DE1815396A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsaeurederivaten

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DE1815396A1 DE19681815396 DE1815396A DE1815396A1 DE 1815396 A1 DE1815396 A1 DE 1815396A1 DE 19681815396 DE19681815396 DE 19681815396 DE 1815396 A DE1815396 A DE 1815396A DE 1815396 A1 DE1815396 A1 DE 1815396A1
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Description

Df. tV.hli. '..UUJfOi PAiENIANWALTE1 -
16. DEZ. 1968
RAN 4410/49
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung, betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsä,urederivaten der allgemeinen Formel
- H H
t ι I ι
R-^CONH—έ—i 00 K
R-NH-
^CE5 (I)
0 ΪΙΗ-—CH---COOH
2' η
!H-COOH
in der a X bis 4; R 2-Pentenyl, n-Pentyl* n-Heptyl, AllylthiomethyI, 5-Amlnö~5-earboxypentyl, Benzyl* Carboxybenzyl, a-Aminobensyl, Phenoxybenzyl, Phenoxyme.thyl, a-Phenoxyäthyl, a-Phenoxypropyl,
- ' " 8098'82/1688.
Orn/ll.lO.i"
— ρ _
. 2, β-Dirnethoxy phenyl, 2-Aethozy-l-naphthyl> 3-Carboxy-
2-chinoxaxinyl, S-Methyl-J-plienyl-^-isoxaaolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxasolyl oder j5-(2,6-Dichlorphenyl)-5-raethyl-4-lsoxazolyl; und R Wasserstoff oder nieder-Acyl bedeuten,
und deren Salzen.
Ein durch R dargestellter niederer Acylrest enthält vorzugsvieise 1-6 C-Atome, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl und Isocaproyl.
Bevorzugte Reste R sind Baizyl, a-Amlnob3nzyl,Allylthiomethyl, Phenoxymethyl, α -Phenoxy ä thy 1, 2,6-Dirnethoxy phenyl, 2-Aethoxy-1-naphthyl und ^-(S-
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, in denen η 2-4 ist und die Aminocarbonsäurekoinponente in der L-Form vorliegt»
Die Verbindungen der Formel I können auch als Salze, z.B. als Na-, K- oder Ca-SaIz vorliegen.
Beispiele für Verbindungen der Formel I sind:
909882/168 6. bad
IJ - (Benzyl-α-penicilloyl) -L-Iy sin N°~(Bensyl~a-penicilloyl)-N2-formyl-L-lysin H -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin N -(Denzyl-a-perxiciiloyl)-N -acetyl-D-lysin
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N-butyryl-L-ornithin
h 2
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -caproyl-D-a-7-dianiino -
buttersäure
N -(2-Pentenyl-a-penicilloyl)-L-lysin
6 2
N -(2-Pentenyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin ^
β ο ;-
N -(2-Pentenyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin
N -(Allylthiomethyl-a-penicilloyl)-L-lysin N-(Allylthiomethyl-a-penicilloyl)-N2-acetyl-L-lysin N -(Allylthiomethyi-a-penicilloyl)-!! -formyl-L-lysin N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
gr ■ ρ
N -(Phenoxymethyl-a-penicillqyl)-N -butyi'yl-L-lysir
6 2
N -(a-Aminobensyl-a-penicilloylO-N -acetyl-L-lysin
N -(2,6-Dimethoxyphe'nyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
N -(2-Aethoxy-l-n■aphttlyl·-α-peniciϊloyl)-H -acetyl-L-or- f nithin
6 2
N -(3-Carboxy-2-chinoxazinyl-a-penicilloyl)-K -acetyl-
L-lysin
N -(544ethyl-3-phenyl-il--tfoxazolyl-a-penicilloyl)--Ii2-acetyl-L-Iysin
N°-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-i!--isoxazolyl-a-penicilloyl] -
"
N ~acetyl-L-lysin
N -[3^2,6-Dichiorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-α-penicilloyl] -N2-f orrnyl-L-ornithin.
