Verfahren zur Herstellung von Spiro-tetralin-succinimiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-aminoalkyl-derivaten von Spiro -tetralin-succinimiden und deren Salzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff, Halogen, die Hydroxylgruppe oder eine Alkyl-, oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R4 einen bivalenten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen und Am eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, -NH-R5-Gruppe oder
EMI1.2
bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und m 1-4 ist, wenn R6 Wasserstoff bedeutet, oder 2, 3 oder 4 ist, wenn R6 die Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und ihre Salze sind stabil und besitzen wertvolle pharma- zeutische Eigenschaften, speziell sind sie als Lokalanästhetika verwendbar.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
EMI1.3
worin X und Y für sich Hydroxylgruppen oder zusammen > O oder )NH bedeuten, mit einem Amin der Formel H2N-R4-Am umsetzt.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren durch Umsetzung äquivalenter Mengen einer Dicarbonsäure mit einem Alkylen-diamin gemäss dem folgenden Formelschema durchgeführt:
EMI2.1
worin R1, R2, R3, R4 und A die obige Bedeutung haben.
Andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung können durch die folgenden Reaktionsschema wiedergegeben werden:
EMI2.2
Die Wahl zwischen den verschiedenen Methoden zur Herstellung wird durch die Struktur der herzustellenden Verbindungen beeinflusst, d.h. ob ein Monoalkylaminooder Dialkylamino-derivat hergestellt werden soll.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in stereoisomeren Formen oder sogar in Paaren von enantiomorphen Verbindungen auftreten. Dies ist eine Folge der Gegenwart eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome im Molekül. Die vorliegende Erfindung umfasst die optisch reinen Formen sowie Mischungen derselben.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen nach der Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, und dass sie speziell als Lokalanästhetika wirksam sind. Als solche können einige der Verbindungen für örtliche Anästhesie benützt werden, während andere güngstigerweise für Infiltrationsanästhesie mit einer oft lang anhaltenden Wirksamkeit verwendet werden.
Diese Vorteile erhält man durch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe der Alkyl-amino-alkylderivate von Spiro-tetralin-succinimiden und pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben.
Der Ausdruck pharmazeutisch verträgliche Salze bezeichnet gemäss dem Stand der Technik Säureadditionssalze, die physiologisch unschädlich sind, wenn man sie mit einer für die betreffende therapeutische Verwendung der Verbindung wirksamen Dosis und in einem entsprechenden Intervall, (d.h. in einer entsprechenden Frequenz der Verabreichung) verabreicht. Typische therapeutisch verträgliche Additionssalze der Spiro-tetralin -succinimide der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise die Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Levulinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Zimtsäuren, sowie Sulphonsäuren, wie Methansulphonsäure, und Sulphaminsäure.
In der Therapie werden die Verbindungen nach der Erfindung in der Form einer Lösung in einem pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht. Die Konzentration ist nicht wichtig, und stark variierende Konzentrationen sind therapeutisch wirksam. Typischerweise können Lösungen etwa 0,02 bis etwa 10 Gew.-% enthalten. Die Verbindungen nach der Erfindung können aber auch in der Form anderer pharmazeutischer Präparate, wie als Suspensionen, Gelees, Salben oder als Basen selbst verabreicht werden. Bei diesem Präparaten können die Verbindungen in der Form der freien Basen oder als Additionssalze oder als Gemische beider Formen verwandt werden.
Wie in der Technik bekannt ist, können Lösungen von Lokalanästhetika durch Zusatz von i.a. Natriumchlorid isotonisch gemacht werden. Ausserdem ist es in der Technik von Lokalanästhetika bekannt, dass die Wirksamkeit von Anästhetika durch Zusatz eines Vasokonstriktors, wie Adrenalin, Noradrenalin oder Oktapressin, verbessert werden kann.
Die Menge des Lokalanästhetikum, die verwandt werden kann, variiert in weiten Grenzen, je nach der Stelle und Art der erforderlichen Anästhesie, wie wohl bekannt ist. Die anästhetische Wirkung nach der vorliegenden Erfindung wird durch Verabreichung einer Menge einer Lösung eines Alkyl-amino-alkylderivates eines Spiro-tetralin-succinimides induziert, das die erwünschte Anästhesie wirksam liefert.
Wiederholte Verabreichungen in therapeutisch wirksamen Intervallen können, falls erwünscht, durchgeführt werden, um eine verlängerte anästhetische Wirkung zu erzielen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel I
Herstellung von l-Carboxy-1-[1,2,3,4-tetrahydro- naphthyl] -essigsauren
Die Herstellung der 1-Carboxy-1-[1,2,3,4-tetrahydro- naphthyl]-essigsäuren, die als Ausgangsmaterialien verwandt wurden, erhielt man nach dem folgenden Reaktionsschema:
EMI3.1
Die einzelnen Reaktionsstufen sind nachfolgend beschrieben: I-Tetrahvdronaphthylidenmalonitrile (VI)
Die Knoevenagel-Kondensation der Tetralone V mit Malonitril wurde nach Mowry (J. Am. Chem. Soc. 76 (1945), Seite 1050) durchgeführt. In Tabelle I sind die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Analysen der hergestellten Malonitrile aufgeführt.
