excitačními nervy a inhibičními nervy (například rovnováhy mezi glutamovou kyselinou a GABA) v důsledku úbytku neuronů na určitých specifických místech nebo v důsledku celkové hypoergie nervových systémů ^Toshishige Hirai, Shinkei Sbimpo, 17, 69 (1973)J .
V souladu s tím, co bylo řečeno výše, jsou léčiva, která mohou selektivně blokovat glutamovou kyselinu, užitečná к léčbě neuropatie к níž nejčastěji ve stáří dochází, a která se projevuje například závratí, bolestmi v ramenuím kloubu, křečemi, třesy apod., jež jsou vesměs zapříčiněny poruchami rovnováhy nervových systémů nebo svalovou hyperstenií.
Glutamová kyselina rovněž působí jako excitační neurotransmiter pro neuromoskulární spoje hmyzu. Sloučeniny schopné blokovat glutamovou kyselinu jsou tedy také vhodné pro zemědělské aplikace, protože jsou schooné brzdit a zeslabovat aktivitu hmyzu [^Morifusa Eto, Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983)J .
Nyní bylo zjištěno, že aminoalkoholy shora uvedeného obecného vzorce I vynikajícím způsobem blokují glutamovou kyselinu a vykazují výtečné nervově podmíněné svalově relaxační účinky, tj. potlačují rigiditu a vykazují uvolňující účinek na anemických jedincích s rigiditou po decerebraci.
Tyto skutečnosti svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné к léčbě poruch zahrnujících spastickou paralýzu a rigiditu a očekává se, že tyto sloučeniny budou potlačovat nebo uvolňovat dyskinesi, athetosu, myoklonus; tik, třesy, dystonii a balismus.
Jsou známy některé sloučeniny strukturně podobné sloučeninám podle vynálezu. Těmito známými sloučeninami jsou 2-(2-dimethylaminoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol [sv. Zikolova a L. Zhelyazkov, Tr. Nauchno-Izsled. Inst. Farm. 3, 14 až 19 (1961) (CA, 61, 9 485b)], 1-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)propan-l-ol a l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)propan-l-ol ’[ibid., Z. Zhelyazkov, A. Georgiev, Sv. Zikolova, P. Manolov, L. Daleva a M. Kazandzhiev, Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Fárm. Inst., 1972, 7, 33 až 53 (CA, 79, 27 099g) a L. Daleva, P. Manolov, Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst., 1972, 7, 229 až 240 (CA, 79, 27 213g)] a 2-(2-morfolinoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol Esv. Zikolova a L. Zhelyazkov, Farmatsiya, 14, (5), 16 až 21 (1964) (CA, 62, 13 135g)j . Shora uvedené publikace se však nezmiňují o tom, že by tyto známé sloučeniny měly blokující účinky na glutamovou kyselinu. Pokusy prováděné autory tohoto vynálezu ukázaly, že zmíněné sloučeniny v porovnání se sloučeninami podle vynálezu mají co do blokování glutamové kyseliny a co do své účinnosti na potlačování a uvolňování rigidity pouze okrajový význam.
Vynález popisuje nové aminoalkoholy shora uvedené obecného vzorce I, které vynikajícím způsobem blokují glutamovou kyselinu a potlačují a uvolňují rigiditu, a které lze tedy úspěšně používat jako léčiva.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
а X mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ^R2
Y-ÍCH2)n-l<
^R3 (III) ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo tosyloxyskupinu a
R2, R^ a n mají shora uvedený význam, načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená atom vodíku, reakcí s příslušným alkyl-tosylátem zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu nebo/a se do získané sloučeniny obecného vzorce í, kde R^ znamená atom vodíku, асуlácí a následující redukcí acylového zbytku zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R5, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí při teplotě 50 až 150 °C. Tuto reakci je možno uskutečnit v nepřítomnosti rozpouštědla za normálních podmínek, inertní rozpouštědlo však lze použít.
К výrobě sloučenin obecného vzorce I skupinu, lze shora připravený produkt, v i podle následujícího reakčního schématu:
v němž němž R.
znamená shora definovanou alkylovou představuje atom vodíku, alkylovat postupem
(Ia)
(IV)
(Ib)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu znamená R' alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R^, R2, R^, R$, X a n mají shora uvedený význam.
Tato reakce se uskutečňuje tak, že se na alkoxidový aniont sloučeniny obecného vzorce Ia působí sloučeninou obecného vzorce IV. Příslušný alkoxid se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce Ia s bází, jako s natriun-hydridem v organickém rozpouštědle, jako v benzenu či toluenu, při teplotě pohybující se od teploty místnosti do 150 °C.
К výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená shora definovanou alkylovou skupinu, lze shora připravený produkt, v němž představuje atom vodíku, acylovat a zavedenou acylovou skupinu pak redukovat. Tento postup ilustruje následující reakční schéma:
I /¾ асу láce
CH-CH-NH-(CH2)n-N --1
ď)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu znamená *Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rp R2, R^, X a n mají shora uvedený význam.
Shora zmíněná redukce se provádí za použití redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu či etheru, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla.
Aminoalkoholy shora uvedeného obecného vzorce I, připravené výše zmíněnými postupy, je možno běžným způsobem převádět na adiční soli s kyselinami. Mezi adiční soli použitelné ve smyslu vynálezu náležejí například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, p-toluensulfonáty, fumaráty citráty, maleáty, tartráty apod.
Každá ze sloučenin podle vynálezu zahrnuje příslušné stereoisomery, tj. erythro-formu (1RS,2SR) a threo-formu (1RS,2RS), a optické isomery (1R,2S), (1S,2R), (1R,2R) a (1S,2S).
Je pochopitelné, že tyto dva typy isomerů spadají do rozsahu vynálezu.
Následující sloučeniny jsou zvlášť typickými látkami obecného vzorce I podle vynálezu:
sloučenina 1: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 2: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 3: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 4: (1RS,2RS)-1-fenyl-2- (3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 5: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)heptan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 6: (1RS,2RS)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)heptan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 7: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)oktan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 8: (1RS,2RS)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)oktan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 9: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)nonan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 10: (1RS,2RS)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)nonan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 11: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)děkan-1-ol-dihydrochlorid sloučenina 12: (1RS, 2RS)-l-fenyl-2-(з-piperidinopropylamino)dekan-l-ol-dihydrochlorid sloučenina 13: ÚRS,2SR)-3-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)butan-1-ol-dihydrochlorid sloučenina 14;(1RS,2RS)-3-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)butan-l-ol-díhydrochlorid
| sloučenina 15: | ( Irs,2SR)-4-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 16; | (1RS,2R^-4-methyl-1-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-1-ol-dichydrochlorid |
| sloučenina 17: | (lR,2S)-4-methyl.-l-fenyl-2- (3-piper.?dinopropy.lamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 18: | (1S,2R)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 19: | (1S,2S)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-1-ol-dihydrochlori.d |
| sloučenina 20: | (1R,2R)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-o.l-dihydrochlorid |
| sl učenina 21; | (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 22: | (1RS, 2RS)-5-methyl-l-feny1-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 23: | (1RS, 2SR)-4-methyI-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropylamino)pentan-1-o1-dihydrochlorid |
| sloučenina 24: | (1RS,2RS)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropylamino)heptan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 25: | (1RS,2SR) -4-methyl-2-(3-morfolinopropylamino)-1-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 26: | (1RS,2RS)-4-methy1-2-(3-morfolinopropylamino)-1-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 27: | (1RS,2SR)-2-(3-dimethylaminopropylamino)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 28: | (1RS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropy.lamino)-4-methyl-1-fenylpěntan-1-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 29: | (1RS,2SR)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 30x | (1RS,2RS)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)pentan-1-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 31: | (1RS,2SR)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 32: | (1RS,2RS)-4-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pentan-l-ol-dlhydrochlorid |
| sloučenina 33: | (1RS t2SR)-4-methyl-2-[3-(perhydroazepin-l-yl)propylamino] -1-fenylpentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 34: | (1RS,2RS)-4-methyl-2-^3-(perhydroazepin-l-yl-) propylamino^J -1-fenylpenta.n-l- -ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 35: | (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 36: | (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-pyrrolidinopropyIamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 37: | (1RS,2SR)-5-methyl-2-(3-morfclinopropylamino)-1-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 38^ | (1RS,2RS)-5-methyl-2- (3-morfolinopropylamino)1-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 39: | (1RS,2SR)—2—(3-dimethylaminopropylamino)-5-methyl-l-fenylhexan-1-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 40: | (1RS,2RS)-2-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 41: | (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 42: | (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 43: | (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 44: | (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 45: | (1RS, 2SR)-5-methyl-2-[3-(perhydroazepin-1-yl)propylaminoj-1-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 46; | (1RS,2RS)-5-methyl-2-£3-(perhydroazepin-L-yl)propylaminoj-l-fenylhexan-l-ol- -dihydrochlorid |
| sloučenina 47: | (1RS,2SR)-4-methyl-l- (2-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 48: | (1RS,2RS)-4-methyl-l-(2-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 49: | (1RS,2SR)-4-methyl-l-(3-methylfeny1)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid * |
| sloučenina 50: | (1RS,2RS)-4-methyl-l-(3-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol -dihydrochlorid |
| sloučenina 51: | (1RS,2SR)-4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 52: | (1RS,2RS)-4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 53: | (1RS,2SR)-1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 54: | (1RS,2RS)-1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 5í>: | (1RS,2SR)-1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 56: | (1RS,2RS)-1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 57: | (1RS,2SR)-1-(4-chlorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 58: | (1RS,2RS)-1-(4-chlorfenyl)-4-methyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 59: | (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-methylether-dihydrochlorid |
| sloučenina 60: | (1RS,2RS)-5-methy]-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-methylether-dihydrochlorid |
| sloučenina 61: | (1RS,2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-ethylether- -dihydrochlorid |
| sloučenina 62: | (1RS,2RS)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-ethylether- -dihydrochlorid |
| sloučenina 63: | (1RS,2SR)-2-[methyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-1-fenylhexan-l-ol- -dihydrochlorid |
| sloučenina 64: | (1RS,2RS)-2-[methyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid |
| sloučenina 65: | (1RS,2SR)-2-£ethyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol- -dihydrochlorid |
| sloučenina 66: | (1RS,2RS)-2-[ethyl-(3-piperidinopropyl)aminoJ-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid. |
Byla zjišťována účinnost sloučenin obecného vzorce I co do blokování glutamové kyseliny, nervově podmíněných svalově relaxačních účinků (potlačování a uvolňování rigidity u anemických jedinců s rigiditou po decerebraci) a jejich toxicita. К srovnávacím účelům byly používány následující sloučeniny:
srovnávací látka 1: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(2-piperidinoethylamino)propan-1-ol-dihydrochlorid srovnávací látka 2: (1RS,2SR)-l-fenyl-2-(2-pyrrolidinoethylamino)propan-l-ol-dihydrochlorid srovn^’-^( látka 3: (1RS , 2SR)-2-(2-morfolinoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol-dihydrochlorid srovnávací látka 4: (1RS,2SR)-2-(2-dimethylaminoethylamino)-1-fenylpropan-l-ol-dihydrochlorid srovnávací látka 5: tolperison-hydrochlorid
Pokus 1
Účinnost na blokování glutamové kyseliny v neuromuskulárních spojích raka
Postupuje se podle metody, kterou popsali Ishida a spol.Г J. Physiol., 298, 301 až
319 (1980)] a Shinozaki a spol. [ Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49 až 58 (1981)]. Jako experimentální materiál se používají otevírače prvních kráčivých nohou raka. Neuromuskuiární preparát se udržuje v lázničce s fyziologickým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný 195 mmol, chlorid vápenatý 18 mmol, chlorid draselný 5,4 mmol, tris-maleátový pufr (pH7,5) 10 mmol, glukosa 11 mmol. Preparát se promývá při teplotě místnosti a konstantním průtoku, к intrabuněčnému záznamu změn potenciálu buněčné blány svalové buňky se do středové části svalového vlákna zavede skleněná mikroelektroda naplněná 3M roztokem chloridu draselného.
