DE3448148C2 - - Google Patents
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- C07K14/37—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi
- C07K14/375—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi from Basidiomycetes
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glycoproteinen
mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 und 18
bis 38 Gew.-% Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren
von Coriolus versicolor (Fr.) Quel. zur Verbesserung des
Deformationsvermögens von Erythrozyten.
Das von Coriolus versicolor (Fr.) Quel.
(FERM-P Nr. 2412) stammende Glycoprotein ist auf dem
Markt bereits erhältlich als Antitumor-Arzneimittel
unter dem Warenzeichen Krestin.
Die Stämme Coriolus versicolor (Fr.) Quel. FERM-P-Nr.
2412 und FERM-P-Nr. 2414 wurden von dem Fermentation Research
Institute, Agency of Industrial Science and Technology
bei der American Type Culture Collection am 30.
Juli 1979 unter der ATCC-Nr. 20547 und der ATCC-Nr. 20545
hinterlegt.
Da das Glycoprotein eine geringe Säugetiertoxizität aufweist
und die Intestinalmikroflora nicht stört, kann eine
das Glycoprotein als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthaltende
pharmazeutische Zubereitung über einen langen
Zeitraum hinweg verabreicht werden. Außerdem ist das Glycoprotein
frei von der Gefahr der Verursachung von Mißbildungen
und/oder allergischen Reaktionen und daher stellt
das Glycoprotein eine extrem sichere (gefahrlose) Substanz
dar.
Das Glycoprotein ist eine
bereits bekannte Substanz und beispielsweise beschrieben
in den japanischen Patentpublikationen Nr. 17149/1971,
36 322/1976, 14 274/1981, 14 276/1981, 39 288/1981 und der
japanischen Patentanmeldung 57-1 34 496, wonach das
Glycoprotein erhalten wird durch Kultivieren einer Basidiomyceten-Fungi-Species,
die zum Genus Coriolus gehört,
Extrahieren der auf diese Weise stark vermehrten Mycele
oder Fruchtkörper mit heißem Wasser oder einer wäßrigen
Alkalilösung und Entfernen der niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als
5000, wobei die auf diese Weise in Form eines Extrakts
erhaltene Substanz etwa 18 bis 38 Gew.-% Proteine enthält
und ein Molekulargewicht von 5000 bis 300 000,
bestimmt nach dem Ultrazentrifugenverfahren, aufweist.
Zahlreiche pharmakologische Eigenschaften sind in der
Firmenschrift "Outline of PSK", Seiten 28 bis 30,
beschrieben.
Aus DE-AS 26 59 808 außerdem die Verwendung dieses
Glycoproteins zur Bekämpfung von Tumoren bekannt.
Das aus den Mycelen von Coriolus versicolor (Fr.) Quel.
stammende Glycoprotein hat eine leberbraune Farbe und einen Stickstoffgehalt von 2 bis 8%, in vielen Fällen von 3
bis 6%. Verschiedene Farbreaktionstests, die mit dem erfindungsgemäßen
Glycoprotein durchgeführt wurden, ergaben
die folgenden Ergebnisse:
α-Naphthol-Schwefelsäure-Reaktion (Molish-Reaktion) | |
Purpurrot | |
Indol-Schwefelsäure-Reaktion (Dische-Reaktion) | Braun |
Anthron-Schwefelsäure-Reaktion | Grünlich-Blau |
Phenol-Schwefelsäure-Reaktion | Braun |
Tryptophan-Schwefelsäure-Reaktion | Purpurrot-Braun |
Lowry-Folin-Verfahren | Blau |
Ninhydrin-Reaktion nach der Chlorwasserstoffsäure-Hydrolyse | Grünlich-Blau |
Das Molekulargewicht des Glycoproteins
beträgt 5000 bis 300 000, gemessen unter Anwendung eines
Ultrazentrifugenverfahrens. Das Glycoprotein
enthält etwa 18 bis 38 Gew.-% Proteine.
Der Saccharidanteil des Glycoproteins
besteht hauptsächlich aus β-D-Glycan und die Struktur des
Glycan-Restes ist eine verzweigte Struktur, die 1→3-,
1→4- und 1→6-Bindungen aufweist. Von den Aminosäuren,
die den Proteinanteil des Glycoproteins bilden, ist die
Menge der sauren Aminosäuren, wie z. B. Asparaginsäure,
Glutaminsäure und dgl., und diejenige der neutralen Aminosäuren,
wie Valin, Leucin und dgl., verhältnismäßig groß
und die Menge der basischen Aminosäuren, wie z. B. Lysin,
Argenin und dgl., ist verhältnismäßig klein. Das Glycoprotein
ist in Wasser löslich und in Hexan, Benzol, Chloroform,
Methanol und Pyridin fast unlöslich. Das Glycoprotein
zersetzt sich langsam bei einer Temperatur von etwa
120°C, wenn es erhitzt wird.
