DE2645610C2 - N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-lsoglutamln, einen als nlchlspezlflscher Immunsuppressor geeigneter löslicher Wirkstoff, Verfahren zu dessen Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzun gen, die diesen Wirkstoff enthalten und bei einem damit behandelten Organismus Immunreaktionen gegen Antigene unterschiedlicher Art Inhibieren.
Es 1st bekannt, daß es bei einer Reihe von therapeutischen Behandlungen erwünscht Ist, die Immunreaktionen des Organismus zu unterdrücken. Dies trifft beispielsweise auf Patienten zu, denen Organe übertragen worden sind, die von anderen Individuen abslammen. Die als lmmunsuppresslva eingesetzten Produkte sind Im allgemeinen toxisch und beeinträchtigen den Stoffwechsel sämtlicher Zellen, so daß sie auf diese Art und Weise eine systemische Wirkung ausüben.
Erflndungsgemaß wird nun die neue Verbindung gemäß Anspruch 1 bereitgestellt, die Immunsuppressive Eigenschaften ausübt und dennoch frei ist von den toxischen Wirkungen, die der Mehrzahl der bislang bekannten lmmunsuppresslva eigen Ist.
Gegenstand der Erfindung lsi N-Acctylmuramyl-D-alanyl-D-lsoglutamln, das chemisch auch als 2-(2-Acetamldo^-desoxyO-O-D-glucopyranosci-D-proplonyl-D-alanyl-D-lsoglutamln bezeichnet werden werden kann.
Diese neue Verbindung besitzt bemerkenswerte immunsuppressive Eigenschaften mit nichtspezifischem Charakter.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit immunosupprcsslven Eigenschaften enthaltend N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamln zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger. N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamln kann auch durch die folgende Abkürzung bezeichnet werden:
Mur-N-Ac-D-Ala-D-Glu-a-NHj
Seine chemische Strukturformel Ist die folgende: CH2OH
OH,H
HCiV l/'
NHAc
H3C-CH-C-NH-CH-Co-NH-CH-CONH2
Il I I
O CH, (CH2),
D COOH
Das erfindungsgemäße N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-lsoglutamln Ist frei von toxischen Wirkungen und stellt ein kompetltlves Analogon der Adjuvantien dar, die von Haklcrlcnpeptidoglykanen abgeleitet sind. Insbesondere von N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-lsoglulamln. dessen Adjuvanswlrkung nach der Verabreichung einer Wasser-
W) Öl-Emulslon In FR-PS 22 92 486 beschrieben Ist.
Wie bei pharmakologlschen Untersuchungen gezeigt werden konnte, die weiter unten näher erläutert sind, entfaltet die erflndungsgemalJe Verbindung, d. h. N-Acctylmuramyl-D-alanyl-D-lsoglulamln, eine der Adjuvanswlrkung der N-Aceiylmuraniyl-pcpildc enlgcgcngerlchlclc Wirkung, beispielsweise eine antagonistische Wirkung in bezug auf die Wirkung von N-Aectylmuramyl-L-Alanyl-D-Isoglulamln.
Die erflndungsgcmllßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten das N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-Isoglutamln zusammen mit einem pharmazeutischen Trüger, vorzugsweise In Kombination mit einem flüssigen, Injlzlerbaren Trägermaterial, das insbesondere aus einer stabilisierten wilßrlg-lsotonlschc-Lnsung-OI-Emulslon Ecblldet wird, wobei das Öl Insbesondere ein pflanzliches Öl Ist
Das N-Acelylmuramyl-ü-alanyl-D-lsoglutamln kann mil Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das darin besteht, daß man N-Acetylmuramlnsäure, deren freie Hydroxygruppen, mit Ausnahme derjenigen der Proplonylgruppe der Muramlnsäure, zuvor geschützt worden sind, mit dem entsprechenden Peptid, dessen freie Hydroxygruppen ebenfalls zuvor geschützt worden sind, umsetzt, und dann die geschützten funkttoneUen Gruppen wieder hcisetzt, insbesondere durch Hydrolyse In saurem Medium. Gegenstand der Erfindung 1st auch ein Verfahren zur herstellung von N-Acctylmuramyl-D-alanyl-D-lsoglutamln nach Patentanspruch 2. Im folgenden seC ein Beispiel zur Herstellung von N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamln erläutert.
