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Cholinoleat und Mittel zur Behandlung von Krankheiten der Leber,
der Gallenblase und der Ba.uchspeicheldrdse Die Erfindung betrifft als neue Verbindung
Cholinoleat, das sich als Medikament insbesondere für die Behandlung von Erarikheiten
der Weber, der Gallenblass und der Bauchspeicheldrüse eignet, sowie die oral oder
parente ral zu verabfolgenden verschiedenen pharmazeutischen Formen dieser Verbindung
Cholinoleat ist eine neue chemische Verbindung, die die
| folgende Bor,mel hats G CH2-CH20H |
| E OH3~(CH2) H=CE-(CHp)7~C~o 7 ~ + t/.oH3 |
| 8 o H3 |
| OED |
Die Rolle des Cholins als lipotrope Substanz ist bekannt. Zu diesem Zweck wird sie
in Form des Chlorids oder Citrats bei Leberinsuffizienz, Gelbeucht, Zirrhosen und
Acetonämie bei Kindern verwendete Es hat eine schwache choleretische Wirkung und
keinen Einfluß auf die Gallenhlass oder den Darm. Ferner hat es eine schwache anregende
Wirkung auf die Sekretion der Bauchspeicheldrüse.
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Die Oleinsäure hat andererseits cholezystokinetische Eigenschaften,
gleichgültig, ob sie in Form von Olivenöl, Ölsäure oder Natrinmoleat verwendet wird0
Sie reizt die Magenschleimhaut und verlangsamt die Magenbewegungen.
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Sie erweist sich als spasmogen für den Oddi-Sphinkter.
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Sie hat keine Eigenwirkung auf den Darm, kann aber bei Konstipation
auf Grund ihrer Wirkung auf die Gallensekretion verwendet werden0 Sie hat keinerlei
direkte Wirkung auf die Sekretion der Bauchspeicheldrüse0 Es sind bereits zahlreiche
Salze oder Ester von Cholin mit organischen Säuren bekannt, Bisher sind jedoch niemals
Cholin und Ölsäure im gleichen chemisch definierten Molekül, das ihre kontrollierte
Einwirkung als Medikament ermUglicht, vereinigt worden Die neue Verbindung gemäß
der erfindung hat -zahlreiche Vorteile, auf die nachstehend eingegangen wird, und
die mit bekannten Verbindungen nicht erzielbar sind. Insbesondere vereinigt sie
im gleichen Molekül die beiden chemotherapeutischen Wirkstoffe Cholin und Ölsäure.
Ferner fügt sie den bereits bekannten Eigenschaften dieser beiden Substanzen insbesondere
eine neue Wirkung auf die Sekretion der Bauchspeicheldrüse hinzu.
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Das Medikament gemäß. der Erfindung vereinigt somit in sich cholezystokinetische,
cholerstische Wirkungen und eine anregende Wirkung auf die Skretion der Bauchspeicheldrüse.
Schließlich ist das neue Medikament in Wasser löslich, reizt die Magenschleimhaut
nicht, verändert nicht die Magenbewegungen, ist nicht spasmogen für den Oddi-Sphinkter
und hat keine Nebenwirkung auf den Darm.
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Die Verbindung gemäß der Erfindung kann hergestellt werden durch Umsetzung
von Ölsäure mit Cholinbase in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol
oder mit Cholin in Form eines Salzes mit einer anderen Säure, die in einer Auetauschreaktion
durch Ölsäure
verdrängbar ist, z0B. mit Oholinbicarbonat in wässriger
Lösung.