Blokující účinky testovaných sloučenin na glutamovou kyselinu se vyhodnocují na základě -4 snižování rychlosti depolarizace vyvolané aplikací 10 mol L-glutamové kyseliny do lázně, -4 jíž předchází pětiminutové ošetření roztokem testované sloučeniny (2x10 mol).
Dosažené výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Testovaná látka Blokování glutamové kyseliny (%) sloučeniny podle vynálezu
| 1 | 98 |
| 3 | 99 |
| 5 | 100 |
| 6 | 100 |
| 7 | 98 |
| 11 | 100 |
| 13 | 96 |
| 15 | 100 |
| 16 | 95 |
| 17 | 100 |
| 18 | 97 |
| 19 | 100 |
| 20 | 98 |
| 21 | 100 |
| 22 | 100 |
| 23 | 97 |
| 25 ‘ | 90 |
| 27 | 95 |
| 29 | 93 |
| 31 | 91 |
| 35 | 100 |
| 37 | 99 |
| 39 | 100 |
| 41 | 94 |
| 43 | 95 |
| 45 | 100 |
| 47 | 100 |
| 49 | 100 |
| 51 | 100 |
| 52 | 93 |
| 53 | 91 |
| 55 | 99 |
| 57 | 99 |
| 58 | 97 |
| 59 | 97 |
| 65 | 99 |
Blokování glutamové kyseliny (%)
Tabulka 1 pokračování
Testovaná látka sloučeniny podle vynálezu srovnávací látky až 50
Pokus 1
Účinnost na anemické jedince s rigiditou po decerebraci .
Pokusné anemické zvíře s rigiditou podecerebraci se připravuje v podstatě podle postupu, který popsali Fukuda a spol. [japan. J. Pharmacol., 24, 810 (1974)]. Samci krys (Wistar, tělesná hmotnost 270 až 350 g) se položí na záda a v etherové narkose se jim otevře krk. Po vypreparování trachey a arteria carotis communis se do trachey zavede kanyla, načež se i obou stranách podváže arteria carotis communis a jícen dvojitou ligaturou a přeřízne se. Týlová kost se pak navrtá tak, aby bylo možno otvorem podvázat dvojitou ligaturou centrálně uloženou arteria basilaris. Pokusné krysy mají po procitnutí z narkosy přední končetiny rigidní. Měření se provádí záznamem elektromyogryfické (EMG) odpovědi svalu přední končetiny (M. triceps brachii) krysy v rigidním stavu. Pulsy EMG se každých 10 sekund převádějí na souhrnné hodnoty a na záznamovém zařízení se zaznamenávají jako histogram.
Účinek každé z testovaných sloučeniny na rigiditu se vyjadřuje za pomoci stupně potlačení. Tento stupeň se vypočítá tak, že se nejprve za 10 minut po aplikaci testované sloučeniny (3 mg/kg) ve fyziologickém solném roztoku do stehenní žíly zvířete zjistí plocha snížené části EMG pulsu na histogramu a pak se provede výpočet podle následujícího vztahu:
stupeň potlačení (%) = --xlOO kde a = plocha EMG pulsu snížená v důsledku aplikace testované sloučeniny a
A = plocha EMG pulsu v případě, že testovaná látka nebyla podána (kontrola).
Výsledky dosažené při shora popsaném testu jsou uvedeny v následující tabulce 2
Tabulka 2
Testovaná látka
Stupeň potlačení (%) sloučeniny podle vynálezu
17.5
18.5
65,9
42,3
21.6
23.5
16,1
90.5
Tabulka 2 pokračování
Testovaná látka Stupeň potlačení (%) srovnávací látky
22,2
31,0
41,1
54,8
Pokus 3
Akutní toxicita
Akutní toxicita pro každou z testovaných sloučenin se zjišťuje za použití myších samců (ddN) jako pokusných zvířat. Testované sloučeniny se rozpustí ve fyziologickém solném roztoku a aplikují se do ocasní žíly. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Testovaná látka LD50 intravenosně)
| sloučeniny podle | |
| vynálezu | |
| 3 | 19,2 |
| 5 | 22,1 |
| 15 | 23,6 |
| 16 | 28,8 |
| 17 | 15,4 |
| 19 | 28,4 |
| 21 | 13,6 |
| 22 | 19,0 |
| 35 | 26,7 |
| 41 | 29,5 |
| 43 | 31,9 |
| 45 | 12,8 |
Vynález ilustrují následující příklady provedení a referenční příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném.směru neomezuje. Tvary signálů v NMR spektrech se v těchto příkladech označují následujícími zkratkami:
s - singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1 (1RS,2SR-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
Směs 415 mg (2 mmol) (1RS, 2SR) -2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l--olu a 324 mg (2 mmol)
1-(3-chlorpropyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po ochlazení se reakční směs za záhřevu rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení směsi se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí se ethanolem. Po překrystalování tohoto produktu z ethanolu se získá 0,27 g (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 266 až 267 °C.
| Tx \ KBr . -1. lC^max (cm )! | : 3 290 | , 2 945, 2,650, | 2 | 550, 1 590, 1 | 445, 1 285, | 1 130, | 1 090, | 950, |
| 735, | 700. | |||||||
| volná báze | ||||||||
| \v substanci L N max | . “Η (cm ) | ; 3 290, 2 930, | 2 | 860, 2 800, 1 | 605, 1 460, | 1 445, | 1 120, | 1 040 |
| 695. | ||||||||
| NMR (deuterochloroform | , hodnoty o ) ; o( | ,60.až 0,86 (6H, | m, CH(CH3)2) | , 0,86 | až 1,85 | (ГЗН |
m, CH2CH2CII(CH3)2, /—Ctí2\
CH2CH2N .Ctf2 ) '—CH£
2,12 až 2,88 (9H, m,
CHNCH2CH2Ctí2N \сн2—/
4,76 (1H, d, J = 4Hz, CH-O), 7,24 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 2 (1RS,2RS)-5-methyl-1-feny1-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-1-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 q (5 mmol) (LRS,2RS)-2-amino-5-methyl-l-fenYlhexan-l-olu a 0,81 g (5 mmol)
1-(3-chlorpropyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí za záhřevu v ethanolu а к roztoku se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zahustí a zbytek se krystaluje za pomoci ethanolu a hexanu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se směsí ethanolu a hexanu a pak se překrystalují ze směsi ethanolu a hexanu. Získá se 1,24 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 250 až 251 °C.
IČ^ шах <cin~ 1): 3 310' 2 950' 2 640' 1 590' 1 450' 1 050, 760, 700.
volná báze:
IČ^ тахЬйиПС1 (cm“1): 3 300 , 2 920 , 2 850 , 2 800 , 1 605 , 1 465, 1 445, 1 365, 1 155,
120, 1 040, 755, 695.
NMR M^*eťochloroform, hodnoty σ ): 0,68 až 0,92 (6H, m, CH(CH3) 2) , 0,92 až 1,81 (13H, m, сн2сн2сн(сн3)2, /—ctí2x ch2ch2n ;ch2 ~ сн/
2,14 až 2,94
4,22 (1H, d, (9H, m, CHNCH2CH2CH2N^ch \ protony).
Příklad 3 (1RS,2RS)-I-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)oktan-1-o1-dihydrochlorid
Směs 1,77 g (8 mmol) (1RS,2Rs)-2-amino-l-fenyloktan-l-olu a 1,29 g (8 mmol) l-(3-chlorpropyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se 3 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Reakční směs se za záhřevu rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá 0,67 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po přidání ethylacetátu se pak výsledná směs nechá stát. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se nejprve ethylacetátem a pak hexanem. Získá se 1,96 g (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 231 až 234 °C.
