DE3448150C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Glycoproteins
mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 und 18
bis 38 Gew.-% Proteinen, hergestellt durch Kultivieren
von Coriolus versicolor (Fr.) Quel., zur Behandlung von
ischämischen Herzerkrankungen.
Das von Coriolus versicolor (Fr.) Quel. (FERM-P Nr. 2 412)
stammende Glycoprotein ist auf dem Markt bereits erhältlich
als Antitumor-Arzneimittel unter dem Warenzeichen
Krestin.
Die Stämme Coriolus versicolor (Fr.) Quel. FERM-P Nr. 2 412 und
FERM-P Nr. 2 414 wurden von dem Fermentation Research Institute,
Agency of Industrial Science and Technology bei der American
Type Culture Collection am 30. Juli 1979 unter der ATCC Nr. 20 547
und der ATCC Nr. 20 545 hinterlegt.
Da das Glycoprotein eine geringe Säugetiertoxizität aufweist
und die Intestinalmikroflora nicht stört, kann eine
das Glycoprotein als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthaltende
pharmazeutische Zubereitung über einen langen
Zeitraum hinweg verabreicht werden. Außerdem ist das Glycoprotein
frei von der Gefahr der Verursachung von Mißbildungen
und/oder allergischen Reaktionen und daher stellt
das Glycoprotein eine extrem sichere (gefahrlose) Substanz
dar.
Der aktive Bestandteil bzw. Wirkstoff der pharmazeutischen
Zubereitung, das Glycoprotein, ist eine
bereits bekannte Substanz und beispielsweise in den
japanischen Patentpublikationen Nr. 17 149/1971,
36 322/1976, 14 274/1981, 14 276/1981, 39 288/1981
und bei der japanischen Patentanmeldung Nr. 57-1 34 496 beschrieben,
wonach das Glycoprotein durch Kultivieren
einer Basidiomyceten-Fungi-Species, die zum Genus
Coriolus gehört, Extrahieren der auf diese Weise stark
vermehrten Mycele oder Fruchtkörper mit heißem Wasser
oder einer wäßrigen Alkalilösung und Entfernen der
niedermolekularen Substanzen mit einem Molekularge
wicht von weniger als 5000 erhalten wird, wobei die
auf diese Weise in Form eines Extrakts erhaltene Substanz
etwa 18 bis 38 Gew.-% Proteine enthält und ein Molekulargewicht
von 5000 bis 300 000, bestimmt
nach dem Ultrazentrifugenverfahren, aufweist.
Zahlreiche pharmakologische Eigenschaften sind in der
Firmenschrift "Outline of PSK", Seiten 28 bis 30 beschrieben.
Aus der DE-AS 26 59 808 ist außerdem die Verwendung dieses
Glycoproteins zur Bekämpfung von Tumoren bekannt.
Das aus den Mycelen von Coriolus versicolor (Fr.) Quel.
stammende Glycoprotein hat eine leberbraune Farbe und einen
Stickstoffanteil von 2 bis 8%, in vielen Fällen von 3
bis 6%. Verschiedene Farbreaktionstests, die mit dem
Glycoprotein durchgeführt wurden, ergaben
die folgenden Ergebnisse:
α-Naphthol-Schwefelsäure-Reaktion (Molish-Reaktion) | |
Purpurrot | |
Indol-Schwefelsäure-Reaktion (Dische-Reaktion) | Braun |
Anthron-Schwefelsäure-Reaktion | Grünlich-Blau |
Phenol-Schwefelsäure-Reaktion | Braun |
Tryptophan-Schwefelsäure-Reaktion | Purpurrot-Braun |
Lowry-Folin-Verfahren | Blau |
Ninhydrin-Reaktion nach der Chlorwasserstoffsäure-Hydrolyse | Grünlich-Blau |
Das Molekulargewicht des Glycoproteins
beträgt 5000 bis 300 000, gemessen unter Anwendung eines
Ultrazentrifugenverfahrens. Das Glycoprotein
enthält etwa 18 bis 38 Gew.-% Proteine.
Der Saccharidanteil des Glycoproteins
besteht hauptsächlich aus β-D-Glycan und die Struktur des
Glycan-Restes ist eine verzweigte Struktur, die 1→3-,
1→4- und 1→6-Bindungen aufweist. Von den Aminosäuren,
die den Proteinanteil des Glycoproteins bilden, ist die
Menge der sauren Aminosäuren, wie z. B. Asparaginsäure,
Glutaminsäure und dgl., und diejenige der neutralen Aminosäuren,
wie Valin, Leucin und dgl., verhältnismäßig groß
und die Menge der basischen Aminosäuren, wie z. B. Lysin,
Argenin und dgl., ist verhältnismäßig klein. Das Glycoprotein
ist in Wasser löslich und in Hexan, Benzol. Chloroform,
Methanol und Pyridin fast unlöslich. Das Glycoprotein
zersetzt sich langsam bei einer Temperatur von etwa
120°C, wenn es erhitzt wird.