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Beispiel 1 In ein 2 l-Bechglas gibt man 600 g einer methanolischen
Lösung, die 50 g Cholinbase pro 100 ml Lösung enthält, und 700 g Ölsäure. Man rührt
einige Minuten, um das Gemisch zu homogenisieren0 Man dampft unter vermindertem
Druck in einem Büchi-Apparat bis zum vollständigenVerschwinden des Methanols ein,
bestimmt durch Chromsäureoxydation. Hierbei erhält man etwa 1 kg Cholinoleat entsprechend
einer Ausbeute von etwa 98* der Theorie, Beispiel 2 In ein 2 l-Becherglas gibt man
1000 g einer wässrigen Lösung, die 40 g Cholinbicarbonat pro 100 g Lösung enthält,
und 700 g Ölsäure. Man rührt 2 Stunden, um das Gemisch zu homogenisieren und das
C02 abzutreiben0 Nach Zusatz von 1 1 Wasser rührt man einige Minuten, um zu homogenisieren,
und lyopnilisiert das erhaltene Cholinoleat. Die Ausbeute beträgt etwa 1 kg entsprechend
98% der Theorie.
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Das auf diese Weise erhaltene Cholinoleat hat folgende Kennzahlen:
Bruttoformel: a23H47N°3 Molekulargewicht: 585,6 Zusammensetzung: Ölsäureion 72,99%
Cholinion 27,01% 100,00 Anteil der Reaktionskomponenten: Ölsäure 69,98 Gew,-Cholin
30,02 Gew.-°
Das Cholinoleat hat die Form einer gelben bis gelbbraunen
viskosen Paste mit charakteristischem Amin- und Ölsäuregeruch.
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Cholinoleat ist in praktisch allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln
löslich außer in gesättigten Kohlenwasserstoffen wie Pentan, Hexan, Cyclohexan oder
analogen Kohlenwasserstoffen sowie in Petroläther, mit dem es in Gegenwart von Wasser
ein Gel bildet.
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Cholinoleat ist insbesondere in Wasser, niederen Alkoholen, Benzylalkohol,
Aceton, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, @Xylolen, Pyridin,
Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Äthylacetat und anderen Lösungsmitteln löslich4
Eine wässrige 5Xige Lösung (Gew/Vol.) Cholinoleat hat einen pH-Wert von etwa 9,2.
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Identifizierung von Oholinoleat A) Man gibt etwa 1 g des Produkts
in ein Reagenzglas, fügt 5 ml Wasser zu und rührt zur Auflösung. Hierbei stellt
man reichliche Schaumbildung fest. Man gibt 1 ml konzentrierte Schwefelsäure (chemisch
rein) zu und bewegt. Man entfernt die Ölsäure, die nach dem Absetzen oben schwimmt.
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B) Man gibt etwa 1 g Produkt in ein Reagenzglas, setzt 5 ml einer
1%igen wässrigen Ninhydrinlösung (chemisch rein), einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure
(chemisch rein) zu, läßt 30 Sekunden kräftig sieden und gibt 2 oder 3 Tropen einer
wässrigen 40%igen Natriumhydroxydlösung (chemisch rein) zu, Hierbei tritt Violettfärbung
ein (durch das Cholin).
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C) In ein Reagenzglas gibt man etwa 500 mg Produkt, löst in 5 ml Wasser,
gibt 1 ml einer wässrigen Lösung, die Natrium-90 mg/Sulfanilat/ml und 20 mg Natriumnitril/ml
enthält,
und dann 1 ml einer äthanolischen Lösung, die 50 mg a-Naphthylamin/ml
enthält, zu und läßt einige Minuten bei Raumtemperatur reagieren, Hierbei erscheint
eine orangerote Färbung, Das Medikament gemäß der Erfindung wirkt selektiv auf Krankheiten
der Leber, der Gallenblase und der Bauchspeicheldrüse. Diese dreifache Wirkung ist
äußerst wichtig in der Therapie, da die Krankheiten der Gallenblase immer von einer
sekundären Erkrankung der Leber zelle begleitet sind, die in extremen Fällen zu
cholestatischer Zirrhose führen kann0 Ebenso haben alle Krankheiten der Gallenwege
eine mehr oder weniger starke Rückwirkung auf die Bauchspeicheldrüse auf Grund der
funktionellen und anatomischen Synergie. Es sei daran erinnert, daß in 60% der Fälle,
der Sphinkter Oddi 3 Teile hat: den Sphinkter choledochus, der zu den Gallengängen
gehört, den Sphinkter pancreaticus, der zum Wirsung-Gang gehört, und einen Sphinkter,
der den Gallengängen und den Gängen der Bauchspeicheldrüse gemeinsam ist. Außerdem
wissen alle Kliniker genau, daß die erste therapeutische Maßnahme bei chronischen
Bauchspeicheldrüsenentzündungen darin besteht, die damit zusammenhängende Ursache
an der Galle zu untersuchen und zu behandeln.
