JP5957180B2 - 第4級n−アルキルモルフィナンアルカロイド塩の調製のための方法 - Google Patents
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Description
(i)(A)第3級N−置換モルフィナンアルカロイドを、水および水に混和しない溶媒を含む2相の第1の溶媒系中で保護基前駆体で処理することにより、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドのC(3)−保護ヒドロキシ誘導体および水に混和しない溶媒を有機層中に含み、また保護基前駆体、第3級N−置換モルフィナンアルカロイド、および水を水層中に含む、第1の反応生成物の混合物を形成するステップと、
(B)水層から有機層を分離するステップと、
(C)有機層を乾燥するステップと、
(D)ステップ(i)(C)で生成された、乾燥した有機層を、追加の保護基前駆体で処理することにより、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドからC(3)−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させるステップと、
(E)水に混和しない溶媒を、ステップ(i)(D)で生成された、処理した有機層から除去することにより、C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物を形成するステップと、
(F)無水溶媒系中に、C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む、ステップ(i)(E)で生成された濃縮物を溶解するステップと
を含む、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドのC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を形成するステップと;
(ii)ステップ(i)(F)の無水溶媒系中のC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を、アルキル化剤で処理することにより、C(3)保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体、未反応のアルキル化剤、および任意の未反応のC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む第2の反応生成物の混合物を形成するステップと;
(iii)C(3)−保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体の脱保護を行って、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を含む第3の反応生成物の混合物を形成するステップと
を含む、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体の調製も対象とする。
例えば、本発明は、以下を提供する。
(項目1)
(i)第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質とアルキル化剤とを無水溶媒系中で合わせて、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質の第4級誘導体および任意の未反応の第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも25重量%を構成しているステップと;(ii)非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第4級誘導体を沈殿させるステップとを含む、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法であって、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質は式1の構造を有し、前記第4級誘導体は式1Aの構造を有する方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
(項目2)
前記非可溶化溶媒が、水に対してよりも1−メチル−2−ピロリジノンに対してより混和性があり、1気圧25℃の水中で約30重量%未満の溶解度を有し;前記第4級誘導体が、前記非可溶化溶媒中、1気圧25℃で、約5重量%未満の溶解度を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記非可溶化溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、クロロベンゼン、トルエン、メチルエチルケトン、またはメチルブチルケトンが含まれる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記アルキル化剤が臭化メチルである、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約1:1から1.5:1のモル比で存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
(i)第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質と、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質の第4級誘導体および任意の未反応の第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも25重量%を構成しているステップと、(ii)無水の酸を前記反応生成物の混合物に添加して、C(3)ヒドロキシ置換基のイオン化およびC(3)アルコキシ副生成物の生成を抑制するステップとを含む、C(3)ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法であって、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が式11の構造を有し、前記第4級誘導体が式11Aの構造を有する方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
(項目7)
前記無水の酸が、鉱酸、強鉱酸の酸塩、有機酸、事前に形成されたアルカロイド酸塩、またはこれらの組合せである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記無水の酸が、無水のHBr、HCl、H2SO4、NaHSO4、NaH2PO4、またはNa2HPO4である、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記無水の酸がHBrガスである、項目6に記載の方法。
(項目10)
無水の酸と基質との当量比が、約0.01:1から0.25:1である、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記アルキル化剤がメチル化剤である、項目6に記載の方法。
(項目12)
前記アルキル化剤が、臭化メチル、硫酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはトリフルオロメタンスルホン酸メチルである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約1:1から1.5:1のモル比で存在する、項目11に記載の方法。
(項目14)
無水双極性非プロトン性溶媒に溶解した3当量未満のアルキル化剤の溶液を、無水溶媒系に溶解した第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質の第4級誘導体および任意の未反応の第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成し、但し、前記アルキル化剤を添加する速度が、前記反応混合物中の基質の濃度に対して1分当たりかつ基質1当量当たりのアルキル化剤が0.02当量未満であるステップを含む、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法であって、前記アルキル化剤の溶液は、約0℃よりも低い温度で維持され、約50℃から約85℃の間の温度で前記反応混合物に添加されて、C(3)ヒドロキシドでのO−アルキル化が10%未満に制限されるように、かつアルキル化剤の蒸発損失が阻止されるようになされており、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が式1の構造を有しており、前記第4級誘導体が式1Aの構造を有する方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