Wie aus der folgenden Tabelle I ersichtlich, ist die Säugetier-Toxizität
des Glycoproteins extrem
niedrig und es ruft bei Tieren kaum irgendwelche Nebenwirkungen
hervor. Insbesondere ist es bekannt als eine sehr
sichere (gefahrlose) Substanz für Lebewesen.
Die in dem Test zur Bestimmung des obengenannten akuten
Toxizitätswertes (LD₅₀ mg/kg) verwendeten Mäuse waren
solche vom Stamm ICR-JCL, 4 bis 5 Wochen nach der Geburt
und mit einem Körpergewicht von 21 bis 24 g. Die in dem
gleichen Test verwendeten Ratten waren solche vom Stamm
Donryu, 4 bis 5 Wochen nach der Geburt und mit einem Körpergewicht
von 100 bis 150 g. Das Glycoprotein wurde in einer
physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und auf jedem in
der Tabelle I angegebenen Weg verabreicht. Nach der Verabreichung
wurden die generellen Symptome, die Mortalität und
das Körpergewicht jedes der so behandelten Tiere 7 Tage
lang beobachtet und dann wurden sie getötet und einer
Autopsie unterworfen.
Wie in der Tabelle I angegeben, wurde sowohl im Falle der
Mäuse als auch im Falle der Ratten selbst bei der maximalen
Dosis, die verabreicht werden konnte, kein Todesfall festgestellt,
so daß das Glycoprotein für
Lebewesen extrem sicher (gefahrlos) ist bis zu einem solchen
Grade, daß der Wert für die LD₅₀ tatsächlich nicht festgestellt
werden konnte.
Als Ergebnis der Prüfung der physiologischen und pharmazeutischen
Eigenschaften des von Coriolus versicolor (Fr.) Quel.
stammenden Glycoproteins wurde gefunden, daß das Glycoprotein
eine den Coronarblutdurchfluß erhöhende Aktivität aufweist,
und darauf beruht die Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines
Glycoproteins mit einem Molekulargewicht von 5 000 bis
300 000 (nach dem Ultrazentrifugalverfahren) und mit 18 bis
38 Gew.-% an Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren von
Coriolus versicolor (Fr.) Quel., Extrahieren,
der auf diese Weise stark vermehrten Mycele oder Fruchtkörper
mit heißem Wasser oder einer wäßrigen
Alkalilösung und Entfernen der niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 aus dem
Extrakt, zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen.
Nachfolgend werden die pharmakologischen Eigenschaften
des Glycoproteins beschrieben, und zwar die den
Coronarblutdurchfluß erhöhende Aktivität.
Das Glycoprotein weist eine den Coronarblutdurchfluß
erhöhende Aktivität auf und daher ist das
Glycoprotein geeignet zur Behandlung von
ischämischen Herzerkrankungen. Wenn das Glycoprotein
in die obere Arterie einer aus einem normalen Beagle-Hund
präparierten Cardiopulmonar-Probe injiziert wurde, wurde
eine Erhöhung des Coronarblutdurchflusses beobachtet und
die Wirksamkeit des Glycoproteins als Mittel zur Besserung
von ischämischen Herzerkrankungen wurde nachgewiesen.
Das Glycoprotein stellt ein wirksames
Mittel zur Besserung von ischämischen Herzerkrankungen
als Folge der Aktivität in bezug auf die Erhöhung des
Coronarblutdurchflusses dar. Die pharma
zeutische Zubereitung eignet sich daher für die Behandlung
verschiedener Typen von ischämischen Herzerkrankungen,
wie z. B. der Coronararteriosklerose, des akuten und
chronischen Myocardinfarkts, der stabilen oder instabilen
Angina pectoris, der Arrhythmie, des Herzversagens und
dgl.
