JP5784507B2 - (+)−モルフィナニウム第四級塩およびその生成方法 - Google Patents
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- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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Description
本願は、2009年2月23日に出願された米国仮出願番号61/154,450から優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本発明は、一般に(+)−モルフィナンアルカロイドの第四級N置換塩に関する。特に、本発明は、(+)−モルフィナニウム第四級塩、および(+)−モルフィナニウム第四級塩を対応する第三級N置換化合物から生成するための方法を提供する。
モルヒネおよびコデインなどのアヘン剤の(−)−モルフィナニウム第四級塩は、一世紀以上の間公知である。これらの第四級塩は、そのイオン電荷のために、血液脳関門を越えて中枢神経系に入らずに、末梢のアヘン剤受容体に対して良好ないし優れた親和力を保持している。その結果、疼痛緩和に関与するアヘン剤の中枢神経系活性は、アヘン剤アンタゴニストの第四級塩誘導体、例えばR−(−)−メチルナルトレキソン塩によって遮断されない。したがって、R−(−)−メチルナルトレキソン塩を用いて、全身性アヘン剤鎮痛の副作用(例えば、便秘)を軽減する。最近の調査では、(−)−モルフィナニウムアルカロイドの塩が、血管上皮成長因子(VEGF)の強力な阻害剤であることが示されている。VEGF阻害剤は、種々の腫瘍の処置および黄斑変性の処置において重要な添加剤である。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]を有する化合物を包含する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
を有する化合物を提供する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって、式(I)を有する化合物をR2Xと接触させて、式(II)を有する化合物を形成することを含む。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって、式(III)を有する化合物をR2Xと接触させて、式(IV)を有する化合物を形成することを含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(II):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、{−}CH(A 1 ){−}、および{−}C(A 1 ){=}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 、R 2 およびR 7 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 5 およびR 6 は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR 7 から独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたものから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す。]
を有する化合物。
(項目2)
式(IIa):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、および{−}CH(A 1 ){−}から選択され、ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(IIb):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、および{−}CH(A 1 ){−}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(IIc):
[式中、
A 1 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式(IV):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、{−}CH(A 1 ){−}、および{−}C(A 1 ){=}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 、R 2 およびR 7 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 5 およびR 6 は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR 7 から独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す]
を有する化合物。
(項目6)
式(IVa):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、および{−}CH(A 1 ){−}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、項目5に記載の化合物。
(項目7)
式(IVb):
[式中、
Aは、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、および{−}CH(A 1 ){−}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、項目5に記載の化合物。
(項目8)
式(IVc):
[式中、
A 1 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシか
ら選択される]
を有する、項目5に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、およびアリールから選択され、R 2 が、アルキル、アリル、アルケニル、およびアルカリールから選択され、Xが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンから選択される、項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