\ КВт —1 lC N max 3 310' 2 925' 2 700r 1 585' 1 450' 1 °55» 760' 700.
volná báze:
lC maxUbStanC1 (cm-1); 3 280, 2 920, 2 850, 2 800, 1 600, 1 465, 1 450, 1 345,
150, 1 120, 1 035, 755, 695.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 ): 0,68 až 1,02 (3H, m, CH2CH3), 1,02 až 1,09 (20H, m, (CH2)5CH3, CH2CH2N^ ^Ctí2
NH, OH ),
2,16 až 2,90 (9H, m, CHNCH2CH2Ctí2N
4,24 (1H, d, J = 8Hz, CH-O), 7,30 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 4 (1RS , 2SR) - 5-methyl-l-fenyl-2- (2-piperidinoet.hyl) hexan-1-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 g (5 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-5-ntěthyl-l-fenylhexan-l-olu a 0,74 g (5 mmol)
1-(2-chlorethyl)piperidinu se v dusíkové atmosféře roztaví při teplotě 70 °C a pak se 3 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje 2N louhem sodným a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml acetonu а к roztoku se přidá 0,74 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se acetonem a pak se překrystalují ze směsi 10 ml ethanolu a 2 ml etheru. Získá se 0,34 g (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 223 až 224 C.
950, 2 700, 2 470, 1
600, 1 450, 1 200, 1 050, 740, 700 volná báze:
iC ·) max (cm_1,! 3 180'
695. ·
940, 2 860, 2 820, 1
600,
445, 1 250, 1 105, 1 050, 760,
NMR (deuterochloroform, d, J
CHCH3)Z 1,00 až
Vch/*2
2,11 až 2,97 (9H, m, hodnoty δ ): 0,76 (3H, « 6Hz, CHCH3), 0,79 (3H, d, J = 6Hz,
1,77 (11H, m, CH2CH2CH(CH3)2, ^сц2--\ , chnch2ch2n£ ý /,
CH2—
4,73 (1Н, d, J = 4Hz, CH-O) , 7,30 (5H, in, aromatické protony).
Příklad 5 (1RS , 2SR)-5-methyl-l-feny1-2- (3-piperidinopropylamino) hexan-l-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 g (5 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l-olu a 0,81 g (5 mmol) 1-(3-chlorpropyl)piperidinu se v 10 ml benzenu 40 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zěthustí se za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu а к roztoku se přidají 2 ml 6N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a překrystalují se a ethanolu. Získá se 1,15 g (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících га rozkladu při 266 až 267 °C.
Příklad 6 (1RS, 2SR)-5-methy.1-1-feny1-2-(3~piperidinopropylamino)hexan-l-ol-dihydrochlorid
Směs 1,04 g (5 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l-olu, 2,00 g (6 mmol) 3-piperidinopropyl-tosylát-hydrochloridu a 1,05 g (12,5 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se к reakční směsi přidá 100 ml etheru, 50 ml vody a 5 ml 2N louhu sodného, a výsledná směs se důkladné protřepe. Etherická vrstva se oddělí, promyje se nejprve třikrát vodou a pak jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá 1,5 ml 6N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a překrystalují se z ethanolu, čímž se získá 0,73 g (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 266 až 267 °C.
Příklad7
Dihydrochlorid methyletheru (1RS,2SR)-5-me thyl-i-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-l-olu
К roztoku 1,66 g (5 mmol) (1RS,2SR)-5-rnethyl-l-ťenyl-2-(3-piperidinopropylamino)hexan-L-olu ve 25 ml toluenu se přidá 0,14 g (6 mmol) natriumhydridu a směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po přidání 1,12 g (6 mmol) methyl-tosylátu se reakční směs ještě další 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, promyje se dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 40 g neutrálního oxidu hlinitého za použití chloformu jako elučního činidla. Získá se 1,1 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve 20 ml acetonu. К tomuto roztoku se přidá 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalování ze směsi 10 ml acetonu a 0,2 ethanolu 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 138 až 141 °C. Výtěžek činí 21 % teorie.
KBr (cm-1): 3 360 , 2 940 , 2 640 , 1 570 , 1 450 , 1 120, 1 095, 1 060, 1010, 740, 695. N max volná báze:
V substa.'aci (cm4): 2 940 , 2 860, 2 810, 1 460, 1 445, 1 150, 1 120, 1 100, 695 .
V max
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ )í 0,70 až 0,96 (6H, m, CH(CH3)2), 1,00 až 1,70 (14H, m, (сн2)2сн(сн3)2,
CH2CH2N Jch2
V_CH£ až 2,76 (9H, m, СЦМСН2СН2СН21Ч^ J · /~СИ2х
2,OB
3,24 (3H, s, OCH3), 4,17 (1,4, d, J = 5Hz, CH-O) , 7,30 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 8 (1RS,2SR)-2-[ethyl-(3-piperidinopropyl)amino]-5-methyl-l-fenylhexan-l-ol-dihydrochlorid
К ochlazené směsi 821 mg (2,47 nunol) (1RS, 2SR)-5-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino) hexan-l-olu ve 36 ml etheru a 15 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se přikape benzenový roztok 0,21 g (2,7 mmol) acetylchloridu. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek po vyčištění chromatografii na sloupci silikagelu poskytne N-acetylovaný derivát výchozího materiálu (IČ I 620 cm ’
К ochlazenému roztoku této sloučeniny ve 12,4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,47 g lithiumaluminiumhydridu, reakční směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní к odstranění nadbytku lithiumaluminiumhydridu přidá za chlazení ethylacetát a výsledná směs se vylije do nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Organická vrstva se oddekantuje, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Odparek poskytne po vyčištění chromatografii na sloupci silikagelu, za použití směsi chloroformu a methanolu (25:1) jako elučního činidla, sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě volné báze. К ethynolickému roztoku této sloučeniny se přidá nadbytek 6N ethanolické kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se za pomocí etheru přivede ke krystalizaci a pak se překrystaluje ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Získá se 510 mg (výtěžek 48 %) 510 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě tání 190 až 193 °C.
ÍČ^ KBr β 400/ 2 950, 2 870, 2 660, 1 450, 1 420, 1 090, 1,050, 1 030, 735,
700.
volná báze:
IČ'ύ V subatancl (cm1): 2 940, 2 870, 2 820, 1 490, 1 465, 1 445, 1 380, 1 365, 1 345, ▼ max
155, 1 125, 1 065, 1 040, 760, 702.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ ): 0,80 (6H, d, J = 6Hz, CH(CH,)2), 1,02 (3H, t, J = 7Hz,
NCH2CH3), 1,10 až 1,82 (13H, m, (CH2)2CH(CH3)2, ‘ /—сЙ2к ch2ch2n JCH2 j '—ch2 '
1,90 až 2,94 (11H, m, /c—2~\
CHNCH2CH2CH2n5 2 )
I СНг-' ' сн2
4,76 (1H, d, J = 4Hz, CH-O), 5,40 (1H, široký s, OH), 7,04 až 7,46 (5H, m, aromatické protony).
Příklady 9 až 49
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 4 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 4-A. Fyzikální údaje pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 4-B.
I
Tabulka
4-A
Příklad
Číslo
Konfigurace
1RS
2SR
1RS,
2SR
1RS,
2RS lRSr
2SR
1RS,
2RS
1RS
2SR
1RS,
2SR
1RS,
2RS
1RS,
2SR
1RS,
2RS
1RS,
2SR
1RS
2RS
-ch2ch
O
O
O
O
O
4-C1
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
H
H
-ch2ch
-(ch2)2ch (ch2)2ch (CH2)4CH (CH2)3CH
-(CH2)4CH (CH2)3CH
Tabulka 4-A pokračování
Příklad
X, . Konfigurace
| 21 | 1RS | , 2SR |
| 22 | 1RS | , 2SR |
| 23 | 1RS | , 2RS |
| 24 | 1RS | , 2SR |
| 25 | 1RS | , 2RS |
| 26 | IR, | 2S |
| 27 | 1S, | 2R |
| 28 | 1S, | 2S |
| 29 | IR, | 2R |
| 30 | 1RS, | 2SR |
| 31 | 1RS, | 2RS |
| 32 | ÍRS,· | 2SR |
| 33 | 1RS, | 2RS |
| *1 | /R2 N 4 | R4 | R5 | X | n |
| -(CH2) 5CH3 | o | H | H | H | 3 |
| /CH3 -CH | o | H | H | H | 3 |
| /снз -CH '-CH3 | o | H | H | H | 3 |
| /CH3 -CH,CH 2 ^CH3 | o | H | * H | H | 3 |
| /CH3 -CH-CH ^CH3 | o | H | H | H | 3 |
| ^CH3 -CH-CH CH3 | o | H | H | H | 3 |
| CH- X 3 -CH-CH ^•CH3 | o | H | H | H | 3 |
| XCH3 -CH-CH 2 \ CH3 | o | H | H | H | 3 |
| ^CH3 -CH-CH ^CH3 | o' | H | H | . H | 3 |
| /CH3 -CH-CH -CH3 | H | H | H | 3 | |
| CH3 -CH-CH ^CH3 | c | H | H | H | 3 |
| CHs 3 -CH CH | Г~Л N 0 | H | H | H | 3 |
| -CH3 | |||||
| снэ 3 -CH-CH ^CH3 | r~\ N 0 \___/ | H | H | H | 3 |
Tabulka 4-A pokračování R1 R4 R5
X η
Příklad číslo
Konfigurace
1RS, 2SR
1RS, 2RS
1RS, 2SP.