Die Verbindung Mur-N-Ac-D-Ala-D-Glu-cr-NHi, die chemisch auch als 2-(2-Acetamldo-2-desoxy-3-O-D-glucopyranosyO-D-pro^lonyl-D-alanyl-D-lsoglutamln bezeichnet werden kann, erhält man nach einem mehrstufigen Verfahren. In einer eisten Stufe synthetisiert man die Peptldkette, die dann In einer zweiten Stufe an elt Muramylderlvat gebunden wird, dessen freie Hydroxygruppen zuvor geschützt worden sind. Insbesondere durch Benzylgruppen oder durch Benzylldengruppen. Schließlich werden die während der Synthese geschützten Gruppen wieder freigesetzt.
Herstellungsbeisplel
A - Hydrochlofld des Benzylesters von D-Alanyl-D-lsoglutamln (I)
Die im folgenden angewandte Abkürzung BOC steht für die t-Butyloxycarbonylgruppe.
Man versetzt etne Lösung von 1,09 g (4 mMol) des Hydrochlorlds des Benzylesters von D-Isoglutamin und 0.45 ml (4 mMfii N-Methylmorpholln In Dimethylformamid unter Rühren mit 680 mg (3,4 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-alanln (BOC-AIa-OH). Dann gibt man 700 mg (3,4 .TiMoi) Dicyc!ohexy!carbod!!m!d zu, läßt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, engt sie dann zur Trockne ein, nimmt den trockenen Rückstand mit 50 ml Äthylacetat auf und wächst anschließend mit einer 10%lgen wäßrigen Zitronensäurelösung, mil 1 η Nalrlumblcarbonaliösung und schließlich mit Wasser. Die Äthylacetatphase trocknet man über Magnesiumsulfat und engt sie ein, worauf man durch Kristallisieren mit Hilfe einer Äthylacetat/Pclroläther-Mlschung 780 mg (Ausbeute 51%) des kristallinen Produkts erhält, F 128 bis 130° C, [a$ + 25,3°, Methanol). Man löst das Produkt In 5 ml einer 1 η Chlorwasserstoffsäurelösung In Ssslgsäure. Nach 30 Minuten engt man die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einem Minimum Methanol auf und fällt das Produkt mit Äther aus, wobei man 370 mg (Ausbeute 56%) der Tüelverbindung erhält, die bei 128 bis 1300C schmilzt.
la# + 26o(Methar3l)
Analyse: C15H22O4NCI (343,82)
C H N
ber.: 52,4% 6,45% 12,2%
gef.: 52,53% 6,60% 12,25%
B - 2-<Benzyl-2-acetamldo-4,6-0-benzyllden-2-desoxy-3-0-/i-D-glucopyR-nosyl)-D-proplonyl-D-Ala-(y-0-Benzyl)-D-Glu-3-NHj (U)
Man gießt eine Lösung von 157 mg (0,33 mMol) Benzyl^-acetamldoAo-O-bcnzyllden-S-O-iD-'.-carboxyäthyl)-2-desoxy-/}-D-glucopyranosld In einer Acctonltrll/N.N-Dlmethylformamld-Mlschung (2/1, V/V, 5 ml), die 1 Äquivalent (0,33 mMol) Trläthylamln enthält. In eine bei 0° C gehaltene Suspension von 84,3 mg N-Äthyl-5-phenyllsoxazollum-3'-sulfonat (Reagens K nach Woodward) In 5 ml Acetonitril. Man rührt die Mischung bei 00C, bis man eine klare Lösung erhält (was etwa l'/j Stunden erfordert). Dann gibt man eine Lösung von 114,4 mg (0,33 mMol) D-AMy-O-bcnzyD-D-Glu-a-NHj-hydrochlorld In sine AcetonHrll/N.N-Dlmethylformamld-Mlschung (2/1, V/V, 5 ml), die ein Äquivalent (0,33 mMol) Trläthylamln enthält, zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel Im Vakuum. Der erhaltene feste Rückstand wird sorgfältig mit Wasser extrahiert, um die Nebenprodukte zu entfernen. Dann wird der Feststoff abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkrlstalllslert, wobei man 550 mg der Verbindung (II) erhält (Ausbeute 7396). F 255 bis 257° C,
laf,-j -30° (Dimethylformamid).
