PL145960B1 - Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride - Google Patents

Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride Download PDF

Info

Publication number
PL145960B1
PL145960B1 PL25204085A PL25204085A PL145960B1 PL 145960 B1 PL145960 B1 PL 145960B1 PL 25204085 A PL25204085 A PL 25204085A PL 25204085 A PL25204085 A PL 25204085A PL 145960 B1 PL145960 B1 PL 145960B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
solution
dihydrochloride
methylpiperazine
Prior art date
Application number
PL25204085A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL252040A1 (en
Inventor
Urszula Wrzeciono
Krystyna Stachla
Krystyna Majewska
Original Assignee
Akad Medyczna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akad Medyczna filed Critical Akad Medyczna
Priority to PL25204085A priority Critical patent/PL145960B1/en
Publication of PL252040A1 publication Critical patent/PL252040A1/en
Publication of PL145960B1 publication Critical patent/PL145960B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 5-chloro-3-/N-metylopiperazyno/-indazolu o wzorze 1 i jego jednochlorowodorku.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reak¬ cji z N-metylopiperazyna. Stosowany w sposobie wedlug wynalazku jako substrat zwiazek o wzorze 2 jest zwiaz¬ kiem znanym, a jego otrzymywanie opisane zostalo w Pharmazie 40, 105 (1985). Dogodnie jest stosowac jako substrat zwiazek o wzorze 2 w stanie surowym. Synteze zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie korzystnie we wrzacym tetrahydrofuranie wobec nadmiaru N-metylopiperazyny. Produkt reakcji o wzorze 1 oddziela sie od niezmienio¬ nych substratów i produktów ubocznych w formie dwuchlorowodorku w ten sposób, ze pozostalosc uzyskana po oddestylowaniu rozpuszczalnika, korzystnie tetrahydrofuranu ekstrahuje sie w roztworze chloroformowym, eterowym lub dichlorometanu wodnym roztworem wodorotlenku sodowego lub potasowego, warstwe organiczna osusza i zageszcza, pozostalosc rozpuszcza w alkoholu, zwlaszcza metanolu, zakwasza kwasem solnym i po za¬ wieszeniu wydzielonego osadu w eterze dietylowym odsacza dwuchlorowodorek zwiazku o wzorze 1 i krystalizu¬ je z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z metanolu i z dodatkiem wegla aktywnego.Dwuchlorowodorek rozklada sie do zwiazku o wzorze 1 przez zadanie jego wodnego roztworu zasada, ko¬ rzystnie wodorotlenkiem amonowym. Jednochlorowodorek zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie przez zadanie roz¬ tworu zwiazku 1, korzystnie w acetonie, stechiometryczna iloscia kwasu solnego, dogodnie w formie roztworu w tym samym rozpuszczalniku.Uzyskany zwiazek o wzorze 1 i jego jednochlorowodorek sa zwiazkami nowymi. Badania toksycznosci ostrej wykonane na myszach samcach stada Albino-Swiss metoda Lichtfielda-Wilcoxona (J. Pharmacol. Exp.Thera p. 96, 99 (1949)) wykazaly, ze jednochlorowodorek posiada toksycznosc prawie o polowe mniejsza (LD50 :1082 mg/kg) od toksycznosci 1-benzylo-3-/3-dimetyloaminopropoksy/-1H-indazolu (LD50 : 683 mg/kg).Wlasciwosci przeciwzapalne badano na szczurach samcach stada Wistar testem karageninowym, stosujac metode Wintera (Proc. Loc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)). Stwierdzono, ze jednochlorowodorek dziala okolo trzy¬ krotnie silniej przeciwzapalnie niz wyzej wymieniony preparat porównawczy. Sposób wedlug wynalazku zostanie blizej objasniony na przykladach. 145 9602 145 960 Przyklad I. 6,4 g (0,032 mola) zwiazku o wzorze 2 w stanie surowym i 7,1 cm3 (0,064 mola) N-me- tylopiperazyny gotowano 3 godziny w 27 cm3 tetrahydrofuranu. Pozostalosc po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka rozpuszczono w chloroformie, po czym roztwór chloroformowy ekstrahowano 5%,-owym wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego. Warstwe chloroformowa osuszono (bezwodny MgS04) i zageszczono. Pozostalosc rozpuszczono w 10 cm3 metanolu i zakwaszono stezonym kwasem solnym. Wydzielony dwuchiorowodorek zwiazku o wzorze 1 zawieszono w eterze dietylowym, odsaczono i krystalizowano z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego; wydajnosc 3,7 g. Dwuchiorowodorek rozpuszczono w jak najmniejszej objetosci wody, roztwór ochlodzono w wodzie z lodem i zalkalizowano wodorotlenkiem amonu. Zwiazek o wzorze 1 wydzielil sie i po przechowywaniu w lodówce przybral postac krystaliczna. Po odsaczeniu i krystalizacji z metanolu zwiazek o wzorze 1 posiadal postac piasku krystalicznego i wykazywal temperature topnienia 178—180°C; wydajnosc 2,3 g (80,2%; obliczona w stosunku do dwuchlorowodorku).Analiza: Dla wzoru C12H15CIN4 (250,7) Obliczono: 57,48% C, 6,03% H, 14,14% Cl, 22,35% N; Otrzymano: 57,24% C, 6,01% H, 14,19% Cl, 22,01% N.Przyklad II. 2,8 g (0,011 mola) zwiazku o wzorze 1 rozpuszczono w 80 cm3 acetonu destylowanego znad KMn04 i zadano 4,0 g 10%-owego acetonowego roztworu kwasu solnego. Wydzielony jednochlorowodorek zwiazku o wzorze 1 odsaczono i wysuszono; wydajnosc 2,7 g (83,7%), temperatura rozkladu 245°C.Analiza: Dla wzoru C12H15CIN4 • HCI (287,2) Obliczono: 50,18% C, 5,62% H, 24,69% Cl, 19,51% N; Otrzymano: 49,84% C, 5,81% H, 24,93% Cl, 19,20% N.