(項目15)
前記アルキル化剤が、約45℃の温度で前記双極性非プロトン性溶媒に溶解し、約55℃から85℃の間の温度で前記反応混合物に添加される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記アルキル化剤溶液が前記反応混合物に添加され、添加する平均速度が、1分当たりの基質1当量当たり、約0.01から0.02当量のアルキル化剤である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記アルキル化剤が、1−メチル−2−ピロリジノンに溶解した臭化メチルである、項目14から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記アルキル化剤および前記基質が、それぞれ約1:1から1.5:1の当量比で存在する、項目14から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、第4級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第4級誘導体は、前記非可溶化溶媒中で約5重量%未満の溶解度を有するステップをさらに含む、項目6から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
無水の酸がHBrガスであり、前記非可溶化溶媒がクロロホルムである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、前記第4級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第4級誘導体は、前記双極性非プロトン性溶媒中よりも非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップをさらに含む、項目14から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
双極性非プロトン性溶媒に溶解した3当量未満のアルキル化剤を、無水溶媒系に溶解した第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質に添加して、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質の第4級誘導体および任意の未反応の第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記アルキル化剤を添加する平均速度が、1分当たりの基質1当量当たり、0.02当量未満のアルキル化剤であるステップをさらに含む、項目6から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記無水の酸がHBrガスであり、約1.0から1.5当量のMeBrが添加され、添加平均速度が1分当たりの基質1当量当たり、約0.1当量のMeBrである、項目22に記載の方法。
(項目24)
(i)無水の酸を前記反応混合物に添加して、生成物の形成を高めかつ前記基質がC(3)ヒドロキシ置換基を含有する場合には副生成物を阻害するステップと;(ii)非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第4級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第4級誘導体が、前記双極性非プロトン性溶媒中よりも前記非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップとをさらに含む、項目14から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記無水の酸がHBrガスであり、前記非可溶化溶媒がクロロホルムである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシモルフィナン−6−オン)、オキシモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、オキシコドン((5α)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ヒドロモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ナロキソン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−(2−プロペニル)モルフィナン−6−オン)、ナルメフェン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)、ナルブフィン((5α)−17−(シクロブチルメチル)−4,5−エポキシモルフィナン−3,6,14−トリオール)、テバイン((5α)−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5−エポキシ−3,6−ジメトキシ−17−メチルモルフィナン)、またはオリパビン((5α)−6,7,8,14−テトラヒドロ−4,5−エポキシ−6−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール)である、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
1.25気圧未満の圧力で実施される、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも75重量%を構成する、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記非プロトン性双極性溶媒が1−メチル−2−ピロリジノンである、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
YおよびZが、独立に、−OCH3、−OAc、−OTHP、−OSiR3、−OBn、−OBz、−OBs、−OTs、または−OMsであり、但し、各Rは独立にヒドロカルビルである、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記無水溶媒系が、0.2%未満の水を含有し、反応容器内で水分を含まない雰囲気中に維持される、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記無水溶媒系が0.05重量%未満の水を含有する、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記無水双極性非プロトン性溶媒および前記基質が、それぞれ1.5:1から1.75:1の体積対重量比で存在する、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記反応が、55〜85℃の温度範囲で実施される、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記第3級モルフィナンアルカロイド基質が式3によって表され、生成物が式3Aによって表される、項目1、6、および14のいずれか一項に記載の方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、または−CH(A1)−であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物であり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである)。
(項目36)
前記第3級モルフィナンアルカロイド基質が、モルフィン((5α,6α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチルモルフィナン−3,6−ジオール)、コデイン((5α,6α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オール)、コデイノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、14−ヒドロキシ−コデイノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、14−ヒドロキシモルフィノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、またはモルフィノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)である、項目35に記載の方法。
(項目37)
