Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von neuen, in der Pharmazie verwendbaren N-Phe- nylisopropylalkylaminen der allgemeinen Formel
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worin R1 eine niedere Alkylgr,ippe bedeutet, R2 für Wasser stoff, eine Propyl-, Propenyl- oder Propargylgruppe steht, welche mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro-,
Amino- oder Diazoniumgruppe darstellt, R4 Fluor, Brom, Jod oder eine Nitro-, Diazonium- oder Aminogruppe bedeutet, wobei, falls R'3 nicht für Wasserstoff steht, die Be deutung von R auch Wasserstoff sein kann, und deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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einer N-Niederalkylierung unterwirft und die erhaltenen Ba sen in Salze mit anorganischen oder organischen Säuren über führt oder aus solchen freisetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. durch reduk- tive Alkylierung durchgeführt werden, wobei insbesondere die Methylgruppe eingeführt werden kann. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel II mit Ameisensäure in das For- myl-Derivat übergeführt und dieses reduziert werden. Die Reduktion des Formyl-Derivats kann zweckmässig mit einem Alkalimetall, wie Natrium, oder mit einem komplexen Me- tallhydrid, wie z.
B. Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Die Umsetzung mit Ameisensäure erfolgt zweck- mässig bei erhöhter Temperatur.
Die reduktive Einführung der Methylgruppe kann auch dadurch vollzogen werden, dass man die Verbindung der For mel II mit Formaldehyd umsetzt und das erhaltene Produkt einer Reduktion unterwirft. Das Formaldehyd wird zweck- mässig in Form einer wässrigen Lösung zugesetzt. Die Reduk tion wird vorteilhaft durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator, durchgeführt.
Zur Einführung von mehr als ein Kohlenstoffatom enthal tenden Alkylgruppen können die entsprechenden Carbon- säuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw. angewendet wer den.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungs- gemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemei nen Formel 1 dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit niedrigen Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid-, -bromid oder -jodid, niedrigen Alkylsulfonsäureestern, z. B.
Methan- oder Äthansulfonsäureester, oder niedrigen Alkyl- sulfaten, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, älkyliert. Die Akylierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs mittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel gelangen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, zur An wendung. Die Alkylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels erfolgen. Zu diesem Zweck können z.
B. Alkalicarbonate, z: B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin, verwendet werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit einem Überschuss an der zu alkylierenden Base der Formel II durchgeführt werden, wobei diese Verbindung gleichzeitig als Säurebindemittel dient. Die Alkylierung kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und <B>100'C</B> vollzogen werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden, je nach den Eigenschaften der Ausgangs- und Endprodukte.
Die bei dem Verfahren erhältlichen primären, sekundären und tertiären Amine können voneinander durch fraktionierte Destillation und/oder fraktionierte Kristallisierung der Base oder deren Salze getrennt werden. Im Falle von sekundären und tertiären Aminen kann man auch so verfahren, dass man das Gemisch der erhaltenen sekundären und tertiären Basen einer Acylierung unterwirft, wobei die sekundären Amine acyliert und in verdünnten Säuren unlösbar werden, während die tertiären Amine aus dem Gemisch mit verdünnten Säuren gelöst werden können.
Von den Halogenalkyl- und Halo genalkylaminen kann mittels basischer Reagentien (tertiäre Amine, wässrige alkoholische Base usw.) eine Halogenwas- serstoffsäure angespalten werden, wobei ungesättigte Derivate entstehen.
Die erhaltenen p-substituierten Verbindungen verfügen über eine 10-20mal höhere halluzinogene Wirkung als das Mezcalin und haben eine antidepressive bzw. analgetische Wirkung, die der des Tetrabenazins gleicht. Diese Verbindun gen zeigen jedoch nicht die Nebenwirkungen der vorher ge nannten Verbindungen (z: B. besteht keine Gefahr der Ge wöhnung).
Die o-substituierte Verbindung weist eine starke und lang dauernde Coronaria-erweiternde Wirkung auf.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen: Beispiel 1 2,14 g o-Bromphenylisopropylamin werden mit 10 ml 98 %iger Ameisensäure 6 Stunden lang erhitzt, wonach das Gemisch eingeengt wird. Die Spuren der Ameisensäure wer den unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst und der Lösung werden bei 0 C 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, worauf unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen tropfenweise 10 ml Wasser zugefügt werden.