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 5-chloro-3-/N-metylopiperazyno/-indazolu o wzorze 1 i jego jednochloro- wodorku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z N-metylopiperazyna, oddziela produkt reakcji o wzorze 1 od niezmienionych substratów i produktów ubocznych, przeprowadzajac go w dwu¬ chiorowodorek w ten sposób, ze pozostalosc uzyskana po oddestylowaniu rozpuszczalnika, korzystnie tetrahy¬ drofuranu ekstrahuje sie w roztworze chloroformowym, eterowym lub dichlorometanu wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego lub potasowego, warstwe organiczna osusza i zageszcza, pozostalosc rozpuszcza w alkoho¬ lu zwlaszcza w metanolu, zakwasza kwasem solnym i po zawieszeniu wydzielonego osadu w eterze dietylowym odsacza dwuchiorowodorek zwiazku o wzorze 1 i krystalizuje z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z me¬ tanolu z dodatkiem wegla aktywnego i nastepnie dwuchiorowodorek rozklada sie do zwiazku o wzorze 1 przez zadanie jego wodnego roztworu zasada, korzystnie wodorotlenkiem amonowym i oczyszczony zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w jednochlorowodorek przez zadanie jego roztworu, korzystnie w acetonie, stechiometryczna iloscia kwasu solnego, dogodnie w formie roztworu w tym samym rozpuszczalniku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w stanie surowym lub oczyszczonym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie we wrzacym tetrahydrofura¬ nie i wobec nadmiaru N-metylopiperazyny.145 960 w%6r I W— NOj wtdf £ PLThe present invention relates to a process for the preparation of the novel 5-chloro-3- (N-methylpiperazine) -indazole of the formula I and its monohydrochloride. According to the invention, the compound of formula I is prepared by reacting the compound of formula II with N -methylpiperazine. The compound of formula II used in the process according to the invention as a starting material is a known compound and its preparation is described in Pharmaza 40, 105 (1985). It is convenient to use the compound of formula II crude as substrate. The synthesis of the compound of formula I is preferably carried out in boiling tetrahydrofuran in the presence of an excess of N-methylpiperazine. The reaction product of formula I is separated from the unchanged starting materials and by-products in the form of the dihydrochloride in such a way that the residue obtained after distilling off the solvent, preferably tetrahydrofuran, is extracted in a chloroform, ether or dichloromethane solution with an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide, and the organic layer is dried and thickens, the residue is dissolved in alcohol, especially methanol, acidified with hydrochloric acid, and after suspending the precipitate formed in diethyl ether, the dihydrochloride of the compound of formula I is removed by filtration and crystallized from an organic solvent, preferably methanol, and with the addition of activated carbon. The dihydrochloride decomposes into the compound of formula I by treating its aqueous solution with a base, preferably ammonium hydroxide. The monohydrochloride of the compound of formula I is obtained by treating a solution of compound 1, preferably in acetone, with a stoichiometric amount of hydrochloric acid, conveniently in the form of a solution in the same solvent. The resulting compound of formula I and its monohydrochloride are novel compounds. Acute toxicity studies on male Albino-Swiss herds by the Lichtfield-Wilcoxon method (J. Pharmacol. Exp. Thera p. 96, 99 (1949)) showed that the monohydrochloride has almost half the toxicity (LD50: 1082 mg / kg) on the toxicity of 1-benzyl-3- (3-dimethylaminopropoxy) -1H-indazole (LD50: 683 mg / kg). The anti-inflammatory properties were tested on male rats of the Wistar herd with the carrageenan test using the Winter method (Proc. Loc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)). The monohydrochloride was found to be about three times more anti-inflammatory than the comparative formulation mentioned above. The method according to the invention will be explained in more detail using examples. 