JP2010504308A - ハロゲン化n−アルキルナルトレキソンを調製する方法 - Google Patents
ハロゲン化n−アルキルナルトレキソンを調製する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010504308A JP2010504308A JP2009528751A JP2009528751A JP2010504308A JP 2010504308 A JP2010504308 A JP 2010504308A JP 2009528751 A JP2009528751 A JP 2009528751A JP 2009528751 A JP2009528751 A JP 2009528751A JP 2010504308 A JP2010504308 A JP 2010504308A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methylnaltrexone
- carbonate
- reaction medium
- bromide
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
(i)水性反応媒体のpHが7から10の間、好ましくは9.5から9.8の間にあるようにして、15から30℃の間、好ましくは約20℃の温度で、水溶液中のN−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させることにあるステップ、および次に
(ii)このようにして得られた生成物を、水性反応媒体のpHを0.5から5の間、好ましくは約1にあるようにして添加される、好ましくは48%濃度の臭化水素酸と反応させ、各試薬は好ましくはさらに1時間攪拌しながら接触した状態にしておき、このようにして臭化N−メチルナルトレキソンを得ることにあるステップを含む。
−イオン性生成物の導入および形成を伴わない開裂:水素のみが使用され、形成されるトルエンは容易に除去される。
1.1 粗製ナルトレキソン塩基の調製(ステップ1:N−アルキル化)
100g(0.27モル)のノルオキシモルホン塩酸塩、80.8g(0.96モル、3.55当量) の炭酸水素ナトリウムおよび300mlのジメチルアセトアミドを、凝縮器および機械的攪拌機を装着した500ml反応器に連続的に導入する。反応媒体を65℃から69℃の間に加熱する。
質量(化学イオン化(M+H)+=342.2
5.0g(0.014モル)のナルトレキソン塩酸塩(基剤を使用してもよい)、5.0g(0.036モル、2.58当量)の炭酸カリウムおよび25mlのアセトンを、凝縮器と機械的攪拌機を装着した50ml反応器に連続的に添加する。次に、2.6g(0.015モル、1.08当量)の臭化ベンジルを、攪拌しながら20℃で10分間かけて添加する。反応媒体を2時間還流(60℃)し、次に20℃に冷却して濾過する。濾過ケーキを25mlのアセトンで2回洗浄する。
質量(イオン化 MH+)=432.5
前段階で得られた油状物を、20mlのアセトンに溶解し、次に攪拌しながら1.3g(0.015モル、1.08当量)の炭酸水素ナトリウムが入っている乾燥した50ml反応器に20℃で注入する。次に、6.7g(0.053モル、3.53当量)のジメチル硫酸を10分間かけて添加する。
質量(化学イオン化 M+)=466
上記のアセトン溶液を3分の1に濃縮し、次に100mlの水を添加して、アセトンが除去されるまで真空下の蒸留を続ける。
−水素化は、二重結合の水素化後、最終生成物中の7,8−ジデヒドロ−N−メチルナルトレキソン(共役ケトン、従って警告的な構造)の量を低減することができる。
1.5.1 N−メチルナルトレキソン両性イオン(この化合物の単離)
段階4からの水溶液を、30mlの残留容量が得られるまで真空下で濃縮し、次に約9.5から9.8のpH(水中の炭酸ナトリウムの通常のpH)が得られるまで1gのNa2CO3を添加する。
元素分析:
−理論計算値(C:60.7%、H:7.68%、N:3.37%、O:28.24%)
−実験値(C:61.64%、H:7.6%、N:3.19%)。
分析はBruker社製D5005回折計で実施する。角度の範囲は、増加毎に0.02°20および2秒で増加する2.00と40.00°28の間である。発生器を、入射ビーム波長が1.54056Åである銅管用に50kV−40mAに設定する。
前記の不溶物質を20mlのMeOH/水混合物(4/1)中に懸濁し、臭化水素酸を添加(pH=3に十分な量)する。次に、実質的に溶解が完了するまで、反応媒体を60℃に維持する。
5.6gの粗製臭化N−メチルナルトレキソン(乾燥品)、7.5mlの水および22mlのアセトン(すなわち、5倍容量の80/20のアセトン/水混合物)を、凝縮器を装着した50ml反応器に連続的に導入する。媒体を15分間還流する。濁った物質(未溶解の臭化N−メチルナルトレキソン)を、熱時(60℃)濾過して、熱濾液を50℃で10mlのアセトンに注ぐ。
融点:(DSC):262℃
1H−NMR(ppm,±0.01):次の値を除いてナルトレキソンと同一:3.7(3H,C(22)一重線);13C(ppm±0.01)次の値を除いてナルトレキソンと同一:58(C(22))。
実施例1のステップ4からの水溶液を30mlの残留容量が得られるまで真空下で濃縮し、次に約9.5から9.8のpH(水中の炭酸ナトリウムの通常のpH)が得られるまで1gのNa2CO3を導入する。
実施例1の方法のステップ5にて、HBrを用いた処理後、40mlのメタノールを添加し、次に、溶解が実質的に完了するまで混合物を60℃に維持する。軽質不溶物質(未溶解の臭化N−メチルナルトレキソン)を濾過する。
Claims (18)
- 窒素原子に関して(R)立体配置の、請求項1に記載のN−メチルナルトレキソン両性イオン。
- 窒素原子に関して(S)立体配置の、請求項1に記載のN−メチルナルトレキソン両性イオン。
- 半水和物、二水和物および三水和物から選択される水和物の形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載のN−メチルナルトレキソン両性イオン。
- (R)−N−メチルナルトレキソン両性イオン二水和物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のN−メチルナルトレキソン両性イオン化合物を調製する方法であり、水溶液中のN−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、水性反応媒体のpHが7から10の間にあるようにして、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させることにあるステップを含む、方法。
- 臭化N−メチルナルトレキソンを調製する方法であり、少くとも
(i)水溶液中のN−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、水性反応媒体のpHが7から10の間にあるようにして、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させることにあるステップ、ならびに
(ii)このようにして得られた生成物を、水性反応媒体のpHを0.5から5の間にあるようにして添加される臭化水素酸と反応させ、このようにして臭化N−メチルナルトレキソンを得ることにあるステップ
を含む、方法。 - アルカリ性試薬が、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムならびにそれらの混合物により構成される群から選択されることを特徴とする、請求項6または7に記載の方法。
- ステップ(ii)の終了時にメタノールが添加され、反応媒体が20と80℃の間の温度に加熱され、次に、残留不溶物質が濾過により分離され、引き続き濾液を冷却し、所望の臭化N−メチルナルトレキソンがこの濾液から結晶化する、請求項7または8に記載の方法。