Das Gemisch wird in einen Tropf trichter gegossen, die wässrige Phase wird abgelassen und die ätherische Lösung mit 10 ml einer 10 %igen Lauge und danach viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Bis zum Auf treten einer Trübung wird Äthylacetat zugegeben. Die aus geschiedenen Kristalle werden isoliert, mit einem 1:3-Ge- misch von Äthanol und Äthylacetat gewaschen und getrock net.
Das erhaltene o-Bromphenylisopropyhnethylamin-hydro- chlorid schmilzt bei 159-160'C. Beispiel 2 Einer Lösung von 21,4 g o-Bromphenylisopropylamin in 20 ml Äthanol werden 66 ml einer 30 %igen Formaldehyd- lösung zugegeben, worauf das Gemisch mit 5 g Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Nach Aufnahme von 2200 ml Wasserstoff wird der Katalysator ab filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen.
Die bei 75-75'C/0,1 mm Hg siedende Haupt fraktion besteht aus o-Bromphenylisopropylmethylamin; nD2o = 1,549. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 159-160 C.
Beispiel 3 Das o-Bromphenylisopropylmethylamin wird wie im Bei spiel lbeschrieben hergestellt. Die destillierte o-Bromphenyl- isopropylmethylamin-Base siedet bei 72-76'C/0,1 mm Hg, nD2 = 1,5452. Fp: des Bromhydrats: 174-175 C. Analyse: N% = 4,25; Br% = 52,4;C% = 26,0 (ber. 4,54; 51,8; 25,9).
Das Produkt verursacht in Dosen von EDso = 6,3 mg/kg bei narkotisierten Katzen eine 50%ige Blutdrucksenkung. An Hunden wird bei Verabreichung von 1-mg/kg-Dosen nacht Minuten eine 56%ige, nach 10 Minuten eine 38%ige und nach 30 Minuten eine 30%ige Erhöhung der Coronarien- Durchströmung beobachtet. Die Coronarien-Zirkulation wurde bei künstlicher Atmung, in heroinisierter, mit 1 mg/kg Morphin vorbehandelter, mittels 30 mg/kg Evipan-Na erzeug ter Narkose geprüft.
Beispiel 4 10,77 g p-Nitrophenylisopropylmethylanlinwerden in 13 ml wasserfreiem Toluol gelöst, wonach 3,31 g Propargyl- bromid binnen 10 Minuten zugetropft werden. Die Tempera tur des Gemisches steigt auf 37'C. Das Produkt wird 3 Stun den lang bei 60 C gerührt, abgekühlt, und es werden 14 ml 30%ige Natronlauge zugefügt.
Nach 5-10 Minuten langem Umrühren werden binnen 10 Minuten unter Kühlung 10,29 g Chlorameisensäureäthylester bei einer maximalen Tempera tur von<B>50'C</B> zugetropft. Es wird eine halbe Stunde lang bei 50-60 C umgerührt, worauf auf Zimmertemperatur abge kühlt wird und die Phasen getrennt werden.
Die Toluollösung wird so lange mit 10%iger Salzsäure extrahiert, bis der salz saure Extrakt auf Alkalisierung keinen Niederschlag aufweist. Die salzsauren Extrakte werden alkalisiert, das ausgeschie dene Öl mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird mit salzsaurem Äthanol in das Chlorhydrat übergeführt, welches aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 164-166'C. Das Produkt ist p-Nitrophenylisopropylmethylpropinylaminchlorhydrat. Analyse: N% = 10,56; C1% = 12,75 (ber. 10,45; 13,23).
Die Verbindung weist eine psychostimulierende Wirkung auf, ohne aber eine für das Phenylisopropylamin charakteri stische akute stimulierende Wirkung zu haben. Das Produkt lähmt die Monoamino-oxydase, senkt den Blutdruck und stei gert den Stoffwechsel.
Beispiel 5 20 g p-Bromphenylisopropylmethylamin werden in 25 ml wasserfreiem Toluol gelöst, worauf unter Umrühren unterhalb 50 C 3,45 ml Propargylbromid tropfenweise zugefügt wer den. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 C 2 Stunden lang gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 5 %iger Salzsäure so lange ausgeschüttelt, bis aus dem salzsauren Ex trakt auf Alkalisierung keine Ausscheidung erfolgt.
Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, mit Natron lauge alkalisiert, das abgeschiedene Öl wird mit Benzol extra hiert, die Benzolphase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und die getrocknete Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert.
Als Vordestillat wird bei einer Temperatur von 74-80 C/ 0,1 mm Hg p-Bromphenylisopropylmethylamin erhalten; <B>11D20</B> =<B>1,5502.</B>
Als Hauptdestillat läuft bei 95-102<B>0</B> C/0,1 mm Hg N-(p- Bromphenylisopropyl)-N-methylpropinylamin ab; nD2o = 1,5502.
Davon wird mit Bromwasserstoffsäure das Bromhydrat hergestellt, welches aus 20% wasserfreies Äthanol enthalten dem Äthylacetat kristallisiert wird; Fp. 167-168'C. Analyse: C% = 45,13;H% = 4,98;Br% = 23,5 (ber.45,0;4,92;23,0).
Beispiel 6 8,8 g o-Bromphenylisopropylmethylamin-Base werden in 11 ml Toluol gelöst, worauf 1,53 ml Propargylbromid zuge fügt werden. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von 80 C gerührt, worauf 5,05 ml Triäthyl- amin zugegen werden und das Rühren bei<B>80'C</B> 15 Minuten lang fortgesetzt wird. Nach Zugabe von weiteren 1,53 ml Propargylbromid wird das Reaktionsgemisch bei<B>80'C</B> 2 Stunden lang weitergerührt, abgekühlt, die Toluolphase mit 5%iger Salzsäure so lange extrahiert, bis aus der salzsauren Lösung bei Alkalisierung kein Niederschlag erscheint.
Die vereinigten salzsauren Extrakte werden alkalisiert, das ab geschiedene<B>Öl</B> wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und eingeengt.
Zum Rückstand werden unter Rühren bei einer Tempe ratur von 50 C gleichzeitig 9,5 ml Benzoylchlorid und 66 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung tropfenweise zuge fügt.
Hierauf wird das Gemisch eine Stunde lang bei<B>50'C</B> ge rührt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 5 %iger Salzsäure so lange geschüttelt, bis aus der salzsauren Lösung nach Alkalisierung kein Niederschlag ausscheidet. Die salzsauren Extrakte werden alkalisiert, das geschiedene Öl wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung über Kalium- carbonat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand schliesslich im Vakuum abdestilliert.
Bei 110'C/0,15 mm Hg wird N-(o-Bromphenylisopro- pyl)-N-methylpropiitylaniin erhalten; nD2 = 1,55525.
Das Biotnhydrat wird aus einem Alkohol-Äther-Gemisch erhalten. Das Produkt sintert bei 89 C und schmilzt bei 97 C. Analyse: N% = 4,2; Br% = 23,1 (ber. 4,05; 23,0).
The present invention relates to a process for the preparation of new N-phenylisopropylalkylamines of the general formula which can be used in pharmacy
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where R1 is a lower alkyl group, R2 is hydrogen, a propyl, propenyl or propargyl group which can be substituted by a halogen atom or a hydroxyl group, R3 is hydrogen, halogen or a nitro,
Is amino or diazonium group, R4 is fluorine, bromine, iodine or a nitro, diazonium or amino group, where, if R'3 is not hydrogen, the meaning of R can also be hydrogen, and salts thereof.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula
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subjected to an N-lower alkylation and the bases obtained converts into salts with inorganic or organic acids or liberates them from them.
The inventive method can, for. B. be carried out by reductive alkylation, in particular the methyl group can be introduced. For example, a compound of the formula II can be converted into the formyl derivative using formic acid and this can be reduced. The reduction of the formyl derivative can expediently with an alkali metal, such as sodium, or with a complex metal hydride, such as.
B. lithium aluminum hydride. The reaction with formic acid is expediently carried out at an elevated temperature.
The reductive introduction of the methyl group can also be carried out by reacting the compound of the formula II with formaldehyde and subjecting the product obtained to a reduction. The formaldehyde is expediently added in the form of an aqueous solution. The reduction is advantageous by catalytic hydrogenation, eg. B. carried out in the presence of Raney nickel as a catalyst.
