CN105777766B - Delta‑7溴甲纳曲酮的制备方法 - Google Patents
Delta‑7溴甲纳曲酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种Delta‑7溴甲纳曲酮的制备方法，以及乙酰化溴甲纳曲酮、乙酰化Delta‑7溴甲纳曲酮、乙酰化Delta‑7甲基纳曲酮甲酸盐、Delta‑7甲基纳曲酮甲酸盐的制备方法。本发明提供的Delta‑7溴甲纳曲酮具有潜在遗传毒性，用作溴甲纳曲酮原料药制备中的杂质分析。
Description
技术领域
本发明涉及一种Delta-7溴甲纳曲酮的合成制备方法，以及乙酰化溴甲纳曲酮、乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮、乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐、Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备方法。属于药物化学合成技术领域。
背景技术
溴化甲基纳曲酮(溴甲纳曲酮、methylnaltrexone bromide)是由美国惠氏制药公司和Progenics公司联合研究开发的μ阿片受体拮抗剂。2008年美国FDA批准溴甲纳曲酮注射剂(methylnaltrexone bromide，Relistor)上市，商品名为Rdistor，用于治疗阿片类药物引起的便秘(opioid-induced constipation,OIC)而使用轻泻药又无效的情况。
溴甲纳曲酮结构如下：
Delta-7溴甲纳曲酮是在溴甲纳曲酮原料药中存在的具有潜在遗传毒性质的化合物，是溴甲纳曲酮原料药中存在的有关物质(即杂质)。需要建立针对Delta-7溴甲纳曲酮的分析检测方法，建立针对Delta-7溴甲纳曲酮的分析检测方法的前提是建立Delta-7溴甲纳曲酮合成方法，合成高纯度的Delta-7溴甲纳曲酮作为对照品。
Delta-7溴甲纳曲酮在相关药理学研究描述中出现，指出可能具有潜在的遗传毒性质。但未见有专业文献报道制备方法，所以该化合物具有重要药理学意义，合成该化合物对研究溴甲纳曲酮的药物代谢性质和指导临床用药具有重要意义。
Delta-7溴甲纳曲酮的英文化学名是：3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-3-ium。结构式是：
Delta-7溴甲纳曲酮的结构公开在中国专利200780050175.1中，该专利名称为“用于合成季4,5-环氧-吗啡烷类似物以及分离出它们的N-立体异构体的方法”，该专利文献中没有公开Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法，所合成的高纯度Delta-7溴甲纳曲酮用作溴甲纳曲酮原料药制备中的杂质分析的对照品。
本发明的技术方案如下：
一种Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法，包括以下步骤1至步骤5：
步骤1：以溴甲纳曲酮为原料，经过乙酰化，得到乙酰化溴甲纳曲酮。反应式如下：
步骤2：乙酰化溴甲纳曲酮经过脱氢反应，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮。反应式如下：
步骤3：使用HPLC制备柱色谱法对乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮进行纯化，同时制备乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐；其中，色谱柱：C18液相色谱柱；流动相为：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈。反应式如下：
步骤4：乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐经过水解反应，脱除乙酰保护基，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。反应式如下：
步骤5：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐与溴离子进行阴离子交换，得到Delta-7溴甲纳曲酮。反应式如下：
优选的，上述步骤1中的乙酰化的反应条件为：乙酰化试剂为乙酰氯；反应用碱为三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷。具体操作可如下：反应器中加入二氯甲烷，溴甲纳曲酮，搅拌下加入三乙胺，冷却至-5～-15℃，优选为-10℃，滴加乙酰氯溶液，搅拌，升温至室温，继续搅拌至反应完全，加入二氯甲烷，分离有机相，将有机相洗涤、干燥、浓缩后得到乙酰化溴甲纳曲酮。其中，投料比例可以是：溴甲纳曲酮125～175mg，二氯甲烷第一次5～15mL，三乙胺50～150mg，乙酰氯溶液30～100mg，二氯甲烷第二次10～40mL。