C - 2-<2-Acetamldo-2-desoxy-3-0-D-glucopyranosyl)-D-proplonyl-D-Ala-D-Glu-a-NH2 (III)
Man suspendiert 200 mg der Verbindung (II) In 15 ml 60%lger Essigsäure und erhitzt während 1 Stunde auf 1000C. Nach dem Abkühlen der Lösung verdampft man die Essigsäure Im Vakuum, wobei man die letzten Spuren der Säure durch Zugabe von Wasser beseitigt, das man anschließend wieder verdampft, wobei die letzten Wasserspuren schließlich durch gemeinsame Destillation mit Toluol beseitigt werden. Den erhaltenen Rückstand Chromatographien man über eine mit 15 g Klcsclgc! gefüllte Säule (Chloroform/Methanol-Mischung, 6/1, V/V). Man vereinigt die reinen Fraktionen, verdampft sie Im Vakuum und erhält einen chromatographisch reinen Rückstand (120 mg, Ausbeute 73%).
Man hydriert 69 mg dieser Verbindung katalytisch In 10 ml Eisessig und In Gegenwart von 25 ml Palladlum-Riif-Kohlenstoff. Nach Ablauf von 3 Stunden saugt man den Katalysator ab und verdampft das Flltral im
Vakuum zur Trockne. Man erhält die Verbindung (HI) mit einer Ausbeule von 73,4%, die folgende Analysenwerte aufweist:
[«# +58° (Essigsäure) Analyse: C19HnO11N4 ■ 0,5C2H5OH (515,534)
C H N
berechnet: 46,59% 6,84% 10,85%
gefunden: 46,52% 6.82% 10,86%
Pharmakologlsche Eigenschaften
1) Bestimmung der Unschädlichkeit des erflndun°sgemäßen Arzneimittelwirkstoffs
Die Untersuchung erfolgt mit der Methode von L. Chedid und KoIl. (Ann. N. Y. Acad. ScI. 133 (1966) 712). Das zu untersuchende Produkt wird durch Intravenöse Injektion an Mäuse verabreicht, denen zuvor die Nebennieren entfernt worden sind, um sie besonders empfindlich zu machen.
Es konnte jedoch beobachtet werden, daß sämtliche Mäuse die Injektion des zu untersuchenden Produkts in den Dosierungen überleben, bei denen diese Verbindungen eine gute Wirkung als Immunsuppresslva ausüben (welche Dosierungen bei den folgenden Untersuchungen ermittelt werden). Die erfindungsgemäßen Arznelrnlttelwirkstoife sind somit unschädlich.
2) Immunsuppressive Eigenschaften der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
In den folgenden beiden Untersuchungsreihen, deren Ergebnisse Im folgenden angegeben sind, werden der Einfluß des erfindungsgemäßen Arznelmlttelwlrkstoffs auf den Uehalt der Aniiovalbumln-Antikörper unter den folgenden Bedingungen untersucht.
Man verabreicht weiblichen Hartley-Mcerschwelnchen mit einem Gewicht von 300 bis 350 g In das Pfotenkissen beider Hinterpfoten eine Emulsion, die aus gleichen Teilen des unvollständigen Freund'schen Adjuvans und einer physiologischen Lösung, die Ovalbumln (5 mg pro Meerschweinchen) und das zu untersuchende Präparat enthält. Als Kontrollprodukte verwendet man das von der Firma DlFCO vertriebene unvollständige Freund'sche Adjuvans (AlF) und das vollständige Freund'sche Adjuvans (ACF) sowie N-Acetylmuramyl-L-a!anyl-D-lsoglutamln.
Der Antlovalbumln-Antlkörpergehalt wird 3 Wochen nach der Injektion unter Anwendung der Bedingungen ermittelt, die In der FR-PS 21 60 326 beschrieben sind. Der Gehall Ist In Mg des am Äquivalenzpunkt gebildeten Antlgen-Antlkörper-Nlederschlags pro ml des Serums angegeben.
Bei einer zweiten Untersuchungsreihe wurde die verzögerte Hypersensibilität gegenüber Albumin durch eine Hautreaktion 4 Wochen nach der Injektion bestimmt. Sie Ist als der Durchmesser des Erythems (E) der Verhärtung (I) oder der Nekrose (N) In mm 48 Stunden nach der subkutanen Injektion von 50 μg Ovalbumln angegeben.
Die Ergebnisse der ersten Untersuchungsreihe sind In ccr folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Sie lassen die Immunsuppressive Wirkung der erflndungsgemäßen Verbindung erkennen, die als bemerkenswert einzuschätzen Ist.