To introduce alkyl groups containing more than one carbon atom, the corresponding carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, etc., can be used.
According to another embodiment of the process according to the invention, the compounds of the general formula 1 are prepared by reacting a compound of the general formula II with lower alkyl halides, such as methyl, ethyl or propyl chloride, bromide or iodide, lower alkyl sulfonic acid esters, e.g. B.
Methane or ethanesulphonic acid esters, or lower alkyl sulphates such as dimethyl sulphate or diethyl sulphate, are alkylated. The alkylation is carried out in a manner known per se. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. As a solvent z. B. hydrocarbons, such as benzene or toluene, for use. The alkylation can advantageously be carried out in the presence of an acid-binding agent. For this purpose z.
B. alkali carbonates, e.g. sodium or potassium carbonate, or organic bases such as pyridine, can be used. The reaction can advantageously be carried out with an excess of the base of the formula II to be alkylated, this compound also serving as an acid binder. The alkylation can e.g. B. be carried out at a temperature between 0 and <B> 100'C </B>.
The reaction mixture is worked up by methods known per se, depending on the properties of the starting and end products.
The primary, secondary and tertiary amines obtainable in the process can be separated from one another by fractional distillation and / or fractional crystallization of the base or its salts. In the case of secondary and tertiary amines, the procedure can also be such that the mixture of the secondary and tertiary bases obtained is subjected to acylation, the secondary amines being acylated and insoluble in dilute acids, while the tertiary amines are dissolved from the mixture with dilute acids can be.
A hydrohalic acid can be cleaved from the haloalkyl and halo genalkylamines using basic reagents (tertiary amines, aqueous alcoholic bases, etc.), with unsaturated derivatives being formed.
The p-substituted compounds obtained have a hallucinogenic effect 10-20 times higher than that of mezcaline and have an antidepressant or analgesic effect that is similar to that of tetrabenazine. However, these compounds do not show the side effects of the aforementioned compounds (e.g. there is no risk of habituation).
The o-substituted compound has a strong and long-lasting coronary-expanding effect.
Further details of the process can be found in the following examples: Example 1 2.14 g of o-bromophenylisopropylamine are heated with 10 ml of 98% strength formic acid for 6 hours, after which the mixture is concentrated. The traces of formic acid who removed the under reduced pressure. The residue is dissolved in 20 ml of anhydrous ether and 0.38 g of lithium aluminum hydride are added to the solution at 0 C. The mixture is stirred for 3 hours, after which, under a nitrogen atmosphere and with cooling, 10 ml of water is added dropwise.
The mixture is poured into a dropping funnel, the aqueous phase is drained and the ethereal solution is washed with 10 ml of a 10% caustic solution and then four times with 20 ml of water each time. The ethereal solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in a little ethanol and the solution is acidified with ethanolic hydrochloric acid. Ethyl acetate is added until turbidity occurs. The separated crystals are isolated, washed with a 1: 3 mixture of ethanol and ethyl acetate and net getrock.
The o-bromophenylisopropylethylamine hydrochloride obtained melts at 159-160'C. Example 2 66 ml of a 30% formaldehyde solution are added to a solution of 21.4 g of o-bromophenylisopropylamine in 20 ml of ethanol, whereupon the mixture is shaken with 5 g of Raney nickel under a hydrogen atmosphere. After uptake of 2200 ml of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is subjected to fractional distillation under reduced pressure.
The main fraction boiling at 75-75'C / 0.1 mm Hg consists of o-bromophenylisopropylmethylamine; nD2o = 1.549. The melting point of the hydrochloride is 159-160 C.
Example 3 The o-bromophenylisopropylmethylamine is prepared as described in Example 1. The distilled o-bromophenylisopropylmethylamine base boils at 72-76'C / 0.1 mm Hg, nD2 = 1.5452. Mp: of the bromohydrate: 174-175 C. Analysis: N% = 4.25; Br% = 52.4; C% = 26.0 (calc. 4.54; 51.8; 25.9).
In doses of EDso = 6.3 mg / kg, the product causes a 50% reduction in blood pressure in anesthetized cats. When 1 mg / kg doses are administered to dogs, a 56% increase in coronary flow is observed at night, 38% after 10 minutes, and a 30% increase after 30 minutes. The coronary circulation was tested with artificial respiration in heroinized anesthesia pretreated with 1 mg / kg morphine and produced with 30 mg / kg Evipan-Na.