(i)C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質と、アルキル化剤とを、約2気圧未満の圧力で、無水溶媒系中で合わせて、C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質の第4級誘導体および任意の未反応の第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも25重量%を構成しているステップと、(ii)非可溶化溶媒を反応生成物の混合物に添加して、第4級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第4級誘導体が、双極性非プロトン性溶媒におけるよりも非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップとを含み、C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が式111の構造を有し、第4級誘導体が式111Aの構造を有する、保護C(3)ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
PGは、ヒドロキシ保護基であり;
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
(項目38)
式111のC(3)−O−保護第3級モルフィナンアルカロイドが、式11のC(3)−OHモルフィナンアルカロイドと保護剤PG−Lとを反応させることによって生成され、但し、PGは保護基であり、Lは対応する対イオンまたは脱離基である、項目37に記載の方法。
(項目39)
PGには、メチル、エチル、プロパルギル、ベンジル、アセチル、トリチル、シリル、メトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、t−ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および2,2,2−トリクロロエトキシメチルが含まれる、項目38に記載の方法。
(項目40)
PGがアセチルである、項目39に記載の方法。
(項目41)
保護反応が、水性媒体中で、またはトルエン、クロロホルム、クロロメタン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの組合せの中で、かつ重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、またはピリジンを含む塩基の存在下で実施される、項目37に記載の方法。
(項目42)
無水酢酸による保護が、水/トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で実施される、項目37に記載の方法。
(項目43)
加水分解によって、式111Aの前記C(3)−O−保護第4級モルフィナンアルカロイドから前記C(3)−O保護基を除去することにより、式111Bの生成物を得るステップをさらに含む、項目37に記載の方法
(項目44)
(i)式11に該当するC(3)−OH−モルフィナンアルカロイドと保護剤、PG−Lとを反応させることによって、式111に該当するC(3)−O−保護第3級モルフィナンアルカロイドを発生させるステップと;
(ii)発生した前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイドを単離するステップと;
(iii)単離した前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイドと、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記反応生成物の混合物は、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質のC(3)−O−保護第4級誘導体および任意の未反応のC(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系中に含有しており、前記無水溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒は、前記溶媒系の少なくとも25重量%を構成しており、前記C(3)−O−保護第4級誘導体は、式111Aに該当しているステップと;
(iv)前記C(3)−O−保護第4級誘導体を、前記反応生成物の混合物から単離するステップと;
(v)単離した前記C(3)−O−保護第4級誘導体から保護基を除去して、式11Aに該当するC(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を得るステップとを含み、式11、11A、111、および111Aが下記の構造を有する、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
Lは、ヒドロキシ保護基の対イオンであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
(項目45)
PGは、メチル、エチル、プロパルギル、ベンジル、アセチル、トリチル、シリル、メトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、t−ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および2,2,2−トリクロロエトキシメチルである、項目44に記載の方法。
(項目46)
PGがアセチルである、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記C(3)−ヒドロキシ保護反応が、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、もしくはその類似体などの塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、もしくはジメチルホルムアミドを含む溶媒中で;または、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、もしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、水性媒体もしくはジメチルホルムアミド中で実施される、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記C(3)−ヒドロキシ保護剤が無水酢酸であり、前記反応が、水/トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で実施される、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記C(3)−O保護基が、酸または塩基中での加水分解によって、式111Aの前記C(3)−O−保護第4級モルフィナンアルカロイドから除去されることにより、式11Aの生成物が得られる、項目44に記載の方法。
(項目50)
前記酸がHBrである、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記アルキル化剤が臭化メチルである、項目44に記載の方法。
(項目52)
(i)(A)第3級N−置換モルフィナンアルカロイドを、水および水に混和しない溶媒を含む2相の第1の溶媒系中で保護基前駆体で処理することにより、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイドのC(3)−保護ヒドロキシ誘導体および前記水に混和しない溶媒を有機層中に含み、かつ保護基前駆体、第3級N−置換モルフィナンアルカロイド、および水を水層中に含む、第1の反応生成物の混合物を形成するステップと;
(B)前記水層から前記有機層を分離するステップと;
(C)前記有機層を乾燥するステップと;
(D)ステップ(i)(C)で生成された、乾燥した有機層を、追加の保護基前駆体で処理することにより、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイドから前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させるステップと;
(E)水に混和しない溶媒を、ステップ(i)(D)で生成された、処理した有機層から除去することにより、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物を形成するステップと;
(F)無水溶媒系中に、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む、ステップ(i)(E)で生成された濃縮物を溶解するステップと