优选的，上述步骤2的脱氢反应为氧化脱氢反应，反应温度为室温；脱氢试剂为IBX/NMO体系；反应溶剂为乙腈；所述IBX是2-碘酰基苯甲酸；所述NMO是N-甲基吗啉氧化物。进一步的，所述氧化脱氢反应中添加催化剂二甲基亚砜。
上述步骤2的具体操作可如下：反应器中加入乙腈，2-碘酰基苯甲酸，N-甲基吗啉氧化物，室温搅拌1～2小时，优选1.5小时；加入乙酰化溴甲纳曲酮，继续搅拌15～35小时，优选为20～28小时，停止反应；减压蒸去溶剂，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮。进一步的，所得乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮经柱层析纯化，柱层析纯化条件为：硅胶柱层析，流动相为CH2Cl2/CH3OH＝6/1(体积比)，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮精制品。其中，反应投料比为：乙酰化溴甲纳曲酮1～3g，乙腈40～80mL，2-碘酰基苯甲酸3～4g，N-甲基吗啉氧化物1～2g，二甲基亚砜0～1mL。
优选的，上述步骤3中HPLC的色谱条件是：
色谱柱：Gemini 5u C18150×21.2mm；
流动相：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈；
流速：20mL/min；
检测波长：214nm；
依照下表线性洗脱，收集第一组分液：
所述第一组分液为第1～3分钟流出的组分液，优选为第1.5～3分钟流出的组分液。
优选的，上述步骤4中的水解反应的反应溶液为氨水或1～3mol/L溴化氢溶液。具体操作为：反应器中加入乙腈，乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐，氨水或1～3mol/L溴化氢溶液，室温搅拌至反应完全，停止反应，蒸去溶剂，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。进一步的，将得到的Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。其中，步骤4中投料比是：乙腈3～7mL，乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐60～80mg，氨水0.5-2mL；或者是：乙腈3～7mL，乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐60～80mg，2mol/L溴化氢溶液0.5～2mL。
优选的，上述步骤5中溴离子由溴化氢提供。将溴化氢溶解在甲醇中形成溴化氢的甲醇溶液。通过结晶操作实现Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐与溴离子的阴离子交换反应，所述结晶操作的结晶溶剂为溴化氢的甲醇溶液和乙酸乙酯。具体操作可以是：将Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐溶解于pH 1～2的溴化氢的甲醇溶液，调整该溴化氢的甲醇溶液的用量至反应液pH为2～4(优选为pH3)，滴加乙酸乙酯，静置冷却析晶，过滤固体，减压干燥后得到Delta-7溴甲纳曲酮。其中，反应投料比例为：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐20～30mg，溴化氢的甲醇溶液0.3～3mL，乙酸乙酯2～6mL。
所述溴化氢的甲醇溶液的制备方法为：将溴化氢气体通入甲醇中，当测试pH值为1～2时即得。
本发明具体说明如下：
第一部分：Delta-7溴甲纳曲酮合成路线的选择
发明人根据Delta-7溴甲纳曲酮化合物的结构性质，以溴甲纳曲酮为原料，设计并筛选了3条合成路线方案制备Delta-7溴甲纳曲酮。
方案I：通过卤代反应、消除反应得到目标产物。反应路线如下：
反应条件：i.Br2,CH3COOH；ii.Li2CO3,DMF,LiBr,130℃。
实验结果：经多因素的实验条件筛选，鉴定得到了溴素单取代的产物，其结构为化合物D。
实验结论：化合物D是不期望得到的反应副产物，说明本条合成路线反应位点选择性差，未能较高收率得到预期产物。因此，放弃方案I合成路线。
方案II：设计亲核试剂进攻羰基α位取代，随后经消除反应得到产物。反应路线如下：
反应条件：i.AcCl,Et3N；ii.PhSeCl,HCl(cat),EtOAc；iii.NaIO4,THF-H2O；iv.NH4OH。
实验结果：方案II在合成化合物H的过程中，LC/MS检测生成下列结构副产物：
或者
通过方案II未能得到目标产物。
实验结论：溴甲纳曲酮9-位羟基对反应影响较大，导致该反应条件无法应用于目标物的制备。因此，放弃方案II合成路线。
结合方案I和方案II的结果，溴甲纳曲酮结构中存在的9-位羟基对反应条件提出了苛刻的要求，9-位羟基的存在使得化合物在剧烈的反应条件下不稳定，易发生副反应，提高了合成的难度。
