DE3448155C2 - - Google Patents
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- DE3448155C2 DE3448155C2 DE3448155A DE3448155A DE3448155C2 DE 3448155 C2 DE3448155 C2 DE 3448155C2 DE 3448155 A DE3448155 A DE 3448155A DE 3448155 A DE3448155 A DE 3448155A DE 3448155 C2 DE3448155 C2 DE 3448155C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/37—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi
- C07K14/375—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi from Basidiomycetes
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glycoproteinen
mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 und
18 bis 38 Gew.-% Proteinen, hergestellt durch Kultivieren
von Coriolus versicolor (Fr.) Quel., zur Behandlung
von Rheumatismus.
Das von Coriolus versicolor (Fr.) Quel. (FERM-P Nr. 2 412)
stammende Glycoprotein ist auf dem Markt bereits erhältlich
als Antitumor-Arzneimittel unter dem Warenzeichen
Krestin.
Die Stämme Coriolus versicolor (Fr.) Quel. FERM-P Nr. 2 412 und
FERM-P Nr. 2 414 wurden von dem Fermentation Research Institute,
Agency of Industrial Science and Technology bei der American
Type Culture Collection am 30. Juli 1979 unter der ATCC Nr.
20 547 und der ATCC Nr. 20 545 hinterlegt.
Da das Glycoprotein eine geringe Säugetiertoxizität aufweist
und die Intestinalmikroflora nicht stört, kann eine
das Glycoprotein als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthaltende
pharmazeutische Zubereitung über einen langen
Zeitraum hinweg verabreicht werden. Außerdem ist das Glycoprotein
frei von der Gefahr der Verursachung von Mißbildungen
und/oder allergischen Reaktionen und daher stellt
das Glycoprotein eine extrem sichere (gefahrlose) Substanz
dar.
Das Glycoprotein ist eine bereits bekannte Substanz und ist
beispielsweise in den japanischen Patentpublikationen
Nr. 17 149/1971, 36 322/1976, 14 274/1981, 14 276/1981,
39 288/1981 und der japanischen Patentanmeldung 57-1 34 496
beschrieben,
wonach das Glycoprotein durch Kultivieren einer Basidiomyceten-Fungi-Species,
die zum Genus Coriolus gehört,
Extrahieren der auf diese Weise stark vermehrten Mycele
oder Fruchtkörper mit heißem Wasser oder einer wäßrigen
Alkalilösung und Entfernen der niedermolekularen
Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger als
5000 erhalten wird, wobei die auf diese Weise in Form
eines Extrakts erhaltene Substanz etwa 18 bis 38 Gew.-%
Proteine enthält und ein Molekulargewicht von 5000
bis 300 000, bestimmt nach dem Ultrazentrifugenverfahren,
aufweist.
Zahlreiche pharmakologische Eigenschaften sind in der
Firmenschrift "Outline of PSK", Seiten 28-38 beschrieben.
Aus der DE-AS 26 59 808 ist die Verwendung dieses Glycoproteins
zur Bekämpfung von Tumoren bekannt.
Das aus den Mycelen von Coriolus versicolor (Fr.) Quel.
stammende Glycoprotein hat eine leberbraune Farbe und
einen Stickstoffgehalt von 2 bis 8%, in vielen Fällen
von 3 bis 6%. Verschiedene Farbreaktionstests, die
mit dem Glycoprotein durchgeführt wurden, ergaben die
folgenden Ergebnisse:
α-Naphthol-Schwefelsäure-Reaktion (Molish-Reaktion) | |
Purpurrot | |
Indol-Schwefelsäure-Reaktion (Dische-Reaktion) | Braun |
Anthron-Schwefelsäure-Reaktion | Grünlich-Blau |
Phenol-Schwefelsäure-Reaktion | Braun |
Tryptophan-Schwefelsäure-Reaktion | Purpurrot-Braun |
Lowry-Folin-Verfahren | Blau |
Ninhydrin-Reaktion nach der Chlorwasserstoffsäure-Hydrolyse | Grünlich-Blau |
Das Molekulargewicht des Glycoproteins beträgt 5000
bis 300 000, gemessen unter Anwendung eines Ultrazentrifugenverfahrens.