(+)−ジヒドロモルヒネ、(+)−ジヒドロコデイン、(+)−ヒドロコドン、(+)−ヒドロモルホン、(+)−オキシコドン、(+)−オキシコデイノン、(+)−オキシモルホン、(+)−オキシモルフィノン、(+)−ナロキソン、(+)−ナルトレキソン、(+)−ナルブフィン、(+)−ナルフラフィン、(+)−ナルメフェン、(+)−ブプレノルフィン、(+)−エトルフィン、(+)−モルヒネ、(+)−コデイン、(+)−モルヒネ−6−グルクロニド、(+)−テバイン、(+)−オリパビン、(+)−デキストロルファン、(+)−デキストロメトルファン、および(+)−ジヒドロシノメニンから選択される化合物の第四級塩である、項目1から9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
(+)−モルフィナニウム第四級塩の調製のための方法であって、17位にNR 1 を含む(+)−モルフィナンをR 2 Xと接触させて、17位にN + (R 1 )(R 2 )X − を含む(+)−モルフィナニウム第四級塩を形成することを含み、ここで、R 1 およびR 2 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、Xは、脱離基である、方法。
(項目12)
17位にNR 1 を含む前記(+)−モルフィナンが、式(I)の化合物であり、前記(+)−モルフィナニウム第四級塩が、式(II)の化合物であり、前記方法が、以下の反応:
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、{−}CH(A 1 ){−}、および{−}C(A 1 ){=}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 、R 2 およびR 7 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 5 およびR 6 は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR 7 から独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって進行する、項目11に記載の方法。
(項目13)
17位にNR 1 を含む前記(+)−モルフィナンが、式(III)の化合物であり、前記(+)−モルフィナニウム第四級塩が、式(IV)の化合物であり、前記方法が、以下の反応:
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH 2 ){−}、{−}CH 2 {−}、{−}CH(A 1 ){−}、および{−}C(A 1 ){=}から選択され、
A 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R 1 、R 2 およびR 7 は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 3 およびR 4 は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R 5 およびR 6 は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR 7 から独立して選択され、
R 8 は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、お
よび置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって進行する、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記(+)−モルフィナニウム第四級塩が、(+)−モルヒネ、(+)−ジヒドロモルヒネ、(+)−コデイン、(+)−ジヒドロコデイン、(+)−ヒドロコドン、(+)−ヒドロモルホン、(+)−オキシコドン、(+)−オキシコデイノン、(+)−オキシモルホン、(+)−オキシモルフィノン、(+)−テバイン、(+)−オリパビン、(+)−ナロキソン、(+)−ナルトレキソン、(+)−ナルブフィン、(+)−ナルフラフィン、(+)−ナルメフェン、(+)−ブプレノルフィン、(+)−エトルフィン、(+)−モルヒネ−6−グルクロニド、(+)−シノメニン、(+)−ジヒドロシノメニン、(+)−デキストロルファン、および(+)−デキストロメトルファンから選択される(+)−モルフィナンの塩である、項目11から13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
Xが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンから選択され、R 2 が、アルキル、アリル、アルケニル、およびアルカリールから選択され、R 1 が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、およびアリールから選択され、(+)−モルフィナン対R 2 Xのモル対モル比は、約1:1〜約1:2であり、前記反応は、約25℃〜約90℃の範囲の温度で行われる、項目11から14のいずれかに記載の方法。
(a)式(II)を有する化合物
本発明の一態様は、(+)−モルフィナン化合物の第四級塩誘導体を包含する。本発明の一実施形態において、該化合物は、式(II):
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
を有する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]
を有する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1、R1、R2、R8、X、Y、およびZは、式(IIa)を有する化合物について先に定義した通りである]
を有する。
本発明の別の実施形態において、該化合物は、式(IV):
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
を有する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]