145 9602 145 960 Example I. Crude 6.4 g (0.032 mol) of the compound of formula II and 7.1 cm3 (0.064 mol) of N-methylpiperazine are boiled for 3 hours in 27 cm3 of tetrahydrofuran. After the solvent had been distilled off, the residue was dissolved in chloroform, and the chloroform solution was then extracted with a 5% aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer was dried (anhydrous MgSO 4) and concentrated. The residue is dissolved in 10 cm 3 of methanol and acidified with concentrated hydrochloric acid. The separated dihydrochloride of the compound of formula I was suspended in diethyl ether, filtered off and crystallized from methanol with the addition of activated carbon; yield 3.7 g. The dihydrochloride is dissolved in the smallest possible volume of water, the solution is cooled in ice water and made alkaline with ammonium hydroxide. The compound of formula I separated and took a crystalline form after refrigeration. After filtering off and crystallizing from methanol, the compound of formula I was in the form of crystal sand and had a melting point of 178-180 ° C; Yield 2.3 g (80.2%; calculated with respect to the dihydrochloride salt). Analysis: For the formula C12H15CIN4 (250.7) Calculated: 57.48% C, 6.03% H, 14.14% Cl, 22, 35% N; Found: 57.24% C, 6.01% H, 14.19% Cl, 22.01% N. Example II. 2.8 g (0.011 mol) of the compound of formula I was dissolved in 80 cm 3 of acetone distilled over KMnO 4 and treated with 4.0 g of a 10% acetonic solution of hydrochloric acid. The liberated monohydrochloride of the compound of Formula I is filtered off and dried; yield 2.7 g (83.7%), decomposition temperature 245 ° C. Analysis: For the formula C12H15CIN4 • HCl (287.2) Calculated: 50.18% C, 5.62% H, 24.69% Cl, 19.51% N; Obtained: 49.84% C, 5.81% H, 24.93% Cl, 19.20% N. Patent claims 1. The method of producing a new 5-chloro-3- (N-methylpiperazine) -indazole of formula 1 and its monohydrochloride, characterized in that the compound of formula II is reacted with N-methylpiperazine, separates the reaction product of formula I from unchanged starting materials and by-products, converting it into the dihydrochloride such that the residue obtained after distilling off the solvent , preferably tetrahydrofuran is extracted in a chloroform, ether or dichloromethane solution with an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide, the organic layer is dried and concentrated, the residue is dissolved in alcohol, especially methanol, acidified with hydrochloric acid and, after suspending the separated precipitate in diethyl ether, removes the dihydrochloride of the compound of formula I and crystallizes from an organic solvent, preferably methanol with the addition of activated carbon, and then the dihydrochloride is decomposed into a compound of the formula e 1 by treating its aqueous solution with a base, preferably with ammonium hydroxide, and the purified compound of formula 1, is converted into the monohydrochloride by treating its solution, preferably in acetone, with a stoichiometric amount of hydrochloric acid, conveniently in the form of a solution in the same solvent. 2. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that the compound of formula 2 is used in a raw or purified state. 3. The method according to p. The process of claim 1, characterized in that the reactions are carried out in boiling tetrahydrofuran and in the presence of an excess of N-methylpiperazine. 145 960 in% 6.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 5-chloro-3-/N-metylopiperazyno/-indazolu o wzorze 1 i jego jednochloro- wodorku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z N-metylopiperazyna, oddziela produkt reakcji o wzorze 1 od niezmienionych substratów i produktów ubocznych, przeprowadzajac go w dwu¬ chiorowodorek w ten sposób, ze pozostalosc uzyskana po oddestylowaniu rozpuszczalnika, korzystnie tetrahy¬ drofuranu ekstrahuje sie w roztworze chloroformowym, eterowym lub dichlorometanu wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego lub potasowego, warstwe organiczna osusza i zageszcza, pozostalosc rozpuszcza w alkoho¬ lu zwlaszcza w metanolu, zakwasza kwasem solnym i po zawieszeniu wydzielonego osadu w eterze dietylowym odsacza dwuchiorowodorek zwiazku o wzorze 1 i krystalizuje z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z me¬ tanolu z dodatkiem wegla aktywnego i nastepnie dwuchiorowodorek rozklada sie do zwiazku o wzorze 1 przez zadanie jego wodnego roztworu zasada, korzystnie wodorotlenkiem amonowym i oczyszczony zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w jednochlorowodorek przez zadanie jego roztworu, korzystnie w acetonie, stechiometryczna iloscia kwasu solnego, dogodnie w formie roztworu w tym samym