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Die nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulichen die Eigenschaften
des neuen Medikaments gemäß der Erfindung.
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Die Rolle des Cholins im Medikament als lipotroper Faktor läßt sich
leicht nachweisen, da diese Rolle des Cholins bereits bekannt ist. Die Wirkung auf
die Gallens blase, die Bauchspeicheldrüse und den Sphinkter Oddi wurde nach der
Methode der Duodenalintubation an zwölf Kranken und durch Ohlezystographie an sechs
anderen
Kranken untersucht. Einige Vergleiche wurden während der
Duodenalintubation mit Olivenöl, Magnesiumsulfat, Cholinchlorid und Sorbit und während
der Cholezystographie mit Eigelblecitin, Sorbit und Olivenöl vorgenommen0 Die Duodenalintubation
ermöglicht die Feststellung des Verhaltens des Sphinkters Oddi und des Sphinkters
Lutkens, der Blasenkontraktion und der Anwesenheit des Pankreassekrets.
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Die Cholezystographie zeigt die Konzentration der Blase, die prozentuale
Evakuierung nach 15 Minuten und 1 Stunde und macht die Gallengänge sichtbar.
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Das Cholinoleat gemäß der Erfindung wurde während der Duodenalintubation
nach Einführung der Sonde nach der schnellen Methode unter radioskopischer Kontrolle
instilliert. Das Medikament befand sich in wässriger Lösung, die 100 g Wirkstoff
pro Liter Lösung enthielt. Mit der Sonde wurden 5, 10 bzwO 15 ml der Lösung entsprechend
0,5, 1 bzw. 1,5 g Wirkstoff instilliert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
I zusammengestellt, Zum Vergleich sind in Tabelle II die gleichen Ergebnisse für
andere Anregungsmittel angegeben. Eine Betrachtung der Tabellen I und II gestattet
die folgenden Schlußfolgerungen: Wirkung auf die Gallenblase Das Fehlen einer spasmogenen
Wirkung auf die Sphinkter wird bestätigt. Die Öffnungszeit des Sphinkter Oddi bleibt
immer unter 10 Minuten. Diese Zeit gilt als die normale Grenzzeit bei der planmäßigen
(minute) Methode der intraduodenalen Diagnostik mit der Duodenalsonde.
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Es ist zu bemerken, daß diese Zeit mit Cholinchlorid und vor allem
mit Olivenöl verlängert wird. Die letztere Feststellung ist bekannt.
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Die Öffnungszeit des Sphinkters Lutkens beträgt immer 5 Minuten, d.h.
die Reaktion der Blase erfolgt unmittelbar nach dem Austritt von einigen Kubikzentimetern
A-Galle. Diese Zeit ist länger
bei Olivenöl. Mit Cholinchlorid ist sie unbestimmt, da eine Reaktion der Gallenblase
fehlt.
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Die Reaktion der Gallenblase ist eindeutig und ergibt eine mittlere
Zahl von 73 ml B-Galle, d.h. einen Wert, der etwas höher ist als der typische Wert
vnn 60 ml.
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Die Reaktion ist bei Olivenöl vielleicht stärker. Mit Sorbit und Magnesiumsulfat
ist sie im wesentlichen gleich.
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Es ist jedoch festzustellen, daß die üblicherweise verwendeten Mengen
an Sorbit oder Magnesiumsulfat wesentlich höher sind als die Menge des instillierten
Produkts gemäß der Erfindung. Werner hat eine Instillation von Magnesiumsulfat und
Sorbit eine gewisse laxative Wirkung, die bei keinem der zwölf Patienten auftrat,
die mit der Verbindung gemäß der Erfindung behandelt wurden.
