CN103626782B - 溴甲纳曲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种溴甲纳曲酮的制备方法，以盐酸纳曲酮为起始原料，经3?羟基保护、溴甲基化，再脱保护、精制得溴甲纳曲酮。本发明工艺简单、科学合理、操作容易，得到的产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种溴甲纳曲酮的制备方法。
背景技术
溴甲纳曲酮，CAS编号：73232-52-7；商品名为Rdistor；英文化学名：
17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinanium bromide；英文名：Methylnaltrexone bromide,中文名：溴化-17-（环丙基甲基）-4、5α-环氧-3、14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃；分子式：C21H26O4NBr；分子量：436.36。化学结构式如下：
溴甲纳曲酮由美国惠氏Wyeth制药和Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发，是一种μ阿片受体拮抗剂。2008年4月加拿大卫生部和美国FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂（methylnaltrexone bromide，Relistor）上市，皮下注射，用于治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。
溴甲纳曲酮制备工艺已经有多篇专利申请，大体工艺路线分为：
（1）US4176186、CN200380102817.X等的路线为：
该路线直接用纳曲酮与溴甲烷反应。
US4176186具体制备过程为盐酸纳曲酮先游离成纳曲酮碱，再在密闭容器中加入溶剂丙酮，少量DMF，与溴甲烷室温反应。减压浓缩，得溴甲纳曲酮。
该工艺纳曲酮碱与溴甲烷在密闭容器中反应，不论温度高低，转化率都比较低，得到的溴甲纳曲酮纯度只有60%左右，原料纳曲酮碱约有30左右不反应。反应过程中，生成的溴甲纳曲酮以沉淀形式粘附在瓶壁、搅拌棒等处，粘附较牢，难以取下，产品放大实验时出料有困难。而且溴甲纳曲酮中包裹有未反应的原纳曲酮碱，产品纯度差。
CN200380102817.X与US4176186工艺路线相同，操作进行了改进，但是CN200380102817.X使用DMF等作反应溶剂，由于DMF量比较大，沸点高，不易从产物中去除，对产物的质量有影响。
这条工艺路线由于纳曲酮3-位活泼羟基的存在，产品纯度提高有困难。
（2）US4176189、WO2006127899（CN101208344:20060022957.X）、CN201010154688.0等的路线为：以盐酸那曲酮为起始原料，大约分成几个步骤。第一步：3-位酚羟基区域选择性保护；第二步：立体选择性N-甲基烷基化生成季铵盐；第三步：脱3-酚羟基保护基；第四步：阴离子交换生成溴离子N-季铵盐。这条路线可以降低纳曲酮3-位活泼羟基的影响。反应式如下：
专利US4176186保护基为乙酰基，用硫酸二甲酯做为甲基化试剂，用阴离子树脂柱进行交换，得到溴甲纳曲酮。这条工艺的缺点是硫酸二甲酯是剧毒品，使用不方便。
专利WO2006127899优选的保护基为异丁酰基，甲基化试剂为碘甲烷。甲基化中碘甲烷的加入是通过其升华过程，慢慢进入到先在液氮中冷冻的反应物中，再进行反应。这条工艺的缺点是加料过程比较复杂。另外该工艺离子交换，用到大量的水，浓缩时容易造成产品的降解，产生杂质。
CN201010154688.0用二甲基叔丁基氯硅烷保护基团，用碳酸二甲酯为甲基化试剂，再用氢溴酸脱保护，减压蒸馏后得溴甲纳曲酮。这条工艺的缺点是碳酸二甲酯用作甲基化试剂时，活性比硫酸二甲酯低，反应不彻底。脱保护后的产品纯度比较差，不析晶，难以得到高纯度的溴甲纳曲酮。
发明内容
本发明的目的是提供一种溴甲纳曲酮的制备方法，科学合理、操作简便，制得的产品纯度高。
本发明所述的溴甲纳曲酮的制备方法，步骤如下：
（1）盐酸纳曲酮（Ⅰ）、二氯甲烷、三乙胺和叔丁基二甲基氯硅烷反应，萃取，回收溶剂，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）；
（2）在偶极非质子溶剂中，加入3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）和溴甲烷，于密闭容器中反应，减压蒸馏，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）；
（3）在3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）中加入氢溴酸溶液和C1-C3醇，脱保护反应，降温析晶，过滤得溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品；
（4）溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品用混合溶剂精制，得高纯度溴甲纳曲酮（Ⅳ）。
步骤（1）中所述的二氯甲烷用量与盐酸纳曲酮（Ⅰ）用量的比例为10-16ml：1g，三乙胺与盐酸纳曲酮（Ⅰ）的摩尔比为3.0-3.5：1，叔丁基二甲基氯硅烷与盐酸纳曲酮（Ⅰ）的摩尔比为1.5-2.0：1。
步骤（1）中所述的反应温度是20-40℃，优选为25-35℃，最优选为25-30℃；反应时间是4-8小时。
步骤（2）中所述的偶极非质子溶剂是DMF、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二恶烷、丙酮或乙腈中的一种，其中丙酮或乙腈作为溶剂时，需要加入1-10%（体积比）的DMF；优选溶剂为丙酮，并加入丙酮体积量1-10%的DMF，DMF用量优选3-7%，最优选5%；偶极非质子溶剂与3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）的比例为9-14ml：1g。
步骤（2）中所述的3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）与溴甲烷的摩尔比是1：5.0-30.0。