- ステップ(i)の終了時に得られる不溶性生成物が吸引濾過後に単離され、次にメタノール/水混合物、すなわちステップ(ii)のための水性反応媒体を構成する混合物中に懸濁され、ステップ(ii)では、20から80℃の間の温度で臭化水素酸との反応が実施され、次に、残留不溶物質が濾過により分離され、引き続き濾液を冷却し、所望の臭化N−メチルナルトレキソンがこの濾液から結晶化する、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- 得られる臭化N−メチルナルトレキソンが、アセトン/水混合物中への溶解、還流するための加熱、次に熱濾過による分離、熱濾液を温アセトンに接触させることによる臭化N−メチルナルトレキソンの沈殿、反応媒体の0℃未満の温度への冷却、このようにして沈殿する臭化N−メチルナルトレキソンを濾過で回収することによる精製ステップを受ける、請求項7から10のいずれか一項に記載の方法。
- N−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩が、O−ベンジル−N−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を水素化ステップにかけることにより得られる、請求項7から11のいずれか一項に記載の方法。
- O−ベンジル−N−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩が、O−ベンジルナルトレキソンをジメチル硫酸とアセトン中、炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させ、反応媒体が、O−ベンジルナルトレキソン化合物を許容可能な程度に消失させるための十分な時間の間、還流されることにより得られる、請求項12に記載の方法。
- O−ベンジル−N−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩。
- 窒素原子に関して(R)立体配置の、請求項14に記載のO−ベンジル−N−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩。
- 窒素原子に関して(S)立体配置の、請求項14に記載のO−ベンジル−N−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩。
- O−ベンジルナルトレキソンが、ナルトレキソン塩酸塩またはナルトレキソン塩基を、臭化ベンジルとアセトン中、炭酸カリウムの存在下で反応媒体が還流で維持して反応させ、次に冷却し、引き続き濾過し、濾液からアセトンが蒸発され、所望の化合物を油状物の形態で得ることにより得られる、請求項13に記載の方法。
- ナルトレキソン塩酸塩またはナルトレキソン塩基が、ノルオキシモルホン塩酸塩をブロモメチルシクロプロパンとジメチルアセトアミド中、炭酸水素ナトリウムの存在下で、反応媒体を60から75℃の間の温度に加熱して反応させることにより得られる、請求項17に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0608286 | 2006-09-21 | ||
FR0608286A FR2906252B1 (fr) | 2006-09-21 | 2006-09-21 | Procede de preparation d'halogenures de n-aklyl naltrexone |
PCT/FR2007/001516 WO2008034973A1 (fr) | 2006-09-21 | 2007-09-19 | Procede de preparation d'halogenures de n-alkyl naltrexone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010504308A true JP2010504308A (ja) | 2010-02-12 |
JP5214615B2 JP5214615B2 (ja) | 2013-06-19 |
Family
ID=38016779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009528751A Expired - Fee Related JP5214615B2 (ja) | 2006-09-21 | 2007-09-19 | ハロゲン化n−アルキルナルトレキソンを調製する方法 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7645880B2 (ja) |
EP (1) | EP2069362B1 (ja) |
JP (1) | JP5214615B2 (ja) |
KR (1) | KR101434693B1 (ja) |
CN (2) | CN101516892B (ja) |
AR (1) | AR062918A1 (ja) |
AU (1) | AU2007298855B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0718440A2 (ja) |
CA (1) | CA2663509C (ja) |
CL (1) | CL2007002711A1 (ja) |
CO (1) | CO6170362A2 (ja) |
CR (1) | CR10660A (ja) |
DO (1) | DOP2011000307A (ja) |
EA (1) | EA015426B1 (ja) |
ES (1) | ES2531093T3 (ja) |
FR (1) | FR2906252B1 (ja) |
GT (1) | GT200900060A (ja) |
HK (1) | HK1135389A1 (ja) |
HN (1) | HN2009000503A (ja) |
IL (1) | IL197402A (ja) |
JO (1) | JO3023B1 (ja) |
MA (1) | MA30793B1 (ja) |
ME (1) | ME00613B (ja) |
MX (1) | MX2009003084A (ja) |
MY (1) | MY148094A (ja) |
NI (1) | NI200900035A (ja) |
NO (1) | NO20091561L (ja) |
NZ (1) | NZ575417A (ja) |
PE (1) | PE20080867A1 (ja) |
SV (1) | SV2009003192A (ja) |
TN (1) | TN2009000080A1 (ja) |
TW (1) | TWI465451B (ja) |
UA (1) | UA96957C2 (ja) |
UY (1) | UY30599A1 (ja) |
WO (1) | WO2008034973A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200901846B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013541564A (ja) * | 2010-11-05 | 2013-11-14 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ナルトレキソンの製造方法 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008233133B2 (en) | 2007-03-29 | 2014-03-27 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of (R) -N-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
WO2008138383A1 (de) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Cilag Ag | Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid |
WO2009009292A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Mallinckrodt Inc. | Crystalline forms of naltrexone methobromide |
EP2019105A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-28 | Siegfried Ltd. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphine or morphinane alkaloid derivatives |
CA2738246C (en) * | 2008-09-30 | 2017-09-05 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the alkylation of secondary amine groups of morphinan derivatives |
US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
CN102325776A (zh) * | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
JP2012518652A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−6−ヒドロキシ−モルフィナンまたは(+)−6−アミノ−モルフィナン誘導体 |
CN102325777B (zh) * | 2009-02-23 | 2015-08-12 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法 |
KR20120088537A (ko) | 2009-04-24 | 2012-08-08 | 브럭 유니버시티 | 모르피난 및 모르피논 화합물의 제조방법 |
US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
CN101845047B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-12-07 | 南京臣功制药有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 |
US8580963B2 (en) | 2010-11-05 | 2013-11-12 | H. Lundbeck A/S | Method for the manufacturing of naltrexone |
JO3209B1 (ar) * | 2010-11-05 | 2018-03-08 | H Lundbeck As | طريقة لتصنيع نالتريكسون |
WO2012138888A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Alkermes, Inc. | Process for the synthesis of quaternary amine compounds |
BR112014005421A2 (pt) | 2011-09-08 | 2017-04-04 | Mallinckrodt Llc | produção de alcaloides sem o isolamento de intermediários |
CN103172640A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物 |
AR090916A1 (es) | 2012-05-03 | 2014-12-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la fabricacion de naltrexona |
CN105985348B (zh) * | 2015-02-12 | 2019-02-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 |
CN106317064B (zh) * | 2015-06-30 | 2018-06-19 | 北大方正集团有限公司 | 溴甲纳曲酮的制备方法 |
KR102201609B1 (ko) * | 2019-04-19 | 2021-01-12 | 연성정밀화학(주) | 날데메딘의 제조방법 |
CN111777617A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-16 | 华润三九医药股份有限公司 | 一种溴甲纳曲酮的精制方法 |
EP4225312A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-08-16 | Scilex Holding Company | Oral delayed burst formulation of low-dose naltrexone or naloxone used for treating fibromyalgia and long covid |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004043964A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
-
2006
- 2006-09-21 FR FR0608286A patent/FR2906252B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-19 EA EA200970307A patent/EA015426B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 WO PCT/FR2007/001516 patent/WO2008034973A1/fr active Application Filing
- 2007-09-19 CN CN2007800350747A patent/CN101516892B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 BR BRPI0718440-9A2A patent/BRPI0718440A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 CN CN2011101080743A patent/CN102225939A/zh active Pending
- 2007-09-19 ES ES07848250T patent/ES2531093T3/es active Active
- 2007-09-19 CA CA2663509A patent/CA2663509C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 NZ NZ575417A patent/NZ575417A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 ME MEP-2009-105A patent/ME00613B/me unknown
- 2007-09-19 TW TW096134967A patent/TWI465451B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 MX MX2009003084A patent/MX2009003084A/es active IP Right Grant
- 2007-09-19 AU AU2007298855A patent/AU2007298855B2/en not_active Ceased