9 0 98 82/ 16 8 6 bad original
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H H
R-CONH-C C
(II) CO-N CH COOH
in der R die obige Bedeutung hat, mit einem Diaminocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
R2-NH-CH—COOH
NH2
in der η die obige Bedeutung hat und R nieder-Acyl oder eine Aminoschutzgruppe darstellt,
umsetzt, eine im Reaktionsprodükt gegebenenfalls enthaltene Aminoschut zgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschten falls in ein Salz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird zweckmässig in wässrig-alkalischem Medium vorgenommen. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 5-300C.Die Verbindungen der Formel III können in optisch aktiver Form oder als Racemat vorliegen, vorzugsweise setzt man jedoch ein der L-Reihe angehörendes Diaminocarbonsäure- . .'·,
909882/1686
derivat ein.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der
R1 Wasserstoff bedeutet, setzt man als Ausgangsmaterial eine
2 Verbindung der Formel III ein> in der R eine Aminoschutzgruppe darstellt, und spaltet die Schutzgruppe nach erfolgter Umsetzung mit dem Reaktionspartrier der Formel II ab. Geeignete Aminoschutzgruppen sind die aus der Peptidchemie an sich bekannten, wie beispeilsweise die tert.-Buty1oxycarbonylgruppe öder die Bensyloxycarbonylgruppe. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen; eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Trifluoressigsäure, die Benzyloxycarbonylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Hemmung allergischer Reaktionen, die bei Verabreichung von Penicillinen auftreten, verwendet werden.
So konnte in vitro die Ausfällung von anti-Benzylpenicilloyl-Antikörpe'rn (gewonnen aus Kaninchen- und Meerschweinchenseren) durch Benzylpenicilloyl-Antigene mittels N -(Benzyla-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin gehemmt werden. Weiterhin
909882/16 86
wurde.gefunden, dass das vorstehend genannte Pen'icilloinsäurederivat die Härnagglutination von mit anti-Benzylpenicilloyl-Antikörpern präincubierten Erythrozyten durch Benzylpenicilloyl-Antigene hemmt. Ebenso Hess sich die durch Benzylpenicillöyl--Antigene hervorgerufene Kontraktion des mittels anti-Benzy-1- '·■'· penicilloyl-Kaninchen-7-globulin passiv sensibilisierten Meerschweinchenileums (Schultz-Dale-Versuch) hemmen. In vivo " konnten durch N -(Benzyl-a-penicilloyl)-H -formyl-L-lysin penicillinallergische Reaktionen, wie z.B. die passive Hautanaphylaxie des Meerschweinchens sowie die urtikarielle Hautreaktion des penicillinallergischen Menschen gehemmt v/erden·..
Die Verfahrensprodukte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasserjpflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
909882/1686
BAD ORIGINAL
* Beispiel 1
7#1 g Benzylpenicillin-Natriumsalz und 4,9 S N -tert,-Butyloxycarbonyl-L-lysin v/erden in βθ ml V/asser gelöst und unter Rühren bei 5° mit 20 ml η Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 15 Minuten wird das pH mit fester Weinsäure auf J5-4 eingestellt und die Lösung mit Essigester extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Essigesters verbleiben 12,5 S schaumige Substanz, die direkt für die nächste Stufe verwendet werden kann. Durch Zugabe von Benzylamin erhält man das kristalline mono-Benzylammoniumsalz vom Schmelzpunkt 113-115°, [a]p = + 70,1°, (c = 1,08 in Methanol).
11,4 g der rohen Säure werden mit ^O ml Trifluoressigsäure 20 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Dekantieren wird der Rückstand mit Aether gewaschen und über Nacht im Vacuumexsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet. Den Rückstand löst man in 10 ml Pyridin und belässt 3 Tage bei 2-4°. Man erhalt so 2,5 g K -(Benzyl-α-penicilloyl)-L-lysin vom Schmelzpunkt 220-222° (Zers.), t«]^=+ 77*6° (o = 0,94 in Eisessig).
Beispiel 2
87 g N -Formyl-L-lysin werden in 400 ml Wasser gelöst, mit 186 g Benzylpenicillin-Kaliumsalz, gleich darauf mit 5OO ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt und unter Kühlung 10 Minuten gerührt, so dass die Temperatur zwischen 15 und 20° bleibt.