步骤（2）中所述的反应温度是25-100℃，优选为40-70℃，最优选为50-60℃；反应时间是4-7天。
步骤（3）中所述的3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）与氢溴酸的摩尔比为1：1.5-3.5，优选1：2.5-3.5，最优选为1：3.0；氢溴酸的浓度为20-40%，优选25-35%，最优选为30%。
步骤（3）中所述的3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）与C1-C3醇的比例为1g：3.5-5.0ml，优选1g：4-5ml，最优选1g：4.5ml。
步骤（3）中所述的反应温度是50-80℃，优选65-70℃，反应时间是3-6小时。
步骤（4）中所述的混合溶剂是C1-C3醇和水的混合物，优选溶剂为乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水，最优为乙醇/水；C1-C3醇与水的体积比为1：0.2-1.5，优选1：0.5-1.2，最优选为1：1；溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品与混合溶剂的比例为1g：3-15ml，优选为1g：5-12ml，最优选为1g：8ml。
本发明以盐酸纳曲酮为起始原料，经3-羟基保护、溴甲基化，再脱保护、精制得溴甲纳曲酮。合成方程式如下：
本发明所述的溴甲纳曲酮的制备方法，具体步骤如下：
（1）酚羟基保护：盐酸纳曲酮作原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，在20-40℃下，与二甲基叔丁基氯硅烷反应，生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮。反应式：
羟基是有机合成中一个很重要的官能基，在药物合成中，经常需要选择性的保护羟基。羟基保护可以转化为相应的醚，主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。这其中叔丁基甲基硅基醚是应用较多的方法之一。叔丁基二甲基醚比较稳定，脱保护时一般不会影响其他官能团。
专利CN201010154688.0用叔丁基二甲基氯硅烷反应，DMF、丙酮、N-甲基吡咯烷酮等作为溶剂，反应结束后加入水、乙酸乙酯通过萃取来分离副产物。在实验中发现，由于DMF、丙酮、N-甲基吡咯烷酮等与水混溶，实验过程中分层比较困难，往往需要加入较大量的乙酸乙酯和水，方能分开。并且DMF、N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂，虽然效果好，但使用量较大，沸点高，蒸馏比较困难。
本发明的技术方案使用二氯甲烷做为反应溶剂，20-40℃反应均能快速的进行，反应彻底，转化率高。反应结束加入水进行萃取，即可有效的将产物与副产物分开。二氯甲烷与水分层良好，不存在专利CN201010154688.0中分层困难的情况。二氯甲烷沸点低，很容易从产物中蒸出。3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮纯度可高达98%以上。
（2）N-甲基烷基化：在偶极非质子溶剂中，加入溴甲烷，于密闭容器中与溴甲烷反应。反应式：
专利US4176186中，纳曲酮碱与溴甲烷在密闭容器中反应，不论温度高低，转化率都比较低，得到的溴甲纳曲酮纯度只有60%左右，原料纳曲酮碱约有30左右不反应。反应过程中，生成的溴甲纳曲酮以沉淀形式粘附在瓶壁、搅拌棒等处，粘附较牢，难以取下，产品放大实验时出料有困难。而且溴甲纳曲酮中包裹有未反应的原纳曲酮碱，产品纯度差。本发明的技术方案，生成物3-O-二甲基叔丁基硅醚基-溴甲纳曲酮绝大部分仍然溶解在溶剂中，少量的沉淀比较松散，在瓶壁、搅拌等处不粘附，基本不会包裹未反应的原料，因而原料转化率高。
（3）脱保护：使用氢溴酸溶液，C1-C3醇，加热下脱保护。反应式：
专利CN201010154688.0中使用了氢溴酸溶液脱保护基，反应结束需减压浓缩，再加入甲醇析晶，放大至生产减压浓缩的程度不容易掌握。
本发明的技术方案使用氢溴酸溶液，加入C1-C3醇，反应结束后，降温即可析出结晶。操作简单，反应转化率高，产品纯度高于95%。
（4）精制：使用醇/水混合溶剂重结晶精制，由于粗品纯度较高，只需进行简单的重结晶即可得到纯度高于99%的溴甲纳曲酮。
第一步使用二氯甲烷作溶剂，反应速率快，转化率高，得到的中间体3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮纯度高。反应结束，加入水，进行萃取即可将中间体与副产物三乙胺盐酸盐等分开，而且二氯甲烷沸点低，很容易去除溶剂。
第二步在偶极非质子溶剂中，3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮与溴甲烷在密闭容器中反应，转化率高，得到的中间体3-O-二甲基叔丁基硅醚基-溴甲纳曲酮纯度高。
第三步脱保护基，3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，加入氢溴酸溶液，C1-C3醇，加热下脱保护，降温析晶，过滤得溴甲纳曲酮粗品。脱保护基反应完全，反应结束后反应液降温即可析出结晶，操作简便。粗品纯度高于95%。
第四步精制，使用醇/水混合溶剂重结晶精制，由于粗品纯度较高，只需进行简单的重结晶即可得到纯度高于99%的溴甲纳曲酮。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明工艺简单、科学合理、操作容易，得到的产品纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
（1）洁净干燥的反应瓶，安装干燥管。投入18.9g（0.05mol）盐酸纳曲酮，300ml二氯甲烷，17.7g（0.17mol）三乙胺，全溶。加入15.1g（0.10mol）叔丁基二甲基氯硅烷。40℃反应4小时，TLC检测反应完全。加入100ml水，分层。二氯甲烷层用100ml水再萃取一遍。二氯甲烷层减压浓缩至干，剩余物为3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮，22g，黄色油状物，放置后成淡黄色至类白色固体，纯度大于98%，收率96.6%。