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Wirkung auf die Bauchspeicheldrüse Bei der Untersuchung der exokrinen
Funktion des Pankreas bei einem Kranken werden mehrere zeitlich gestaffelte Entnahmen
vorgenommen, und es wird eine Kurve gezeichnet.
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Bei der Untersuchung wird eine einzige Entnahme der Galle und des
Pankreassekrets vorgenommen, die während der ersten 10 iinuten nach dem Auftreten
der Galle abgesondert werden. Die Zahl, die durch jede Diastase-Aktivität gefunden
wird, hat somit als solche keinen Wert, sondern beweist lediglich die Anwesenheit
oder das Fehlen von PankreassekretO Die Untersuchung der Lipase-Aktivität ist die
bedeutungsvollste. Als normal gelten Zahlen von 30 Bondi-Einheiten
und mehr. Der mittlere Wert, der mit dem Produkt gemäß der Erfindung erhalten wurde,
beträgt 33 Einheiten.
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Unter den gleichen Bedingungen erhält man 38 Einheiten
mit
Magnesiumsulfat und 20 Einheiten mit Sorbit, dessen anregende Wirkung auf die Sekretion
des Pankreassaftes bekannt ist. Für Cholinchlorid wird nur ein Wert von 8,.75 und
für Olivenöl nur ein Wert von 8,5 gefunden. Die Untersuchung der Trypsin-Aktivität
wird stark diskutiert.
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Als normal gilt ein Wert zwischen 8 und 10o Der mittlere Wert mit
Cholinoleat beträgt 8,3. Für Sorbit beträgt er 7 und für Magnesiumsulfat 10,8. Für
Cholinchlorid und Olivenöl liegt er nicht höher als 5 bzw. 7.
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Die Untersuchung der Amylase-Aktivität im Pankreassekret, das mit
der Sonde abgezogen wird, wird von zahlreichen Forschern auf Grund der Fehlerquellen,
die sich insbesondere aus dem Speichel und dem Intestinalsekret ergeben können,
als wertlos angesehen. Dies erklärt wahrsoheinlich die sehr hohen Zahlen, die gefunden
wurden, und die großen Unterschiede zwischen den Kranken. Es ist jedoch zu bemerken,
daß der pH-Wert immer zwischen 8 und 10 blieb, und daß es wahrscheinlich ist, daß
ein Speichelfluß den Fluß von etwas Magensaft zur Folge gehabt hätte, der den pg-ert
gesenkt hätte. Man kann somit die erhöhten Zahlen als Sekundärerscheinung der Wirkung
des Produkts auf die -Sekretion von Pankreas-Amylase oder Intestinalamylase ansehen.
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Cholinoleat gemäß der Erfindung wurde als Fettmahlzeit bei der Cholezystographie
an 6 Kranken verwendet. Die Menge des Wirksitffs betrug in jedem Fall 1 g in 20
ml Wasser, das mit Menthol aromatisiert war. Die Ergebnisse sind nachstehend in
Tabelle III angegeben. Zum Vergleich sind in Tabelle IV die Werte angegeben, die
bei der gleichen Methode mit Lecithin der Handelsbezeichnung "Bladex, Sorbit und
Olivenöl erhalten wurden.
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Aus den Werten in den beiden Tabellen können die folgenden Schlußfolgerungen
gezogen werden: Die Kontraktion der Gallenblase ist sehr schnell. Dies bedeutet
einen schnellen Magendurchgang (temps gastrique rapide). Diese
Zeit
ist länger bei Olivenöl, dessen Durchgang im Magen verlangsamt wird.
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Die Gallenblasenkontraktion ist sanft, wenn sie nach dem Tonus der
Wände beurteilt wird. Sie ist wirksam und ermöglicht eine Verkleinerung des Volumens
des Gallenblasenschattens um die Hälfte in einer Stunde. Dieser Prozentsatz ist
bei Olivenöl und Lecithin größer, aber die Dosen des klassisch verwendeten Produkt
sind höher.
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Die Gallengänge außerhalb der Leber sind im allgemeinen gut sichtbar.