Wenn das Glycoprotein zur Behandlung ischämischer Herzerkrankungen
in einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht wird,
kann diese wie folgt verwendet werden:
Durch die kombinierte Verwendung der
pharmazeutischen Zubereitung mit einem Coronardilatator,
beispielsweise Amylnitrat und Nitroglycerin und dgl.,
im Falle von akuten Anfällen, oder eines anderen Coronardilatators
im nicht-akuten Anfall-Falle, wie z. B. einer
Formulierung von Nitrit, einer Formulierung von Xantin,
Papaverin, Dipyridamol, Prenylamin, Benziodalon, Carbocromen,
Efloxat, 2,6-Pyridin-dimethanol-bis(N-methylcarbamat),
Berapamil, Nicotinsäure und dgl., und einem
Sedativum, wie z. B. Phenobarbital, Meprobamat, Chlorodiazepoxid,
Recerpin, Chloropromazin und dgl., ist ein
Kombinationseffekt zu erwarten. Außerdem kann die
pharmazeutische Zubereitung in Kombination mit einem
antiarteriosklerotischen Agens verwendet werden.
Das Glycoprotein kann oral oder parenteral,
vorzugsweise oral, an Menschen verabreicht werden. Die
orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung
und die parenterale Verabreichung umfaßt die subkutane
Injektion, die intramuskulöse Injektion, die intravenöse
Injektion und die Instillation. Die wirksame Menge der Verabreichung
des Glycoproteins hängt von der Species, dem
Alter, individuellen Unterschieden und dem Krankheitszustand
des Patienten ab, im Falle der Behandlung von Humanpatienten
beträgt die tägliche Dosis jedoch 10 bis 1000 mg,
vorzugsweise 200 bis 600 mg pro kg Körpergewicht, die
gleichmäßig aufgeteilt wird in 1 bis 3 Portionen, um 1
bis 3 mal pro Tag verabreicht zu werden.
Im Falle der oralen Verabreichung kann die
pharmazeutische Zubereitung in fester Form vorliegen,
beispielsweise in Form einer Tablette, eines Granulats,
eines Pulvers und einer Kapsel, sie kann in flüssiger
Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen und Sirupen, sie kann in Form von
Mischungen vorliegen, die nach dem Schütteln verwendet
werden, oder sie kann in einer festen Form vorliegen, die
nach dem Auflösen in sterilisiertem Wasser, das keine
pyretische Substanz enthält, verwendet wird. Die in fester
Form vorliegende pharmazeutische Zubereitung kann konventionelle
Zusätze enthalten, wie z. B. Bindemittel, Verdünnungsmittel,
Gleitmittel, Desintegratoren, Netzmittel,
und die in flüssiger Form vorliegende pharmazeutische
Zubereitung kann üblicherweise verwendete Zusätze und
Konservierungsmittel enthalten. Im Falle einer Injektion
kann die pharmazeutische Zubereitung weitere Zusätze,
wie z. B. Stabilisatoren, Puffer, Konservierungsmittel und
isotonische Agentien enthalten, und das Produkt wird nach
dem Abfüllen in eine Dosierungseinheitsampulle oder in
einen konventionellen Behälter auf den Markt gebracht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
In 4 l einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden
200 g getrocknetes Mycel von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel. (ATCC 20 545) mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 8,8% und einem ungefähren Stickstoffgehalt von 2,5%
eingeführt und die Mycele wurden unter Rühren bei einer
Temperatur von 90 bis 95°C 1 h lang extrahiert und dann
wurde die Mischung auf unter 50°C abgekühlt und nach dem
Einstellen des pH-Wertes der auf diese Weise abgekühlten
Mischung auf 7,0 mit einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoff
säurelösung wurde das gelöste Material durch Saugfiltrieren
aus der Mischung entfernt und das auf diese Weise entfernte
feste Material wurde mit 500 ml Wasser gewaschen.
Die Mischung aus dem Filtrat und den Waschwässern, die
4,2 l betrug, wurde unter Verwendung eines Desktop-Ultrafilters
der Firma Amicon Inc. (ausgestattet mit der Ultra
filtrationsmembran PM-5) unter Rühren und Kühlen unter
einem Arbeitsdruck von 1,5 kg/cm² bei 10°C einer Ultrafiltration
unterworfen, wodurch die niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000
entfernt wurden, wonach eingeengt wurde, so daß man 300 ml
des behandelten wäßrigen Extrakts erhielt. Der wäßrige
Extrakt wurde einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei
man etwa 26,6 g einer pulverförmigen Substanz mit einer
leberbraunen Farbe in einer Ausbeute von 13%, bezogen
auf die Mycele, erhielt. Die auf diese Weise erhaltene
pulverförmige Substanz hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 7,5% und eine Elementaranalysezusammensetzung von
40,5% Kohlenstoff, 6,2% Wasserstoff, 5,8% Stickstoff
und Rest Sauerstoff. Die pulverförmige Substanz war in
Wasser löslich.
Die pulverförmige Substanz wies eine Aktivität in bezug
auf die Inhibierung der Vermehrung des transplantierten
Sarkoms 180 von bis zu 90%, wenn sie intraperitoneal der
transplantierten Maus injiziert wurde, und bis zu 65%,
wenn sie oral der transplantierten Maus verabreicht wurde,
auf.
In 4 l einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden
200 g getrocknetes Mycel von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel. (ATCC 20 547) mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 8,8% und einem ungefähren Stickstoffgehalt von 2,5%
eingeführt und die Mycele wurden unter Rühren bei einer
Temperatur von 90 bis 95°C 1 h lang extrahiert und dann
wurde die Mischung auf unter 50°C abgekühlt und nach dem
Einstellen des pH-Wertes der auf diese Weise abgekühlten
Mischung auf 7,0 mit einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung
wurde das gelöste Material durch Saugfiltrieren
aus der Mischung entfernt und das auf diese Weise entfernte
feste Material wurde mit 500 ml Wasser gewaschen.
Die Mischung aus dem Filtrat und den Waschwässern, die
4,1 l betrug, wurde unter Verwendung eines Desktop-Ultrafilters
der Firma Amicon Inc. (ausgestattet mit der Ultra
filtrationsmembran PM-5) unter Rühren und Kühlen unter
einem Arbeitsdruck von 1,5 kg/cm² bei 10°C einer Ultrafiltration
unterworfen, wodurch die niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000
entfernt wurden, wonach eingeengt wurde, so daß man 280 ml
des behandelten wäßrigen Extrakts erhielt. Der wäßrige
Extrakt wurde einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei
man etwa 28,3 g einer pulverförmigen Substanz mit einer
leberbraunen Farbe in einer Ausbeute von 14%, bezogen
auf die Mycele, erhielt. Die auf diese Weise erhaltene
pulverförmige Substanz hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 7,3% und eine Elementaranalysezusammensetzung von
41,2% Kohlenstoff, 6,1% Wasserstoff, 5,8% Stickstoff
und Rest Sauerstoff. Die pulverförmige Substanz war in
Wasser leicht löslich.
Die pulverförmige Substanz wies eine Aktivität in bezug
auf die Inhibierung der Vermehrung des transplantierten
Sarkoms 180 von bis zu 95%, wenn sie intraperitoneal der
transplantierten Maus injiziert wurde, und bis zu 68%,
wenn sie oral der transplantierten Maus verabreicht wurde,
auf.
Nach dem Präparieren einer Cardiopulmonar-Probe unter
Verwendung einer Gruppe von Versuchstieren aus drei normalen
Beagle-Hunden wurde eine wäßrige Lösung des
Glycoproteins, hergestellt durch Auflösen
des Glycoproteins in einer physiologischen Kochsalzlösung,
von der oberen großen Vene her in einer Rate von
1, 10 bzw. 100 mg/kg in die Probe injiziert. Der Coronarblutdurchfluß
wurde mittels eines elektromagnetischen
Durchflußmeters, das in den Coronarsinus vom rechten Vorhof
her eingesetzt worden war, unter Verwendung der
Morawity-Kanüle gemessen. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle II angegeben. Wie aus der Tabelle II
ersichtlich, zeigte der durchschnittliche Coronarblutdurchfluß
eine Erhöhung nach der Verabreichung des Glycoproteins,
verglichen mit dem Wert der Verabreichung.
Aktivität in bezug auf die Erhöhung des Coronarblutdurchflusses | |
injizierte Glycoproteinmenge (mg/kg) | |
Grad der Zunahme des Blutdurchflusses, verglichen mit dem Durchfluß vor der Injektion % | |
1 | |
21,0 | |
10 | 35,2 |
100 | 37,5 |
Kapseln,die jeweils 330 mg des Glycoproteins
enthielten, wurden hergestellt durch Füllen von
harten Kapseln Nr. 0 mit dem Glycoprotein, so wie es vorlag,
unter Verwendung einer automatischen Füllvorrichtung
unter Druck.
Claims (1)
- Verwendung von Glycoproteinen mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 (bestimmt nach dem Ultrazentrifugalverfahren) und 18 bis 38 Gew.-% Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren von Coriolus versicolor (Fr.) Quel., Extrahieren der auf diese Weise stark vermehrten Mycele oder Fruchtkörper mit heißem Wasser oder einer wäßrigen Alkalilösung und Entfernen der Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 aus dem Extrakt, zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen.
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