909882/1686
Danach gibt man eine Mischung von 3 1 Essigester· und 300 ml Methanol und gleichzeitig 500 ml Jn Schwefelsäure zu, rührt noch 5 Minuten, trennt die wässrige Phase ab, rührt die organische Phase v/eitere 5 Minuten mit gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vacuum ein. Der Rückstand wird in I,j5 1 Alkohol aufgenommen, mit 109 ml Benzylamin und danach bei 4o° mit Aether bis zur beginnenden Trübung versetzt. Man erhält so 245 S N -(Benzyl-α-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin-bis-Benzylammoniumsalz vom Schmelzpunkt 142-145°, [ajjp =H- 66,6° (c=l in Wasser).
6 P
1*35 leg N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin-bis-
Berizylamnioniumsalz werden in 9 1 Methanol gelöst und .mit einer Lösung von 276 g Calciumchlorid-dihydrat in Γ,5 1 Methanol unter Rühren versetzt. Man nutscht ab und kristallisiert aus Wasser/lsopropanol 1:2 um. Man erhält 700 g N -(Benzyl-a-
penicilloyl)-N -formyl-L-lysin-Calciurnsalz vom Schmelzpunkt 260-270° (Zers.), [α]ψ =+ 81,1° (c=l in Wasser).
Dieses Calciumsalz kann auch aus der als roher Verdampfungsrückstand im ersten Absatz dieses Beispiels erhaltenen Säure in Isopropai.ol/Wasser mittels molarer Mengen Calciumacetat oder Calciumhydroxid erhalten werden.
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_ Q „
Beispiel 3
2" ~ ■
56 g N -Acetyl-L-lysin, gelöst in 300 ml Wasser, werden mit
112 g Benzylpenicillin-Kaliumsalz und gleich darauf mit 300 ml. "IN Natriumhydroxidlösung versetzt und 10 Minuten "bei 150 gerührt. Danach giesst man in eine gerührte Mischung von j500 ml 3N Schwefelsäure und 4-00 ml Essigester und nutscht nach 10 Minuten ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol/ Essigester und erhält in zwei Fraktionen II3 g N -(Benzyl-ccpenicilloyl)-N2-acetyl-L-lysin vom Schmelzpunkt ^5
+92° (c=l in 10-proz. Kaliumhydrogencarbonat).
Beispiel 1V
Aus 58,3 £ N -Acetyl-D-lysin und 115 g Benzylpenicillin-Kaliurnsalz erhält man in der in Beispiel 2 angegebenen Weise 92,6 gN -(Bensyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-D-lysin-bis-Benzyl-'ammoniumsalz. Schmelzpunkt 133-137°, [a)D =+6l,4° (c=l, in Wasser).
Beispiel 5
Auf die in Beispiel 2 angegebene Weise gelangt man ausgehend von 11,6 g N -Butyryl-L-ornithin und 21,4 g Benzyl-,penicillin-Käliumsalz zu 3I g N -(Benzyl-α-penicilloyl)-N -butyryl-L-ornithin-bis-Benzylamnioniumsalz. Schmelzpunkt IIO-II50*
[al25 =+ 61,0° (c=r in Wasser).
D
909882/16 86 . bad ORtGSNAL
Beispiel 6
Gemäss Beispiel 2 erhält man aus 18,3 S N2-Caproyl-D-a, 7-diaminobuttersäure und 31,4 g Benzylpenicillin-Kaliumsalz und
Salzbildung mit Dicyclohexylaniin 37,4 g N -(Benzyl-α-penicilloyl)
2 ·
N -caproyl-D-a^-diaminobuttersäure-bis-Dicyclohexylammoniumsalz. Schmelzpunkt 167-173°, [aj25 =+ 60,0° (c=l in Alkohol).
Beispiel 7
Aus 20,2 g Phenoxymethylpenicillin, 10,9 g N -Acetyl-L-lysin und 115 ml 1 N Natriumhydroxid-lösung erhält man nach
6 , dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren 14 g N -(Phenoxymethylct-penicilloyl)-N2-acetyl-L-lysin vom Schmelzpunkt 197-199°, [α)Z? = + 82,5° (c=l,0 in lOproz. Kaliumhydrogenoarbonat).
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 3 erhält man aus 21,8 g Allylthiomethylpenicillin-Natriumsalz und 11,7 g N -Acetyl-L-lysin,
/ς ρ .