を含む、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドのC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を形成するステップと;
(ii)ステップ(i)(F)の前記無水溶媒系中の前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を、アルキル化剤で処理することにより、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体、未反応のアルキル化剤、および任意の未反応のC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む第2の反応生成物の混合物を形成するステップと;
(iii)前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体の脱保護を行って、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を含む第3の反応生成物の混合物を形成するステップと
を含む、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法であって、
前記C(3)−ヒドロキシ第3級N−置換モルフィナンアルカロイドは式(11)の構造を有し、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイドは式(111)の構造を有し、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンの第4級誘導体は式(111A)の構造を有し、前記C(3)−ヒドロキシ第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体は式(111B)の構造を有する方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
(項目53)
ステップ(i)(A)を1回繰り返して、ステップ(i)(B)が実施される前に、前記反応生成物の混合物中での第3級N−置換モルフィナンアルカロイドから前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させる、項目52に記載の方法。
(項目54)
ステップ(i)(A)で生成された、前記第1の反応生成物の混合物のpHが、ステップ(i)(B)で前記水層から前記有機層を分離する前に調節される、項目52または53に記載の方法。
(項目55)
前記第2の反応生成物の混合物をパージ剤で処理して、ステップ(iii)で脱保護を行う前に前記第2の反応生成物の混合物から未反応のアルキル化剤を除去するステップをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目56)
ステップ(i)(B)の前記有機層を緩衝液で洗浄して、ステップ(i)(C)の前記有機層の含水量を低下させる前に前記第1の反応生成物の混合物から未反応の保護基前駆体を除去するステップをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記第3の反応生成物の混合物が、前記第3の生成物の混合物の全アルカロイド含量に対して、C(3)−O−アルキル第4級または第3級N−置換モルフィナンアルカロイド不純物を約0.1%以下含む、項目52に記載の方法。
(項目58)
前記アルキル化剤がメチル化剤である、項目52から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記アルキル化剤が、臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジ(シクロプロピルメチル)、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはトリフルオロメタンスルホン酸メチルである、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記アルキル化剤が臭化メチルである、項目57に記載の方法。
(項目61)
前記水に混和しない溶媒がトルエンである、項目52から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記無水溶媒系が、1−メチル−2−ピロリジノンを含む、項目52から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシモルフィナン−6−オン)、オキシモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ヒドロモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ナロキソン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−(2−プロペニル)モルフィナン−6−オン)、ナルメフェン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)、ナルブフィン((5α)−17−(シクロブチルメチル)−4,5−エポキシモルフィナン−3,6,14−トリオール)、またはオリパビン((5α)−6,7,8,14−テトラヒドロ−4,5−エポキシ−6−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール)である、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
ステップ(ii)が、1.25気圧未満の圧力で実施される、項目52から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
YおよびZが、独立に、−OCH3、−OAc、−OTHP、−OSiR3、−OBn、−OBz、−OBs、−OTs、または−OMsであり、但し、各Rは独立にヒドロカルビルである、項目52から64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記無水溶媒系が、0.2%未満の水を含有し、反応容器内で水分を含まない雰囲気中に維持される、項目52から65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記無水溶媒系が、0.05重量%未満の水を含有する、項目52から66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
ステップ(ii)が、55〜85℃の温度範囲で実施される、項目52から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記保護基前駆体が無水酢酸を含む、項目52から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
PGがアセチルである、項目69に記載の方法。
(項目71)
ステップ(i)(A)の保護が、水/トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で無水酢酸により実施される、項目52に記載の方法。
(項目72)
前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質がナルトレキソンである、項目52から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記アルキル化剤がシクロプロピルメチルアルキル化剤である、項目52に記載の方法。
(項目74)
前記アルキル化剤が臭化シクロプロピルメチルである、項目57に記載の方法。
(項目75)
前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質がオキシモルホンである、項目74に記載の方法。
(項目76)
R−ナルトレキソンメトブロミド、S−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体、およびナルトレキソンを含む組成物であって、前記組成物中のR−ナルトレキソンメトブロミド、S−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、R−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも70%(w/w)、S−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも1%(w/w)、しかし前記ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体を0.2%(w/w)以下含有する組成物。
(項目77)