本发明人经过了大量的研究，发明了Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法：利用脱氢试剂进行脱氢反应，制备Delta-7溴甲纳曲酮。考虑到溴甲纳曲酮结构中的酚羟基相对于9-位羟基更容易发生脱氢反应，所以需要先对酚羟基进行保护，然后进行脱氢反应。
本发明采用的合成路线是方案III：首先保护酚羟基，然后进行脱氢反应，再脱除保护基，得到目标产物。
上述反应式中：
化合物A为：溴甲纳曲酮；
化合物G为：乙酰化溴甲纳曲酮；
化合物M为：乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮；
化合物E为：乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐；
化合物J为：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐；
化合物Q为：Delta-7溴甲纳曲酮；
反应条件a为：乙酰化；
反应条件b为：脱氢反应；
反应条件c为：纯化及成甲酸盐；
反应条件d为：水解反应脱除乙酰保护基；
反应条件e为：与溴离子进行阴离子交换并纯化。
本发明(方案III)的优点：
1、反应条件温和。反应体系在室温条件下就能实现脱氢反应，避免高温、强酸、强碱下引起反应物的不稳定性。
2、反应位点选择性高。反应体系不受裸露活泼基团的影响，方案I和方案II中，都未能避免9-位活泼羟基对反应的影响，导致大量副产物的生成，本发明使用方案III的反应体系能在9-位羟基存在的状况下，温和、高效的生成α，β-不饱和酮产物。
3、反应收率高。通过筛选的反应体系以较高的收率得到目标产物(收率>20％)。
结论：选择方案III作为Delta-7溴甲纳曲酮合成路线。
第二部分：本发明各步骤的具体说明
一、乙酰化溴甲纳曲酮的制备方法：
以溴甲纳曲酮为原料，经过乙酰化，得到乙酰化溴甲纳曲酮：
反应式：
溴甲纳曲酮结构中存在两个羟基，化学性质活泼，其中的酚羟基相对于9-位羟基更容易发生脱氢反应，所以需要先对酚羟基进行保护，然后进行脱氢反应。
同时，溴甲纳曲酮结构中存在的9-位羟基对反应条件提出了苛刻的要求，9-位羟基的存在使得化合物在剧烈的反应条件下不稳定，易发生副反应，提高了合成的难度。
发明人进行了以下实验筛选：
实验筛选的保护基有乙酰基和硅保护试剂，筛选使用的相关试剂有：乙酰氯，乙酸酐，TMSCl(三甲基氯硅烷)，TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)。
实验筛选反应用碱包括：三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，氢化钠，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化锂。
实验筛选溶剂包括：二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃。
筛选操作示例：称取甲基纳曲酮(150mg，0.39mmol)于三口瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(160mg，1.58mmol)。氮气保护下，将体系冷却至-10℃。称取乙酰氯(68mg，0.87mmol)，滴加入上述体系中，低温下反应1小时，随后室温搅拌反应2小时，停止反应。柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1，体积比)得到产物120mg，收率72.3％。
所有待筛选条件依照上述示例进行筛选操作。
经过实验发现：乙酰氯作为乙酰化试剂反应迅速，收率较高。同时乙酰氯价格便宜，货源易得，而且保护基能选择性的保护溴甲纳曲酮的酚羟基，即乙酰氯过量也不会和9-位的羟基反应，不会生成双乙酰化保护产物。双乙酰化保护产物结构如下：
X：双乙酰化保护产物
二、乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法：
乙酰化溴甲纳曲酮经过脱氢反应，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮：
反应式：
溴甲纳曲酮原料并不特别稳定，结构中存在两个羟基，化学性质活泼，使用温和的反应条件，有利于产物的稳定。
溴甲纳曲酮结构中的酚羟基相对于9-位羟基更容易发生脱氢反应，所以需要先对酚羟基进行保护，然后进行脱氢反应。如果反应条件比较剧烈，酚羟基和9-位羟基都会发生氧化脱氢反应，所以需要选择温和的氧化脱氢反应条件进行脱氢反应。
1995年，Arthur G.Schultz报道(Arthur G.Schultz,Robert D.Lucci,et.al.J.Org.Chem.1985,50,2646-2650)在二氯二氰基苯醌(DDQ)作用下，可以氧化脱氢。
发明人使用报道条件，将溴甲纳曲酮原料混合DDQ，在二氧六环溶剂中加热至130℃反应，LC/MS(液相色谱-质谱连用仪)未能检测到脱氢目标产物。