TABELLE I
I-Tetrahydronaphthylidenmalonitrile (VI)
Analysen RÚ Rê und R Ausbeute F. : C Formel Ber. % Gef. % % C H N C H N 7-CH3 H 60 88-90 C14H12N2 80,74 5,81 13,45 80,6 5,82 13,6 7-Cl H 55 110-112 C13H9N2Cl 68,28 3,97 12,25 68,2 4,00 12,2 6-CH3O H 80 117-119 C14H12N2O 12,49 12,5 H 4,4-Di-CH3 60 120-121 ClsHl4N2 81,05 6,35 12,61 81,0 6,22 12,7 7-CH3O H 83 97,5-99,5 C14H12N2O 74,99 5,38 12,49 75,0 5,57 12,4 I-Cyano-I-tetrahydronaphthylmalononitrile (VII)
Die beiden Lösungen, die man durch Lösen von 0,1 Mol VI in 50 ml trocknem Äthanol und von 0,2 Mol (9,8 g) Natriumzyanid in 50 ml Wasser erhielt, wurden schnell miteinander vermischt, und das Gemisch wurde kräftig geschüttelt. Innerhalb weniger Minuten erhielt man eine homogene Lösung, die auf dem Wasserbad 4 Minuten lang erhitzt wurde.
Unter Rühren und äusserlichem Kühlen setzte man 200 ml Eiswasser und danach 25 ml konzentrierte Salzsäure zu. Das ausgefallene Produkt kristallisierte bald.
TABELLE II
I-Cyano-I-tetrahydronaphthylmalonitrile (VII)
Analysen Ber. % Gef. % RÚ Rê und R Ausbeute F.: C Formel C H N C H N 7-CH3 H 64 89-91 C15H13N3 76,57 5,57 17,86 76,3 5,38 18,1 7-Cl H 99 142-145 C14H10N3Cl 65,76 3,94 16,43 65,8 4,07 16,2 6-CH3O H -- 152-154 C15H13N3O 16,75 16,7 H 4,4-Di-CH3 99 104-106 Cl6Hl5N3 77,08 6,07 16,85 77,0 6,15 17,2 7-CH3O H 93 133-136 C15H13N3O 71,69 5,21 16,72 71,7 5,25 16,9 I-Carboxy-I-tetrahydronaphthylessigsäuren (VIII) und Spirosuccinimide (IX)
Die Nitrile VII wurden unter Decarboxylierung durch 40stündiges Rückflusskochen in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Essigsäure (1000 ml/Mol) im Verhältnis 1:1 hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit verdünntem Ammoniak behandelt.
Ungelöstes Imid (IX) wurde unter Vakuum abfiltriert, getrocknet und umkristallisiert. Das alkalische Filtrat wurde angesäuert, und das ausgefällte Succinsäurederivat (VIII) wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei ggf. etwas Ameisensäure zugesetzt wurde. Die Säure und das Imid erhielt man im allgemeinen im Verhältnis 3 :1.
Die Hydrolyse von 7-Methoxy-1-cyano-1-tetrahydro- -naphthylmalonitril ergab nur die demethylierte Säure, 7-Hydroxy-1-carboxy-1'-tetrahydronaphthyl-essigsäure.
Die 7-Methoxysäure wurde durch Methylierung der 7-Hydroxysäure mit Dimethylsulphat in wässrig alkalischer Lösung während einer Stunde (Rückfluss) bereitet.
Die Säure wurde aus Wasser umkristallisiert.
7 -i - Propoxy -1 - carboxy- 1- tetrahydronaphthylessigsäure wurde aus der 7-Hydroxysäure (1 Mol) mit Hilfe von Natriumäthylat (3 Mol) u. Isopropylbromid (3 Mol) in äthanolischer Lösung hergestellt. Die Reaktionszeit (Rückfluss) betrug 8 Stunden. Die Säure wurde aus Wasser-Ameisensäure umkristallisiert.
TABELLE III
1-Carboxy-1-terahydronaphthylessgsäuren (VIII)
Analysen RÚ Rê und R Ausbeute F: C Formel Ber. % Gef. % % C H O C H O H H 81Ú) 175-7 C13H1404 66,65 6,02 27,32 66,4 5,99 27,4 7-CH3 H 701) 185-6 C14H16O4 67,73 6,50 25,78 67,3 6,56 25,6 7-Cl H 681) 193-6 C13H1304Cl 58,11 4,88 23,82 58,6 4,88 23,9 6-CH3O H 32,5-' 163,5-5,5 C14H1605 63,62 6,10 30,27 63,3 5,86 30,6 H 4,4-Di-CH3 621) 151-3 C15H1804 68,69 6,92 24,40 68,4 7,09 24,4 7-HO- H 563) 195-9 C13H1405 62,39 5,65 31,97 62,5 5,78 31,7 7-CH3O H 854) 163-5 Cl4H1GO5 63,62 6,10 30,27 63,4 5,90 30,3 7-i-Pr-O- H 584) 169,5-171,5 C10H20O5 65,74 6,90 27,37 65,6 7,15 27,6 1) incl.