Wie aus der folgenden Tabelle I ersichtlich, ist die Säugetier-Toxizität
des Glycoproteins extrem
niedrig und es ruft bei Tieren kaum irgendwelche Nebenwirkungen
hervor. Insbesondere ist es bekannt als eine sehr
sichere (gefahrlose) Substanz für Lebewesen.
Die in dem Test zur Bestimmung des obengenannten akuten
Toxizitätswertes (LD⁵⁰ mg/kg) verwendeten Mäuse waren
solche vom Stamm ICR-JCL, 4 bis 5 Wochen nach der Geburt
und mit einem Körpergewicht von 21 bis 24 g. Die in dem
gleichen Test verwendeten Ratten waren solche vom Stamm
Donryu, 4 bis 5 Wochen nach der Geburt und mit einem Körpergewicht
von 100 bis 150 g. Das Glycoprotein wurde in einer
physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und auf jedem in
der Tabelle I angegebenen Weg verabreicht. Nach der Verabreichung
wurden die generellen Symptome, die Mortalität und
das Körpergewicht jedes der so behandelten Tiere 7 Tage
lang beobachtet und dann wurden sie getötet und einer
Autopsie unterworfen.
Wie in der Tabelle I angegeben, wurde sowohl im Falle der
Mäuse als auch im Falle der Ratten selbst bei der maximalen
Dosis, die verabreicht werden konnte, kein Todesfall festgestellt,
so daß das Glycoprotein für
Lebewesen extrem sicher (gefahrlos) ist bis zu einem solchen
Grade, daß der Wert für die LD₅₀ tatsächlich nicht festgestellt
werden konnte.
Als Ergebnis der Prüfung der physiologischen und pharmazeutischen
Eigenschaften des von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel. stammenden Glycoproteins wurde gefunden, daß das Glycoprotein
eine des Deformationsvermögen von Erythrozyten erhöhende
Aktivität bei einem Säugetier aufweist, und darauf beruht die
vorliegende Erfindung.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glycoproteinen
mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 (bestimmt
nach dem Ultrazentrifugenverfahren) und 18 bis 38 Gew.-%
an Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren von Coriolus
versicolor (Fr.) Quel., Extrahieren der auf
diese Weise stark vermehrten Mycele und Fruchtkörper mit
heißem Wasser oder einer wäßrigen Alkalilösung und Entfernen
der Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger
als 5000 aus dem Extrakt, zur Verbesserung des Deformationsvermögens
von Erythrozyten.
Das Glycoprotein weist eine Aktivität zur
Verbesserung des Deformationsvermögens von
Erythorzyten auf und wird für die Behandlung
ischämischen Cerebralerkrankungen verwendet.
Nachfolgend werden die pharmakologischen Eigenschaften
des Glycoproteins beschrieben, und zwar die das
Deformationsvermögen von Erythorzyten verbessernde
Aktivität.
Bei den Erythorzyten eines Tieres, dem das
Glycoprotein verabreicht wurde, wurde eine Abnahme der
Hämolyserate gegenüber der mechanischen hämolytischen
Wirkung, d. h. mit anderen Worten eine Verbesserung des
Deformationsvermögens der Erythorzyten, festgestellt. Der
Blutdurchfluß im cerebralen ischämischen Zustand war eine
Mikrozirkulation und da eine Aktivität in bezug auf die
Verbesserung des Deformationsvermögens der Erythorzyten
mit dem Glycoprotein festgestellt wurde,
wurde daraus abgeleitet, daß der aktive Bestandteil (Wirkstoff),
das Glycoprotein, in der Lage war, die Blutzirkulation
zu erleichtern. Außerdem war das Glycoprotein aktiv
in bezug auf die Inhibierung des Todes des Versuchstiers
als Folge einer Thrombose, hervorgerufen durch dem Versuchstier
verabreichte Arachidonsäure.
Das Glycoprotein eignet sich als Mittel zur Besserung
ischämischer Cerebralerkrankungen sowohl aufgrund seiner
das Deformationsvermögen von Erythorzyten verbessernden
Aktivität aus auch aufgrund seiner den Tod als Folge einer
Thrombose inhibierenden Aktivität. Gemäß der vorliegenden
Erfindung eignet sich das Glycoproteinpräparat zur Besserung
ischämischer Cerebralerkrankungen, d. h. zur Behandlung der
Cerebralthrombose oder von ischämischen Erkrankungen, die
den Cerebralinfarkt als Folge der Arteriosklerose begleiten.