2002年，K.C.Nicolaou报道(K.C.Nicolaou,T.Montagnon,P.S.Baran,Y.L.Zhong.J.Am.Chem.Soc,2002,124,2245-2258)2-碘酰基苯甲酸(IBX)可以氧化脱除苄基位的氢。
发明人使用报道条件，筛选溶剂二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，乙腈，和反应温度25℃～80℃，均未能得到理想的氧化脱氢产物。
2002年，K.C.Nicolaou报道(K.C.Nicolaou,Tamsyn Montagnon,PhilS.Baran.Angewandte Chemie International Edition.2002,41,993–996.)的IBX形成的配体复合物能在室温下实现醛、酮的α-位脱氢反应。
发明人使用报道条件，筛选了IBX-Ac体系；IBX-THF体系；IBX-DMSO体系；IBX-N-Oxide体系，最终发现IBX-N-Oxide体系能在室温下实现脱氢反应。
Ac的中文是：乙酸；THF的中文是：四氢呋喃；DMSO的中文是：二甲基亚砜；N-Oxide的中文是：氮-氧化物；IBX的中文是：2-碘酰基苯甲酸；NMO的中文是：N-甲基吗啉氧化物。
发明人筛选了反应溶剂：二氯甲烷，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，二氧六环，四氢呋喃。
发明人筛选了筛选氧化体系：IBX；IBX(加热，40～60℃)；IBX/THF；IBX/DMSO；IBX/NMO。
发明人筛选了反应时间：6小时；12小时；18小时；24小时；30小时。
筛选操作示例：称取IBX(1.23g，4.40mmol)，NMO(514mg，4.40mmol)，加入乙腈溶液30mL，氮气保护下搅拌反应1.5小时。称取乙酰化的溴甲纳曲酮(700mg，1.46mmol)，DMSO(210μL)，加入上述体系中，室温搅拌过夜。将体系溶剂蒸干，残渣经柱层析初步纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1，体积比)，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮粗品。
所有待筛选条件依照上述示例进行筛选操作
经过实验发现：室温，反应溶剂乙腈，使用IBX/NMO体系，反应24小时，可以将乙酰化保护的溴甲纳曲酮，通过氧化脱氢反应，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮。
IBX-N-Oxide反应体系优点：反应条件温和，本发明的反应体系室温条件下就能实现脱氢反应，避免高温、强酸、强碱下引起底物的不稳定性。
三、乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮的纯化及乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备
发明人将乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮粗品，经柱层析纯化后，LC/MS检测仍有少量的乙酰化溴甲纳曲酮存在(未脱氢产物)，需使用制备HPLC分离纯化。
如果不经纯化，经最后一步反应，脱去保护基后，将会残存的少量溴甲纳曲酮，溴甲纳曲酮和最终目标物Delta-7溴甲纳曲酮极性相近，几乎无法分离。
发明人使用HPLC(高效液相色谱)制备柱色谱法对乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮进行纯化。由于流动相中使用了甲酸水溶液，所以，乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮的纯化及乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备是同时进行的。
反应式：
HPLC制备纯化方法：
色谱柱：Gemini 5u C18150×21.2mm
流动相：A相：0.1％的甲酸水溶液；B相：乙腈。
流速：20mL/min
检测波长：214nm
依照表1线性洗脱，收集第一组份液：
表1
所述第一组分液为第1～3分钟流出的组分液，优选为第1.5～-3分钟流出的组分液。
对表1的说明：发明人所用方法为HPLC制备柱色谱法，在0～9分钟的洗脱目的是分离出所需的乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐，所以，在0～9分钟之间洗脱液浓度梯度变化较缓慢。在9～12分钟之间的洗脱目的是将所有不要的杂质洗脱下来。在12～14分钟的洗脱目的是恢复色谱柱中的流动相极性，为下一次进样洗脱做准备。
HPLC图谱见图1。
四、Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备方法
乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐经过水解反应，脱除乙酰保护基，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐：