Tabelle I
Substanzen
Dosis Antiovalbum in/Antikörpergehall
^g pro Tier) ^g Proteine pro Milliliter des Serums)
Mittelwert
1) unvollständiges Freundsches Adjuvans (FIA)
2) vollständiges Freund- 50 sches Adjuvans (FCA)
3) Mur - N - Ac - L - 25 AIa-D- GIu - α NH2 + FIA
4) Mur-N- Ac-L- 10 AIa-D- GIu - a -NH2 + FIA
5) Mur - N - Ac - D - 25 AIa-D -GIu - a-NH2 + FlA
4 200 3 800 1720 5 20U 3 100 2 940 4 200 3 592
11200 8<00 6 960 11040 10 400 9 200 4 800 8 856
9 280 11200 12 000 11600 12 000 11600 9 280 10 992
15 500 11000 9 520 14 000 4 480 15 000 10 600 11440
200 800 900 1 300 1 900 900 1 500 1 068
Es Ist aus dieser Tabelle zu erkennen, dall die erflndungsgemitßc Substanz, eine der Wirkung von N-Acetyl-
muramyl-l.-analyl-D-lsoglutamln enlncgcngesci/te Wirkung cntfalicl, die cine deutliche Adjuvanswlrkung heslt/i
Die lirgcbnls.se der /wellen Untersuchungsrelhe sind In der folgenden Tabelle Il zusammengestellt. Diese /welle Unicrsuchungsrelhe umfallt sieben Versuche, wobei der oder die zu untersuchenden Wirkstoffe In der linken Spalte der Tabelle angegeben sind. s
Tabelle 11
Substanzen
Dosis Antiovalfcumin- Mittelwert verzögerte Hypersensibilität
Antikörpergehall
^g/Tier) (μΒ Prolein/ml (50 μg Ovalbumin/Tier)
Serum)
FIA
FCA
Mur -N-Ac-L- Ma D-GIu-C-NH2
Mur - N - Ac - D - AIa D-GIu-O-NH2
Mur - N - Ac - L - AIa D-GIu-O-NH2
Mur - N - Ac - D - AIa D-GIu-O-NH2
Mur - N - Ac - L - Ala D-GIu-O-NH2
Mur - N - Ac - D - AIa D - GIu - ο - NH2
Mur - N - Ac - D - AIa D - GIu - ο - NH2
2 200 780
2 500 1 440 1 600
800
7 200 4 800
3 300
4 8(M) 4 800 4 800
8 000
9 500
6 500
7 500 6 800
8 000 1 720
660
3 600 1 800 1800 1 760
1 600
4 200
5 600
2 400
4 500
2 100
1900
3 700
6 400 6000
5 900 5 600
950 1000 1200
1
4
7717
890
3
4917
1050
5N/ 5
5N/ 5 I 0
5 N/15 12
5 N/
5 N/
5N/
ION/
5 N/
5 N/ 7N/ 7N/17
6 N/20 8 N/20 0
5 N/12
5N
12 I
5 N / 10 4N/18I 4N/12I 5 N/12 5N/12I
4N/12I
4 N/12 I
5 N/15 12 I
3 N/12 I
5E 0
Die signifikantesten Ergebnisse dieser Tabelle sind die der Versuche 3, 5 und 6, die In deutlicher Welse die kompetltlven entgegengesetzten Wirkungen des ausgezeichneten Adjuvans' Mur-N-Ac-L-Ala-D-Glu-ar-NHj (Versuch Nr. 3) und des erflndungsgcmüßen Produkts MUr-N-Ac-D-AIa-D-GIu-Or-NH2 (Versuche Nr. 5 und 6), zeigen. Wenn das erfindungsgemäße Produkte gleichzeitig mit dem MIttel mit Adjuvanswlrkung verabreicht wird, stellt man fest, daß diese Verbindung die Adjuvanswlrkung des letzteren Mittels stark Inhibiert.
Hinsichtlich der Wirkungen der einzeln verabreichten Immunosupprcsslva läßt die Tabelle 11 bei einem Vergleich mit der Wirkung des unvollständigen Freund'schen Adjuvans FlA a priori erkennen, daß die erflndui-.jsgemaße Verbindung keine Adjuvanswlrkung ausübt. Dies steht Im Gegensatz zu der Tabelle I, aus der zu erkennen 1st, daß Mur-N-Ac-D-Ala-D-Glu-cr-NHj wesentlich geringere Antlovalbumln-Antlkörper-Gehalte
ίο Induziert als man sie bei jenen Tieren feststellt, die nur mit dem unvollständigen Freund'schen Adjuvans behandelt worden sind. Man kann die hypothese aufstellen, daß die In der ersten Untersuchungsreihe eingesetzten Tiere Träger einer schwachen Infektion waren, die auch der Ausgangspunkt des Aufflndens der Immunsuppresslven Eigenschaften der erflndungsgemäßen Wirkstoffe war. Wie welter oben bereits angegeben Ist, wurde diese Immunsuppressive Wirkung In sehr deutlicher Welse durch die antagonistischen Wirkungen von Mur-N-
Ac-D-Ala-D-Glu-or-NHj und Mur-N-Ac-L-Ala-D-Glu-a-NHj nachgewiesen.