混合物中のS−ナルトレキソンメトブロミドとナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体との重量比が少なくとも10:1である混合物の形をとる、項目76に記載の組成物。
(項目78)
前記混合物が、スラリーまたは溶液の形をとる、項目77に記載の組成物。
(項目79)
前記混合物中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体との重量比が少なくとも10:1である混合物の形をとる、項目76に記載の組成物。
(項目80)
前記混合物が、スラリーまたは溶液の形をとる、項目79に記載の組成物。
(項目81)
前記組成物中のR−ナルトレキソンメトブロミド、S−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、前記ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体を0.1%(w/w)以下含有する、項目77に記載の組成物。
(項目82)
結晶化固体の形をとり、前記結晶化固体中のS−ナルトレキソンメトブロミドとナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体との重量比が少なくとも10:1である、項目76に記載の組成物。
(項目83)
結晶化固体の形をとり、前記結晶化固体中のナルトレキソンとナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体との重量比が少なくとも10:1である、項目76に記載の組成物。
(項目84)
前記組成物中のR−ナルトレキソンメトブロミド、S−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体、およびナルトレキソンを合わせた重量に対して、前記ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−メチル誘導体を0.1%(w/w)以下含有する、項目82に記載の組成物。
(項目85)
R−ナルトレキソンメトブロミド、S−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを含む組成物であって、前記組成物中のR−ナルトレキソンメトブロミド、S−ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−シクロプロピルメチル誘導体、およびオキシモルホンを合わせた重量に対して、S−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも70%(w/w)、R−ナルトレキソンメトブロミドを少なくとも1%(w/w)、しかし前記ナルトレキソンメトブロミドのC(3)−O−シクロプロピルメチル誘導体を0.2%(w/w)以下含有する組成物。
一実施形態では、第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質は式1の構造を有し、第4級誘導体は式1Aの構造を有する:
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合であり、(ii)6および7位の間と8および14位の間が炭素間単結合であり、7および8位の間が二重結合であり、または(iii)6および7位の間と8および14位の間が共役炭素間二重結合であり、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、または−CH(A1)−であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである)。
式2の範囲内に包含される、代表的な第3級モルフィナンアルカロイドには、ナルトレキソン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシモルフィナン−6−オン)、オキシモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、オキシコドン((5α)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ヒドロモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ナロキソン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−(2−プロペニル)モルフィナン−6−オン)、ナルメフェン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)、およびナルブフィン((5α)−17−(シクロブチルメチル)−4,5−エポキシモルフィナン−3,6,14−トリオール)が含まれる。式2および2Aの範囲内に包含される、好ましい第3級モルフィナンアルカロイドおよびその第4級誘導体は、式22および22Aに該当する
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、または−CH(A1)−であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである)。
式3の範囲内に包含される代表的な第3級モルフィナンアルカロイドには、モルフィン((5α,6α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチルモルフィナン−3,6−ジオール)、コデイン((5α,6α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オール)、コデイノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、14−ヒドロキシ−コデイノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、14−ヒドロキシモルフィノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、およびモルフィノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)が含まれる。
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり、
Zは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシである)。
本発明の方法では、第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が、無水溶媒系中でアルキル化剤と反応して、対応する第4級誘導体を形成する。
C(3)−ヒドロキシモルフィナンアルカロイド基質(式11)のN−アルキル化は、保護されていないC(3)−ヒドロキシ基の並行アルキル化により、望ましくないC(3)−アルコキシモルフィナン副生成物を生成する可能性がある。この方法は下記のスキーム1に具体化され、望ましくない副生成物は、C(3)−メトキシモルフィナン(式11B)と、フェノールC(3)−OHのO−アルキル化から得られたN−アルキル化C(3)−メトキシモルフィナン(式11C)とであり、但し、R1、R2、A、X、およびYは、式1および1Aに関して定義された通りである。
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R2は、アルキルであり、
X1は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位のぞれぞれの炭素原子間の破線は、(i)炭素間単結合;(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合、7および8位の間の二重結合;または(iii)6および7位と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間に二重結合がある場合には、存在しないことを条件とする)。
本明細書で使用される「Ac」はアセチルを意味し、「Bn」はベンジルを意味し、「Bs」はブロシルを意味し、「Bz」はベンゾイルを意味し、「Ms」はメシルを意味し、「THP」はテトラヒドロピラニルを意味し、「Ts」はトシルを意味する。
R2は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
脱水ナルトレキソン塩基を、フェノール系C(3)−ヒドロキシド保護を必要としない実験で使用した。この塩基は、カールフィッシャー分析によって含水率が約2%になるまで真空乾燥した、塩酸ナルトレキソンから調製した。水和ナルトレキソン塩基(二水和物)を、フェノール系水酸化物の保護を必要とする実験で使用した。
ナルトレキソンメトブロミドの合成