hydrolysiertes Imid 2) berechnet auf VII 3) aus 7-=Methoxy-1-cyano-1-tetrahydronaphthylmalonitril 4) aus der Phenolsäure
TABELLE IV
Tetrahydronaphthalin-I-spirotetralin-succinimide (IX)
Analysen RÚ Rê und R F.: C Formel Ber. % Gef. %
C H N C H N H H 155-7 C13H13NO2 72,54 6,09 6,51 72,5 5,93 6,52 7-CH3 H 142-4 C14H15NO2 73,34 6,59 6,11 73,4 6,50 6,08 7-C1 H 218-20 C13H13NO2Cl 62,53 4,85 5,61 62,2 4,80 5,53 6-CH3O H 163,5-5 C14H15NO3 68,55 6,16 5,71 68,4 6,11 5,67 H 4,4-Di-CH3 174,5-7 C15H17NO2 74,05 7,04 5,76 73,6 6,86 5,82
Beispiel 2 N-(γ
;-Diäthylaminopropyl)-spirotetralin-succinimid Äquimolare Mengen des Anhydrids der Verbindung VIII, das aus VIII (R1=R2=R3=H) durch Rückflusskochen während einer Stunde in Tetrachloräthan unter einem Wasserabscheider erhalten wurde (F. 96 bis 98 C), und von Diäthylaminopropylamin wurden miteinander vermischt und 1 Stunde auf 160 C erhitat. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde die Lösung durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die ausge fällte Base wurde in Äther aufgenommen, getrocknet und in ihr Hydrochlorid überführt. F.: 175 bis 177 C (aus Dioxan), Ausbeute 62%.
Berechnet: N 7,68 Cl 9,72
Gefunden: N 7,7 Cl 9,70
Beispiel 3 N-(α-Äthyl-ss-dimethylaminoäthyl)-spirotetralin- -succinimid
A. Durch Ersatz des Amins in dem vorausgehenden Beispiel durch 2-Amino-1-dimethylaminobutan (1,15 g) erhielt man 2,5 g rohes Hydrochlorid. Dieses wurde aus Methanol (2 mol) umkristallisiert und ergab 1,5 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt F.: 250 bis 2540C.
Berechnet: N 7,98 Cl 10,11
Gefunden: N 7,9 Cl 10,1
B. Die Mutterlauge aus der ersten Umkristallisation wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 1,2 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt F.: 218 bis 2200C erhielt.
Berechnet: N 7,98 Cl 10,11
Gefunden: N 7,9 Cl 10,2
Beispiel 4 N-(γ-Äthylthydroxyäthylaminopropyl)-spirotetralin- -succinimid
Durch Ersatz des in Beispiel 2 verwandten Amins durch 3-Äthylhydroxy-äthylaminopropylamin und Destillation des Produktes erhielt man die genannte Verbindung mit einem Siedepunkt Kp. 0,005 mm Hg = 1850C
Berechnet: N 8,13 0 13,9
Gefunden: N 8,24 0 14,1
Beispiel 5
N-(γ-Methylmethoxyäthylaminopropyl)-spirotetralin -succi imid
Die Verbindung wurde in der Weise hergestellt, dass man das Amin in Beispiel 4 durch y-Methylmethoxy äthylaminopropylamin ersetzte. Kp. 0,005mm Hg = 1350C.
Berechnet: N 8,13 Äquivalentgewicht 344,5
Gefunden: N 7,9 Äquivalentgewicht 344
Beispiel 6
N-(#-Dimethylamisobutyl)-4,4-dimethyl-spirotetralin -succinimid
Diese Verbindung wurde aus 1-Carboxy-4,4-dime- thyl-tetrahydronaphthylessigsäure und 4-Dimethylaminobutylamin in gleicher Weise wie in den Beispielen 2 und 3 hergestellt. Ausbeute 50% des Chlorwasserstoffs, F. = 180,5 bis 183,50C.
Berechnet: N 7,39 Cl 9,36
Gefunden: N 7,4 Cl 9,4
Beispiel 7 N-(γ-Diäthylaminopropyl)-7-methyl-spirotetralin- -succinimid
Die Verbindung wurde aus 1-Carboxy-7-methyl-tetra- hydronaphthylessigsäure und 3 -Methyläthylaminopropyl- amin gewonnen. Ausbeute 60%, Kp. mm Hg = 175 bis 1780C.
Berechnet: N 8,18 Äquivalentgewicht 342,5
Gefunden: N 8,2 Äquivalentgewicht 343
Beispiel 8 N-(γ-Dimethylaminopropyl)-6-methoxy-spirotetralin- -succinimid
Diese Verbindung wurde aus l-Carboxy-6-methoxy- -tetrahydronaphthylessigsäure und 3-Dimethylaminopropylamin durch Erhitzen während 2 Stunden auf 1800C gewonnen. Hydrochlorid F. 158 bis 160 C.
Berechnet: N 7,63 Cl 9,66
Gefunden: N 7,5 Cl 9,4
Beispiel 9 N-( -Methylaminoäthyl)-7-chlor-spirotetralln-succinimid
Man erhielt diese Verbindung aus 1 -Carboxy-7-chlor- -tetrahydronaphthylessigsäure und Methyl-aminoäthylamin durch lstündiges Erhitzen auf 1800C. Hydrochlorid F. 216 bis 2400C.
Berechnet: N 8,16 Cl 20,66
Gefunden: N 7,8 Cl 20,9
Beispiel 10
N-(y-Diäthylaminopropyl)-7-hydroxy-spirotetralin -succinimid
Man erhielt diese Verbindung aus 1-Carboxy-6-hy droxy-l-tetrahydronaphthylessigsäure und 3-Diäthylaminopropylamin durch 2stündiges Erhitzen auf 180 C. Hydrochlorid F. 190 bis 192,50C.
Berechnet: N 7,36 Cl 9,32
Gefunden: N 7,27 Cl 9,29
Beispiel ii N-(γ-Diäthylaminobutyl)-7-methoxy-spirotetralin- -succinimid
Diese Verbindung wurde aus 1 -Carboxy-7-methoxy- -1-tetrahydronaphthylessigsäure und 4-Diäthylaminobutylamin durch 2stündiges Erhitzen auf 1800C erhalten.
F. 51 bis 53,50C.
Berechnet: N 7,52 0 12,9
Gefunden: N 7,60 0 13,3
Beispiel 12
N-(y-Dimethylaminopropyl) -7-isopropoxy-spirotetralin- -succinimid
Die Verbindung wurde aus 1 -Carboxy-7-isopropoxy- -1-tetrahydronaphthylessigsäure und Dimethylaminopropylamin durch 2stündiges Erhitzen auf 1700C erhalten.
Hydrochlorid F. 162 bis 1640C.
Berechnet: N 7,09 Cl 8,98
Gefunden: N 7,03 Cl 8,94
Beispiele 13 bis 54
Die Verbindungen der Formel I in Tabelle 5 (in der R1, R2, R3, R4 und Am die angegebene Bedeutung haben) erhitzt man in analoger Weise zu dem Verfahren gemäss Beispiel 6 bis 12.
TABELLE V Spirotetralin-succinimide (I)
EMI7.1
<SEP> Analyse
<tb> Nr. <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> und <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Am <SEP> P. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> Ber. <SEP> % <SEP> Gef. <SEP> %
<tb> <SEP> oder <SEP> Kp. <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> N <SEP> Cl <SEP> N <SEP> Cl
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 196-8 C <SEP> 8,68 <SEP> 10,98 <SEP> 8,7 <SEP> 10,9
<tb> <SEP> CH3
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 204-6 C <SEP> 8,32 <SEP> 10,53 <SEP> 8,4 <SEP> 10,6
<tb> <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH-CH2- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 246-9 C <SEP> (d) <SEP> 8,32 <SEP> 10,52 <SEP> 8,3 <SEP> 10,6
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 7,98 <SEP> 10,11 <SEP> 7,8 <SEP> 10,0
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 250-60 C <SEP> 8,03 <SEP> 10,16 <SEP>
7,9 <SEP> 10,3
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2- <SEP> # <SEP> 125-7,5 C <SEP> (base) <SEP> 8,53 <SEP> 328,4* <SEP> 8,6 <SEP> 326*
<tb> <SEP> CH3
<tb> 19A <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 177-80 C <SEP> 7,68 <SEP> 9,72 <SEP> 7,6 <SEP> 9,7
<tb> <SEP> CH3
<tb> 19B <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 223-5,5 C <SEP> 7,68 <SEP> 9,72 <SEP> 7,6 <SEP> 9,8
<tb> <SEP> CH3
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH-CH2- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 180-6 C <SEP> 7,68 <SEP> 9,72 <SEP> 7,7 <SEP> 9,6
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 21A <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 200-3 C <SEP> 7,39 <SEP> 9,37 <SEP> 7,3 <SEP> 9,4
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 21B <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 161,5-5 C <SEP> 7,39 <SEP> 9,37 <SEP> 7,3 <SEP> 9,4
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH-CH2- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 164-5 C <SEP> 7,39 <SEP> 9,37 <SEP>
7,3 <SEP> 9,5
<tb> TABELLE V (Fortsetzung) Spirotetralin-succinimide (I)
EMI8.1
<SEP> Analyse
<tb> <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> Ber. <SEP> % <SEP> Gef. <SEP> %
<tb> Nr. <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> und <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Am <SEP> oder <SEP> Kp. <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> N <SEP> Cl <SEP> N <SEP> Cl
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 144-6 C <SEP> 8,32 <SEP> 10,53 <SEP> 8,1 <SEP> 10,5
<tb> <SEP> CH3
<tb> 24A <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 191-3 C <SEP> 7,98 <SEP> 10,11 <SEP> 7,8 <SEP> 9,8
<tb> <SEP> CH3
<tb> 24B <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 171-3 C <SEP> 7,98 <SEP> 10,11 <SEP> 7,9 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> CH3
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2-CH3-CH2- <SEP> -N <SEP> 144,5-7,5 C <SEP> 7,98 <SEP> 10,11 <SEP> 7,7 <SEP> 10,0
<tb> <SEP>
C2H5
<tb> <SEP> CH3
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CH2- <SEP> -N <SEP> 147,9 C <SEP> 7,68 <SEP> 9,72 <SEP> 7,8 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> n-C3H7
<tb> 27 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CH3- <SEP> # <SEP> 178,5-80.5 C <SEP> 7,72 <SEP> 9,77 <SEP> 7,7 <SEP> 9,7
<tb> 28 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CH3- <SEP> # <SEP> 216-8 C <SEP> 7,43 <SEP> 9,41 <SEP> 7,4 <SEP> 9,4
<tb> 29 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 145 C/0,02 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 8,91 <SEP> 314,4* <SEP> 8,8 <SEP> 315*
<tb> <SEP> CH3
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -N <SEP> 121-4 C <SEP> 7,68 <SEP> 9,72 <SEP> 7,5 <SEP> 9,7
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 160 C/0,03 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 8,18 <SEP> 342,5* <SEP> 8,0 <SEP> 343*
<tb> 32 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> # <SEP> 176,5-8,5 C <SEP> 7,43 <SEP> 9,41 <SEP> 7,4 <SEP> 9,4
<tb> 33 <SEP> H
<SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> # <SEP> 165-7,5 C <SEP> 7,16 <SEP> 9,09 <SEP> 6,9 <SEP> 9,1
<tb> TABELLE V (Fortsetzung) Spirotetralin-succinimide (I)
EMI9.1
<SEP> Analyse
<tb> <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> Ber. <SEP> % <SEP> Gef. <SEP> %
<tb> Nr. <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> und <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Am <SEP> oder <SEP> Kp.
<SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> N <SEP> Cl <SEP> N <SEP> Cl
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 139-41 C <SEP> 7,68 <SEP> 9,72 <SEP> 7,3 <SEP> 9,7
<tb> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 149-51 C <SEP> 7,14 <SEP> 9,29 <SEP> 6,9 <SEP> 9,2
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> -NH-CH3 <SEP> 218-20 C <SEP> 9,08 <SEP> 11,48 <SEP> 9,0 <SEP> 11,5
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -NH-C2H5 <SEP> 161-3,5 C <SEP> 8,30 <SEP> 10,50 <SEP> 8,3 <SEP> 10,5
<tb> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -NH-CH3 <SEP> 410 C/0,003 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 9,33 <SEP> 300,4* <SEP> 9,2 <SEP> 298*
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -NH-n-Pr <SEP> 160 C/0,005 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 8,53 <SEP> 328,5# <SEP> 8,5 <SEP> 330*
<tb> 40 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 102,5-3,5 C <SEP> (base) <SEP> 8,73 <SEP> 11,05
<SEP> 8,7 <SEP> 11,0
<tb> 41 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -N(C3H5)2 <SEP> 178,5-80,5 C <SEP> 7,02 <SEP> 17,76 <SEP> 7,0 <SEP> 18,1
<tb> 42 <SEP> 6-CH3O <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 176,5-8 C <SEP> 7,94 <SEP> 10,04 <SEP> 7,8 <SEP> 9,8
<tb> 43 <SEP> 6-CH3O <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 215-7 C <SEP> 7,09 <SEP> 8,98 <SEP> 7,0 <SEP> 8,9
<tb> <SEP> CH3
<tb> 44A <SEP> 6-CH3O <SEP> H <SEP> -CH2CH2-CH- <SEP> -N(C2H3)2 <SEP> 246-8 C <SEP> 6,85 <SEP> 8,67 <SEP> 6,8 <SEP> 8,6
<tb> <SEP> CH3
<tb> 44B <SEP> 6-CH3O <SEP> H <SEP> -CH2CH2-CH- <SEP> -N(C2H3)2 <SEP> 188-92 C <SEP> 6,85 <SEP> 8,67 <SEP> 6,9 <SEP> 8,6
<tb> <SEP> CH3
<tb> 45 <SEP> H <SEP> 4,4-diCH3 <SEP> -(CH2)3 <SEP> -N <SEP> 155-7,5 C <SEP> 7,39 <SEP> 9,36 <SEP> 7,2 <SEP> 9,3
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 46 <SEP> H <SEP> 4,4-diCH3 <SEP> -(CH2)3 <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> 140-2 C <SEP> 7,13 <SEP> 9,02 <SEP>
7,0 <SEP> 9,0
<tb> 47 <SEP> 7-CH3 <SEP> H <SEP> -(CH2)3 <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 175-80 C/0,05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 8,91 <SEP> 314,4* <SEP> 8,8 <SEP> 315*
<tb> 48 <SEP> 7-HO <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 174-7 C <SEP> 7,62 <SEP> 9,65 <SEP> 7,5 <SEP> 9,6
<tb> TABELLE V (Fortsetzung) Spirotetralin-succinimide (I)
EMI10.1
<SEP> Analyse
<tb> Nr. <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> und <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Am <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> Ber. <SEP> % <SEP> Gef. <SEP> %
<tb> <SEP> oder <SEP> Kp.
<SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> N <SEP> Cl <SEP> N <SEP> Cl
<tb> 49 <SEP> 7-HO <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -N(C2H3)2 <SEP> 184-6 C <SEP> 7,09 <SEP> 8,98 <SEP> 6,9 <SEP> 8,9
<tb> 50 <SEP> 7-CH3O <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -N(CH3)2 <SEP> 62-3,5 C <SEP> (base) <SEP> 8,13 <SEP> 344,5* <SEP> 8,2 <SEP> 340*
<tb> 51 <SEP> 7-i-PrO <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -N(CH2H5)2 <SEP> 164-6,5 C <SEP> 6,62 <SEP> 8,38 <SEP> 6,6 <SEP> 8,5
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 52 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH3)2- <SEP> -N <SEP> 133,5-13 <SEP> 7,35 <SEP> 9,31 <SEP> 7,3 <SEP> 9,4
<tb> <SEP> CH3-CH2-OCH3
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 53 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -N <SEP> 150 C/0,005 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 7,81 <SEP> 358,5* <SEP> 7,7 <SEP> 360
<tb> <SEP> CH2-CH2-OCH3
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 54 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> -N <SEP> 174-8 C <SEP> 7,52 <SEP> 372,5* <SEP> 7,2 <SEP> 374
<tb> <SEP>
CH2-CH3-OC2H5
<tb> * Äquivalentgewicht
Beispiel 55
N-( Methylliydroxyäthyla mä2oät hyl)-spiro te tralin - -succinimid
1,0 g (50% Überschuss) frisch destilliertes Äthylenoxyd in 25 ml Methanol wurden tropfenweise zu 4,2 g der gemäss Beispiel 36 hergestellten, in 30 ml Methanol gelösten Verbindung zugesetzt. Das Gemisch liess man bei Raumtemperatur 1/2 Stunde stehen und erhitzte dann 2 Stunden auf 400C. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet, mit der Ausnahme, dass die rohe Base nicht in das Hydrochlorid umgewandelt sondern destilliert wurde. Ausbeute 3,5 g, Kp. 0.03 mm Hg = 180 bis 1900C.