Die Verabreichung des Präparates kann dabei wie folgt vorgenommen
werden:
Durch kombinierte Verwendung
zur Besserung von ischämischen
Cerebralerkrankungen mit einem Agens zur Erweiterung der
cerebralen Blutgefäße, wie z. B. Kohlendioxid, Papaverin,
Buphenin, Isoxsuprin, Hexobendin, Cyclandelat, ATP,
ADP, Adenosinphosphat, Acetazolamid, Pyritinol, Raubasin,
einer wäßrigen hypertonischen Glucoselösung und dgl.,
ist ein Kombinationseffekt zu erwarten. Außerdem kann
es auch in
Kombination mit einem antiarteriosklerotischen Agens verwendet
werden.
Das Glycoprotein kann oral oder paraenteral,
vorzugsweise oral, an Menschen verabreicht werden. Die
orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung
und die parenterale Verabreichung umfaßt die subkutane
Injektion, die intramuskuläre Injektion, die intravenöse
Injektion und die Instillation. Die wirksame Menge der Verabreichung
des Glycoproteins hängt von der Species, dem
Alter, individuellen Unterschieden und dem Krankheitszustand
des Patienten ab, im Falle der Behandlung von Humanpatienten
beträgt die tägliche Dosis jedoch 10 bis 1000 mg,
vorzugsweise 200 bis 600 mg pro kg Körpergewicht, die
gleichmäßig aufgeteilt wird in 1 bis 3 Portionen, um 1
bis 3mal pro Tag verabreicht zu werden.
Im Falle der oralen Verabreichung kann das Glycoprotein in
dem in der Galenik üblichen Formen vorliegen,
beispielsweise in Form einer Tablette, eines Granulats,
eines Pulvers und einer Kapsel, sie kann in flüssiger
Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen und Sirupen, sie kann in Form von
Mischungen vorliegen, die nach dem Schütteln verwendet
werden, oder sie kann in einer festen Form vorliegen, die
nach dem Auflösen in sterilisiertem Wasser, das keine
pyretische Substanz enthält, verwendet wird. Liegt es in
fester Form vor, kann es konventionelle Zusätze enthalten, wie
z. B. Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Desintegratoren,
Netzmittel; in flüssiger Form kann es üblicherweise verwendete
Zusätze und Konservierungsmittel enthalten. Im Falle einer
Injektion kann das Glycoproteinpräparat weitere Zusätze,
wie z. B. Stabilisatoren, Puffer, Konservierungsmittel und
isotonische Agentien enthalten, und das Produkt wird nach
dem Abfüllen in eine Dosierungseinheitsampulle oder in
einen konventionellen Behälter auf den Markt gebracht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
In 4 l einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden
200 g getrocknetes Mycel von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel.
ATCC 20545 mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 8,8% und einem ungefähren Stickstoffgehalt von 2,5%
eingeführt und die Mycele wurden unter Rühren bei einer
Temperatur von 90 bis 95°C 1 h lang extrahiert und dann
wurde die Mischung auf unter 50°C abgekühlt und nach dem
Einstellen des pH-Wertes der auf diese Weise abgekühlten
Mischung auf 7,0 mit einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung
wurde das gelöste Material durch Saugfiltrieren
aus der Mischung entfernt und das auf diese Weise entfernte
feste Material wurde mit 500 ml Wasser gewaschen.
Die Mischung aus dem Filtrat und den Waschwässern, die
4,2 l betrug, wurde unter Verwendung eines Desktop-Ultrafilters
der Firma Amicon Inc. (ausgestattet mit der Ultrafiltrationsmembran
PM-5) unter Rühren und Kühlen unter
einem Arbeitsdruck von 1,5 kg/mc² bei 10°C einer Ultrafiltration
unterworfen, wodurch die niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000
entfernt wurden, wonach eingeengt wurde, so daß man 300 ml
des behandelten wäßrigen Extrakts erhielt. Der wäßrige
Extrakt wurde einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei
man etwa 26,6 g einer pulverförmigen Substanz mit einer
leberbraunen Farbe in einer Ausbeute von 13%, bezogen
auf die Mycele, erhielt. Die auf diese Weise erhaltene
pulverförmige Substanz hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 7,5% und eine Elementaranalysezusammensetzung von
40,5% Kohlenstoff, 6,2% Wasserstoff, 5,8% Stickstoff
und Rest Sauerstoff. Die pulverförmige Substanz war in
Wasser leicht löslich.
Die pulverförmige Substanz wies eine Aktivität in bezug
auf die Inhibierung der Vermehrung des transplantierten
Sarkoms 180 von bis zu 90%, wenn sie intraperitoneal der
transplantierten Maus injiziert wurde, und bis zu 65%,
wenn sie oral der transplantierten Maus verabreicht wurde,
auf.