- 2007-09-19 JP JP2009528751A patent/JP5214615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 MY MYPI20091158A patent/MY148094A/en unknown
- 2007-09-19 ZA ZA200901846A patent/ZA200901846B/xx unknown
- 2007-09-19 EP EP07848250.2A patent/EP2069362B1/fr active Active
- 2007-09-19 UA UAA200903924A patent/UA96957C2/ru unknown
- 2007-09-19 KR KR1020097005731A patent/KR101434693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-09-20 JO JOP/2007/0399A patent/JO3023B1/ar active
- 2007-09-20 CL CL200702711A patent/CL2007002711A1/es unknown
- 2007-09-20 PE PE2007001269A patent/PE20080867A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-20 UY UY30599A patent/UY30599A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-20 AR ARP070104157A patent/AR062918A1/es unknown
-
2008
- 2008-03-17 US US12/049,607 patent/US7645880B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-04 IL IL197402A patent/IL197402A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-03-10 TN TN2009000080A patent/TN2009000080A1/fr unknown
- 2009-03-11 CR CR10660A patent/CR10660A/es unknown
- 2009-03-12 GT GT200900060A patent/GT200900060A/es unknown
- 2009-03-18 HN HN2009000503A patent/HN2009000503A/es unknown
- 2009-03-19 NI NI200900035A patent/NI200900035A/es unknown
- 2009-03-19 SV SV2009003192A patent/SV2009003192A/es active IP Right Grant
- 2009-03-19 CO CO09028774A patent/CO6170362A2/es active IP Right Grant
- 2009-04-16 MA MA31789A patent/MA30793B1/fr unknown
- 2009-04-20 NO NO20091561A patent/NO20091561L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 US US12/625,649 patent/US8288547B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-22 HK HK10101845.3A patent/HK1135389A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-07 DO DO2011000307A patent/DOP2011000307A/es unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5009014735; R.KRASSNIG: HETEROCYCLES V47 N2, 1998, P1029-1032 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013541564A (ja) * | 2010-11-05 | 2013-11-14 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ナルトレキソンの製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5214615B2 (ja) | ハロゲン化n−アルキルナルトレキソンを調製する方法 | |
CA2988594C (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
WO2003014087A1 (fr) | Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone | |
WO2006059781A1 (en) | Improved process for preparing rebamipide | |
CN112543751B (zh) | 合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法 | |
US7696356B2 (en) | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom | |
ITMI20100740A1 (it) | Processo di preparazione di ritodrina cloridrato | |
EP2643308B1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
JP4603274B2 (ja) | 2’−デオキシ−5−トリフルオロメチルウリジンの製造方法 | |
JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
JP2023508071A (ja) | メルファランの合成方法 | |
JP2006193480A (ja) | 1,3−ジベンジル−2−オキソイミダゾリジン−4,5−ジカルボン酸の製造方法 | |
WO2015092809A2 (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
WO2012051737A1 (zh) | 西那卡塞及其药用盐的制备方法 | |
IT201900009777A1 (it) | Processo per la sintesi di lofexidina | |
JP2007153881A (ja) | 2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノールの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100430 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120925 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20121105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121206 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130227 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160308 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |