DE69130489T2 - Physiologisch aktive Substanz die fähig ist Biomembran zu permeieren - Google Patents

Physiologisch aktive Substanz die fähig ist Biomembran zu permeieren

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine physiologisch aktive Substanz mit einer hohen Biomembranpermeabilität, insbesondere mit einer hohen Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität (BHS). Da die erfindungsgemäße physiologisch aktive Substanz eine hohe Blut- Hirn-Schrankenpermeabilität zeigt, kann sie eine ausreichende intraventrikuläre physiologische Aktivität selbst bei subkutaner Verabreichung oder intravenöser Injektion bereitstellen, was einfacher als die intraventrikuläre Verabreichung ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich im besonderen auf physiologisch aktive Substanzen, die auf einem Adamantan-Derivat entweder einer Nukleosid-Verbindung oder einer Pyrrolidon- Verbindung beruhen.
  • In JP-A-55-149 299 ist ein über eine Amidbindung mit der N6- Position von Codicepin verknüpftes Adamantan offenbart. Diese Substanz mit einem mit der Purin-Einheit des Nukleosidrestes verknüpftem Adamantan soll antibakterielle und Anti-Tumoreigenschaften aufweisen und die Adenyl-Deaminase-Aktivität hemmen.
  • In EP-A-0 257 378 ist eine Verbindung als anti-virales Mittel offenbart, bei welcher ein Adamantan über eine Amidgruppe und eine niedere Alkylenbrückengruppe an die CH&sub2;-Gruppe eines 5'- Desoxyriboserings eines Pyrimidinnukleosid-Derivats verknüpft ist.
  • In JP-A-510 437 69 ist ein Adamantan-Derivat offenbart, das an die N4-Position des Pyrimidinrings von Nukleosiden - nämlich 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin-Derivaten- gebunden ist.
  • Diese Verbindungen sollen bei der Behandlung von Leukämien und festen Tumoren nützlich sein.
  • Weiterhin sind in EP-A-0 187 052 Adamantyl-Pyrrolidon- Konjugate offenbart, bei denen die Adamatylgruppe über eine Amidgruppe mit dem C3-Atom des Pyrrolidonringsystems verknüpft sind.
  • Die Erfinder versuchten sich an einer Verbesserung der BHS- Permeabilität, die bis jetzt nicht so sehr untersucht wurde. Man erwartete zudem, daß im Falle einer Verbesserung der BHS- Permeabilität der als Bezugsbeispiele dienenden Enkephaline auch die BHS-Permeabilität anderer Substanzen mit schlechter BHS-Permeabilität ebenfalls angehoben werden kann, so daß der Anwendungsbereich ausgeweitet wird.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die physiologisch aktive Substanz, die erfindungsgemäß die Biomembran gut zu durchdringen vermag, ist durch die nachfolgende allgemeine Formel wiedergegeben:
  • wobei X¹ und X² - die miteinander identisch oder voneinander verschieden sein können - eine Etherbindung, Urethanbindung, Esterbindung oder Amidbindung darstellen, A eine niedere Alkylengruppe darstellt, wobei n = 0 ist, wenn m = 0 ist, und n = 0 oder 1 ist, wenn m = 1 ist, R eine 5'-O-Nukleosid-Verbindung oder ein N-verknüpftes 2-Pyrrolidon darstellt.
  • Wie vorstehend beschrieben sind Adamantyl-Gruppen in die physiologisch aktive Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung eingeführt, so daß die schlechte BHS-Permeabilität der physiologisch aktiven Substanz verbessert werden kann. Dementsprechend wurde die Möglichkeit einer Verabreichung der vorstehend angegebenen physiologisch aktiven Substanzen, die bislang nicht zu einem Effekt im Gehirn führten, sofern sie nicht direkt intraventrikulär verabreicht wurden, auf dem Wege einer hypodermalen Injektion aufgezeigt.
  • Bei der Erfindung können wahlweise eine oder mehrere der Positionen in der Adamantylgruppe mit einer Gruppe substituiert sein, die die BHS-Permeabilität der physiologisch aktiven Substanz verstärkt. Als spezifische Gruppen kann man eine niedere Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe und Carboxylniederalkylgruppe nennen. Es ist jedoch erwünscht, daß die Verbindung nicht so sehr hydrophil ist.
  • Erfindungsgemäß kann die BHS-Permeabilität dadurch verstärkt werden, daß die Adamantylgruppe in eine Substanz von schlechter BHS-Permeabilität eingeführt wird, um eine Möglichkeit bereitzustellen, daß eine Nukleosid-Verbindung oder 2-Pyrrolidon Wirkungen im Gehirn zeigt, ohne direkt intraventrikulär verabreicht zu werden.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist eine Ansicht, die die Strukturformel eines Enkephalinderivats (Prototyp a-d) als Bezugsbeispiel illustriert;
  • Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis von Messungen der analgetischen in vivo-Aktivität des Derivats a als Bezugsbeispiel wiedergibt;
  • Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis von Messungen der analgetischen in vivo-Aktivität des Derivats b als Bezugsbeispiel wiedergibt;
  • Fig. 4 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis von Messungen der analgetischen in vivo-Aktivität von Morphinhydrochlorid als Bezugsbeispiel illustriert;
  • Fig. 5 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis von Messungen der analgetischen in vivo-Aktivität der Kontrollverbindung als Bezugsbeispiel illustriert.
    • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Verschiedene Studien zur Verbesserung der BHS-Permeabilität von Enkephalinderivaten als Bezugsbeispiele wurden durchgeführt, und als Schritt hierzu wurde versucht, eine Adamantylgruppe zur Verbesserung der Fettlöslichkeit einzuführen.
  • Als Prototyp vor dem Einführen der Adamantylgruppe wurde als Bezugsbeispiel das Derivat H-Tyr-D.Ala-Gly-Phe-Leu-OH verwendet, bei dem der vom N-terminalen Ende aus zweite Glycin-Rest des Enkephalins durch D-Ala substituiert ist. Für das vorstehend erwähnte Derivat wurde bereits berichtet, daß es eine hohe Beständigkeit gegenüber Aminopeptidase sowie einen verbesserten analgetischen Effekt aufweist.
  • Die folgenden vier Arten von in Fig. 1 gezeigten Derivaten a bis d wurden als weitere Bezugsbeispiele synthetisiert, bei denen die Adamantylgruppe in das Derivat eingeführt ist und die Abkürzung Ada den Adamantanrest repräsentiert.
  • Die Synthese der als Bezugsbeispiele dienenden Derivate a bis d ist in der die Stammanmeldung der vorliegenden Teilanmeldung darstellenden EP-B-1-0 516 851 beschrieben.
    • Bezugsbeispiel
  • Die adamantylierten Enkephalinderivate a und b wurden auf ihre analgetische in vivo-Wirkung und auf ihren in vitro-Unterdrückungseffekt hinsichtlich der Schrumpfung eines herausgenommenen Meerschweinchendarms mittels elektrischer Stimulierung untersucht.
    • Messung der analgetischen in vivo-Aktivität
  • Die adamantylierten Enkephalinderivate a und b wurden subkutan einer Maus verabreicht, und der analgetische Effekt im Zentralnervensystem wurde gemäß dem Randall-Selitto-Verfahren gemessen. Im einzelnen wurden die Derivate a und b in einer gemischten Lösung aus DMA : physiologischer Kochsalzlösung (4 : 6) gelöst und etwa 100 ul der Lösung subkutan einer Maus (Stamm dd-Y; etwa 20 g) (1-50 mg/kg) verabreicht; der analgetische Effekt wurde nach der Zugabe gemäß dem Randall-Selitto-Verfahren zu jedem vorher festgelegten Zeitpunkt gemessen. Morphinhydrochlorid wurde als Vergleichsmedikament verwendet, und [D-Ala²]-Leucin-Enkephalin, 1-Adamantol, physiologische Kochsalzlösung und das gemischte Lösungsmittel aus physiologischer Kochsalzlösung und DMA (6 : 4) wurden als Kontrollverbindungen Verwendet. Die Testergebnisse dieser Bezugsbeispiele sind in Fig. 2 (Derivat a), Fig. 3 (Derivat b), Fig. 4 (Morphinhydrochlorid) und Fig. 5 (Kontrollverbindung) gezeigt.
  • Die Derivate a und b mit einer C-terminal eingeführten Adamantylgruppe zeigten eine analgetische Aktivität, die gegenüber dem Morphinhydrochlorid verringert, jedoch gegenüber den Kontrollverbindungen überlegen war.
    • Messung der analgetischen in vitro-Aktivität
  • Der Unterdrückungseffekt hinsichtlich der Schrumpfung des herausgenommenen Darms von Meerschweinchen durch die adamantylierten Enkephalinderivate a und b als Bezugsbeispiel- Verbindungen wurde gemäß dem Verfahren von Kosterlitz [H. W. Kosterlitz, A. A. Watterfield, Ann. Rev. Pharmacol., 15, 29, (1975)] gemessen. Des weiteren wurde Morphinhydrochlorid als Vergleichsmedikament und [D-Ala²]-Leucin-Enkephalin als Kontrollverbindung verwendet. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
  • Jedes der Bezugsbeispiel-Derivate a und b zeigte eine Unterdrückung der Schrumpfung, die jeweils durch Naloxon als Antagonisten aufgehoben werden konnte. Es ist also ersichtlich, daß die Derivate unabhängig Von der Einführung der Adamantylgruppe morphiumähnliche Aktivität zeigen.