を有する。
Aは、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1、R1、R2、R8、X、Y、Z、およびZ’は、式(IVa)を有する化合物について先に定義した通りである]
を有する。
本発明の別の態様は、(+)−モルフィナン化合物の第四級塩誘導体の合成のための方法を提供する。該方法は、第三級N置換(+)−モルフィナン化合物をR2X(ここで、R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Xは、脱離基である)と接触させて、第四級N置換(+)−モルフィナニウム塩を形成することを含む。
一実施形態において、式(II)を有する(+)−モルフィナニウム第四級塩化合物は、式(I)を有する(+)−モルフィナン化合物から合成される。説明の目的で、反応スキーム1は、本発明の一態様による式(II)を有する化合物の生成を示す:
反応スキーム1
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]。
反応スキーム2
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]。
反応スキーム3
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1、R1、R2、R8、X、Y、およびZは、反応スキーム2について先に定義した通りである]。
反応スキーム4
本発明の別の実施形態において、式(IV)を有する(+)−モルフィナニウム第四級塩の化合物は、式(III)を有する(+)−モルフィナン化合物から合成される。説明の目的で、反応スキーム5は、本発明のこの態様による式(IV)を有する化合物の生成を示す:
反応スキーム5
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]。
反応スキーム6
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]。
反応スキーム7
反応スキーム8
本発明の方法は、式(I)または(III)を有する化合物とR2Xとを合わせることによる反応混合物の形成によって開始する。好適なR2基およびX基は、上記に定義されている。したがって、例えば、R2Xは、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、プロパルギル、もしくはベンジルの、ハロゲン化物、または上記に定義されているような別のX基であってよい。R2Xの非限定的な例として、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化アリル、臭化シクロプロピルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ(シクロプロピルメチル)、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、フルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸n−プロピルまたはトリフルオロメタンスルホン酸n−オクチル、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ヨウ化メチル、およびトリフルオロメタンスルホン酸アリルが挙げられる。好ましい実施形態において、R2Xは、臭化メチルである。
四級化反応は、広い範囲の温度および圧力にわたって実施され得る。典型的には、該反応は、約室温(すなわち、約25℃)〜約90℃の範囲にある温度で実施されるであろう。好ましい実施形態において、反応の温度は、約55℃〜約85℃の範囲であってよい。いくつかの実施形態において、反応の温度は、約55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、または約85℃であってよい。一般に、該反応は、約4気圧以下の圧力で行われるであろう。好ましい実施形態において、反応の圧力は、約1〜約2気圧の範囲であってよい。他の実施形態において、該反応は、大気圧で起こり得る。
本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離され得る。具体的な立体化学または異性型が具体的に示されていない限り、構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型および全ての幾何異性型が意図される。本発明の化合物を調製するのに用いられる全ての方法および該方法において作製される中間体は、本発明の部分であると見なされる。
R−3−アセトキシ−(+)−ナルトレキソンメトブロミドの合成
以下の反応スキームは、3−アセトキシ−(+)−ナルトレキソンメトブロミドの合成を示す:
R−(+)−ナルトレキソンメトブロミドの合成
以下の反応スキームは、(+)−ナルトレキソンメトブロミドの合成を示す。
R−(+)−ナロキソンメトブロミドの合成
無水1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)を、乾燥窒素の掃引下、凝縮器および撹拌棒が取り付けられた25mLのフラスコに添加してよい。無水(+)ナロキソン塩基(4.11g)を撹拌しながら添加してよい。臭化メチルガスを、氷浴を用いてレクチャーボトルにおいて凝縮してよく、0.5mLを別の冷えたメスシリンダ中に液体として量り分けてよい。臭化メチルをナルトレキソン塩基の懸濁液に乾燥窒素の低速掃引下で注入してよい。反応温度および反応時間は、60℃で10時間に設定されてよい。10時間の終わりに、加熱を中断してよく、混合物を一晩中(またはさらに長く)撹拌しながら室温まで冷却させてよい。アセトン(10mL)を懸濁液に添加して、生成物の沈澱を促進させてよい。スラリーを撹拌しながら氷浴温度まで冷却してよい。生成物を真空濾過によって回収し、追加のアセトンで洗浄してよい。生成物を、60℃に設定した真空オーブンにおいて2時間乾燥させてよい。例えば、2.89gの粗製生成物を回収することができる。メタノール/水(20 30mL、8:2)からの結晶化により、2.43gの白色結晶塩が与えられ得る。
R−(+)−ナルフラフィンメトヨージドの合成