In 4 l einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden
200 g getrocknetes Mycel von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel. ATCC 20547 mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 8,8% und einem ungefähren Stickstoffgehalt von 2,5%
eingeführt und die Mycele wurden unter Rühren bei einer
Temperatur von 90 bis 95°C 1 h lang extrahiert und dann
wurde die Mischung auf unter 50°C abgekühlt und nach dem
Einstellen des pH-Wertes der auf diese Weise abgekühlten
Mischung auf 7,0 mit einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung
wurde das gelöste Material durch Saugfiltrieren
aus der Mischung entfernt und das auf diese Weise entfernte
feste Material wurde mit 500 ml Wasser gewaschen.
Die Mischung aus dem Filtrat und den Waschwässern, die
4,1 l betrug, wurde unter Verwendung eines Desktop-Ultrafilters
der Firma Amicon Inc. (ausgestattet mit der Ultrafiltrationsmembran
PM-5) unter Rühren und Kühlen unter
einem Arbeitsdruck von 1,5 kg/mc² bei 10°C einer Ultrafiltration
unterworfen, wodurch die niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000
entfernt wurden, wonach eingeengt wurde, so daß man 280 ml
des behandelten wäßrigen Extrakts erhielt. Der wäßrige
Extrakt wurde einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei
man etwa 28,3 g einer pulverförmigen Substanz mit einer
leberbraunen Farbe in einer Ausbeute von 14%, bezogen
auf die Mycele, erhielt. Die auf diese Weise erhaltene
pulverförmige Substanz hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 7,3% und eine Elementaranalysezusammensetzung von
41,2% Kohlenstoff, 6,1% Wasserstoff, 5,8% Stickstoff
und Rest Sauerstoff. Die pulverförmige Substanz war in
Wasser leicht löslich.
Die pulverförmige Substanz wies eine Aktivität in bezug
auf die Inhibierung der Vermehrung des transplantierten
Sarkoms 180 von bis zu 95%, wenn sie intraperitoneal der
transplantierten Maus injiziert wurde, und bis zu 68%,
wenn sie oral der transplantierten Maus verabreicht wurde,
auf.
Das Glycoprotein wurde an jede von sechs
Gruppen von Wistar-Ratten, wobei jede Gruppe aus 5 Tieren
bestand, in einer Dosis von 10-1000 mg/kg oral bzw. intraperitoneal
verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung
wurde das Blut aus jeder Ratte entnommen und zu dem 10fachen
des Gewichts einer physiologischen Kochsalzlösung
zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung in einem Mixer,
wodurch die Erythrozyten in der Mischung mechanisch hämolysiert
wurden, wurde die Mischung einer Zentrifugentrennung
unterworfen. Die Hämoglobinmenge (A i) in der dabei
erhaltenen überstehenden Flüssigkeit wurde colorimetrisch
gemessen. Es wurden die gleichen Verfahren durchgeführt,
wobei diesmal jedoch verdünntes Wasser anstelle
der physiologischen Kochsalzlösung verwendet wurde, wobei
die Hämoglobinmenge (B i) in der überstehenden Flüssigkeit
erhalten wurde, und das Ausmaß der Hämolyse (H i) wurde
unter Verwendung der folgenden Formel errechnet:
Das Ausmaß der Hämolyse, das in dem Blut der Vergleichsratte
erzielt wurde, der destilliertes Wasser anstelle von
Glycoprotein verabreicht worden war,
wurde nach dem gleichen Verfahren wie oben als H c errechnet.
Die relative Hämolyserate wurde unter Verwendung der folgenden
Formel berechnet, wobei der Mittelwert von H i und
H c verwendet wurde:
Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II
nach der Klassifizierung in den Verabreichungsweg
und die Dosierungsrate angegeben.
Wie aus der Tabelle II ersichtlich, wurde eine Abnahme der
relativen Hämolyserate bei den Gruppen festgestellt, denen
Glycoprotein verabreicht worden war, ungeachtet des Verabreichungsweges
des Glycoproteins. Die Verabreichung des
Glycoproteins führt somit zu einer Verbesserung
des Deformationsvermögens der Erythrozyten.
Kapseln, die jeweils 330 mg des Glycoproteins
enthielten, wurden hergestellt durch Füllen von
harten Kapseln Nr. 0 mit dem Glycoprotein, so wie es vorlag,
unter Verwendung einer automatischen Füllvorrichtung
unter Druck.
Claims (1)
- Verwendung von Glycoproteinen mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 (bestimmt nach dem Ultrazentrifugenverfahren) und 18 bis 38 Gew.-% Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren von Coriolus versicolor (FR.) Quel., Extrahieren der auf diese Weise stark vermehrten Mycele oder Fruchtkörper mit heißem Wasser oder einer wäßrigen Alkalilösung und Entfernen der Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 aus dem Extrakt, zur Verbesserung des Deformationsvermögens von Erythrozyten.
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