  • Durch die vorstehend beschriebenen Testergebnisse der Bezugsbeispiele kann bestätigt werden, daß die adamantylierten Enkephaline morphiumähnliche analgetische Wirkung bei hypodermaler Verabreichung zeigen. Dies zeigt eine Verbesserung der BHS-Permeabilität, und die klinische Anwendung als hypodermale Injektionslösung kann erwartet werden, wenn die Sicherheit bestätigt wird.
  • Aufgrund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse ist gezeigt, daß die BHS-Permeabilität durch die Einführung der Adamantylgruppe verbessert wird, während die physiologische Aktivität erhalten bleibt, und ähnliche Effekte können von analogen Derivaten erwartet werden. Da man jedoch überlegen muß, daß die Aktivität in Abhängigkeit von der Position der eingeführten Adamantylgruppe in Hinsicht auf die Natur der physiologisch aktiven Substanz verlorengehen kann, ist eine ausreichende Sorgfalt bei der Einführung notwendig.
  • Zudem wurde die Einführung der Adamantylgruppe in Zidovudin (Azid-Thymidin, nachstehend einfach als AZT bezeichnet), einem antiviralen chemischen therapeutischen Mittel, mit der folgende Reaktion durchgeführt.
  • wobei das hier verwendete R darstellt:
  • (1) -CO-Ada Derivat e
  • (2) -CO-CH&sub2;-Ada Derivat f
  • (3) Gly-CO-Ada Derivat g
  • (4) β-Ala-CO-Ada Derivat h
  • (5) -GABA-CO-Ada Derivat i
  • Es erfolgt nun eine genauere Beschreibung.
    • Beispiel 1: Herstellung von AZT-CO-Ada (Derivat e)
  • Ada-COOH (135 mg, 0,8 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst, AZT (100 mg, 0,37 mmol), DCC (162 mg, 0,79 mmol) und 4,4-Dimethylaminopyridin (69 mg, 0,56 mmol) wurden unter Eiskühlung zugegeben, und anschließend wurde 48 Stunden bei 4ºC gerührt. Nach Abfiltrieren des erhaltenen Harnstoff-Derivats wurde DMF unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Ethylacetat gelöst und anschließend mit einer 5%-Lösung von Natriumhydrogencarbonat, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und Wasser dreimal aufeinanderfolgend gewaschen. Nach Trocknen der Ethylacetatschicht mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in n-Hexan-Ethylacetat (7 : 3) (1 ml) gelöst und durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems als Elutionslösung gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, und nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ether in ein Pulver überführt, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.
  • Ausbeute: 66 mg (41%)
  • Schmelzpunkt: 120-123ºC
  • FT-IR: 2121 cm&supmin;¹ (N&sub3;)
  • FAB-MS: 430,2 [M+H]&spplus;, 452,2 [M+Na]&spplus;
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5;
  • berechneter Wert: C 58,73 H 6,34 N 16,31
  • analysierter Wert: C 59,12 H 6,63 N 16,04
    • Beispiel 2: Herstellung von AZT-CO-CH&sub2;-Ada (Derivat f)
  • Die Vorgehensweise entsprach derjenigen von Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß anstatt Ada-COOH Ada-CH&sub2;COOH verwendet wurde.
  • Ausbeute: 79,4 mg (48%)
  • Schmelzpunkt: 95-99ºC
  • FT-IR: 2106 cm&supmin;¹ (N&sub3;)
  • FAB-MS: 444,2 [M+H]&spplus;, 466,2 [M+Na]&spplus;
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;
  • berechneter Wert: C 59,60 H 6,59 N 15,79
  • analysierter Wert: C 59,74 H 6,95 N 15,31
    • Beispiel 3 (1) Herstellung von Ada-CO-NH-CH&sub2;-COOH
  • Glycin (0,98 g, 13 mmol) wurde in 150 ml Wasser gelöst, welches 4 N Natriumhydroxid (5 ml, 20 mmol) enthielt, eine 10 ml-THF-Lösung von 1-Adamantancarbonylchlorid (1,35 g, 6,5 mmol) wurde über 30 Minuten zugegeben, und die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung für 3 Stunden heftig gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH mit 1 N Salzsäure auf 7 eingestellt, das THF abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und die organische Schicht aufeinanderfolgend dreimal mit 1 N Salzsäure, dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Ethylacetatschicht mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Ether in ein Pulver überführt.