比較N−メチル化は、WO2004/043964の実施例1に開示された一般的手順を大規模化した形態に従って、12.5Kgの無水ナルトレキソンをNMPに懸濁したバルク懸濁液(1.5体積当量(vol.equiv.))に1.5当量のMeBr/NMPを添加することによって行った。粗製ナルトレキソンメトブロミド生成物の収量は、9.43Kgであった。生成物の収率は、比較実施例Aで60.9モル%であり、副生成物12.6モル%が生成された。
ナルトレキソンメトブロミドの合成:MeBrの低速添加
1−メチル−2−ピロリジノン(N−メチルピロリジノン、NMP、150mL)を、3つ口1000mlフラスコに添加し、窒素流中で58℃に加熱した。ナルトレキソン塩基(100.00g、固体、2%の水を含有;287mmol)を添加した。漏斗をNMP 25mLで洗浄した。混合物は、加熱1時間後に懸濁液のままであった。
ナルトレキソンメトブロミドの合成:MeBrの低速添加
1−メチル−2−ピロリジノン(NMP、50mL)を、54℃に温めかつ窒素中でブランケット処理した3つ口250mLフラスコに添加した。2%の水を含有するナルトレキソン塩基40gを添加し、漏斗をNMP 10mLで洗浄した。混合物は、加熱の0.5時間後に懸濁液のままであった。
ナルトレキソンメトブロミドの合成:MeBrの低速添加;およびアセトンの代わりにクロロホルムを使用
1−メチル−2−ピロリジノン(NMP、25mL)を、3つ口250mLフラスコに添加し、窒素中で57℃に加熱した。ナルトレキソン塩基20g(2%の水を含有)を、漏斗を介して添加し、漏斗を、NMP 5mLで洗浄した。混合物は、30分間加熱した後に懸濁液のままであった。
HBrの存在下でのナルトレキソンメトブロミドの合成:MeBrの低速添加およびアセトンの代わりのクロロホルムの使用
1−メチル−2−ピロリジノン(NMP、33.3mL)およびナルトレキソン塩基15g(2%の水を含有する)を、窒素中で3つ口250mLフラスコに添加した。1.00N HBr/NMPの溶液11.7mLおよびt−BuOH 14mLを添加した。溶液を約54℃に加熱し、余分な25.00gのナルトレキソン塩基(2%の水を含有)を漏斗を介して添加し、漏斗をNMP 10mLで洗浄した。最終混合物は、30分間加熱した後に、懸濁液のままであった。
上述の例のそれぞれでは、最終反応混合物の成分をHPLCにより分析し、その結果を表にした;表1および3と、スキーム3を参照されたい。特定された成分は、下記の通り分類される:
(1)Nal−MeBr=ナルトレキソンメトブロミド、所望の生成物;
(2)Nal=ナルトレキソン=再生可能な出発材料;および
(3)その他の副生成物=Nal−MeBr−異性体、MeO−Nal、MeO−Nal−MeBr;再生可能ではない。
(i)MeBr/NMPの添加が遅いこと;
(ii)約55〜58℃でナルトレキソンのNMP溶液(2%の水を含有)へのMeBr/NMPの温度(添加中は0℃から−10℃に維持される)が低下すること;および
(iii)反応時間が10から12時間に延びること
が、比較例Aの場合とは異なっている。
C(3)−アセトキシナルトレキソンの合成
脱イオン水(600mL)およびナルトレキソン塩基(90g、0.26モル(mol))を、機械式撹拌子、添加漏斗、および熱電対を備えた2Lの3つ口丸底フラスコ内で混合した。トルエン(300mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気中で5分間撹拌し、次いでNaOH(0.26モル)を、10%w/w水溶液として、添加漏斗を介して10分間にわたり添加した。21.5℃から22.6℃への温度上昇が観察された。次いで得られた溶液を15分間撹拌し(全ての固体が溶解した)、無水酢酸(29.61g、0.29モル)を15分間にわたり添加し、温度を27.1℃に上昇させた。次いで得られた混合物を15分間撹拌し、pHを、NaOHの10重量%溶液(24.2g、0.06モル)で6.55から10.15に調節した。混合物を10分間撹拌し、層を分離し、水層をトルエン(100mL)で1回抽出した。次いで合わせた有機層を、Whatmanガラスマイクロファイバーフィルタ(GF/A、90mm)に通して濾過し、得られた濾液を、そのままの状態で静置して、水のさらなる分離に用いた。残留する水を回収し、C(3)−アセトキシナルトレキソン/トルエン溶液を得た(459.8g)。溶液を減圧下で濃縮することにより、コハク/黄色の油が得られ、次いでこれをNMPに溶解することにより、生成物の30.0重量%が調製された。
ナルトレキソンメトブロミドの合成
研磨ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌子、還流凝縮器、圧力マニホールド、サーモウェル、および1/8”ID MeBr添加ラインを備えた、1Lの5つ口ジャケット付き圧力反応器に、C(3)−アセトキシナルトレキソンのNMP溶液(30%wt/wt溶液732.2g、0.57モル)を添加した。次いで臭化メチル(107.9g、1.14モル)を、1時間にわたり強く撹拌しながら表面下添加を介して添加した。反応器に添加したMeBrの量は、MeBrレクチャーボトルの初期および最終重量の差によって、確認された。添加中、反応集団の温度は20.8℃から32.9℃(黄色溶液)に上昇し、最大圧力3〜4psiが観察された。適切な量のMeBrを添加した後、反応器のヘッドスペースを空にし、MeBrで2回再加圧し(約2psiに)、その後、60℃に加熱した。60℃で、圧力2〜4psiが観察された。反応混合物を一晩(15時間)撹拌し、圧力は観察されなかった(黄色溶液が得られた)。水性HBr(1.0当量、0.57モル、48重量%が96.58g)をゆっくりと、60℃で30分間にわたり添加した。HBr添加中に発生した気状臭化メチルを捕捉するために、NMPに反応器を曝した。添加中、反応温度は63.7℃に上昇した。次いで反応温度は1.5時間にわたって80℃に上昇し、臭化メチルの発生が停止した。混合物を80℃で2時間撹拌し、沈殿を観察した。80℃で5時間後、スラリーを、HPLCによって分析し、少量のC(3)−アセトキシナルトレキソンメトブロミドが観察された(<0.5面積%)。次いで混合物を、ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌子、還流凝縮器、および熱電対を備えた2Lの3つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気中で移した。混合物を56.2℃に冷却し、メタノール(512.5g、1.0重量当量、投入したNMPの量に対して)を素早く添加した。温度は41.2℃に素早く低下し、次いでナルトレキソンメトブロミドの結晶化により42.5℃に上昇した。次いでスラリーを、30分にわたって29.7℃に冷却し、次いで氷浴中で5〜10℃に冷却した。スラリーを、5〜10℃で1時間撹拌し、濾過し、生成物を冷メタノール(319mL、1.45mL/g C(3)−アセトキシナルトレキソン、212.5gのナルトレキソンメトブロミドと仮定すれば(全収率85%))で洗浄することにより、白色固体236.1gが得られた。粗製生成物をHPLCによって分析した。この実施例を、さらに2回繰り返し、その結果を表4にまとめる。固体生成物用のHPLCアッセイデータは、2つの個別の注入の平均である。
ナルトレキソンメトブロミドの再結晶化
水の(15.82mL、1.58mL水/gナルトレキソンメトブロミド)およびメタノール(33.47mL、3.35mLメタノール/gナルトレキソンメトブロミド)の混合物を混合し、ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌子、還流凝縮器、および熱電対を備えた100mLの3つ口丸底フラスコ内で、窒素雰囲気中で60℃に加熱し、固体ナルトレキソンメトブロミド(10.00g、22.92mmol)を添加した。15分後、固体が溶解し、水性HBr(48%溶液が0.93g、5.5mmol、24モル%))を添加することにより、1.63mL水/gナルトレキソンメトブロミドおよび3.52mLメタノール/gナルトレキソンメトブロミドからなる水性メタノール混合物が得られた。加熱マントルを除去し、混合物を、ゆっくりと室温に冷却した。結晶化は、48℃で観察された。混合物を、1時間にわたり25℃に冷却し、次いで氷浴内で5〜10℃に冷却し、2時間撹拌し、濾過し、固体を冷メタノール(15mL、1.5mL/gナルトレキソンメトブロミド)で洗浄した。次いで固体をブフナー漏斗上で15分間乾燥することにより、ナルトレキソンメトブロミド10.84gが、メタノールで汚染された白色固体として得られた。生成物をHPLCにより分析した。固体生成物に関するHPLCアッセイデータは、2つの個別の注入の平均である。いくつかの実験の結果を、表5にまとめる。
メチルナルトレキソンブロミドの調製