1RS, 2RS
1RS, 2SR
1RS, 2RS
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2SR
1RS, 2.SR
X
-CH2CH CH3 CH3
| /снз | CH |
| -CH2CH N | |
| CH3 | |
| CH. X 3 -CH.CII CH3 | o |
| CH3 -CH2CH CH3 | o |
| /CH3 -CHOCH ^CH3 | d |
| /снз -CH.CH 2 | c |
| /-CH3 -(CH,) .Cil 2 2 \ CH3 | c |
| ch3 -<CH2>2CHť ~CH3 | N 0 |
| CH. X 3 -(CH2)2CH ^*CH3 | ^снз |
| N ’ ^CH3 | |
| С1Ц X 3 -(CH2) 2CII CH3 | d |
| снэ X 3 ~(CH2)2CH CH3 | o |
| CH. X 3 -CH2CH ^CH3 | o |
| CH. / 3 -CH2CH CH3 | o |
| H | H | H | 3 |
| H | H | H | 2 |
| H | H | H | 2 |
| II | H | H | 2 |
| H | H | H | 2 |
| H | H | H | 3 |
| H | H | H | 3 |
| H | H | H | 3 |
| H | H | H | 2 |
| H | H | H | 3 |
| H | H | 2“CH3 | 3 |
| H | H | 3-CH3 | 3 |
Tabulka 4-A pokračování
Příklad číslo
Konfigurace
R4 R5 X n . 1RS, 2RS
-CH2CH CH3 CH3
1RS, 2SR
-CH2CH
СИ
CH3
1RS, 2RS
CH3
CH3
H H 3’CH3 3
Η H 4“CH3 3
Η H 4“CH3 3
Tabulka 4-B
| Příklad | Teplota tání | 1С:0КВГ (cm1) |
| číslo | (°C) | v max ' ' |
| (dihydrochlorid) |
NMR (δ ; CDCip(volná báze) nebo [a] D (dihydrochlorid)
| 9 | 250 až 251 | 3 | 370, | 2 | 930, | 2 | 680, | 2 540, | 0,73 | (3H, | d, | J =6Hz, | СНСНЭ), |
| rozklad) (90% | 1 | 605, | 1 | 505, | 1 | 440, | 1 250, | 0,83 | (3H, | d, | J = 6 Hz, | CHCHJ , | |
| ethanol) | —3 | ||||||||||||
| ·' | 1 | 170, | 1 | 075, | 1 | 030, | 805 | 0,86 | až 1 | ,84 | (11H, m, | CH2CH(CH3) 2 |
/~сН2х
CH2CH2N CH2)
2,08 až 2,52
2,52 až 2,88 (3H,m, chnhch2)
4,7 4 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
6,66 až 6,90, 7,02 až 7,32 (4H, m, aromatické protony)
275 až 276 (rozklad) (ethanol-voda)
| 3 | 400, | 3 | 260, | 2 | 960, | 2 | 680 |
| 2 | 550, | 1 | 605, | 1 | 505, | 1 | 465 |
| 1 | 450, | 1 | 430, | 1 | 390, | 1 | 370 |
| 1 | 285, | 1 | 230, | 1 | 160, | 1 | 140 |
| 1 | 080, | 1 | 040, | 1 | 010, | 950, |
830, 810, 785, 700
0,71 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
0,82 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
0,89 až 1,85 (11H, m, CH2CH(CH3)2 ch2ch2n__ J^ch2
2,5 až 6,0 (2H, široký s, OH, NH)
2,57 až 2,92 (3H, m, CHNHCH,,)
4,77 (1H, d, J = 3 Hz, CH-O)
6,80 až 7,44 (4H, m, aromatické protcny
250 až 251 (rozklad (ethanol)
300, 2 940, 2 870, 2 640,
550, 1 605, 1 585, 1 450,
0,75 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
0,85 (3H, d, J =6 Hz, CHCH3)
Tabulka 4-В pokračování
Příklad Teplota tání ^AKBr (cm-^) NMR(5; CDCl^) (volná báze) nebo číslo (°C) * *max г i (dihydrochlorid) (dihydrochlorid) .
230,
155,
050,
835
0,92 až 1,81 (11H, m, CH2CH(CH3)2, /—cH2x ch2ch2n ca2) ^-си2 х
2,10 aŽ 2,86 (9H, m,
4,20
6,77 protony) /СН2-ч
CtíNHCH2CH2CH2N^ ))
J = 7 Hz, CH-O) (4H, m, aromatické (1H, d, až 7,44
278 až 279 (rozklad) (ethanol-voda)
| 3 400, | 3 260, | 2 940, | 2 880, | 0,71 | (ЗН, d, J =6 Hz | ||||
| 2 | 680, | 2 | 550, | 1 | 600, | 1 | 470, | 0,82 | (3H, d, J = 6.Hz |
| 1 | 445, | 1 | 390, | 1 | 370, | 1 | 140, | 0,84 | až 1,84 (11H, m |
| 1 | 085, | 1 | 040, | 1 | 015, |
r r
CH2CH2N C
CHCH3)
CHCH3)
CH9CH(CH3)2,
2,08 až 2,54 (6H, m,
)
2,54
4,77
7,27 až 2,91 d, m, (1H, (4H, (3H, m, CHNHCH2) J = 4Hz, CH-O) aromatické protony)
252 až 253 (rozklad) (ethanol)
| 3 400, | 3 | 230, | 2 | 950, | 2 | 700, | 0,76 | (3H, d, J « 6 Hz, | CHCH3) |
| 2 560, | 1 | 600, | 1 | 580, | 1 | 475, | 0,85 | (3H, d, J =6.Hz, | CHCH3) |
| 1,450, | 1 | 430, | 1 | 390, | 1 | 370, | 0,95 | až 1,77 (11H, m, | CH2CH(CH3)2 |
| 1 200, | 1 | 140, | 1 | 090, | /“*CH2x_ |
CH2CH2N ) '—ch2
2,10 až 2,82 (9H, m, chnhch2ch2ch2ů< )) ^ch2-/
4,20
7,28 (1H, d, (4H, m,
J =7. Hz, CH-O) aromatické protony)
| 256 až | 257 (roz- | 3 | 300, | 2 | 930, | 2 | 860, | 2 680, |
| klad) | (ethanol) | 2 | 550, | 1 | 600, | 1 | 445, | 1 400, |
| 1 | 350, | 1 | 285, | 1 | 200, | 1 135, | ||
| 1 | 090, | 1 | 065, | 1 | 010, | 950, |
700
0,68
0,98 až 0,98 (3H, m, CH2CH3) až 1,84 (22H, m, (CH9)7CH9, <~CH2X_
Ctí2CH2N JCH2 ) /СИ2А (6H, m, Ctí2*C ) ) ^CH2V
2,12 až 2,53
2,53 až 2,86 (3H, m, CHNCH2)
4,77 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
| 259 až | 261 (roz- | 3 300, | 2 940 | , 2 775, | 2 550 |
| klad) | (ethanol) | 1 585, | 1 445 | , 1 285, | 1 085 |
| 1 045, | 955, | 730, 705 |
ch2ch3) , (ch2)2ch3,
Tabulka 4-B pokračování
NMR (8; CDCip (volná báze) nebo [a] (dihydrochlorid)
Příklad Teplota tání číslo (°C)
223 až 227 (rozklad (ethanol-ether)
257 až 258 (rozklad) (methanol)
232 až 235 (rozklad) (ethanol-ethylacetát)
26; až 262 (rozklad) (ethanol)
238 až 241 (rozklad) (ethanol-ethylacetát) i-·1' (dihydrochlorid)
325,
450,
930,
050,
280,
590,
950, 720, 700
290,
445,
290,
550,
090,
700
330,
585,
680, 1
765, 700
590
940,
440,
930,
040,
650,
280,
640,
755, 695
550,
090,
585,
2,56 až 2 88 (3H, m, CHNHCH2)
4,10 (2H, široký s, NH, OH)
4,77 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
0,70
1,08 až 1,00 až 1,84 (3H, m, CH2CH3) (12H, m, (CH2)2CH3, /—CH2 CHjCHjN >H2 )
2,16 až 2,88 (9H,
CtíNHCH2CH2CH2N^Cy2A )
4,24
7,31
0,63
0,96 m, (1H, d, (5H, m, až 0,96 až 1,86
J =8 Hz, CH-O) aromatické protony) (3H, m, сн2сн3) (14H, m, (CH2)3CH3,
2,14 až 2,54 (6H, m, CH2N
m, CHNHCH2 , NH, OH)
J = 4 Hz, CH-O) aromatické protony)
2,54 až 2,91 (3H,
3,0 až 5,3 (2H, Široký s
4,78
7,30 (3H, m, CH2CH3) (14H, m, (CH2)3CH3 až 0,99 až 1,80 ch2ch2n ^CH2 ) СН/
2,13 až 2,86 (9H, m,
CHNHCtí2CH2CH2N^ )
J = 8 HZ, CH-O) aromatické protony)
0,62
0,99
4,24
7,30 (1H, d, (5H, m, (19H, m, (CH2)4CH3,
660,
290,
0,60
870, 2
445, 1
940,
590,
950, 750, 720, 700
2,12 až 2,87 (1H, d, (5H, m, chnhch2)
CH-O) aromatické protony) (3H, m,
J = 4.Hz
940, 2 690, 2 540,
445, 1 050, 760,
0,68
1,00 až 1,00 až 1,84 (3H, m, CH2CH3) (16H, m, (CH2)4CH3
Tabulka 4-B pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C) nebo (dihydrochlorid)
M d (dihydrochlorid)
210 až 212 (rozklad) (ethanol)
238 až 240 (rozklad) (ethanol)
MNR (<5; CDC13) (volná báze)
2,12 až 2,86 (9H,
CHNHCH2CH2CH2N^
253 až 255 (rozklad) (ethanol)
| 3,20 | (2H, široký s, OH, NH) | |||
| 4,25 | (1H, d, | J =8 Hz, CH-O) | ||
| 7,30 | (5H, m. | aromatické protony) | ||
| 3 280, 2 930, | 2 850, 2 670, | 0,68 | až 0,96 | (3H, m, CH2CH3) |
| 2 550, 1 585, | 1 445, 1 280, | 0,96 | až 1,86 | (20H, m, (CH2)5CH3, |
040,
955, 700 /—ctí2. CH2CH2N Cty, NH, OH) až 2,54 (
2,12
2,54
4,78
7,29 až 2,92 a, (1H, (5H, m, (6H, m, CH2N
290,
600,
060,
940,
445,
000,
750
670,
285,
700
555,
125,
0,87
1,17
700
270,
585,
930,
450,
650,
020,
520,
760, (3H, m, CHNHCH2) J = 4 Hz, CH-O) aromatické protony)
J = 7 Hz, CH(CH3)2) m, CH (CH3)2, (6H, až 1,92 (9H
CH2CH2N >ϋ2 J '—ch2 2,08 až 2,86 (9H, m,
CHNHCH2CH2Ctí2N^ ) > сц2
4,77 (1H, d, J = 5 Hz, CH-O)
7,00 až 7,45 (5H, m, aromatické protony) d, (3H , d, J = 7 Hz, CHCH3) (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3) až 1,95 (9H, m, CH(CH3)2, <-СЫ2.