Berechnet: N 8,86 0 15,2
Gefunden: N 9,01 0 15,2
Beispiel 56
N-(#-Methylhydroxyäthylaminobutyl)-spirotetralin -succinimid
In analoger Weise zu Beispiel 55 bereitete man N (-Methylhydrnxyäthylaminobutyl)-spintetrnlin - succin- imid aus Äthylenoxyd und der gemäss Beispiel 38 hergestellten Verbindung. Kp.0.01 mm Hg = 180 bis 1900C.
Berechnet: N 8,13 Äquivalentgewicht 344,5
Gefunden: N 8,26 Äquivalentgewicht 349,6
Beispiel 57 N-(γ-Diäthylaminopropyl)-spirotetralin-succinimid Äquimolare Mengen von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-spiro-3'-2'-5'-pyrrolidindion (IX, RÚ = Rê = R = H) und von Diäthylaminopropylamin wurden zusammen 8 Stunden auf 200 C erhitzt. Das Resultat wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt eine Ausbeute von 21%, F. 175 bis 1770C, identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 58
N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-spirotetralin-succinimid
Zu einer Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 40 ml Methanol setzte man 2,14 g (0,01 Mol) von IX (Rl=R2=R3=H) und sodann eine Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) 8-Diäthylaminoäthylbromid-hydrobromid in 15 ml Methanol zu. Nach 9stündigem Rückflusskochen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wie oben aufgearbeitet. Ausbeute an Hydrochlorid 1,7 g (49%), F. 193 bis 1950C.
Berechnet: N 7,98 Cl 10,11
Gefunden: N 8,0 Cl 10,0
Beispiel 59
N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-spirotetralin-succinimid
Ein Gemisch von 10 ml Diäthylaminoäthylalkohol und 2,14 g von IX (R1=R2=R3=H) wurde langsam auf 1800C erhitzt und 4 Std. auf dieser Temperatur gehalten.
Nach weiterem 2stündigem Erhitzen auf 2200C wurde das Produkt destilliert. Die bei etwa 1 600C bei 0,2 mm Hg siedende Fraktion wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert Ausbeute 1,1 g, F. 192,5 bis 1950C, keine Schmelzpunktserniedrigung bei einem Gemisch mit der nach Beispiel 58 hergestellten Verbindung.
Beispiel 60
N-(ss-Aminoäthyl)-spirotetralin-succinimid
Zu 20 ml Äthylendiamin setzte man in kleinen Anteilen 4,3 g des Anhydrids von VIII (R1=R2=R3=H) zu. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Überschüssiges Äthylendiamin wurde bei 10 mm Hg abdestilliert u. der Rest bei 0,2 mm Hg fraktioniert. Man erhielt 3 g eines Produktes im Bereich von 150 bis 1700C. Dieses wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 1,4 g, F. 243 bis 2450C (aus Methanol-Äthylacetat).
Berechnet: N 9,51 Cl 12,03
Gefunden: N 9,4 Cl 11,9
Beispiel 61
N-(ss-n-Butylaminoäthyl)-spirotetralin-succinimid
Zu einer kalten Lösung von 3,9 g des Amins, das man gemäss Beispiel 60 erhielt, in 75 ml Äthanol, setzte man kontinuierlich 1,3 g Butyraldehyd zu. Das Gemisch wurde über 0,5 g Platin in einer Parr-Apparatur hydriert (4 kg/cm2). Das Produkt wurde als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 2,7 g. F. 158 bis 1 600C (aus Äthylacetat -Methanol).
Berechnet: N 7,98 Cl 10,11
Gefunden: N 7,9 Cl 10,1
Beispiel 62 N-(y-Metkul-r-diiithylaminopropyi)-spiro -succinimid
A. Eine Lösung von 1,4 g (0,01 Mol) y-Diäthylaminobutyronitril und 4,3 g (0,02 Mol) des Anhydrids von VIII (R1=R2=R3=H) in 50 ml Dioxan wurde über 0,5 g Platinoxyd in einer Parr-Apparatur bei 60 C während 12 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel während 1 Stunde bei 1 600C abgedampft. Der Rückstand wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Das rohe Hydrochlorid wurde wiederholt aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert und ergab eine Ausbeute von 0,55 g. F. 230 bis 2330C.
Berechnet: N 7.39 Cl 9,37
Gefunden: N 7,3 Cl 9,3
B. Die Mutterlauge aus der ersten Umkristallisation wurde auf ihr halbes Volumen eingedampft, und das erhaltene Hydrochlorid wurde aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g, F. 184 bis 188 C.