  • Ausbeute: 73%
  • Schmelzpunkt: 200-203ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub3; · ¹/&sub4; H&sub2;O
  • berechneter Wert: C 64,59 H 8,13 N 5,80
  • analysierter Wert: C 64,64 H 8,15 N 5,74
    • (2) Herstellung von AZT-CO-CH&sub2;-NH-CO-Ada (Derivat g)
  • Die Vorgehensweise entsprach derjenigen von Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß anstatt Ada-COOH Ada-CO-Gly-OH verwendet und als letzter Reinigungsschritt eine Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform → Chloroform/ Methanol (30 : 1) als Elutionslösung angewendet und anschließend mit n-Hexan ein Pulver gebildet wurde.
  • Ausbeute: 139,1 mg (76%)
  • Schmelzpunkt: 95-98ºC
  • FT-IR: 2109 cm&supmin;¹ (N&sub3;)
  • FAB-MS: 487,2 [M+H]&spplus;, 509,2 [M+Na]&spplus;
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub6; · 1/4 H&sub2;O
  • berechneter Wert: C 56,26 H 6,26 N 17,12
  • analysierter Wert: C 56,71 H 6,29 N 16,62
    • Beispiel 4 (1) Herstellung von Ada -CO-β-Ala-OH
  • Die Vorgehensweise entsprach derjenigen von Beispiel 3-(1) mit der Ausnahme, daß anstatt Glycin β-Alanin verwendet wurde.
  • Ausbeute: 85%
  • Schmelzpunkt: 187-192ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub3;
  • berechneter Wert: C 66,90 H 8,42 N 5,57
  • analysierter Wert: C 66,82 H 8,63 N 5,32
    • (2) Herstellung von AZT-CD-(CH&sub2;)&sub2;-NH-CO-Ada (Derivat h)
  • Die Vorgehensweise entsprach derjenigen von Beispiel 3 mit der Ausnahme, daß anstatt Ada-COOH Ada-CO-β-Ala-OH verwendet und nach der Chromatographie mit Ether ein Pulver gebildet wurde.
  • Ausbeute: 143,9 mg (77%)
  • Schmelzpunkt: 92-95ºC
  • FT-IR: 2108 cm&supmin;¹ (N&sub3;)
  • FAB-MS: 510,3 [M+H]&spplus;, 523,3 [M+Na]&spplus;
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub6; · 1/4 H&sub2;O
  • berechneter Wert: C 57,07 H 6,49 N 16,64
  • analysierter Wert: C 57,39 H 6,75 N 16,12
  • Die Einführung der Adamantylgruppe in 2-Pyrrolidon wurde versucht, was zu einem Arzneimittel gegen Schwachsinn führen sollte.
    • Beispiel 5
  • 2-Pyrrolidon (850 mg) und DBU (1,53 g) wurden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, eine Lösung aus in Methylenchlorid (1,98 g) gelöstem Adamantyl-1-carbonylchlorid (1,98 g) wurde unter Eiskühlung zugetropft, und anschließend ließ man die Lösung bei Raumtemperatur für eine Nacht und einen Tag stehen. Nach zweimaligem aufeinanderfolgendem Waschen des organischen Lösungsmittels mit 0,05 N Salzsäure (40 ml) und Wasser (40 ml) wurde es mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vermindertem Druck bis zur Trockne abgezogen, einer Säulenfraktionierung unter den folgenden Bedingungen unterzogen, die Hauptfraktion abgetrennt, in Methylenchlorid gelöst und aus Hexan umkristallisiert, wodurch weiße nadelförmige Kristalle erhalten wurden.
  • Ausbeute: 400 mg (16%)
  • Schmelzpunkt: 86-86,5ºC
  • Rf&sub5;: 0,29
    • Säulenfraktionierungsbedingungen:
  • Säule: ø 3 cm · 35 cm
  • Füllung: Kieselgel 60 (230-400 mesh ASTM)
  • Elutionslösung: Methylenchlorid
  • Die vorstehend synthetisierten Verbindungen (Beispiele 1 bis 5) sind mit Adamantylgruppen versehen, und man erwartet, daß eine bevorzugte BHS-Permeabilität bereitgestellt ist, so daß eine ausreichende intraventrikuläre Aktivität erhalten wird.

Claims (2)

1. Physiologisch aktive Substanz gemäß der allgemeinen Formel:
wobei X¹ und X² - die miteinander identisch oder voneinander verschieden sein können - eine Etherbindung, Urethanbindung, Esterbindung oder Amidbindung darstellen, A eine niedere Alkylengruppe darstellt, wobei n = 0 ist, wenn m = 0 ist, und n = 0 oder 1 ist, wenn m = 1 ist, R eine 5'-O-Nukleosid-Verbindung oder ein N-verknüpftes 2-Pyrrolidon darstellt.
2. Substanz nach Anspruch 1, wobei R Zidovudin darstellt.
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