9 g N -(Allylthiomethyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin vom Schmelzpunkt 125-127°, [a]p5 = +80,0° (c=l,0 in lOproz. Kaliumhydrogencarbonat).
BAD
909882/16 06

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsäurederiyaten der allgemeinen Formel :
    f f
    R-CONH C-C
    I I
    NH
    NH- CH-- COOH ^1'
    R -NH-CH-COOH-
    in der η 1 bis 4, R 2-Pentenyl, n-Pentyl, n-Heptyl, Allylthiomethyl, 5-Amino-5-carboxypentyl, Benzyl, Carboxybenzyl, a-Aminobenzyl, Phenoxybenzyl, Phenoxymethyl,
    a -Phenoxy äthyl, a-Phenoxypropyl, 2,6 — ■
    Dimethoxyphenyl, 2-Aethoxy-l-naphthyl, 5-Carboxy-2-chinoxazinyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, ,' 3"(Ä?"Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyIyT und R~ V/asserstoff oder nieder-Acyl bedeuten,
    und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    HH ■
    O 1
    CO-N
    R-CONH—O
    I I I
    CH COOH
    in der R die obige Bedeutung hat, ' t oder 3-(2,ö-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-ieoxazolyl
    mit einem Diaminocarbonsaurederivat der* allgemeinen Formel
    R2-NH~CH—COOH (ill)
    in der η die obige Bedeutung hat und R nieder-Acyl oder eine Aminoschutzgruppe darstellt,
    umsetzt, eine im Reaktionsprodukt gegebenenfalls enthaltene Aminoschutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass das Diaminocarbonsaurederivat der allgemeinen Formel ΠΙ in optisch aktiver Form, insbesondere in der L-Form, vorliegt.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der R Benzyl, α-Aminobenzyl, Allylthiomethyl, Phenoxymethyl, a-Phenoxyäthyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Aethoxy-1-naphthyl oder 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-ieoxazolyl darstellt.
    909882/1686
    4..Verfahren zur Herstellung von Präparaten zur Hemmung bzw. Verhütung von Penicillinallergien, dadurch . gekennzeichnet, dass man ein Penicilloinsäurederivat der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    5· Präparate zur Hemmung bzw. Verhütung von Penicillinallergien, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Penicilloinsäurederivat der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon. '
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    6. Verbindungen der allgemeinen Formel
    H H
    j j/Sv CH, R-CONH-C CX \cr *
    .. r
    I NH CH----COOH
    1 Φ^η
    R -NH—CH—COOH
    in der η 1 bis 4, R-2-Pentenyl, n-Pentyl, n-Heptyl, Allylthiomethyl, 5-Amino-5-carboxypentyl, Benzyl, Carboxybenzyl, α-Aminobenzyl, Phenoxybenzyl, Phenoxymethyl, α-Phenoxyäthyl, α-Phenoxypropyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Aethoxy-l-naphthyl, 3~Carboxy-2-chinoxazinyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl oder 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylj und R Wasserstoff oder nieder-Acyl bedeuten, und deren Salze.
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    7· Verbindungen der Formel I in denen R Benzyl, ct-Aminobenzyl, Allylthiomethyl, Phenoxymethyl, a-Phenoxyäthyl, 2,6-Dimethoxyphenyl> 2-Aethoxy-l-naphthyl oder j5-(2-Chl or phenyl )-5-methyl-4-isoxazolyl darstellt, und deren Salze.
    8. N -(Benzyl-a-penicilloyl)-L-lysin.
    6 2 λ
    9. N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin-bis- f
    Benzylammoniumsalz.
    10'. N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin-Calcium-
    11. N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin.
    12. N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-D-lysin-bis-Benzylammoniumsalz.
    IJ. N -(Benzyl-a-penlcilloyl)-N -butyryl-L-ornithinbis-Benzylammoniumsalz.
    909882/168 6
    4 2
    l4. N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -caproyl-D-a^-diamino-
    buttersäure-bis-Dicyclohexylammoniumsalz.
    15. N -(Phenoxymethyl-a-peniciiloyl)-N -acetyl-L-lysin.
    16. N-(Allylthiomethyl-a-penicilloyl)-N2-acetyl-L-lysin
    909882/1686
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