Das Glycoprotein enthält etwa 18 bis
38 Gew.-% Proteine.
Der Saccharidanteil des Glycoproteins besteht
hauptsächlich aus β-D-Glycan und die Struktur des
Glycan-Restes ist eine verzweigte Struktur, die 1 → 3-,
1 → 4- und 1 → 6-Bindungen aufweist. Von den Aminosäuren,
die den Proteinanteil des Glycoproteins bilden, ist die
Menge der sauren Aminosäuren, wie z. B. Asparaginsäure,
Glutaminsäure und dgl., und diejenige der neutralen Aminosäuren,
wie Valin, Leucin und dgl., verhältnismäßig groß
und die Menge der basischen Aminosäuren, wie z. B. Lysin,
Argenin und dgl., ist verhältnismäßig klein. Das Glycoprotein
ist in Wasser löslich und in Hexan, Benzol, Chloroform,
Methanol und Pyridin fast unlöslich. Das Glycoprotein
zersetzt sich langsam bei einer Temperatur von etwa
120°C, wenn es erhitzt wird.
Wie aus der folgenden Tabelle I ersichtlich, ist die Säugetier-Toxizität
des Glycoproteins extrem
niedrig und es ruft bei Tieren kaum irgendwelche Nebenwirkungen
hervor. Insbesondere ist es bekannt als eine sehr
sichere (gefahrlose) Substanz für Lebewesen.
Die in dem Test zur Bestimmung des obengenannten akuten
Toxizitätswertes (LD₅₀ mg/kg) verwendeten Mäuse waren
solche vom Stamm ICR-JCL, 4 bis 5 Wochen nach der Geburt
und mit einem Körpergewicht von 21 bis 24 g. Die in dem
gleichen Test verwendeten Ratten waren solche vom Stamm
Donryu, 4 bis 5 Wochen nach der Geburt und mit einem Körpergewicht
von 100 bis 150 g. Das Glycoprotein wurde in einer
physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und auf jedem in
der Tabelle I angegebenen Weg verabreicht. Nach der Verabreichung
wurden die generellen Symptome, die Mortalität und
das Körpergewicht jedes der so behandelten Tiere 7 Tage
lang beobachtet und dann wurden sie getötet und einer
Autopsie unterworfen.
Wie in der Tabelle I angegeben, wurde sowohl im Falle der
Mäuse als auch im Falle der Ratten selbst bei der maximalen
Dosis, die verabreicht werden konnte, kein Todesfall festgestellt,
so daß das Glycoprotein für
Lebewesen extrem sicher (gefahrlos) ist bis zu einem solchen
Grade, daß der Wert für die LD₅₀ tatsächlich nicht festgestellt
werden konnte.
Als Ergebnis der Prüfung der physiologischen und pharmazeutischen
Eigenschaften des von Coriolus versicolor
(Fr.) Quel. stammenden Glycoproteins
wurde gefunden, daß das Glycoprotein eine antirheumatische
Aktivität aufweist und darauf beruht die vorliegende
Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Glycoproteinen
mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 (bestimmt
nach dem Ultrazentrifugenverfahren und 18 bis 38 Gew.-%
Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren von Coriolus
versicolor (Fr.) Quel., Extrahieren der auf
diese Weise stark vermehrten Mycele oder Fruchtkörper mit
heißem Wasser oder einer wäßrigen Alkalilösung und Entfernen
der Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger
als 5000 aus dem Extrakt, zur Behandlung von
Rheumatismus.
Nachfolgend werden die pharmakologischen Eigenschaften
des Glycoproteins beschrieben und zwar die antirheumatische
Aktivität.
Wenn das Glycoprotein einem Patienten verabreicht wurde,
der an Rheumatismus litt, wurden sowohl eine Besserung
der Schmerzen als auch des Greifvermögens beim Patienten
beobachtet. Außerdem wurde im Tierversuch mit Ratten festgestellt,
daß das Glycoprotein eine Antiadjuvans-Arthritis-Aktivität
aufwies. Das Glycoprotein weist
somit eine Aktivität als antirheumatisches Mittel auf.
Wenn das Glycoproteinpräparat in einer pharmazeutischen Zubereitung
zur Behandlung von Rheumatismus verabreicht wird,
kann es wie folgt verwendet werden:
Die pharmazeutische Zubereitung kann
auch in Kombination mit anderen rheumatischen Agentien,
wie z. B. einer Formulierung von Gold, Chlorochin,
Penicillamin und dgl., verwendet werden.