反应式为：
发明人对反应条件的筛选：
发明人发现使用酸性条件或碱性条件脱除保护基，均可得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。
筛选的水解反应条件：稀盐酸，稀硫酸，稀溴化氢溶液，氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化锂溶液，氨水。
筛选操作示例：称取乙酰化的Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐，加入氨水/乙腈的混合溶液(混合体积比：1/6)，室温搅拌反应3个小时，蒸去溶剂，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐粗品。
所有待筛选条件依照上述示例进行筛选操作
实验发现：在碱性条件下水解速度较酸性条件快，弱碱比强碱的反应生成目标产物纯度高。因此，发现使用弱碱性的氨水溶液在3个小时即可脱除乙酰保护基。
五、Delta-7溴甲纳曲酮的制备及纯化：
Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐与溴离子进行阴离子交换，得到Delta-7溴甲纳曲酮。反应同时进行Delta-7溴甲纳曲酮的纯化。
反应式为：
为了将Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐转化为Delta-7溴甲纳曲酮，发明人尝试使用离子交换树脂进行阴离子交换，实验分别选用强碱型阴离子交换树脂和弱碱型阴离子交换树脂，发现在离子交换的过程中，目标产物发生副反应，纯度大大降低。
为避免目标产物不稳定降解，本发明人发明了“一步法”进行Delta-7溴甲纳曲酮的制备和纯化。
所述“一步法”为：用结晶方法进行Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐与溴离子的阴离子交换，同时对产物Delta-7溴甲纳曲酮进行纯化。
所述溴离子由溴化氢提供。
所述溴化氢溶解在甲醇中，形成溴化氢的甲醇溶液。
“一步法”具体为：将Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐粗产物溶解于溴化氢的甲醇溶液，滴加乙酸乙酯溶液，静置冷却析晶，过滤固体，减压干燥。
所述溴化氢的甲醇溶液的制备：将溴化氢气体通入甲醇中制备，当测试pH1～2时即得。
结晶实验条件筛选：通过筛选化合物的溶解性，以混合溶剂重结晶。
乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐和Delta-7溴甲纳曲酮溶解性实验见表2：
表中溶解性标准为：好(溶解度≥20mg/mL)；中(20mg/mL≥溶解度≥5mg/mL)；差(溶解度≤5mg/mL)。
发明人经实验发现甲醇/乙酸乙酯体系重结晶能得到纯度较高的目标产品(HPLC纯度>95％)。实验设计使用溴化氢甲醇溶液，调节pH值为酸性(pH＝2～4)，可以一步实现溴离子对甲酸根阴离子的置换，以及Delta-7溴甲纳曲酮的纯化。
附图说明
图1：用HPLC方法对乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐纯化的HPLC图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1：乙酰化溴甲纳曲酮的制备
50mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷10mL，溴甲纳曲酮150mg(0.39mmol,1eq)，搅拌下加入三乙胺100mg(0.99mmol,3eq)。体系冷却至-10℃，缓慢滴加乙酰氯溶液61mg(0.78mmol,2eq)滴加完成后搅拌1小时，缓慢升温至室温，继续搅拌1小时。TLC(薄层色谱)监测反应完全。停止反应，加入二氯甲烷20mL，自来水洗两次(20mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗两次(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后得到产物160mg，收率86％，直接用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ7.09(d,1H,J＝8.0Hz),7.01(s,1H,J＝8.0Hz),5.15(s,1H),4.23(d,1H,J＝4.4Hz),4.06(m,1H),3.78(m,3H),3.44(d,1H,J＝12.0Hz),3.31(d,1H,J＝12.0Hz),3.10(m,2H),2.93(m,2H),2.40(s,3H,CH3),2.36(d,1H,J＝12.0Hz),2.25(s,1H),2.19(d,1H,J＝12.0Hz),1.87(m,2H),1.26(s,1H),0.95(m,1H),0.83(m,1H),0.66(m,1H),0.47(m,1H).
