DE1203276B

DE1203276B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-(beta-Aminoaethyl)-cumaronen

Info

Publication number: DE1203276B
Application number: DEB64656A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Wolfgang Schoetensack; Dipl-Chem Dr Guenther Hallmann; Dipl-Chem Dr Karl Haegele
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1961-11-03
Filing date: 1961-11-03
Publication date: 1965-10-21

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12q-24

1 203 276
B64656IVb/12q 3. November 1961 21. Oktober 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-(/?-Aminoäthyl)-cumaronen der allgemeinen Formel

CH₂ — CH, — NHR,

in der R₁ den Methoxy- oder den Benzyloxyrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R₃ den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder einen niedrigen Carbalkoxyrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sedative Eigenschaften besitzen. Die sedative Wirkung der Verfahrensprodukte wurde im Vergleich zu bekannten Stoffen geprüft. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen an Mäusen 20 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 75 mg/kg Hexobarbital in Dosen von je 10 und 30 7o der LD₆₀ intraperitoneal verabreicht. Je Dosis wurden zehn männliche Tiere verwendet.

Gegenüber solchen Mäusen, die lediglich 75 mg/kg Hexobarbital erhielten, wurde dann die durch die

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-(/?-Aminoäthyl)-cumaronen

Anmelder:

Byk-Gulden Lomberg,

Chemische Fabrik G. m. b. H., Konstanz

Als Erfinder benannt:
Dr. med. Wolfgang Schoetensack, Dipl.-Chem. Dr. Günther Hallmann, Konstanz; Dipl.-Chem. Dr. Karl Hagele, Hilzingen (Kr. Konstanz)

Substanzen bewirkte prozentuale Veränderung der Schlafdauer, als deren Kriterium die Einnahme der Seitenlage angesehen wird, festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Substanz

Verlän der Hexobarbital 10 °/_oder LD₅₀	gerung schlafdauer durch 30% der LD₆₀	LD₅₀ i. p. bei Mäusen in mg/kg
+2050/₀	+290%	305
+210%	+280%	250
+143 o/_o	+211%	580
+ 950/₀	+295%	510
+115 »/0	+304%	430
+169%	+330%	395
+186 o/_o	+295%	260
+ 59o/_o	+270%	70
keine	keine	270
+120 o/_o	+290%	260
		509 718/462

3-(/S-N-Acetylaminoäthyl)-5-benzyloxy-cumaron

S-de-N-Carbäthoxyaminoäthy^-S-benzyloxy-cumaron

2-Methyl-3-(j3-N-Carbäthoxyaminoäthyl)-5-benzyloxycumaron

2 - Methyl - 3 - iß - N - Acetylaminoäthyl) - 5 - benzyloxycumaron

2-Methyl-3-(jS-N-Carbäthoxyaminoäthyl)-5-methoxycumaron

2-Methyl-3-(/?-N-Acetylaminoäthyl)-5-methoxy-cumaron

S-Cß-Acetylaminoäthyrj-S-methoxy-cumaron

2-(<%-Aminoäthyl-cumaron (bekannt aus »Comptes rend us hebdomadaires des Soances de l'Academie des Sciences«, Bd. 240 [1955], S. 2456/2457)

3-(2-Aminopropyl-cumaron (bekannt aus der britischen Patentschrift 855115, Beispiel 15)

2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat (bekannt)

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die c) Das oben erhaltene rohe 3-Dimethylamino-

erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ver- methyl-5-benzyloxy-cumaron wird mit etwas absolugleichbaren bekannten Stoffen gleicher Konstitution tem Äther verdünnt und die Mischung langsam in hinsichtlich ihrer sedativen Wirkung überlegen sind eine Lösung von 10,7 g (0,075 Mol) Methyljodid in und außerdem eine verminderte Toxizität aufweisen. 5 20 ecm absolutem Äther unter Wasserkühlung und Die Verbindungen der oben angegebenen allge- Rühren eingetropft. Man läßt das Gemisch über meinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man Nacht stehen und saugt dann vom abgeschiedenen in an sich bekannter Weise eine Cumaroncarbon- S-Dimethylaminomethyl-S-benzyloxy-cumaronmethosäure-(3) der allgemeinen Formel jodid ab. Die Ausbeute beträgt 13,2 g (68% der