Die Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann
unter Anwendung eines von mehreren Wegen erfolgen.
Das Glycoprotein kann oral oder parenteral,
vorzugsweise oral, an Menschen verabreicht werden. Die
orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung,
und die parenterale Verabreichung umfaßt die subkutane
Injektion, die intramuskuläre Injektion, die intravenöse
Injektion und die Instillation. Die wirksame Menge der Verabreichung
des Glycoproteins hängt von der Species, dem
Alter, individuellen Unterschieden und dem Krankheitszustand
des Patienten ab, im Falle der Behandlung von Humanpatienten
beträgt die tägliche Dosis jedoch 10 bis 1000 mg,
vorzugsweise 200 bis 600 mg pro kg Körpergewicht, die
gleichmäßig aufgeteilt wird in 1 bis 3 Portionen, um 1
bis 3mal pro Tag verabreicht zu werden.
Im Falle der oralen Verabreichung kann die
pharmazeutische Zubereitung in fester Form vorliegen,
beispielsweise in Form einer Tablette, eines Granulats,
eines Pulvers und einer Kapsel, sie kann in flüssiger
Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen und Sirupen, sie kann in Form von
Mischungen vorliegen, die nach dem Schütteln verwendet
werden, oder sie kann in einer festen Form vorliegen, die
nach dem Auflösen in sterilisiertem Wasser, das keine
pyretische Substanz enthält, verwendet wird. Die in fester
Form vorliegende pharmazeutische Zubereitung kann konventionelle
Zusätze enthalten, wie z. B. Bindemittel, Verdünnungsmittel,
Gleitmittel, Desintegratoren, Netzmittel,
und die in flüssiger Form vorliegende pharmazeutische
Zubereitung kann üblicherweise verwendete Zusätze und
Konservierungsmittel enthalten. Im Falle einer Injektion
kann die pharmazeutische Zubereitung weitere Zusätze,
wie z. B. Stabilisatoren, Puffer, Konservierungsmittel und
isotonische Agentien enthalten, und das Produkt wird nach
dem Abfüllen in eine Dosierungseinheitsampulle oder in
einen konventionellen Behälter auf den Markt gebracht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
In 4 l einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden
200 g getrocknetes Mycel von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel. (ATCC 20 545) mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 8,8% und einem ungefähren Stickstoffgehalt von 2,5%
eingeführt und die Mycele wurden unter Rühren bei einer
Temperatur von 90 bis 95°C 1 h lang extrahiert und dann
wurde die Mischung auf unter 50°C abgekühlt und nach dem
Einstellen des pH-Wertes der auf diese Weise abgekühlten
Mischung auf 7,0 mit einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung
wurde das gelöste Material durch Saugfiltrieren
aus der Mischung entfernt und das auf diese Weise entfernte
feste Material wurde mit 500 ml Wasser gewaschen.
Die Mischung aus dem Filtrat und den Waschwässern, die
4,2 l betrug, wurde unter Verwendung eines Desktop-Ultrafilters
der Firma Amicon Inc. (ausgestattet mit der Ultrafiltrationsmembran
PM-5) unter Rühren und Kühlen unter
einem Arbeitsdruck von 1,5 kg/cm² bei 10°C einer Ultrafiltration
unterworfen, wodurch die niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000
entfernt wurden, wonach eingeengt wurde, so daß man 300 ml
des behandelten wäßrigen Extrakts erhielt. Das wäßrige
Extrakt wurde einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei
man etwa 26,6 g einer pulverförmigen Substanz mit einer
leberbraunen Farbe in einer Ausbeute von 13%, bezogen
auf die Mycele, erhielt. Die auf diese Weise erhaltene
pulverförmige Substanz hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 7,5% und eine Elementaranalysezusammensetzung von
40,5% Kohlenstoff, 6,2% Wasserstoff, 5,8% Stickstoff
und Rest Sauerstoff. Die pulverförmige Substanz war in
Wasser leicht löslich.
Die pulverförmige Substanz wies eine Aktivität in bezug
auf die Inhibierung der Vermehrung des transplantierten
Sarkoms 180 von bis zu 90%, wenn sie intraperitoneal der
transplantierten Maus injiziert wurde, und bis zu 65%,
wenn sie oral der transplantierten Maus verabreicht wurde,
auf.