（2）500ml不锈钢高压釜，通过加料口加入第一步22g（0.048mol）3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮，300ml丙酮，30mlDMF，136g（1.43mol）溴甲烷，关闭加料口。25℃，反应4天。泄压，出料。反应液减压浓缩至干，剩余物为3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，27g（0.048mol）深褐色油状物。
（3）洁净反应瓶，加入上步27g（0.048mol）3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，19ml（0.17mol）氢溴酸（浓度48%）、20ml水，100ml甲醇，升温至80℃，反应3小时。TLC监测反应无原料。热滤，滤液降温至室温，析出结晶后，再降至5℃，结晶2小时。过滤，得灰白色溴甲纳曲酮粗品，18.8g，纯度大于95%，以3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮计算，收率89.8%。
（4）精制：洁净反应瓶，加入18.8g溴甲纳曲酮粗品，75.2ml乙醇，75.2ml纯化水，0.5g活性炭，回流半小时。热滤，滤液降温至室温，析晶2小时，再降至5℃，结晶2小时。过滤，得类白色溴甲纳曲酮，17.0g，纯度大于99.5%，精制率90.4%。
实施例2
（1）洁净干燥的反应瓶，安装干燥管。投入18.9g（0.05mol）盐酸纳曲酮，190ml二氯甲烷，15g（0.15mol）三乙胺，全溶。加入11.3g（0.075mol）叔丁基二甲基氯硅烷，20℃反应8小时，TLC监测反应完全。加入100ml水，分层。二氯甲烷层减压浓缩至干，剩余物为3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮，21.5g，黄色油状物，放置后成淡黄色至类白色固体，纯度98%，收率94.3%。
（2）500ml不锈钢高压釜，通过加料口加入第一步21.5g（0.047mol）3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮，200ml DMF，23g（0.28mol）溴甲烷，关闭加料口。升温至100℃，保温反应7天。降至室温，泄压，出料。反应液减压浓缩至干，剩余物为3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，26g（0.047mol）灰黑色油状物。
（3）洁净反应瓶，加入上步26g（0.047mol）3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，8.1ml（0.07mol）氢溴酸溴酸（浓度48%）、20ml水，100ml乙醇，升温至50℃，反应6小时。TLC监测反应无原料。热滤，滤液降温至室温，析出结晶后，再降至5℃，结晶2小时。过滤，得灰白色溴甲纳曲酮粗品，18.0g，纯大于度95%，以3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮计算，收率87.8%。
（4）精制：洁净反应瓶，加入18.0g溴甲纳曲酮粗品，50ml乙醇，75ml纯化水，0.5g活性炭，回流半小时。热滤，滤液降温至室温，析晶2小时，再降至5℃，结晶2小时。过滤，得类白色溴甲纳曲酮，15.5g，纯度大于99.5%，精制率86.1%。
实施例3
（1）洁净干燥的反应瓶，安装干燥管。投入18.9g盐酸纳曲酮，250ml二氯甲烷，16.4g（0.16mol）乙胺，全溶。加入13.1g（0.087mol）叔丁基二甲基氯硅烷，30℃反应6小时，TLC监测反应完全。加入100ml水，分层。二氯甲烷层再用100ml水萃取。有机层减压浓缩至干，剩余物为3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮，22g，黄色油状物，放置后成淡黄色至类白色固体，纯度大于98%，收率96.6%。
（2）500ml不锈钢高压釜，通过加料口加入第一步22g（0.048mol）3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮，250ml丙酮，12.5mlDMF，91.1g（0.96mol）溴甲烷，关闭加料口。升温至60℃，保温反应5天。降至室温，泄压，出料。反应液减压浓缩至干，剩余物为3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，27g（0.048mol）深褐色油状物。
（3）洁净反应瓶，加入上步27g（0.048mol）3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮，13.3ml（0.12mol）氢溴酸（浓度48%）、20ml水、130ml异丙醇，升温至65℃，反应5小时。TLC监测反应无原料。热滤，滤液降温至室温，析出结晶后，再降至5℃，结晶2小时。过滤，得灰白色溴甲纳曲酮粗品，17.5g，纯度大于95%，以3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮计算，收率83.6%。
（4）精制：洁净反应瓶，加入17.5g溴甲纳曲酮粗品，70ml异丙醇，30ml纯化水，0.5g活性炭，回流半小时。热滤，滤液降温至室温，析晶2小时，再降至5℃，结晶2小时。过滤，得类白色溴甲纳曲酮，16.0g，纯度大于99.0%，精制率91.4%。
Claims (6)
1.一种溴甲纳曲酮的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）盐酸纳曲酮（Ⅰ）、二氯甲烷、三乙胺和叔丁基二甲基氯硅烷反应，萃取，回收溶剂，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）；
（2）在偶极非质子溶剂中，加入3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）和溴甲烷，于密闭容器中反应，减压蒸馏，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）；