rozpuszczalniku.Claims 1. A process for the preparation of the new 5-chloro-3- (N-methylpiperazine) -indazole of formula 1 and its monohydride, characterized in that the compound of formula 2 is reacted with N-methylpiperazine, separates the reaction product of formula 1 from unchanged starting materials and by-products, converting it into the dihydrochloride in such a way that the residue obtained after distilling off the solvent, preferably tetrahydrofuran, is extracted in a chloroform, ether or dichloromethane solution with an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide, the organic layer is dried and thickens, the residue is dissolved in alcohol, especially in methanol, acidified with hydrochloric acid and, after suspending the precipitate formed in diethyl ether, the dihydrochloride of the compound of formula I is removed by filtration and crystallized from an organic solvent, preferably methanol with the addition of activated carbon, and then the dihydrochloride decomposes to the compound of formula I by treating its aqueous solution with a base, co Preferably the ammonium hydroxide and the purified compound of formula I are converted to the monohydrochloride by treating a solution thereof, preferably in acetone, with a stoichiometric amount of hydrochloric acid, conveniently in the form of a solution in the same solvent. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w stanie surowym lub oczyszczonym.2. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that the compound of formula 2 is used in a raw or purified state. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie we wrzacym tetrahydrofura¬ nie i wobec nadmiaru N-metylopiperazyny.145 960 w%6r I W— NOj wtdf £ PL3. The method according to p. The process of claim 1, characterized in that the reactions are carried out in boiling tetrahydrofuran and in the presence of an excess of N-methylpiperazine. 145 960 in% 6.
PL25204085A 1985-02-19 1985-02-19 Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride PL145960B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL25204085A PL145960B1 (en) 1985-02-19 1985-02-19 Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL25204085A PL145960B1 (en) 1985-02-19 1985-02-19 Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL252040A1 PL252040A1 (en) 1986-09-09
PL145960B1 true PL145960B1 (en) 1988-12-31

Family

ID=20025475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL25204085A PL145960B1 (en) 1985-02-19 1985-02-19 Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL145960B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PL252040A1 (en) 1986-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007298855B2 (en) Process for preparing N-alkyl naltrexone halides
JPH03176495A (en) Dopamine and preparation of 4-o-phosphoric acid ester derived from said dopamine
JPH0660182B2 (en) Method for aroylating 5-position of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-apyrrole-1-nitrile
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
PL108034B1 (en) METHOD OF MAKING NEW TIAZOLO DERIVATIVES / 3,4-BMETHOD OF PRODUCING NEW DERIVATIVES OF THIAZOLO / 3,4-B / ISOQUINOLINE / IZOCHINOLINE
SK14672001A3 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US6197998B1 (en) Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure
SU843749A3 (en) Method of preparing 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-carboline
TW202120470A (en) Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue
IL31704A (en) Process for the preparation of the dextrorotatory 2,2'-(ethylenediimino)-di-1-butanol
PL145960B1 (en) Method of obtaining novel 5-chloro-3-/n-methylpiperazin/ indazole and its monohydrochloride
CN114845991B (en) Method for synthesizing melphalan
JP2007308510A (en) Derivative of 2-aminobenzenesulfonic acid and 2-aminobenzenesulfonyl chloride, its production method, and its use as synthetic intermediate
JPS5834471B2 (en) chemical compounds
JPH04504405A (en) Cyanodienes, halopyridines, intermediates and their production methods
JPS59104364A (en) Novel pyrimidine derivative and its preparation
US4515958A (en) Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles
KR890001241B1 (en) Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02196757A (en) Preparation of 2-chlorobenzylamine
US2780625A (en) Piperazine derivatives and method of preparing the same
US4113948A (en) 1-amino-1-phthalidyl alkanes and a method for producing same
JPH01197478A (en) Production of n-(2-chlorobenzyl)-2-(2-thienyl) ethylamine
SU745368A3 (en) Method of preparing n-(pyridothienopyrazole)amides or their salts
JP2641879B2 (en) Preparation of optically active hydantoin derivatives