Die Immunsuppresslven Eigenschaften der erflndungsgemäßen Verbindung machen diese Verbindung zu einem hervorragend geeigneten Wirkstoff für die Herstellung von Immunsuppresslven Arzneimitteln, deren Einsatz bei der Behandlung sämtlicher pathologischer Zustande erwünscht Ist, bei denen übermäßige Immunreaktionen gegen besondere Antigene oder von außen- in den Organismus eingeführte Fremdkörper auftreten, gleichgültig, ob es sich um Menschen oder Tiere handelt. Insbesondere kann man die erflndungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Patienten verwenden, denen Organe übertragen worden sind, um In dieser Welse die Immunreaklloncn des Organismus gegen das übertragene Organ zu vermindern.
Die erflndungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen Im allgemeinen als Injizierbare Zubereitungen vor, die wirksame Dosierungen des Wirkstoffs enthalten. Insbesondere In Form einer stabilisierten Wasser-Öi-Emulslon, die vorzugsweise ein pflanzliches öl enthält. Insbesondere wenn die Arzneimittel an den Menschen verabreicht werden sollen.
Die eingesetzte Emulsion des pflanzlichen Öles bereitet man vortellhafterwelse aus einer Isotonischen wäßrigen Lösung und einem pflanzlichen, durch den Stoffwechsel abbaufähigen öl, wobei diese Emulsion etwa 2 bis etwa 6 Volumen der wäßrigen Lösung pro 10 Volumen des pflanzlichen Öles enthält und zusätzlich nicht
.'0 Immunogene Proteine, beispielsweise Serumalbumlne oder Globuline In solchen Mengen enthält, daß die Stabilität der gebildeten Emulsion sichergestellt Ist. Beispielsweise enthält diese Emulsion zwischen etwa 30 und etwa ISO mg, vorzugsweise zwischen etwa 40 und etwa 120 mg und Insbesondere etwa 60 mg Proteine pro ml der wäßrigen Phase. Diese In der wäßrigen Phase gelösten Proteine können natürlich zu dem Isotonischen Verhalten dieser Phase beitragen. Die wäßrige Phase kann natürlich auch erforderlichenfalls entsprechende Mengen solcher MIttel enthalten, die ihr das erforderliche isotonische Verhalten verleihen, beispielsweise Natriumchlorid, Glukose, Dextran, eic.
Die erflndungsgemäßen Arzneimittel können durch Intramuskuläre oder subkutane Injektion oder auch mit Hilfe der Impflanzette zugeführt werden.
Der erfindungsreiche Wirkstoff stellt ferner einen wertvollen Laboratoriumswirkstoff dar, da er eine antagonistische Wirkung gegen diejenigen Mittel ausübt, die wirksame Immunologische Adjuvantien darstellen, um die Immunreaktion eines Organismus gegen Antigene verschiedener Art, wie beispielsweise N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-lsoglutamln, zu stimulieren. Hierzu kann er als MIttel eingesetzt werden, das dazu dient, die Art der Adjuvanswlrkung der untersuchten Substanzen In bezug auf diese Eigenschaft nachzuweisen oder zu bestätigen.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-Isoglutamln.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils In an sich bekannter Welse Benzyl^-acetamldo^.ö-O-benzylldcn-S-O-iD-l-carboxyathyD^-desoxy-^-
D-glueopyranosld mit dem entsprechenden Dlpeptld, dessen gamma-Carboxylgruppe geschützt ist, umsetzt und die Schutzgruppen abspaltet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit lmmunosuppresslven Eigenschaften enthaltend N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamln zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
DE2645610A 1975-10-09 1976-10-08 N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2645610C2 (de)

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DE2645610A1 DE2645610A1 (de) 1977-04-21
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CH (1) CH616943A5 (de)
DE (1) DE2645610C2 (de)
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GB (1) GB1562734A (de)
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