（3）在3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）中加入氢溴酸溶液和C1-C3醇，脱保护反应，降温析晶，过滤得溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品；
（4）溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品用混合溶剂精制，得溴甲纳曲酮（Ⅳ）；
步骤（2）中所述的偶极非质子溶剂是DMF或丙酮，偶极非质子溶剂与3- O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）的比例为9-14ml：1g；
步骤（2）中所述的3- O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）与溴甲烷的摩尔比是1：5.0-30.0；
步骤（2）中所述的反应温度是25-100℃，反应时间是4-7天；
步骤（4）中所述的混合溶剂是C1-C3醇和水的混合物，C1-C3醇与水的体积比为1：0.2-1.5；溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品与混合溶剂的比例为1g：3-15ml。
2.根据权利要求1所述的溴甲纳曲酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的二氯甲烷用量与盐酸纳曲酮（Ⅰ）用量的比例为10-16ml：1g，三乙胺与盐酸纳曲酮（Ⅰ）的摩尔比为3.0-3.5：1，叔丁基二甲基氯硅烷与盐酸纳曲酮（Ⅰ）的摩尔比为1.5-2.0：1。
3.根据权利要求1所述的溴甲纳曲酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度是20-40℃，反应时间是4-8小时。
4.根据权利要求1所述的溴甲纳曲酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）与氢溴酸的摩尔比为1：1.5-3.5，氢溴酸的浓度为20-40%。
5.根据权利要求1所述的溴甲纳曲酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）与C1-C3醇的比例为1g：3.5-5.0ml。
6.根据权利要求1所述的溴甲纳曲酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的反应温度是50-80℃，反应时间是3-6小时。
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107021978B (zh) * | 2016-01-31 | 2019-10-11 | 重庆朗天制药有限公司 | 一种溴甲纳曲酮及其中间体新的制备方法 |
| CN111777617A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-16 | 华润三九医药股份有限公司 | 一种溴甲纳曲酮的精制方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090270624A1 (en) * | 2005-02-11 | 2009-10-29 | Ulrich Weigl | Process for purifying noroxymorphone compounds |
| EP2147920A2 (en) * | 2007-03-06 | 2010-01-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| CN101845047A (zh) * | 2009-12-31 | 2010-09-29 | 南京臣功制药有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 |
| CN102325776A (zh) * | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
| CN102351869A (zh) * | 2011-10-24 | 2012-02-15 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度的溴化甲基纳曲酮的制备方法 |
| CN103172640A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物 |
-
2013
- 2013-12-13 CN CN201310682955.5A patent/CN103626782B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090270624A1 (en) * | 2005-02-11 | 2009-10-29 | Ulrich Weigl | Process for purifying noroxymorphone compounds |
| EP2147920A2 (en) * | 2007-03-06 | 2010-01-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| CN102325776A (zh) * | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
| CN101845047A (zh) * | 2009-12-31 | 2010-09-29 | 南京臣功制药有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 |
| CN102351869A (zh) * | 2011-10-24 | 2012-02-15 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度的溴化甲基纳曲酮的制备方法 |
| CN103172640A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 溴甲纳曲酮的合成;余勇，等;《光谱实验室》;20130731;第30卷(第4期);1749-1752 * |
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