Ctí2CH2N JCH2 )
0,92
0,96
1,17
2,04
4,32
7,00 protony) až 2,89 (9H, m, /СН2-д сдонснгСНгСНгК^ >) (1H, d, 2 až 7,45
J = 6 Hz, CH-O) (5H, m, aromatické
| 268 až 270 (roz- | 3 330 | , 2 | 945, | 2 870, | 2 680, | 0,71 | (3H, d, J =6 Hz, CHCH3) | |||
| klad) | (ethanol) | 2 | 560 | , i | 580, | 1 | 450, | 1 430, | 0,82 | (3H, d, J = 7 Hz,CHCH3) |
| 1 | 400 | , i | 370, | 1 | 285, | 1 145, | 0,86 | až 1,90 (11H, m, CH2CH(CH3)? | ||
| 1 | 090 | , i | 070, | 1 | 040, | 965, | ||||
| 955, | 755. | , 705 | CH2CH2N CH2J |
Tabulka 4-В pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C)
NMR (ó ; CDCip(volná báze) nebo
Ы & (dihydrochlorid) (dihydrochlorid)
IČ:·}
KBr max , -i (cm
2,16 až 2,52 (6H,
2,58 až 2,92 (3H, m, CHNHCH2)
4,10 (2H, široký s, NH, OH)
4,80 (1H, d, J =4 Hz, CH-O)
7,29 (5H, m, aromatické protony)
244 až 246 (roz- 3 klad) (ethanol- 2 -ethylácetát)
| 360 , | 3 | 030, | 2 | 940, | 2 | 870 |
| 680 , | 2 | 550, | 1 | 575, | ] | 480 |
| 450 , | 1 | 430, | 1 | 410, | 1 | 385 |
| 365, | 1 | 285, | 1 | 080, | 1 | 070 |
050, 960, 950, 760, 700
0,76 (3H, d, J =6'Hz, CHCHp
0,86 (3H, d, J =6'Hz, CHCH3)
1,04 až 1,84 (11H, m, CH2CH(CH3)2 ch2ch2n 4CH2 ) x—CH2 X
2,16 až 2,88 (9H, m, chnhch2ch2ch2n
4,23 (1H, d, J = 7 Hz, CH-O)
7,31 (5J, m, aromatické protony)
| 26 | 266 až 267 (roz- | 3 | 330 , | 2 | 940, | 2 | 870 | 660, | -24,9° (c = 0,62, methanol) | |
| klad) (ethanol) | 2 | 540 , | 1 | 605, | 1 | 445 | , 1 | 430, | ||
| 1 | 400, | 1 | 285, | 1 | 140 | , 1 | 090, | |||
| 1 | 065, | 1 | 030, | 960, | 945, | , 745, |
700
| 27 | 266 | až | 267 (roz- | 3 | 330, | 2 | 940, | 2 870 | , 2 | 660 , |
| klad) | (ethanol) | 2 | 540, | 1 | 605, | 1 445 | . i | 430 , | ||
| 1 | 400, | 1 | 285, | 1 140 | , 1 | 090, | ||||
| 1 | 065 , | ]. | 030, | 960, | 945, | , 745 | ||||
| 700 | ||||||||||
| Э o | 234 | 236 (roz- | 3 | 330 , | 2 | 950, | 2 700 | , 2 | 550, | |
| kJ+ | (ethanol- | 1 | 570 , | 1 | 450 , | 1 430 | , 1 | 390, | ||
| ylacetát) | ||||||||||
| 1 | 370 , | 1 | 280, | 1 200 | , i | 140, | ||||
| 1 | 080, | 1 | 045 , | 950, | 760, | , 700 | ||||
| 29 | 230 | až | 232 (roz- | 3 | 300, | 2 | 950, | 2 700 | , 2 | 550, |
| klad) | (ethano- | 1 | 570, | 1 | 450, | 1 430 | , 1 | 390, | ||
| -ethylacetat) | ||||||||||
| 1 | 3 70 , | 1 | 280, | 1 200 | , i | 140, | ||||
| 1 | 080 , | 1 | 045 , | 950, | 760, | , 700 | ||||
| 30 | 240 | až | 241 (roz- | 3 | 320, | 2 | 950, | 2 680 | , 1 | 595, |
| klad) | (ethanol) | 1 | 445, | 1 | 090, | 750, | 695 |
/ [«] [«] +25,3° +24,3°
D
0,71
0,82
0,88 (c = 0,60 (c = 0,60
-24,3° (3H,· d /ЗН, d (c (9H
0,60 methanol) methanol) (methanol) až 1,96 /—CH2
CH2CH2N I ) 4—cHž
Hz, chch3)
Hz, chch3) m, CH2CH(CH3)2,
Tabulka 4-B pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C)
NMR ( <5 ; CDC13) (volná báze) nebo [a] D (dihydrochlorid) (dihydrochlorid)
226,5 až 228,5 (rozklad) (ethanol-ethyl-acetát)
280,
450,
960,
040,
685, 1
760, 695
580,
2,04 až 2,95 (9H, m,
CHNHCtí2CH2CH2N^^ J )
3,13
4,02
7,29 (2H, (1H, (5H, •oký s, NH, OH)
J =4 Hz, CH-O) aromatické protony)
0,75
0,84
0,95 (3H, (3H, d, d, až 1,96 /--9¾ ctí2CH2i( | )
CH2
J =6 Hz, CHCH3) J = 6 Hz, CHCH3) ’ (9H, m, CH2CH(CH3)2,
2,00 až 2,88 (9H, m,
CtíNHCtj2CH2Ca2N^ J )
3,17
4,24
7,30 (2H, (1H, (5H, široký s, NH, OH) J = 7 Hz, CH-O) aromatické protony) d, m,
| 32 | 269 až | 270 (roz- | 3 | 275, | 2 | 940, | 2 | 665 | , 2 | 600, | 0,72 | (3H, | d, | J = 6 Hz |
| klad) | (ethanol) | 1 | 590, | 1 | 440, | 1 | 255 | , 1 | 110, | 0,83 | (3H, | d, | J = 6 Hz | |
| 1 | 090, | 1 | 045, | 755, | 705 | 0,88 | až 1,86 | (5H, m, |
Cfj2CH2N^l·) ) , CHCH3) , CHCH3)
CH2CH(CH3)2,
2,25 až 2,56 (6H, m,
250 až 252 (rozklad) (ethanol) /СИг-Л . сц2< θ >
CHNHCH2)
2,63 až 2,92 (3H,
3,0 až 4,6 (2H, široký s, NH, OH) m,
| 3,69 | (4H, | t, | J - 5 Hz, | /~СИ2\ , W’ | ||
| 4,79 | (1H, | d, | J =4 Hz, | CH-O) | ||
| 7,29 | (5H, | m, | aromatické protony) | |||
| 300, 2 950, 2 | 600, 1 580, | 0,76 | (3H, | d, | J =6.Hz, | CHCH3) |
| 450, 1 260, 1 | 110, 1 085, | 0,85 | (3H, | d, | J «6)Hz, | CHCH3) |
| 040, 760, 700 | 1,03 | až 1 | ,80 | (5H, m, | CH2CH(CH3)2, |
CH2CH2I^ o)
2,22 až 2,88 (9H, m,
CHNHCH2CH2CH2I<^ )
3,55 až 3,86 (4H, m, — CH +B>’
4,24 (1H, d, J =7 Hz, CH-O)
2,4 až 6,4 (2H, široký s, NH, OH)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
Tabulka 4-B pokračování
NMR (ó ; CDCl^) (volná báze) nebo
L^1d (dihydrochlorid)
Příklad Teplota tání číslo (°C)
Λ KBr . -1.
IČ=Y max (cm >
(dihydrochlorid)
| 255 až 256 (roz- | 3 | 300, | 2 | 960, | 2 | 760, | 2 645, | 0,64 až | 0,88 (6H, m, CH(CH3)2) |
| klad) (ethanol- | 2 | 510, | 1 | 590, | 1 | 455, | 1 430, | 0,88 až | 2,88 (12H, m, CHnCH(CIb)0 |
| -n-hexan) | 3 z | ||||||||
| 1 | 105, | 1 | 065, | 1 | 045 , | 755 , | CHNHCH2' | CH2CH2N, NH, OH) |
| 700 | 2,22 | (6H, | s, | N (CH3)2) |
| 4,81 | (1H, | d, | J = 4 Hz, CH-O) | |
| 7,29 | (5H, | m, | aromatické protony) |
| 243 až 244 (roz- | 3 | 300, | 2 960, | 2 670, | 1. 590 |
| klad) (ethanol~n-hexan) | 1 | 546, | 1 450, | 1 040, | 760 , |
| 700 |
0,68 až 0,96 (6H, m, CH(CH3)2) ],00 až 2,80 (12H, m, CH2CH(CH3)2, chnhch2ch2ch2, NH, OH)
2,20 (6H, S, N, (CH3)2)
4,24 (IH, d, J = 7 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
| 234 až 235 (roz- | 3 300, 2 960, | 2 720, 2 460 | ||
| klad) (ethanol-n-hexan) | 1 600, 705 , | 1 460, | 1 445 , | >50, |
0,64 až 0,88 (6H, m, CH(CH3)2)
0,88 až 1,76 (9H, m, ch2ch(ch3)2, /— CH2
N >H2) , 10
4,75
7,29 až 3,20 (11H, m, chnhch2ch2n \ , NH, OH) XCH2-/ (IH, d, J = 5 Hz, CH-O) (5H, m, aromatické protony)
| 238 až 239 (roz- | 3 | 270, | 2 | 955 , | 2 720, 2 | 480 , | 3,64 | až | 1,00 | (6H, | m, CH(CH3)2) |
| klad) (ethanol-n-hexan) | 1 | 560, | 1 | 550, | 1 445, 1 | 385 , | 1,00 | až | 1,76 | (9H, | m, CH2CH(CH3)9, |
| 1 | 055, | 1 | 0.1 0, | 760, 690 | cH2x \ | ||||||
| N CH2) x—CH2 | |||||||||||
| 2 , 10 | až | 2,90 | (9H, | m, |
chnhch2ch2n ) ) ^ch2->
3,34 (2H, široký s, NH, OH)
4,24 (IH, d, J = 7 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
| 236 a .37 (roz- | 3 | 290, | 2 | 960 | , 2 | 650 , | 2 460, | 0,75 | (3H, d, | J =7 Hz, CHCH3) |
| klad thanol) | 1 | 595, | 1 | 460 | , 1 | 445 , | 1 090 , | 0,83 | (3H, d, | J = 7 Hz, CHCH3) |
| 1 | 025 , | 75 | >0, | 705 | 0,90 | až 2,00 | (7H, m, CH2CH(CH3)n, | |||
| /—CH2 | ||||||||||
| N ) | ||||||||||
| ch2 } | ||||||||||
| 2,10 | až 3,00 | (9H' | ||||||||
| CHNHCH2CH2N ) | ||||||||||
| CH2'^ | ||||||||||
| 3,05 | až 5,5 | (2H, široký, s, NH, OH) | ||||||||
| 4,75 | (IH, d, | J =4 Hz, CH-O) | ||||||||
| 7,30 | (5H, m, | aromatické protony) | ||||||||
| 201 až 203 | 3 | 255 , | 2 | 960 | , 2 | 600 , | 1 56 5 , | 0,75 | (3H, d, | J -6 Hz, снсн3) |
| (aceton) | 1 | 450 , | 1 | 060 | , 1 | 020, | 765, | 0,84 | (311, d, | J = 7 Hz, CHCH3) |
0,93 až 2,00 (7H, m, С_Н_2СН (CH3) ?,
700
Tabulka 4-B pokračování
NMR (ó ; CDCl^) (volná báze) ] j (dihydrochlorid)
Příklad Teplota tání číslo (°C) (dihydrochlorid)
253 až 253,5 (rozklad) (ethanol)
IČ:\KBr ' max
300, 2
590, 1
740, 700 (cm’1)
950,
445,
870 ,
095,
2,10 až 2,90 (9H, m,
700,
000,
CjjNHCH2CH2N ) ^CH2>
| 3,2 až 6, | 4 (2H, široký s, NH, OH) | ||
| 4,22 | (1H, | d, | J = 7 II2 , CH-O) |
| 7,29 | (5H, | m, | aromatické protony) |
| 0,76 | (3H, | d, | J =6 Hz, снсн3) |
| 0,77 | (3H, | d, | J = 6 Hz, chch3) |
| 0,96 | až 2 | , 05 | (11H, m, ch2ch2ch(ch |
2,24 až 2,93
4,78 (1H
7,30
- - 3*2' /—CH2 CHjCH^ I )
CHNHCH2CH2CH2I< )
J = 4 Hz, CH-O) aromatické protony) (9H, m d, (5H, m,
| 264,5 až 266,5 | 3 | 280, | 2 | 940, | 2 | 870 , | 2 670 , | 0,76 | (ЗН/ | d, | J =6 | HZ, chch3) |
| (rozklad) (ethanol | 2 | 590, | 1 | 590, | 1 | 435, | 1 255, | 0,78 | (3H, | d, | J =6 | HZ, chch3) |
| 1 | 110, | 1 | 095, | 1 | 050, | 735, | 1,00 | až 1, | ,85 | (7H, | m, CH2CH2CH(CH3)2 | |
| 700 | ch2ch2Q ) | |||||||||||
| 2,24 | až 2, | ,88 | (9H, | m, |
/сн2-\ 4
CHNHCH2CH2CH2rT o )
3,69 (4H, t, J = 5 Hz, /—Ctí2x vca> ·
4,76 (1H, d, J = 4 Hz, CH-O)
7,32 (5H, m, aromatické protony)
248 až 249 (rozklad) (ethanolkonc. kyselina chlorovodíková
| 3 | 310, | 2 | 950, | 2 680 | , 2 | 510 |
| 1 | 590, | 1 | 465, | 1 445 | , 1 | 110 |
| 1 | 050, | 1 | 030, | 740, | 700 |
| 0,75 | (3H, | d, | J = 6 Hz | , chch3) |
| 0,77 | (3H, | d, | J = 6 Hz | , chch3) |
| 0,96 | až 1, | ,90 | (7H, m, | сн2сн2сн(сн3)2 |
| ch2ch2n(ch3) | 2 | |||
| 2,10 | až 2, | ,45 | (2H, m, | ch2n(ch3)2) |
| 2,21 | (6H, | s, | N (CH3) | 2 |
| 2,45 | až 2, | ,87 | (ЗН, m, | CHNHCHJ |
| — —2 | ||||
| 4,77 | (1H, | d, | J = 4 Hz | , CH-O) |
7,29 (5H, m, aromatické protony)
228 až 229 (rozklad) (ethanol-konc. kyselina chlorovodíková
| 3 | 320, | 2 | 960, | 2 | 870, | 2 680, | 0,76 | (3H | , d, J = 6 Hz, | , CHCH3) |
| 2 | 600, | 2 | 480, | 1 | 580, | 1 445 , | 0,79 | (3H, | d, J = 6 Hz, | CHCH3) |
| 1 | 350, | 1 | 095, | 1 | 020, | 740, | 0,98 | až | 1,58 (5H, m, | CH2CH2CH(CH3)2 |
/—си2
700
Tabulka 4-В pokračování
Příklad Teplota tání lčj^ KBr (cm~l } NMR (δ; CDC13) (volná báze) nebo číslo (°C) max [«] θ (dihydrochlorid) (dihydrochlorid)
2,27 až 2,98 (9H, m, /CH2_
CHNHCH2CH2hď )
4,74 (1H, d, J= 4 Hz, CH-O)
7,30 (5H, m, aromatické protony)
242,5 až 244 (rozklad) (ethanol)
| 3 330 | , 2 | 940, | 2 880, | 2 720 |
| 1 590 | , 1 | 450, | 1 100, | 1 050 |
| 740 , | 700 |
| 0,75 | (3il, d, | J —6 Ήζ, снсн3) |
| 0,77 | (3H, d, | J = 6 Hz, chch3) |
| 0,95 | až 1,83 | (15Н, m, CJ^CH^HÍCH^ |
| ^-сн2~сн2 | ||
| 2,36 | až 2,88 | ch2ch2n i (9H m, |
| CHN | HCH2CH2CH2N^Cb2 Ί | |
| 4,77 | (1H, d, | J -4 Hz, CH-O) |
| 7,30 | (5H, m, | aromatické protony) |
(3H, (3H,
| 236 až 238 | 3 | 330, | 2 | 940, | 2 670 | , 2 | 540, | 0,64 |
| (rozklad) | 1 | 575, | 1 | 440, | 1 280 | , 1 | 135, | 0,79 |
| (isopropanol - | ||||||||
| voda) | 1 | 075, | 1 | 035, | 950, | 745 | 0,86 |
d, až 1,88
J = 6 Hz, CHCH3)
J =6 Hz, CHCH3) (11H, m, CH2CH(CH3)2
J—
Ctí2CH 2N j>CH2 ch2
2,12 až 2,54 (6H, m
CH2N \сн2-У ?
2,29 (3H, s,
2,54 až 3,04 (3H, m, CHNHCHp
5,05 (1H, d, J = 3 Hz, CH-O)
6,92 až 7,28, 7,40 až 7,64 (4H, m, arom. protony)
255 až 256 (rozklad) (90% ethanol)
| 3 280, 2 930, | 2 680, | 2 540 |
| 1 600, 1 440, | 1 075, | 785, |
| 755, 00 |
(3H, d, (3H, d, až 1,86
J = 6 Hz,
J =6'Hz, (11H, m,
CHCH3) снсн3)
CH2CH(CH3)2,
ČH2CH2
2,08
2,56
Í1H,
7,34
CHNHCH2) 4,77 až 2,96 d, J = 4 Hz, CH-O) 6,84 až (4H, m, aromatické protony)
Tabulka 4-B pokračování
Příklad Teplota tání číslo (°C)
NMR ( δ; CDC13)(volná báze) nebo [o] D (dihydrochlorid) <cra_1) (dihydrochlorid)
| 240 až 243 (roz- | 3 300, | 2 940, | 2 680, | 2 550 | |
| klad) | (ethanol) | 1 590, | 1 450, | 1 045, | 780, |
| 705 |
až 2,84 (3H, d, (3H, d, až 1,76
(IH, d, J = 7 HZ, CH-O) až 7,28 (4H, m, aromatické
J = 7 Hz, CHCH3) J = 7 Hz, CHCH3) (11H, m, Cí^CHÍCH^ 2,
CH2CH2N CH2 )
OH, ro ~
ОДМНСН2СН2СН2Л1^ ) ) protony)
257 až 259 (rozklad) (ethanol-voda)
| 3 | 400, | 3 340, | 2 950 | , 2 680, |
| 1 | 430, | 1 080, | 850, | 805, 760 |
0,72 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
0,82 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3)
0,88 až 1,84 (11H, m, CH2CH(CH3)2, /—CJ^ ch2ch2n CH2)
CHÍ^ ’
2,10 až 2,54 (6H, m, Си^сИ2 J >
2,56 až 2,90 (3H, m, CHNHCH2)
4,76 (IH, d, J = 4 Hz, CH-O)
6,92 až 7,32 (4H, m, aromatické protony)
| 243 až 246 (roz- | 3 | 420, 3 | 300, | 2 940 | , 2 860, | 0,76 | (3H, | d, | J = 7 | |||
| klad) | (ethanol) | 2 | 740, 1 | 605, | 1 | 570 | , 1 | 445, | 0,83 | (3H, | d, | J = 7 |
| 1 | 425, 1 | 045, | 955, | 810, | , 795 | 1,02 | až 1, | Г 84 | (UH, |
Hz, chch3)
Hz/ chch3) m, CH2CH(CH3)2, /-ензх 'Wca!’ !Z>> ch2^ ' —CH3) široký s, OH, NH) d, J = 7 Hz, CH-O) až 7,36 (4H, m, aromatické ch2ch2n (9H, m, /Ctí2 chnhch2ch2ch2n^
2,31
2,08 až 2,88 (3H,
8,12
4,19
6,92 (2H, (IH, protony)
Referenční příklad 1
2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-on
К směsi 83,61 g (320 mmol) 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methylpentanové kyseliny a 320 ml benzenu se přidá 34,8 ml (480 mmol) thionylchloridu a směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu se oddestilují za sníženého tlaku, к zbytku se přidá 320 ml benzenu, který se pak oddestiluje a odparek se rozpustí ve 480 ml čerstvého benzenu. К roztoku se okamžitě přidá 106, 7 g (800 mmol) bezvodého chloridu hlinitého a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 700 ml vody s ledem, vodná vrstva-se extrahuje 200 ml benzenu, po promytí nejprve vodou a pak vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného se spojené organické vrstvy vysuší síranem sodným a dopaří se za sníženého tlaku. Zbytek se za pomocí ethanolu přivede ke krystalizaci. Krystaly se za záhřevu rozpustí v 80 ml ethanolu а к roztoku se přidá 160 ml hexanu. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se nejprve 240 ml směsi ethanolu a hexanu (1:2) a pak hexanem. Po vysušení na vzduchu se získá 74,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů. Výtěžek činí 73 %.
Referenční příklad 2 (1RS,2SR) -2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol a (1RS,2RS)-1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol
К roztoku 141,4 g (440 mmol) sloučeniny získané v referenčním příkladu 1 v 660 ml chloroformu a 440 ml kyseliny octové se za udržování reakční teploty pod 30 °C přidá během 3 hodiny 177 g (2,82 mol) natriumkyanborohydridu. Výsledná směs se ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 1 litr chloroformu a 1,4 litru vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou, jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 142 g bílého krystalického materiálu, který se podrobí chromatografii na sloupci 2,8 kg silikagelu, za použití benzenu jako elučního činidla. Jako první frakce se vymyje 94,3 g (výtěžek 66 %) (1RS,2SR)-isomeru ve formě bílých krystalů, a pak 48,4 g (výtěžek 34 %) bílého krystalického (1RS,2RS)-isomeru.
Referenční příklad 3 (1RS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol
К suspenzi 72,3 g (225 mmol) 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-onu v 1 000 ml isopropanolu se přidá 125,6 g (615 mmol) isopropoxidu hlinitého. Směs se 6,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se isopropanol oddestiluje za sníženého tlaku а к zbytku se přidá 800 ml ethylacetátu a vodný roztok síranu sodného. Organická vrstva se oddekantuje a zbytek se promyje dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, organický roztok se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Po dvojnásobném překrystalování odparku z benzenu se získá 29,3 g (výtl/ek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční př .ad 4 (1RS,2SR)- mino-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol
80,0 g (247 mmol) (1RS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-olu se za Áhřevu na 50 °C rozpustí v 800 ml ethanolu а к roztoku se přidá směs 19,0 ml 85% hydře.in-hydrátu a 200 ml ethanolu. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí v .ledu a přidá se к ní 700 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Směs se $0 minut míchá při teplotě místnosti, pak se nerozpustné podíly odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny a promyjí se 140 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Promývací kapalina se přidá к filtrátu a z roztoku se za sníženého tlaku odpaří ethanol. Za chlazení ledem se přidá 570 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 43,2 g (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 5
4-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)pentan-l-on
13,5 g (50 mmol) 2-brom-4-methyl-l-(4-methylfenyl)pentan-l-onu se důkladně smísí s 9,26 g (50 mmol) ftalimidu draselného, směs se 2 hodiny zahřívá na 160 °C, pak se ochladí a přidá se к ní 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se pomocí hexanu přivede ke krystalizaci a pak se překrystaluje z hexanu. Získá se 12,2 g (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 6 (1RS,2SR)-2-amino-l-fenylheptan-l-ol
Směs 15 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody a 20,1 g (60 mmol) 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-1-fenylheptanonu se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí 5% kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená bílá sraženina se izoluje sekantací, přidá se к ní 225 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytky vody se odstraní azeotropickou destilací s ethanolem. Z odparku se zpracováním hexanem získá 14,5 g (výtěžek 100 %) 2-amino-1-fenylheptan-l-on-hydrochlorid.
К ochlazenému roztoku 13,1 g tohoto aminoketon-hydrochloridu ve 130 ml. methanolu se po částech za udržování reakční teploty pod 15 °C přidá 1,53 g (40 mmol) natriumborohydridu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. К odpraku se přidá chloroform a voda. Směs se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem, spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku. Bílý pevný zbytek poskytne po překrystalování z hexanu 7,95 g (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 7 (1RS,2RS)-2-amino-l-fenylheptan-l-ol
К 4,15 g (20 mmol) (1RS,2SR)-2-amino-l-fenylheptan-l-olu se přidá 10 ml acetanhydridu a směs se 10 minut zahřívá na 70 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije do 100 ml vody, к níž byl přidán chloroform, а к směsi se postupně přidává vodný roztok hydroxidu sodného. Takto zalkalizovaný roztok se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Bezbarvý olejovitý zbytek se ochladí v ledu a přidá se к němu 20 ml thionylchloridu. Směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, pak se к ní po částech opatrně přidá 30 ml vody, výsledná směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se к ní voda. Reakční směs se promyje etherem, vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se třikrát extrahuje chloroformem, organický roztok se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Bílý krystalický zbytek poskytne po překrystalování z hexanu 2,73 g (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílých krystalů.
Referenční příklad 8 (1RS,2SR)-2-amino-1-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentan-l-ol
8,72 g (37,1 mmol) 2-hydroxyimino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methylpentan-l-onu se rozpustí v 88 ml kyseliny octové, к roztoku se přidá 0,87 g 5% paladia na uhlí a směs se katalyticky hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě 80 °C až do spotřebování trojnásobného molárního množství vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se kyselina octová odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 80 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se promyje dvakrát 30 ml etheru a vodná vrstva se zalkalizuje 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Zalkalizováná vodná vrstva se třikrát extrahuje chloroformem, extrakty se spojí a jednou se promyjí roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 6,80 g mírně nažloutlých krystalů, které po překrystalování z benzenu a hexanu poskytnou 5,24 g (výtěžek 63 l) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé krystalické látky.
V následující tabulce 5 jsou uvedeny struktury, teploty tání a způsoby syntézy aminoalkoholů, které se používají jako výchozí materiály pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto výchozí materiály se připravují za použití metod ilustrovaných výše uvedených referenčními příklady. Tyto metody jsou v následující tabulce označovány velkými písmeny s nálsedujícími význami:
| Metoda | A | referenční | příklady 1, 2 a |
| Metoda | В | referenční | příklady 1 a 6 |
| Metoda | C | referenční | příklad 7 |
| Metoda | D | referenční | příklad 8 |
| Metoda | E | referenční | příklady 5, 3a |
| Metoda | F | referenční | příklady 5, 2a |
| T a b u 1 к | a | 5 |
| X | R1 | Konfigurace | teplota tání (°C) nebo/a w D | Metoda |
| H | “<CH2>2CH3 | 2RS,2SR | 66 až 66,5 | A |
| H | - (CH?)2CH3 | LRS,2RS | 68,5 až 69 | A |
| H | -(CH2)2CH3 | l.RS,2SR | 72,5 až 74 | A |
| H | -(CH2)3CH3 | 1RS,2RS | 74 až 75 | A |
| II | -(CH2i4CH3 | 1RS,2SR | 67,5 až 68,5 | В |
| H | -(CH2)4CII3 | 1RS,2RS | 75 až 77 | c |
| H | -(CH2)5CH3 | 1RS,2SR | 79 až 80 | A |
| H | -(CH2)5CH3 | lRS,2Rtí | 61 až 62 | A ' |
| H | -(CH2)7CH3 CH0 | 1RS,2SR | 77 až 78 | D |
| H | / 3 -CH ^CH3 CI13 | 1RS,2SR | 103 až 104,5 | A |
| H | -CH | 1RS,2RS | 60 až 62 | A |
Tabulka 5 pokračování
Konfigurace teplota tání (°C)
Metoda nebo/a
Í«]D
CHs 3 -CH-CH
1RS,2SR až 83
1RS,2RS až 73
1R,2S
| 70 až 71 | A |
| [“] D3 _38'9° |
(c = 1,0, ethanol)
CHs 3 -CH-CH
CH3
1S,2R až 71 A [«I“ +39,0° (c = 1,0, ethanol)
| CH- | ||||
| у/ 3 -CH-CH | 1S,2S | 65 | až 66 | A |
| ^CH3 | [«] | 33 -10,3° | ||
| (c | = 1,0, ethanol) | |||
| CH3 | ||||
| -CH-CH | 1R,2R | 65 | až 66 | A |
| z CH3 | W | 23 +10,3° | ||
| (c | = 1,0, ethanol) |
| CH- | ||
| H | / 3 -(CH2)2CH 1RS,2SR ^ch3 | 92 až 93 |
1RS,2RS až 76
2-CH3
CH2CH
1RS,2SR až 65 3 CH3
-CH-CH 1 \ CH3 CH3
1RS,2SR až 78 з-сн3
-CH2CH
CH3 CH3
1RS,2RS olej
X R^ Konfigurace teplota tání (°C) Metoda nebo/a . HD
Tabulka 5 pokračování
| 4~CH 3 | CH, 3 -CH0CH CH3 | 1RS,2SR | 75 až | 76 | D |
| 4-CH3 | CK3 -CH2CH | 1RS,2RS | 67,5 < | až 68,5 | E |
| ^CH3 | |||||
| 4-OCH3 | CH3 -CH2CH | 1RS,2SR | 80 až | 82 | D |
| ^CH3 | |||||
| 4-F | CH3 -CH,CÍI 2 ^CH3 | 1RS,2SR | olej | D | |
| 4-F | снэ Xх 3 -CH-CH CH3 | 1RS,2RS | olej | E | |
| 4-C1 | CH^ / 3 -CH^CH^ | 1RS,2SR | 95 až | 97 | F |
| ^CH3 | |||||
| 4-C1 | CH3 CH2CH ^СНз | 1RS,2RS | 68 až | 71 | F |
Referenční příklad 9 (4RS,5SR)-4- (3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Směs 1,17 g (5 mmol) (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-onu £teplota tání 111 až 112 °C; připraven z (1RS,2SR)-2-amino-5-methyl-l-fenylhexan-l-olu známým způsobem (Μ. E. Dyen a D. Swern: Chem. Rev., 67, 197 (1967) j] , 1,49 g (7,5 mmol) 1-(3-chlorpropyl)piperidin-hydrochoridu, 2,07 g (15 mmol) práškového bezvodého uhličitanu draselného a 15 ml mcthylethylketonu se za míchání 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se nerozpustný materiál odfiltruje promyje se methylethylketonem. Promývací kapaliny se spojí s filtrátem a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 35 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (výtěžek 85 %) olejovité sloučeniny uvedené v názvu.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby aminoalkoholů obecného vzorce I /R2 Xr3 (I) ve kterémX znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom vodíku nebo halogenu,R| představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, r2 a R3 bu3 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R2 a Rg společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný kruh, který může obsahovat ještě atom kyslíku,R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a .má hodnotu 2 nebo 3 a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém Rl« R4' R5 aX mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) znamená atom halogenu nebo tosyloxyskupinu a mají shora uvedený význam, ve kterémY r2, R^ a n načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, reakcí s příslušným alkyl-tosylátem zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R4 nebo/a se do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená atom vodíku, acylací a následující redukcí acylového zbytku zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R5, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Rp R2, R3, R4 a n mají význam jako v bodu 1 a R5 znamená atom vodíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II“ ve kterémX, Rx a R4 ve kterém r2, R3 a nY' (II') mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) , mají shora uvedený význam a znamená atom halogenu, načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, reakcí s příslušným alkyl-tosylátem zavede alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve významu symbolu R^ a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59203623A JPS6183147A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS690485A2 CS690485A2 (en) | 1988-11-15 |
| CS264332B2 true CS264332B2 (en) | 1989-07-12 |
Family
ID=16477107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856904A CS264332B2 (en) | 1984-09-28 | 1985-09-26 | Process for preparing aminoalcohols |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0177245B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6183147A (cs) |
| KR (1) | KR910002671B1 (cs) |
| AR (1) | AR242776A1 (cs) |
| AT (1) | ATE62480T1 (cs) |
| AU (1) | AU578737B2 (cs) |
| BR (1) | BR8504879A (cs) |
| CA (1) | CA1260467A (cs) |
| CS (1) | CS264332B2 (cs) |
| DE (1) | DE3582466D1 (cs) |
| DK (1) | DK167117B1 (cs) |
| ES (1) | ES8706610A1 (cs) |
| HU (1) | HU199774B (cs) |
| IN (1) | IN162767B (cs) |
| MX (1) | MX162733A (cs) |
| MY (1) | MY102921A (cs) |
| NZ (1) | NZ213628A (cs) |
| PH (1) | PH21169A (cs) |
| RO (1) | RO93388B (cs) |
| SU (1) | SU1433409A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA857449B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS270556B2 (en) * | 1986-02-01 | 1990-07-12 | Nippon Chemiphar Co | Method of alkylendiamine derivative preparation |
| US5070196A (en) * | 1986-02-01 | 1991-12-03 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Alkylenediamine derivatives |
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
| WO1992022279A2 (en) * | 1991-06-06 | 1992-12-23 | G.D. Searle & Co. | N-[arylethyl]-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders |
| IT1271623B (it) * | 1994-03-21 | 1997-06-04 | Lifegroup Spa | N-acilderivati di aminoalcoli con acidi monocarbossilici e bicarbossilici con attivita' neuroprotettiva nelle patologie neurologiche correlate ad eccitotossicita' |
| CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
| US20040127733A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10251170A1 (de) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004021779A1 (de) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005052127A1 (de) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2600217A (en) * | 1948-06-22 | 1952-06-10 | American Cyanamid Co | Diaryl-hydroxyalkyl-diamino compounds and preparation thereof |
| US3092636A (en) * | 1959-10-21 | 1963-06-04 | Upjohn Co | Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols |
| GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| US3517000A (en) * | 1968-08-08 | 1970-06-23 | American Home Prod | Alpha-aminomethyl benzyl alcohols |
| FR2370472A2 (fr) * | 1976-11-10 | 1978-06-09 | Continental Pharma | Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation |
| JPS6183170A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
-
1984
- 1984-09-28 JP JP59203623A patent/JPS6183147A/ja active Granted
-
1985
- 1985-09-17 IN IN724/MAS/85A patent/IN162767B/en unknown
- 1985-09-23 AU AU47689/85A patent/AU578737B2/en not_active Ceased
- 1985-09-24 DE DE8585306767T patent/DE3582466D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-24 AT AT85306767T patent/ATE62480T1/de active
- 1985-09-24 CA CA000491405A patent/CA1260467A/en not_active Expired
- 1985-09-24 EP EP85306767A patent/EP0177245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-25 ES ES547283A patent/ES8706610A1/es not_active Expired
- 1985-09-26 ZA ZA857449A patent/ZA857449B/xx unknown
- 1985-09-26 CS CS856904A patent/CS264332B2/cs unknown
- 1985-09-26 KR KR1019850007117A patent/KR910002671B1/ko not_active Expired
- 1985-09-27 SU SU853957801A patent/SU1433409A3/ru active
- 1985-09-27 DK DK439285A patent/DK167117B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 HU HU853744A patent/HU199774B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 PH PH32860A patent/PH21169A/en unknown
- 1985-09-27 NZ NZ213628A patent/NZ213628A/xx unknown
- 1985-09-27 RO RO120221A patent/RO93388B/ro unknown
- 1985-09-27 AR AR85301762A patent/AR242776A1/es active
- 1985-09-30 BR BR8504879A patent/BR8504879A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 MX MX64A patent/MX162733A/es unknown
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002216A patent/MY102921A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR8504879A (pt) | 1986-07-22 |
| ATE62480T1 (de) | 1991-04-15 |
| ZA857449B (en) | 1986-06-25 |
| KR860002450A (ko) | 1986-04-26 |
| AU578737B2 (en) | 1988-11-03 |
| PH21169A (en) | 1987-08-07 |
| RO93388B (ro) | 1988-01-03 |
| CS690485A2 (en) | 1988-11-15 |
| AU4768985A (en) | 1986-04-10 |
| HU199774B (en) | 1990-03-28 |
| HUT40613A (en) | 1987-01-28 |
| NZ213628A (en) | 1989-03-29 |
| MY102921A (en) | 1993-03-31 |
| DK439285A (da) | 1986-03-29 |
| SU1433409A3 (ru) | 1988-10-23 |
| RO93388A (ro) | 1987-12-31 |
| EP0177245B1 (en) | 1991-04-10 |
| DK439285D0 (da) | 1985-09-27 |
| IN162767B (cs) | 1988-07-09 |
| JPH0517900B2 (cs) | 1993-03-10 |
| KR910002671B1 (ko) | 1991-05-03 |
| JPS6183147A (ja) | 1986-04-26 |
| MX162733A (es) | 1991-06-24 |
| ES8706610A1 (es) | 1987-07-01 |
| DE3582466D1 (de) | 1991-05-16 |
| ES547283A0 (es) | 1987-07-01 |
| DK167117B1 (da) | 1993-08-30 |
| CA1260467A (en) | 1989-09-26 |
| AR242776A1 (es) | 1993-05-31 |
| EP0177245A2 (en) | 1986-04-09 |
| EP0177245A3 (en) | 1987-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| US4822818A (en) | Bicycle compounds, their production and use | |
| FI69839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat | |
| NO174044B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat | |
| JP4918486B2 (ja) | 苦痛、うつ病及び（又は）不安障害の治療に使用するための飽和及び不飽和３−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類 | |
| US4644063A (en) | 1,3-oxazolidine-2-one derivatives | |
| CS264332B2 (en) | Process for preparing aminoalcohols | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| EP0983238B1 (en) | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers | |
| US5773463A (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| FI77224C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
| US4077999A (en) | Novel oxime ethers | |
| JPS6214545B2 (cs) | ||
| FI98456C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0724578A1 (en) | Amine derivatives as calcium channel antagonists | |
| US5250546A (en) | Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation | |
| DE69311545T2 (de) | Tetrahydrophthalimid derivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, verfahren zur herstellung beider sowie diese als wirksame bestandteile enthaltende herbizide | |
| JP2009504648A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| NO840241L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-((fenetyl)-5-((3,4-metylendioksy)-alfa-hydroksylbenzyl)pyrrolidiner | |
| US5286752A (en) | Antiarrhythmic diarylamidines | |
| JPH0481990B2 (cs) | ||
| DK141117B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| JPH0160026B2 (cs) | ||
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 | |
| JPH08301826A (ja) | スクアレン・エポキシダーゼ阻害活性物質 |