Example 4 10.77 g of p-nitrophenylisopropylmethylanline are dissolved in 13 ml of anhydrous toluene, after which 3.31 g of propargyl bromide are added dropwise over the course of 10 minutes. The temperature of the mixture rises to 37'C. The product is stirred for 3 hours at 60 ° C., cooled, and 14 ml of 30% sodium hydroxide solution are added.
After stirring for 5-10 minutes, 10.29 g of ethyl chloroformate are added dropwise at a maximum temperature of 50 ° C. over the course of 10 minutes, with cooling. It is stirred for half an hour at 50-60 C, whereupon it is cooled to room temperature and the phases are separated.
The toluene solution is extracted with 10% hydrochloric acid until the hydrochloric acid extract shows no precipitate upon alkalization. The hydrochloric acid extracts are made alkaline, the oil which has separated out is extracted with benzene, and the benzene solution is dried and concentrated.
The residue is converted into the hydrochloric acid with hydrochloric acid ethanol, which is recrystallized from anhydrous ethanol. Mp. 164-166'C. The product is p-nitrophenylisopropylmethylpropynylamine chlorohydrate. Analysis: N% = 10.56; C1% = 12.75 (calc. 10.45; 13.23).
The compound has a psychostimulating effect, but without having an acute stimulating effect characteristic of phenylisopropylamine. The product paralyzes monoamine oxidase, lowers blood pressure and increases metabolism.
Example 5 20 g of p-bromophenylisopropylmethylamine are dissolved in 25 ml of anhydrous toluene, whereupon 3.45 ml of propargyl bromide are added dropwise with stirring below 50 ° C. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and extracted with 5% hydrochloric acid until alkalization does not occur in the hydrochloric acid extract.
The hydrochloric acid extracts are combined, made alkaline with sodium hydroxide solution, the deposited oil is extracted with benzene, the benzene phase is dried over potassium carbonate and the dried solution is concentrated. The residue is fractionated under reduced pressure.
The pre-distillate obtained is p-bromophenylisopropylmethylamine at a temperature of 74-80 ° C./0.1 mm Hg; <B> 11D20 </B> = <B> 1,5502. </B>
The main distillate is N- (p-bromophenylisopropyl) -N-methylpropinylamine at 95-102 ° C./0.1 mm Hg; nD2o = 1.5502.
From this, hydrobromic acid is used to produce the bromide hydrate, which is crystallized from 20% anhydrous ethanol and ethyl acetate; M.p. 167-168'C. Analysis: C% = 45.13; H% = 4.98; Br% = 23.5 (calc. 45.0; 4.92; 23.0).
Example 6 8.8 g of o-bromophenylisopropylmethylamine base are dissolved in 11 ml of toluene, whereupon 1.53 ml of propargyl bromide are added. The mixture is stirred for one hour at a temperature of 80 ° C., after which 5.05 ml of triethylamine are added and stirring is continued at 80 ° C. for 15 minutes. After adding a further 1.53 ml of propargyl bromide, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 80 ° C., cooled, and the toluene phase is extracted with 5% hydrochloric acid until no precipitate is formed from the hydrochloric acid solution upon alkalization appears.
The combined hydrochloric acid extracts are made alkaline, the separated oil is extracted with benzene, the benzene solution is dried and concentrated.
9.5 ml of benzoyl chloride and 66 ml of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are simultaneously added dropwise to the residue with stirring at a temperature of 50 ° C.
The mixture is then stirred for one hour at 50.degree. C. and extracted with benzene. The benzene solution is shaken with 5% hydrochloric acid until no precipitate separates out of the hydrochloric acid solution after alkalization. The hydrochloric acid extracts are made alkaline, the separated oil is extracted with benzene, the benzene solution is dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure and the residue is finally distilled off in vacuo.
At 110 ° C./0.15 mm Hg, N- (o-bromophenylisopropyl) -N-methylpropiitylaniine is obtained; nD2 = 1.55525.
The biotnhydrate is obtained from an alcohol-ether mixture. The product sinters at 89 ° C. and melts at 97 ° C. Analysis: N% = 4.2; Br% = 23.1 (calc. 4.05; 23.0).