ίο Theorie). Die Verbindung schmilzt bei 202 bis 203⁰C. d) 20,3 g (0,048 Mol) des gemäß c) erhaltenen

COOH S-Dimethylaminomethyl-S-benzyloxy-cumaronmetho-

1 jodids werden mit 10 g Natriumcyanid in 200 ecm

— R₂ Dimethylformamid 3 Stunden auf 140 bis 15O⁰C er-

15 hitzt, dann läßt man die Mischung abkühlen, gießt sie in 500 ecm Wasser und extrahiert das Ganze mit

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung 200 ecm Essigester. Anschließend wird der Essigester besitzen, in das entsprechende Cumaroncarbonsäure- abgedampft und der verbleibende Rückstand aus dimethylamid-(3) überführt, dieses mit Lithium- Alkohol umkristallisiert. Es werden 7,5 g (59 % der aluminiumhydrid zum entsprechenden 3-Dimethyl- 20 Theorie) 3-Cyanomethyl-5-benzyloxy-cumaron vom aminomethyl-cumaron reduziert, dieses mit Methyl- F. 133 bis 134 C erhalten.

jodid behandelt, das erhaltene 3-Dimethylamino- e) In einen Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropf-

cumaron-methyljodid mit Natriumcyanid zum ent- trichter und Rückfiußkühler mit Natronkalkrohr versprechenden 3-Cyanomethyl-cumaron umsetzt, dieses sehen ist und in dem sich eine Suspension von 5 g zum entsprechenden 3-(/?-Aminoäthyl)-cumaron redu- 25 (0,132 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm abziert und dieses mit einer 1 oder 2 Kohlenstoffatome solutem Äther befindet, wird unter Rühren bei 20⁰C enthaltenden Carbonsäure oder einem niedrigen eine Lösung von 9,2 g (0,035 Mol) des gemäß d) er-Kohlensäurealkylester behandelt. haltenen 3-Cyanomethyl-5-benzyloxy-cumarons in

200 ecm absolutem Äther eingetropft. Anschließend 30 wird das Ganze zur Vervollständigung der Reaktion

Beispiel 1 _noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf er

kalten gelassen und dann unter Stickstoffatmosphäre

a) 8,0 g (0,03 Mol) S-Benzyloxy-cumaroncarbon- Vorsichtigmittels Wasser das überschüssige Reduktionssäure-(3) werden in 125 ecm absolutem Benzol gelöst mittel zersetzt. Der ungelöste anorganische Anteil und mittels 7,2 g (0,05 Mol) Thionylchlorid und 1 ecm 35 wird nun abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Dimethylformamid durch 2 stündiges Kochen unter Der verbleibende Rückstand wird in 120 ecm absolu-Rückfluß in das entsprechende Säurechlorid über- tem Benzol gelöst, die Lösung mit wasserfreier alkogeführt. Dann wird das Lösungsmittel und über- holischer Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 verschüssiges Thionylchlorid durch Destillation entfernt, setzt und das hierbei ausgefallene 3-(/?-Aminoäthyl)-der Rückstand in 150 ecm absolutem Äther suspen- 40 5-benzyloxy-cumaronhydrochlorid abgesaugt und aus diert, die Mischung unter Eiskühlung und Rühren Alkohol—Äther (1:1) umkristallisiert. Die Ausbeute mit einer absolut ätherischen Dimethylaminlösung, beträgt 7,8 g (73 % der Theorie). Die Verbindung die aus 25 g (0,3 Mol) Dimethylaminhydrochlorid schmilzt bei 253 bis 254° C.

hergestellt worden ist, langsam versetzt und das f) 14,4 g (0,0475 Mol) des obigen 3-(/?-Aminoäthyl)-Ganze noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach- 45 S-benzyloxy-cumaronhydrochlorids werden durch gerührt. Anschließend wird die ätherische Mischung Rühren mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, mit 80 ecm Wasser gewaschen, dann getrocknet und die mit Benzol überschichtet ist, in das freie Amin der Äther abgedampft. Der Rückstand wird aus übergeführt, und die benzolische Lösung wird geMethanol umkristallisiert. Es werden 7 g (79 % der trocknet und eingedampft. Der verbleibende RückTheorie) 5-Benzyloxy-cumaroncarbonsäuredimethyl- 50 stand wird portionsweise mit 15 ecm Eisessig versetzt amid-(3) vom F. 98 bis 99 ⁰C erhalten. und hierbei auf dem Wasserbad leicht erwärmt.