メチルナルトレキソンブロミド(R−MNTX)。ナルトレキソン塩基(110Kg@100.0%、323モル)およびUSP精製水(330Kg、3.00Kg/Kgナルトレキソン塩基、87gal、0.79gal/Kgナルトレキソン塩基)の混合物に、50%NaOH(25.7Kg、0.234Kg/Kgナルトレキソン塩基)を添加した。トルエン(288Kg、2.62Kg/Kgナルトレキソン塩基)を水層に添加した。混合物を撹拌し、無水酢酸(37.8Kg、0.344kg/kgナルトレキソン塩基)を添加した。次いで得られた混合物を撹拌し、pHを、50%NaOH(7.59Kg、0.069Kg/Kgナルトレキソン塩基)で9.5〜10.5に調節した。無水酢酸(36.7Kg、0.030Kg/Kgナルトレキソン塩基)を添加し、混合物を撹拌し、pHを、50%NaOH(5.06Kg、0.046Kg/Kgナルトレキソン塩基)で9.5〜10.5に調節した。混合物を静置し、層を分離した。水層をトルエン(45.5Kg、0.414Kg/Kgナルトレキソン塩基)で抽出し、層を分離した。有機層を合わせ、水層を廃棄した。pH9.0、0.375Mリン酸緩衝溶液(165Kg、1.5Kg/Kgナルトレキソン塩基)は、85%H3PO4(0.0527Kg/Kgナルトレキソン塩基)5.80Kg、50%NaOH(0.0854Kg/Kgナルトレキソン塩基)9.39Kg、およびDI水(1.36Kg/Kgナルトレキソン塩基)150Kgを混合することによって調製した。次いで合わせたトルエン層を、pH9.0のリン酸緩衝液(165Kg、1.5Kg/Kgナルトレキソン塩基)で洗浄した。層を分離し、トルエン層を濃縮した。真空を窒素で中断し、無水酢酸(330g、0.003Kg/Kg)を添加した。混合物を50〜55℃で撹拌した。再び真空にし、残りのトルエンを蒸留によって除去した。真空を窒素で中断し、1−メチル−2−ピロリジノン(268Kg、2.44Kg/Kgナルトレキソン塩基)を添加した。混合物を60分間撹拌し、室温に冷却することにより、3−アセチルナルトレキソンのNMP溶液が得られた。次いで臭化メチル(61.2Kg、0.556Kg/Kgナルトレキソン塩基)を、強く撹拌しながら添加した。反応混合物を60〜65℃で撹拌して、溶液を得た。反応終了を、HPLC分析を介して確認した。33%HBr/HOAc(w/w)溶液(19.8Kg、0.180Kg/Kgナルトレキソン塩基)を添加した。混合物を約60℃で撹拌した。水性48%HBr(54.3Kg、0.494Kg/Kgナルトレキソン塩基)を60℃で添加した。次いで混合物を約80℃で撹拌し、約55℃に冷却した。メタノール(288Kg、2.62Kg/Kgナルトレキソン塩基)を約55℃で添加し、スラリーを10℃に冷却し、5〜10℃で撹拌し、生成物をメタノール(220Kg、2.0Kg/Kgナルトレキソン塩基)で洗浄することにより、白色の結晶性固体が得られた。粗製メチルナルトレキソンブロミド生成物の純度は、HPLCアッセイ法により確認され、再結晶のための後続の原材料投入は、100%を基に生成物の重量を用いることによって計算した。
Claims (15)
- (i)C(3)−OH−モルフィナンアルカロイドを保護剤であるPG−Lと反応させることによってC(3)−O−保護第3級N置換モルフィナンアルカロイドを生成するステップと、(ii)C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質と、アルキル化剤とを、2気圧未満の圧力で、無水溶媒系中で合わせて、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質の第4級誘導体および任意の未反応の第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を含有する反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記溶媒系が、無水非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒が、前記溶媒系の少なくとも90重量%を構成し、前記非プロトン性双極性溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドまたはこれらの組合せであるステップと、(iii)非可溶化溶媒を前記反応生成物の混合物に添加して、前記第4級誘導体を沈殿させるステップであって、前記第4級誘導体が、前記非プロトン性双極性溶媒におけるよりも前記非可溶化溶媒中で低い溶解度を有するステップとを含み、前記C(3)−OHモルフィナンアルカロイドが式11の構造を有し、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が式111の構造を有し、前記第4級誘導体が式111Aの構造を有する、保護C(3)ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
PGは、ヒドロキシ保護基であり;
Lは、前記ヒドロキシ保護基の対イオンまたは脱離基であり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X−は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。 - PGは、メチル、エチル、プロパルギル、ベンジル、アセチル、トリチル、シリル、メトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、t−ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および2,2,2−トリクロロエトキシメチルからなる群より選択され、そして前記保護反応が、水性媒体中で、またはトルエン、クロロホルム、クロロメタン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの組合せの中で、かつ重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、またはピリジンを含む塩基の存在下で実施される、請求項1に記載の方法。
- 加水分解によって、式111Aの前記C(3)−O−保護第4級モルフィナンアルカロイドから前記C(3)−O保護基を除去することにより、式111Bの生成物を得るステップをさらに含む、請求項1に記載の方法
- (i)式11に該当するC(3)−OH−モルフィナンアルカロイドと保護剤であるPG−Lとを反応させることによって、式111に該当するC(3)−O−保護第3級モルフィナンアルカロイドを発生させるステップと;
(ii)発生した前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイドを単離するステップと;
(iii)単離した前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイドと、アルキル化剤とを、無水溶媒系中で合わせて、反応生成物の混合物を形成するステップであって、前記反応生成物の混合物は、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質のC(3)−O−保護第4級誘導体および任意の未反応のC(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を無水溶媒系中に含有しており、前記無水溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒は、前記溶媒系の少なくとも90重量%を構成し、前記非プロトン性双極性溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドまたはこれらの組合せであり、前記C(3)−O−保護第4級誘導体は、式111Aに該当しているステップと;
(iv)前記反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、前記C(3)−O−保護第4級誘導体を、沈殿させ、前記反応生成物の混合物から単離するステップと;
(v)単離した前記C(3)−O−保護第4級誘導体から保護基を除去して、式11Aに該当するC(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を得るステップとを含み、式11、11A、111、および111Aが下記の構造を有する、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