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Aus den vorstehend beschriebenen Versuchen kann die Schlußfolgerung
gezogen werden, daß außer der bekannten lipotropen Funktion des Cholins das Medikament
gemäß der Erfindung die folgenden Wirkungen hat: Cholezystokinetisch und nicht spasmogen
auf die Sphinkter der Gallengänge; anregend auf die Sekretion der Bauchspeicheldrüse;
keine Veränderung der Magen- und Intestinalbewegungen.
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Das Medikament gemäß der Erfindung kann in Wasser oder Alkohol gelöst
werden und beispielsweise in Form von Ampullen oder Kapseln für die orale oder parenterale
Applikation verwendet werden.
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Tabelle I Patient Injizierte Öffnungszeit des Öffnungszeit des Gewonnene
Nr. Menge der Sphinkter Oddi, Sphinkter Lut- Galle.
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Verbindung Minaten kens, ml gemäß der Minuten Erfindung, ml 1 15
6 5 60 2 15 5 5 80 3 15 6 5 90 4 15 5 5 120 5 15 8 5 55 6 15 6 5 100 7 15 6 5 60
8 15 5 5 70 9 10 6 5 55 10 10 5 5 65 11 10 5 5 65 12 5 7 5 60
Tabelle
I (Forts.) Art des Flusses pH-Wert Lipase-Aktivität, Trypsin- Amylase-Aktivität
Bondi-Einheiten Aktivität Wolgemuth-Einheiten Chirey und Lebon stoßweise 8 25 30
81,920 schneller Abfluß 9 63,2 9,3 2,048 normaler Abfluß 9 48,7 11,5 524,288 schneller
Abfluß 10 39 9,4 32,768 Abfluß ein wenig langsam 9 30 9,1 262,144 normaler Abfluß
9,5 34,4 8,3 65,536 normaler Abfluß 9 28,2 8,2 8,192 schneller Abfluß 9,5 31,4 8,2
8,192 normaler Abfluß 9 23,3 9,4 8,192 " " 8,5 22 - 262,144 " " 10 37,2 8,6 16,384
Abfluß ein wenig langsam 9 25 8,5 9,641
Tabelle II Patient Bekanntes
Produkt, Öffnungszeit des Sphinkter Öffnungszeit des Gewonnene B-Galle Nr. Art und
injizierte Oddi, Minuten Sphinkter Lut-Menge, ml kens, Minuten ml 13 Cholinchlorid,
20 >30 0 20 ml = 1 g 14 Sorbit 8 5 60 40 ml = 10 g 15 Magnesiumsulfat 7 5 55
60 ml 30%ige Lösung 16 Olivenöl 25 8 90 40 ml
Tabelle I (Forts.)
Art des Flusses pH-Wert Lipase-Aktivität Trypsin- Amylase-Aktivität Bondi-Einheiten
Aktivität Wolgemuth-Einheiten Chirey und Lebon Gemisch von Duodenlasaft und A- und
C-Galle 0,5 2,75 5 4000 Normaler Abfluß 9 20 - 65536 Abfluß ein wenig langsam 9,5
38 10,8 8192 langsamer Abfluß 9 8,5 4 3541
Tabelle III Patient
Steigerung des Prozentuale Ent- Prozentuale Entleerung Sichtbarkeit der Nr. Tonus
der leerung nach nach 1 Stunde Gallengänge Gallenblasen- 15 Minuten wände 17 ++
3/10 8/10 gut 18 ++ 2/10 5/10 schwach 19 + 4/10 7/10 gut 20 + 3/10 7/10 gut 21 +
1/10 5/10 schwach 22 ++ 2/10 6/10 gut
Tabelle IV Patient Nr. Verwendetes
Steigerung Prozentuale Prozentuale Sicntbarkeit Produkt des Tonus Entleerung Entleerung
der Gallengänge der gallen- nach 15 Min. nach 1 Stunde blasenwände 23 Sorbit 40
ml = 10 g + 2/10 5/10 schwach 24 40 ml Olivenöl ++ 0/10 8/10 gut 25 50 g Eigelb
++ 3/10 8/10 gut