b) In einen Dreihalskolben, der mit Rührer, Rück- Dann fügt man dem Gemisch 15 ecm Essigsäureflußkühler und Tropftrichter versehen ist und der anhydrid hinzu und erhitzt 45 Minuten auf dem eine Suspension von 6,1 g (0,16 Mol) Lithiumalumi- kochenden Wasserbad. Hierauf wird die überschüssige niumhydrid und 300 ecm absolutem Dioxan enthält, 55 Säure im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird bei 90⁰C unter Rühren innerhalb einer Stunde zweimal aus Benzol umkristallisiert. Es werden 11,9 g eine Lösung von 15,3 g (0,052 Mol) des obigen (81% der Theorie) 3-(/S-N-acetylaminoäthyl)-5-benzyl-5-Benzyloxy-cumaroncarbonsäuredimethylamids-(3) oxy-cumaron vom F. 135 bis 136⁰C erhalten.

in 100 ecm absolutem Dioxan eingetropft und danach g) 14,3 g (0,0472 Mol) des gemäß e) erhaltenen das Rühren und Erwärmen noch 10 Stunden fort- 60 3-(/3-Aminoäthyl)-5-benzyloxy-cumaronhydrochlorids gesetzt. Dann wird das Gemisch 12 Stunden bei 20⁰C werden mit 7,7 g (0,071 Mol) Chlorkohlensäureäthylstehengelassen, hierauf das überschüssige Reduktions- ester, 9,1 g (0,086 Mol) Natriumcarbonat und 100 ecm mittel unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre Wasser bei 0⁰C 1 Stunde kräftig gerührt, dann wird vorsichtig mit Wasser zersetzt, die anorganischen das entstandene Reaktionsprodukt abgesaugt, dieses Produkte werden abgesaugt und das Filtrat zur 65 in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Trockne eingedampft. Als Rückstand werden 12,9 g kalter 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Hierauf wird das (86% der Theorie) S-Dimethylaminomethyl-S-benzyl- Benzol abgedampft und der verbleibende Rückstand oxy-cumaron als Rohprodukt erhalten. aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 12,0 g

5 6

(75% der Theorie) 3-(/S-N-Carbäthoxyaminoäthyl)- auf 80 bis 90⁰C erhitzt und dann über Nacht bei 5-benzyloxy-cumaron vom F. 97 bis 98⁰C erhalten. Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wird die

Reaktionsmischung mittels Eiswasser gekühlt und Beispiel 2 _unter Rühren mit 230 ecm Wasser versetzt. Der

a) Nach der im Beispiel la) beschriebenen Methode 5 hierbei ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, in werden aus 40,5 g (0,1436 Mol) 2-Methyl-5-benzyl- 200 ecm Essigester gelöst, die Lösung mit 2n-Salzsäure oxy-cumaroncarbonsäure-(3), 30 g Thionylchlorid, gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft 2 ecm Dimethylformamid und 400 ecm absolutem und der verbleibende Rückstand aus Methanol umBenzol über das entsprechende Säurechlorid durch kristallisiert. Es werden 10,7 g (40°/₀ der Theorie) Umsetzung mit einer absolut ätherischen Dimethyl- ίο 2 - Methyl - 3 - (ß - N - acetylaminoäthyl) - 5 - benzyloxyaminlösung, die aus 100 g (1,2 Mol) Dimethylamin- cumaron vom F. 115 bis 116⁰C erhalten,
hydrochlorid hergestellt worden ist, nach der Um- . .

kristallisation aus Methanol 42 g (94% der Theorie) Beispiel^

2-Methyl-5-benzyloxy-cumaroncarbonsäuredimethyl- a) Nach der im Beispiel 1 a) beschriebenen Methode

amid-(3) vom F. 89 bis 90⁰C erhalten. *5 werden aus 20,0 g (0,097 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-