实施例2：乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮的制备
150mL圆底烧瓶中加入乙腈60mL，2-碘酰基苯甲酸3.6g(12.85mmol,3.07eq)，N-甲基吗啉氧化物1.6g(13.67mmol,3.2eq)，氮气保护，室温搅拌反应1.5小时。体系加入乙酰化溴甲纳曲酮2g(4.19mmol,1eq)，二甲基亚砜0.6mL(8.46mmol,2eq)，继续搅拌24个小时。停止反应，减压蒸去溶剂，固体经柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH＝6/1，体积比)，得到粗品400mg，收率20.1％，使用HPLC进一步制备纯化。
实施例3：乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮的纯化及乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备
色谱柱：Gemini 5u C18150×21.2mm
流动相：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈。
流速：20mL/min
检测波长：214nm
依照表1线性洗脱，收集第一组份液：
表1
所述第一组分液为第1～3分钟流出的组分液，优选为第1.5～3分钟流出的组分液。
HPLC图谱见图1。
纯化后的Delta-7乙酰化甲基纳曲酮甲酸盐核磁共振数据：
1H-NMR(400MHz,D2O):δ7.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.01(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(d,1H,J＝8.0Hz),6.16(d,1H,J＝8.0Hz),5.11(s,1H),4.30(s,1H),4.01(d,1H,J＝12.0Hz),3.83(d,2H,J＝12.0Hz),3.72(s,3H),3.47(d,1H,J＝12.0Hz),3.15(d,2H,J＝12.0Hz),2.99(m,1H),2.89(m,1H),2.32(s,3H,CH3),2.03(d,1H,J＝12.0Hz),1.23(s,1H),0.93(s,1H),0.82(s,1H),0.62(s,1H),0.43(s,1H).
13C-NMR(100MHz,D2O):δ195.70,171.92,147.87,146.66,132.70,131.60,129.80,128.14,124.34,121.53,86.72,72.74,69.88,57.63,53.19,46.73,28.08,23.39,20.20,6.26,3.68,2.79.
实施例4：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备
方法一：25mL圆底烧瓶中加入乙腈5mL，Delta-7乙酰化甲基纳曲酮甲酸盐70mg(0.15mmol,1eq)，氨水1mL(26mmol,174eq)。室温搅拌反应3个小时，TCL监测反应完全，停止反应。蒸去溶剂，甲醇/乙酸乙酯重结晶得到产物30mg。收率47.1％。
实施例5：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐的制备
方法二：25mL圆底烧瓶中加入乙腈5mL，Delta-7乙酰化甲基纳曲酮甲酸盐70mg(0.15mmol,1eq)，溴化氢溶液1mL(2mol/L,2mmol,14eq)。室温搅拌反应6个小时，TCL监测反应完全，停止反应。蒸去溶剂，甲醇/乙酸乙酯重结晶得到产物23mg。收率36.5％。
实施例6：Delta-7溴甲纳曲酮的制备及纯化
溴化氢的甲醇溶液的制备：将溴化氢气体通入甲醇中制备，当测试pH1-2即得。
将上述粗产物溶解于溴化氢的甲醇溶液(pH1-2，)，调整溴化氢的甲醇溶液的用量至pH为3，此时所用溴化氢的甲醇溶液为0.5mL，滴加乙酸乙酯溶液(2.5-3.0mL)，静置冷却析晶。过滤固体，减压干燥后得到Delta-7溴甲纳曲酮。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.84(d,1H,J＝8.0Hz),6.79(d,1H,J＝8.0Hz),6.16(d,1H,J＝8.0Hz),5.08(s,1H),4.26(s,1H),4.01(d,1H,J＝12.0Hz),3.83(d,2H,J＝12.0Hz),3.72(s,3H),3.45(d,1H,J＝12.0Hz),3.19(m,1H),3.09(m,1H),2.99(m,1H),2.88(m,1H),2.06(d,1H,J＝12.0Hz),1.24(s,1H),0.95(s,1H),0.84(s,1H),0.62(s,1H),0.43(s,1H).