Lは、前記ヒドロキシ保護基の対イオンであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X−は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。 - PGは、メチル、エチル、プロパルギル、ベンジル、アセチル、トリチル、シリル、メトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、t−ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および2,2,2−トリクロロエトキシメチルからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- (i)(A)第3級N−置換モルフィナンアルカロイドを、水および水に混和しない溶媒を含む2相の第1の溶媒系中で保護基前駆体で処理することにより、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイドのC(3)−保護ヒドロキシ誘導体および前記水に混和しない溶媒を有機層中に含み、かつ保護基前駆体、第3級N−置換モルフィナンアルカロイド、および水を水層中に含む、第1の反応生成物の混合物を形成するステップと;
(B)前記水層から前記有機層を分離するステップと;
(C)前記有機層を乾燥するステップと;
(D)ステップ(i)(C)で生成された、乾燥した有機層を、追加の保護基前駆体で処理することにより、前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイドから前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体への変換を増大させるステップと;
(E)水に混和しない溶媒を、ステップ(i)(D)で生成された、処理した有機層から除去することにより、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む濃縮物を形成するステップと;
(F)無水溶媒系中に、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む、ステップ(i)(E)で生成された濃縮物を溶解するステップであって、前記無水溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒を含み、前記非プロトン性双極性溶媒は、前記溶媒系の少なくとも90重量%を構成し、前記非プロトン性双極性溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドまたはこれらの組合せであるステップと
を含む、第3級N−置換モルフィナンアルカロイドのC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を形成するステップと;
(ii)ステップ(i)(F)の前記無水溶媒系中の前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体を、アルキル化剤で処理することにより、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体、未反応のアルキル化剤、および任意の未反応のC(3)−保護ヒドロキシ誘導体を含む第2の反応生成物の混合物を形成するステップと;
(iii)前記第2の反応生成物の混合物に非可溶化溶媒を添加して、前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体を沈殿させるステップと;
(iv)前記C(3)−保護ヒドロキシ誘導体の第4級誘導体の脱保護を行って、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を含む第3の反応生成物の混合物を形成するステップと
を含む、C(3)−ヒドロキシ置換基を有する第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体を調製するための方法であって、
前記C(3)−ヒドロキシ第3級N−置換モルフィナンアルカロイドは式(11)の構造を有し、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンアルカロイドは式(111)の構造を有し、前記C(3)−O−保護第3級N−置換モルフィナンの第4級誘導体は式(111A)の構造を有し、前記C(3)−ヒドロキシ第3級N−置換モルフィナンアルカロイドの第4級誘導体は式(111B)の構造を有する方法
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CH(A1)−、または−C(A1)=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X−は、ハロゲン化物、スルフェート、スルホネート、フルオロボレート、フルオロスルホネート、メチルスルフェート、エチルスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、ヘキサクロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフェート、またはテトラフルオロボレートであり;
Yは、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
6および7位、7および8位、8および14位の炭素原子の間の破線は、それぞれ、(i)炭素間単結合、(ii)6および7位の間と8および14位の間の炭素間単結合と、7および8位の間の二重結合、または(iii)6および7位の間と8および14位の間の共役炭素間二重結合を表し、但し、Yは、8および14位の炭素間が二重結合である場合、存在しないことを条件とする)。 - ステップ(iv)で脱保護を行う前に、前記第2の反応生成物の混合物をパージ剤で処理して、前記第2の反応生成物の混合物から未反応のアルキル化剤を除去するステップをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- ステップ(i)(C)の前記有機層の含水量を低下させる前に、ステップ(i)(B)の前記有機層を緩衝液で洗浄して、前記第1の反応生成物の混合物から未反応の保護基前駆体を除去するステップをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記第3の反応生成物の混合物が、前記第3の生成物の混合物の全アルカロイド含量に対して、C(3)−O−アルキル第4級または第3級N−置換モルフィナンアルカロイド不純物を0.1%以下含む、請求項6に記載の方法。
- 前記アルキル化剤が、臭化メチル、臭化シクロプロピルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジ(シクロプロピルメチル)、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはトリフルオロメタンスルホン酸メチルである、請求項9に記載の方法。
- 前記アルキル化剤が臭化メチルであり、前記水に混和しない溶媒がトルエンであり、前記無水溶媒系が、1−メチル−2−ピロリジノンを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシモルフィナン−6−オン)、オキシモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ヒドロモルホン((5α)−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ナロキソン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−(2−プロペニル)モルフィナン−6−オン)、ナルメフェン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)、ナルブフィン((5α)−17−(シクロブチルメチル)−4,5−エポキシモルフィナン−3,6,14−トリオール)、またはオリパビン((5α)−6,7,8,14−テトラヒドロ−4,5−エポキシ−6−メトキシ−17−メチルモルフィナン−3−オール)であり、ステップ(ii)が、1.25気圧未満の圧力で実施され、Yが、独立に、−OCH3、−O−アセチル、−O−テトラヒドロピラニル、−OSiR3、−O−ベンジル、−O−ベンゾイル、−O−ブロシル、−O−トシル、または−O−メシルであり、但し、各Rは独立にヒドロカルビルであり、前記無水溶媒系が、0.05重量%未満の水を含有し、そして、ステップ(ii)が、55〜85℃の温度範囲で実施される、請求項6に記載の方法。
- PGがアセチルである、請求項12に記載の方法。
- ステップ(i)(A)の保護が、水/トルエン混合物および水酸化ナトリウム中で無水酢酸により実施される、請求項6に記載の方法。
- 前記第3級N−置換モルフィナンアルカロイド基質がナルトレキソンまたはオキシモルホンである、請求項6に記載の方法。
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