In 4 l einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden
200 g getrocknetes Mycel von Coriolus versicolor (Fr.)
Quel. (ATCC 20 547) mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 8,8% und einem ungefähren Stickstoffgehalt von 2,5%
eingeführt und die Mycele wurden unter Rühren bei einer
Temperatur von 90 bis 95°C 1 h lang extrahiert und dann
wurde die Mischung auf unter 50°C abgekühlt und nach dem
Einstellen des pH-Wertes der auf diese Weise abgekühlten
Mischung auf 7,0 mit einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung
wurde das gelöste Material durch Saugfiltrieren
aus der Mischung entfernt und das auf diese Weise entfernte
feste Material wurde mit 500 ml Wasser gewaschen.
Die Mischung aus dem Filtrat und den Waschwässern, die
4,1 l betrug, wurde unter Verwendung eines Desktop-Ultrafilters
der Firma Amicon Inc. (ausgestattet mit der Ultrafiltrationsmembran
PM-5) unter Rühren und Kühlen unter
einem Arbeitsdruck von 1,5 kg/cm² bei 10°C einer Ultrafiltration
unterworfen, wodurch die niedermolekularen Substanzen
mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000
entfernt wurden, wonach eingeengt wurde, so daß man 280 ml
des behandelten wäßrigen Extrakts erhielt. Der wäßrige
Extrakt wurde einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei
man etwa 28,3 g einer pulverförmigen Substanz mit einer
leberbraunen Farbe in einer Ausbeute von 14%, bezogen
auf die Mycele, erhielt. Die auf diese Weise erhaltene
pulverförmige Substanz hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 7,3% und eine Elementaranalysezusammensetzung von
41,2% Kohlenstoff, 6,1% Wasserstoff, 5,8% Stickstoff
und Rest Sauerstoff. Die pulverförmige Substanz war in
Wasser leicht löslich.
Die pulverförmige Substanz wies eine Aktivität in bezug
auf die Inhibierung der Vermehrung des transplantierten
Sarkoms 180 von bis zu 95%, wenn sie intraperitoneal der
transplantierten Maus injiziert wurde, und bis zu 68%,
wenn sie oral der transplantierten Maus verabreicht wurde,
auf.
Einer Frau von 62 Jahren, die seit 25 Jahren an einer
Erkrankung litt, die als klassische chronische Arthritis
der Stufe IV und der Klasse 3 diagnostiziert worden war,
wurde das Glycoprotein jeden Tag etwa 30 Tage lang
bei einer täglichen Dosis von 3 g verabreicht. Als
Ergebnis wurde eine Verminderung sowohl der Schmerzen
als auch der Anzahl der aktiven Gelenke des Patienten
erhalten, was aus der folgenden Tabelle II hervorgeht,
und das Befinden der Patientin war stark gebessert, was
die Wirksamkeit des Glycoproteins zeigt.
Als Ergebnis der Verabreichung des Glycoproteins mit
einer täglichen Dosis von 3 g sechs Monate lang in
Kombination mit der Verabreichung von sechs Tabletten
Brufen® und zwei Tabletten Indacin-Suppositorien, die
bei einer Frau von 47 Jahren verabreicht worden waren,
die seit vier Jahren an chronischer Arthritis litt, die
als klassische Arthritis der Stufe III und der Klasse 2
diagnostiziert wurde, wurde ein bemerkenswerter Effekt
der Besserung wie folgt bestätigt:
Kapseln, die jeweils 330 mg des Glycoproteins enthielten,
wurden hergestellt durch Füllen von harten Kapseln Nr. 0
mit dem Glycoprotein, so wie es vorlag, unter Verwendung
einer automatischen Füllvorrichtung unter Druck.
Claims (1)
- Verwendung von Glycoproteinen mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 300 000 (bestimmt nach dem Ultrazentrifugenverfahren) und 18 bis 38 Gew.-% Proteinanteil, hergestellt durch Kultivieren von Coriolus versicolor (Fr.) Quel., Extrahieren der auf diese Weise stark vermehrten Mycele oder Fruchtkörper mit heißem Wasser oder einer wäßrigen Alkalilösung und Entfernen der Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 aus dem Extrakt, zur Behandlung von Rheumatismus.
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