Berechnet: N 7,39 Cl 9,37
Gefunden: N 7,3 Cl 9,3
Beispiel 63
N-(ss-n-Butylamino-äthyl)-spirotretralin-succinimid
A. Zu einer Lösung von 0,23 Natrium in 20 ml Äthanol gab man 2,14 g Imid IX (R1=R2=R3=H) und anschliessend 10 ml 1,2-Dibromäthan zu. Das Gemisch wurde über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt, filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Ausbeute 2,5 g, Kp. 0,01 mm Hg = 1 500C.
B. 2 g der so erhaltenen Bromverbindung wurden über Nacht mit einer gleichen Menge n-Butylamin in 10 ml Toluol unter Rückfluss gekocht. Das Produkt wurde als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 0,6 g, F. 156 bis 1 590C (aus Äthylacetat), keine Schmelzpunktsdepression im Gemisch mit der gemäss Beispiel 61 hergestellten Verbindung.
Beispiel 64 A. N-(γ-Hydroxypropyl)-spirotetralin-succinimid
12,9 g des Anhydrids von VIII (R1=R2=R3=H) und 25 ml 3-Aminopropanol wurden 2 Stunden auf 2000C erhitzt. Das Produkt wurde fraktioniert destilliert und ergab 12,2 g. Kp. 0.01 mm Hg = 1650C.
Berechnet: N 5,17
Gefunden: N 5,3 B. N-(γ-Tosyloxypropyl)-spirotetralin-succinimid
Der obige Alkohol (12,1 g) wurde in der üblichen Weise tosyliert und ergab 10,6 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt F. = 106 bis 1080C (aus Äthanol).
Berechnet: N 3,28 S 7,50
Gefunden: N 3,3 S 7,3 C. N-(y-Pyrrolidinopropyl)-spirotetralin -suceinimi/
Ein Gemisch von 4,25 g (0,01 Mol) der Tosylverbindung und 1,5 g (0,02 Mol) Pyrrolin in 35 ml Toluol wurde 2 Stunden bei 450C gerührt und dann weitere 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und ebenfalls gerührt. Das ausgefällte Salz wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und sodann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden alkalisch gemacht, und die ausgefällte Base wurde in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der Base wurde diese in das Hydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 1,3 g, F. 162 bis 1 660C (aus Äthylacetat-Methanol).
Berechnet: N 7,76 Cl 9,82
Gefunden: N 7,7 C1 9,8
TABELLE VI Verbindung Blockierung Toxizitäti.v.
gemäss Kaninchen- des isolierten bei weissen Beisp. Nr. hornhaut Ischiasnervs Mäusen des Frosches LDso (mg/kg)
2 1,2 1,0 21
3B 1,5 0,6 35
4 1,5 0,3 32
5 1,6 0,8 24
7 4,0 0,6 18
8 0,8 0,5 68
9 0,8 0,4 29 10 1,7 > 21 16
11 2,6 0,9 22
12 2,5 0,8 24
13 0,7 0,3 38
14 1,2 1,0 23
15 0,9 1,0 24
17 0,5 0,5 15
18 0,6 0,1 68
19A 1,5 1,0 16
19B 1,7 0,8 17
20 2,9 0,6 21
TABELLE VI (Fortsetzung) Verbindung Blockierung Toxizität i.v.
gemäss Kaninchen- des isolierten bei weissen Beisp. Nr. hornhaut Ischiasnervs Mäusen des Frosches LD n (mg/kg)
21A 1,0 0,8 22
21B 1,0 1,0 19
22 1,7 1,0 23
23 1,0 0,4 31
24A 2,5 0,6 25
24B 1,7 1,0 17
25 1,7 0,8 27
26 1,9 0,8 23
27 1,0 0,9 19
29 0,7 0,3 39
30 0,9 0,5 27
31 1,4 0,5 21
32 1,5 0,6 24
33 1,3 1,0 19
34 1,3 0,5 32
35 1,4 0,6 24
36 0,2 0,1 59
37 1,2 0,5 24
38 0 0,4 55
39 2 0,6 26
40 0,8 0,2 37
41 4,4 0,3 15
42 0,5 0,5 50
43 0,9 0,6 41
44A 0,9 0,4 26
44B 3,8 0,4 23
45 0,8 0,5 32
46 1,3 0,7 35
47 0,9 0,3 32
48 1 0,7 30
49 1,7 0,7 20
50 1 0,4 29
51 4 0,6 14
52 0,5 1 28
53 3,3 > 1 17
54 4 > 21 13
55 0,7 0,9 51
56 1,4 1 40
58 0,7 0,4 22
61 - 0,6 24
62A 2,9 1,0 10
62B 5,7 1,0 7,4
64 1,7 0,9 20 1) Wiedling, S., Acta Pharmacol. et toxicol.
8, (1952), 117.
3) Manro, A., Truant, A.P., and Mc Cawley, E.L., Yale J. Biol.
Med. 21, (1948), 113.
Einige Beispiele sind als A und B bezeichnet. Dies betrifft solche Fälle, in denen zwei Epimeren in einem Gemisch abgetrennt wurden, wie in den Beispielen 3 und 62 beschrieben.
Die Enantiomeren der razemischen Imide können auf zwei Wegen getrennt werden, entweder durch direkte Auftrennung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Kampfersulphonsäure usw., oder indem man zuerst die Succinsäure abtrennt, die dann mit dem geeigneten Amin verbunden wird. Die letztere Methode wird für die Herstellung der Antipoden der Verbindung erläutert, deren razemische Modifikation in Beispiel 2 beschrieben ist.