b) 20 g (0,0647 Mol) des oben erhaltenen 2-Methyl- cumaroncarbonsäure-(3), 19,0gThionylchlorid, 300ccm 5 - benzyloxy - cumaroncarbonsäuredimethylamids - (3) absolutem Benzol und 2 ecm Dimethylformamid über werden gemäß Beispiel Ib) mit 7,6 g (0,2 Mol) das entsprechende Säurechlorid durch Umsetzung Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von ins- mit einer absolut ätherischen Lösung von Dimethylgesamt 500 ecm absolutem Dioxan umgesetzt. Es 20 amin, die aus 65 g Dimethylaminhydrochlorid und werden 17,8 g (93 % der Theorie) 2-Methyl-3-dimethyl- 250 ecm absolutem Äther hergestellt worden ist, aminomethyl-5-benzyloxy-cumaron als Öl vom Kp._OjOO1 15,1 g (67% der Theorie) 2-Methyl-5-methoxy-168° C erhalten. cumaroncarbonsäuredimethylamid-(3) vom Kp._{o 4} 142

c) 9,8 g (0,0332 Mol) des gemäß b) erhaltenen bis 144° C erhalten.

Amins werden analog Beispiel Ic) mit einer Lösung 25 b) 15,0 g (0,0643 Mol) des oben erhaltenen Säurevon 6,0 g (0,042 Mol) Methyljodid in 50 ecm abso- amids werden gemäß Beispiel Ib) mit 8 g (0,21 Mol) lutem Äther behandelt. Der erhaltene Rückstand Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von inswird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das gesamt 700 ecm absolutem Dioxan reduziert. Es wer-2 - Methyl - 3 - dimethylaminomethyl - 5 - benzyloxy den 13,8 g 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl-5-methcumaronmethojodid vom F. 213 bis 214⁰C in einer 30 oxy-cumaron in Form eines Öls erhalten (Kp._oool Ausbeute von 12,0 g (82% der Theorie). 155° C).

d) 30 g (0,0686 Mol) des obigen 2-Methyl-3-dime- c) Das obige 2-Methyl-3-dimethylaminomethylthylaminomethyl - 5 - benzyloxy - cumaronmethojodids 5-methoxy-cumaron wird nach Beispiel Ic) mit einer werden gemäß Beispiel Id) mit 13,4 g (0,273 Mol) Lösung von 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid in 18 ecm Natriumcyanid unter Verwendung von 180 ecm Di- 35 absolutem Äther umgesetzt. Der erhaltene Niedermethylformamid 4 Stunden bei 140 bis 150⁰C um- schlag wird aus Methanol umkristallisiert. Man ergesetzt und dann aufgearbeitet. Nach der Umkristalli- hält 16 g (69% der Theorie, bezogen auf eingesetztes sation aus Methanol werden 15,5 g (81% der Theorie) Dimethylamid) 2 - Methyl - 3 - dimethylaminomethyl-2-Methyl-3-cyanomethyl-5-benzyloxy-cumaron vom 5-methoxy-cumaronmethojodid vom F. 224°C.

F. 90 bis 91⁰C erhalten. 40 d) 14,8 g (0,041 Mol) des oben erhaltenen Metho-

e) 14,0 g (0,0505MoI) des obigen Nitrils werden jodids werden gemäß Beispiel Id) mit 8,4 g (0,18 Mol) gemäß Beispiel Ie) mit 5,5 g (0,145 Mol) Lithium- Natriumcyanid unter Verwendung von 100 ecm Dialuminiumhydrid unter Verwendung von insgesamt methylformamid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 600 ecm absolutem Äther umgesetzt und aufgearbeitet. das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Durch Umkristallisation des erhaltenen 2-Methyl- 45 400 ecm Wasser gegossen, wobei 1 Teil des gebildeten 3-(/S-aminoäthyl)-5-benzyloxy-cumaronhydrochlorids Nitrils bereits ausfällt. Das Filtrat wird mit Essigester aus Alkohol—Äther (1:1) werden 10,2 g (63% der extrahiert, der Extrakt eingedampft und der erhaltene Theorie) des Aminhydrochlorids vom F. 229 bis 230⁰C Rückstand zusammen mit dem oben erhaltenen erhalten. Niederschlag aus wenig Methanol umkristallisiert.

f) 7,7 g (0,0242 Mol) des oben erhaltenen 2-Methyl- 50 Es werden 6,1 g (74% der Theorie) 2-Methyl-3-cyano-3-(/S-aminoäthyl)-5-benzyloxy-cumaronhydrochlorids methyl-5-methoxy-cumaron vom F. 97 bis 97,5°C erwerden in 150 ecm Benzol gelöst, unter Eiskühlung halten.