Claims (22)
1.一种Delta-7溴甲纳曲酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：以溴甲纳曲酮为原料，经过乙酰化，得到乙酰化溴甲纳曲酮；反应式如下：
步骤2：乙酰化溴甲纳曲酮经过脱氢反应，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮；反应式如下：
步骤3：使用HPLC制备柱色谱法对乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮进行纯化，同时制备乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐；其中，色谱柱：C18液相色谱柱；流动相为：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈；反应式如下：
步骤4：乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐经过水解反应，脱除乙酰保护基，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐；反应式如下：
步骤5：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐与溴离子进行阴离子交换，得到Delta-7溴甲纳曲酮；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的乙酰化的反应条件为：乙酰化试剂为乙酰氯；反应用碱为三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1具体操作为：反应器中加入二氯甲烷，溴甲纳曲酮，搅拌下加入三乙胺，冷却至-5～-15℃，滴加乙酰氯溶液，搅拌，升温至室温，继续搅拌至反应完全，再次加入二氯甲烷，分离有机相，将有机相洗涤、干燥、浓缩后得到乙酰化溴甲纳曲酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中加入三乙胺后冷却至-10℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1的投料比例为：溴甲纳曲酮125～175mg:二氯甲烷第一次5～15mL:三乙胺50～150mg:乙酰氯溶液30～100mg:二氯甲烷第二次10～40mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的脱氢反应为氧化脱氢反应，反应温度为室温；脱氢试剂为IBX/NMO体系；反应溶剂为乙腈；所述IBX是2-碘酰基苯甲酸；所述NMO是N-甲基吗啉氧化物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化脱氢反应条件还包括添加催化剂二甲基亚砜。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2具体操作为：反应器中加入乙腈，2-碘酰基苯甲酸，N-甲基吗啉氧化物，室温搅拌1～2小时；加入乙酰化溴甲纳曲酮，继续搅拌15～35小时，停止反应；减压蒸去溶剂，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2具体操作为：反应器中加入乙腈，2-碘酰基苯甲酸，N-甲基吗啉氧化物，室温搅拌1.5小时；加入乙酰化溴甲纳曲酮，继续搅拌20～28小时，停止反应；减压蒸去溶剂，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将权利要求8得到的乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮经柱层析纯化，柱层析纯化条件为：硅胶柱层析，流动相为CH2Cl2/CH3OH＝6/1，得到乙酰化Delta-7溴甲纳曲酮精制品。
11.根据权利要求6～10中任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2反应投料比为：乙酰化溴甲纳曲酮1～3g:乙腈40～80mL:2-碘酰基苯甲酸3～4g:N-甲基吗啉氧化物1～2g:二甲基亚砜0～1mL。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中HPLC的色谱条件是：
色谱柱：Gemini 5u C18 150×21.2mm；
流动相：A相：0.1％的甲酸水溶液，B相：乙腈；
流速：20mL/min；
检测波长：214nm；
依照下表线性洗脱，收集第一组分液：
所述第一组分液为第1～3分钟流出的组分液。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述第一组分液为第1.5～3分钟流出的组分液。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的水解反应的反应溶液为氨水或1～3mol/L溴化氢溶液。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤4具体操作为：反应器中加入乙腈，乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐，氨水或1-3mol/L溴化氢溶液，室温搅拌至反应完全，停止反应，蒸去溶剂，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，将权利要求15得到的Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐。
17.根据权利要求15～16中任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4中投料比是：乙腈3～7mL:乙酰化Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐60～80mg:氨水0.5～2mL；或者是：乙腈3～7mL:Delta-7乙酰化甲基纳曲酮甲酸盐60～80mg:2mol/L溴化氢溶液0.5～2mL。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5通过结晶操作实现Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐与溴离子的阴离子交换反应，所述结晶操作的结晶溶剂为溴化氢的甲醇溶液和乙酸乙酯。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述溴化氢的甲醇溶液的制备方法为：将溴化氢气体通入甲醇中，当测试pH值为1～2时即得。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤5具体操作为：将Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐溶解于pH 1～2的溴化氢的甲醇溶液，调整该溴化氢的甲醇溶液的用量至反应液pH为2～4，滴加乙酸乙酯，静置冷却析晶，过滤固体，减压干燥后得到Delta-7溴甲纳曲酮。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，调整溴化氢的甲醇溶液的用量至反应液pH为3。
22.根据权利要求18～21中任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤5反应投料比例为：Delta-7甲基纳曲酮甲酸盐20～30mg:溴化氢的甲醇溶液0.3～3mL:乙酸乙酯2～6mL。
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