(+)−ナルフラフィン(2.0g、4.3mmol)、酢酸エチル(60mL)、メタノール(6mL)、およびヨウ化メチル(1.3mL)を、密閉された反応器に一緒に仕込んでよい。反応器の内容物を100℃で約4日間撹拌してよい。メタノール(60mL)を反応溶液に添加して、生成物の沈澱を促進させてよい。沈澱した固体を溶解させて濃縮してよい。蒸留水(400mL)を得られた残渣に添加してよい。この水溶液をクロロホルムで洗浄してよい(7×100mL)。水相を濃縮してよい。得られた残渣を酢酸エチル−メタノールから再結晶させてよい。得られた結晶を蒸留水(500mL)に溶解させてよい。この水溶液をクロロホルムで洗浄してよい(3×100mL)。水相を濃縮してよい。得られた残渣をメタノールから3回再結晶させてよい。例として、102mgの生成物、R−(+)−ナルフラフィンメトヨージドを得ることができる。
R−(+)−オキシコドンシクロプロピルメトブロミドの合成
以下の反応スキームは、(+)−オキシコドンシクロプロピルメトブロミドの合成を示す。
Claims (15)
- 式(II):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す。]
を有する化合物。 - 式(IIa):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(IIb):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(IV):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す]
を有する化合物。 - 式(IVa):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、請求項5に記載の化合物。 - 式(IVb):
[式中、
Aは、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、アニオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
を有する、請求項5に記載の化合物。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、およびアリールから選択され、R2が、アルキル、アリル、アルケニル、およびアルカリールから選択され、Xが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンから選択される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- (+)−ジヒドロモルヒネ、(+)−ジヒドロコデイン、(+)−ヒドロコドン、(+)−ヒドロモルホン、(+)−オキシコドン、(+)−オキシコデイノン、(+)−オキシモルホン、(+)−オキシモルフィノン、(+)−ナロキソン、(+)−ナルトレキソン、(+)−ナルブフィン、(+)−ナルフラフィン、(+)−ナルメフェン、(+)−ブプレノルフィン、(+)−エトルフィン、(+)−モルヒネ、(+)−コデイン、(+)−モルヒネ−6−グルクロニド、(+)−テバイン、(+)−オリパビン、(+)−デキストロルファン、(+)−デキストロメトルファン、および(+)−ジヒドロシノメニンから選択される化合物の第四級塩である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- (+)−モルフィナニウム第四級塩の調製のための方法であって、17位にNR1を含む(+)−モルフィナンをR2Xと接触させて、17位にN+(R1)(R2)X−を含む(+)−モルフィナニウム第四級塩を形成することを含み、ここで、R1およびR2は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、Xは、脱離基である、方法。
- 17位にNR1を含む前記(+)−モルフィナンが、式(I)の化合物であり、前記(+)−モルフィナニウム第四級塩が、式(II)の化合物であり、前記方法が、以下の反応:
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素と14位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって進行する、請求項11に記載の方法。 - 17位にNR1を含む前記(+)−モルフィナンが、式(III)の化合物であり、前記(+)−モルフィナニウム第四級塩が、式(IV)の化合物であり、前記方法が、以下の反応:
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1、R2およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Xは、脱離基であり、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって進行する、請求項11に記載の方法。 - 前記(+)−モルフィナニウム第四級塩が、(+)−モルヒネ、(+)−ジヒドロモルヒネ、(+)−コデイン、(+)−ジヒドロコデイン、(+)−ヒドロコドン、(+)−ヒドロモルホン、(+)−オキシコドン、(+)−オキシコデイノン、(+)−オキシモルホン、(+)−オキシモルフィノン、(+)−テバイン、(+)−オリパビン、(+)−ナロキソン、(+)−ナルトレキソン、(+)−ナルブフィン、(+)−ナルフラフィン、(+)−ナルメフェン、(+)−ブプレノルフィン、(+)−エトルフィン、(+)−モルヒネ−6−グルクロニド、(+)−シノメニン、(+)−ジヒドロシノメニン、(+)−デキストロルファン、および(+)−デキストロメトルファンから選択される(+)−モルフィナンの塩である、請求項11から13のいずれかに記載の方法。
- Xが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンから選択され、R2が、アルキル、アリル、アルケニル、およびアルカリールから選択され、R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、およびアリールから選択され、(+)−モルフィナン対R2Xのモル対モル比は、約1:1〜約1:2であり、前記反応は、約25℃〜約90℃の範囲の温度で行われる、請求項11から14のいずれかに記載の方法。
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