Beispiel 66 Trennung von 1-Curboxy-1-[1,2,3,4-tetreahydronaphthyl] -essigsärwre
A. Zu einer heissen Lösung von 207,1 g der Säure in 2200 ml 90%igen Alkohols setzte man 260,5 g Cinchonidin zu. Die Lösung wurde filtriert, dann setzte man
1750 ml Wasser zu. Man liess die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und setzte sie dann 24 Stunden in einen Kühlschrank. Man erhielt 385 g Salz, das 2 mal aus 90%igem Alkohol (4 bzw. 2 Liter) umkristallisiert wurde. Die Säure wurde aus dem restlichen Salz (142,5 g) freigesetzt und aus Wasser-Ameisensäure umkristallisiert. Ausbeute 56,5 g, [2O = + 1030.
B. Die Mutterlaugen aus den ersten beiden Kristallisationen wurden vereinigt, und die Säure wurde freigesetzt, wobei man 123 g erhielt. Diese wurden in kochendem 90%igem Alkohol gelöst und mit Strychnin aus 208,7 g Nitrat behandelt. Das erhaltene Salz, das sehr leicht löslich ist, wurde 2 mal aus dem gleichen Lösungsmittel (Endvolumen 3 bzw. 2,0 1) umkristallisiert und ergab 172,5 g. Die Säure wurde aus dem Salz freigesetzt und aus Wasser-Ameisensäure umkristallisiert, wobei man 61,5 g erhielt. [05]D20 = - 1030.
Beispiel 67 Enantiomere von N-(Y-DiäthyZaminopropyl)-spiro- tetralinsuccinimid Äquimolare Mengen von (+)- oder (- )-l-Carboxy- -1-[1,2,3,4-tetrahydronaphthyl]-essigsäure und γ-Diäthyl- aminopropylamin wurden zusammen 2 Stunden auf 1 800C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wurde 2 mal aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert und ergab etwa 60%. F. 172 bis 1740C. [%X]D20 = 1 2,550C.
Beispiel 68
Tabelle VII
Die lokalanästhetische Aktivität der Enontiomeren von N-(y-Diäthylamino-propyl)-spirotetralin-succinimid
Die Aktivität wurde nach den in Beispiel 65 angegebenen Methoden untersucht.
Blockierung Toxizität i.v.
Kaninchen- des isolierten bei weissen Verbindung hornhaut Ischiasnervs Mäusen des Frosches LD'o (mg/kg) (+) 7 1 13 (-) 1,6 0,4 28
Beispiel 69 Injizierbare Lösungen mit einem Gehalt an N-(y-Diäthyl- aminopropyl)-spirotetralin-succinimid
Zu 100 ml heissem, sterilisiertem Wasser setzte man 0,1 g Methyl-p-hydroxybenzoat unter Rühren und Erhitzen zu. Nachdem alles Benzoat gelöst war, gab man 2 g N-(y-Diäthylaminopropyl)- spirotetralin-succinimid- -hydrochlorid und 0,6 g Natriumchlorid unter Rühren zu.
Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt, dann wurde Wasser bis auf 100 ml zugesetzt.
Beispiel 70 injizierbare Lösung mit einem Gehalt an N-(y-Diäthylaminopropyl)-spirotetralin-succinimid und eines Vaso konstriktors
Zu 100 ml heissem, sterilisiertem Wasser setzte man 0,1 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 2 g N-(y-Diäthylamino propyl)-spirotetralin-succinimid-hydrochlorid und 0,6 g Natriumchlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 69 zu, jedoch wurde die Lösung durch Arbeiten unter einer Stickstoffatmosphäre vom Zutritt des Luftsauerstoffes geschützt. Dann wurden 0,05 g Natriumpyrosulfit gelöst, worauf man 1 ml Adrenalin zusetzte. Der pH wurde durch Zugabe von Natrium-hydroxyd auf 4 eingestellt, dann setzte man sterilisiertes Wasser bis auf 100 ml zu.
Beispiel 71 Pharmazeutischer Gelee mit einem Gehalt an N-(y-Di äthylaminopropyl)-spirotetralin-succinimid
Zu 80 ml destilliertem Wasser gab man 0,5 g N-(y Diäthylaminopropyl)-spirotetralin-succinimid - hydrochlorid zu. Dieser Lösung setzte man 4 g Methylzellulose unter Rühren zu. Nachdem alle Methylzellulose gelöst war, gab man eine Lösung von 50 ml Chlorhexidin-diglyconat in 10 ml zu und stellte das Volumen durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 100 ml ein.
Beispiel 72 Pharmazeutische Salbe mit einem Gehalt an N-(y-Di- äthylaminopropyl)-spirotetralin-succinimid
Gleiche Mengen (je 27 g) von Polyäthylenglycol 300 und Polyäthylenglycol 1540 wurden zusammen mit 19 g Polyäthylenglycol 3000 bei 600C verschmolzen.
Dann setzte man 25 g Propylenglycol und schliesslich 2 g N-(y-Diäthylaminopropyl) -spirotetralin-succinimid zu und homogenisierte die Salbe.
Die vorausgehenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und nicht der Beschränkung des Erfindungsgedankens.
Der Ausdruck niedermolekulare Alkyl- und Alkoxygruppen bezeichnet Gruppen mit nicht mehr als vier Kohlen stoffatomen.