4,9 g (0,0484 Mol) Triäthylamin hinzugegeben und e) 10,6 g (0,0528 Mol) des gemäß d) erhaltenen

dann unter Rühren eine benzolische Lösung aus 2,6 g 2-Methyl-3-cyanomethyl-5-methoxy-cumarons werden (0,024 Mol) Chlorkohlensäureäthylester und 25 ecm 55 nach der im Beispiel 1 e) beschriebenen Methode mit Benzol eingetropft. Anschließend wird das Gemisch 6 g (0,158 Mol) Lithiumaluminiumhydrid unter Vernoch 1 Stunde bei+5 bis 8°C gerührt, dann in Wasser Wendung von insgesamt 550 ecm absolutem Äther gegossen, die benzolische Phase abgetrennt, getrocknet umgesetzt und aufgearbeitet. Durch Umkristallisation und eingeengt. Es verbleibt ein Rückstand, der aus des erhaltenen 2-Methyl-3-(/3-aminoäthyl)-5-methoxy-Cyclohexan-Petroläther (1:1) umkristallisiert wird. 60 cumaronhydrochlorids aus absolutem Alkohol—Äther Man erhält 3,5 g (41% der Theorie) 2-Methyl- (1:1) wird das Aminhydrochlorids vom F. 253 bis S-dS-N-carbäthoxyaminoäthyO-S-benzyloxy-cumaron 254⁰C in einer Ausbeute von 6,4 g (50% der Theorie) vom F. 79 bis 8O⁰C. erhalten.

23 g (0,082 Mol) des gemäß e) erhaltenen 2-Methyl- f) 19,5 g (0,08 Mol) des obigen 2-Methyl-3-(j5-ami-

3-(jS-aminoäthyl)-5-benzyloxy-cumaronhydrochlorids 65 noäthylj-S-methoxy-cumaronhydrochlorids werden in werden mit 82 g (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt, 170 ecm 5%igar Sodalösung gelöst und diese wobei Erwärmung eintritt. Nachdem die Reaktion Lösung anschließend zweimal mit je 100 ecm abgeklungen ist, wird das Gemisch noch 1 Stunde Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte

werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne verdampft. 16,2-g des so erhaltenen 2-Methyl-3-(/?-aminoäthyl)-5-methoxycumarons werden nach der im Beispiel 2f), Absatz 2, beschriebenen Methode mit 60 g Essigsäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 2-Methyl-3-(jß-N-acetylaminoäthyl)-5-methoxycumaron vom F. 138 bis 139⁰C in einer Ausbeute von 10,4 g (52,5 °/₀ der Theorie).

11,2 g (0,0464 Mol) des gemäß e) erhaltenen 2-Methyl-3-(^-aminoäthyl)-5-methoxy-cumaronhydrochlorids werden analog Beispiel If), Absatz 2, mit 6,85 g (0,063 Mol) Chlorkohlensäureäthylester, 6,7 g (0,063 Mol) Natriumcarbonat und 200 ecm Wasser umgesetzt. Es werden nach der Umkristallisation des erhaltenen Produktes 11,3 g (88 % der Theorie) 2-Methyl-3-dS-N-carbäthoxyaminoäthyl)-5-methoxycumaron vom F. 73 bis 74,5°C erhalten.

Claims

20 Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-(|Ö-Aminoäthyl)-cumaronen der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-NHR,

R₁-

in der R₁ den Methoxy- oder den Benzyloxyrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe

und R₃ den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder einen niedrigen Carbalkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Cumaroncarbonsäure-(3) der allgemeinen Formel

COOH

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in das entsprechende Cumaroncarbonsäuredimethylamid-(3) überführt, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden 3-Dimethylaminomethyl-cumaron reduziert, dieses mit Methyljodid behandelt, das erhaltene 3-Dimethylaminomethyl-cumaronmethojodid mit Natriumcyanid zum entsprechenden 3-Cyanomethylcumaron umsetzt, dieses zum entsprechenden 3-(ß-Aminoäthyl)-cumaron reduziert und dieses mit einer 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure oder einem niedrigen Kohlensäurealkylester behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Britische Patentschrift Nr. 855115;

Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences, Bd. 240 (1955), S. 2456/ 2457.