CS247570B1 - Způsob přípravy N, alkylovaných derivátů dihydrolysergolu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy N1 alkylovaných derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce I kde R| znamená C^ - alkyl R2 znamená zbytek organické karboxylové kyseliny zahrnující alifatické, alicyklické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů a nebo heterocyklické karboxylové kyseliny obsahující jeden heterocyklický kruh s jedním atomem dusíku, případně substituovaný halogenem. Jedná se o látky účinné, zejména s účinkem antiserotoninovým a adrenolytickým. Postupem podle řešení se tyto látky vyrábějí z elymoklavinu, který je dostupný fermentací. Elymoklavin se isomerizuje na lysergol, který se převede na mesyl-, resp. tosylester. Tosylát nebo mesylát lysergolu se podrobí fotochemické methoxylaci a vzniklý 10-alfa-methoxyderivát se alkyluje na za podmínek katalýzy fázového přenosu. alkylovaný derivát 10-alfa-methoxydihydrolysergolu se potom reakcí se sodnou, draselnou nebo tetraalkylamoniovou solí odpovídající karboxylové kyseliny převede na látku obecného vzorce I.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy alkylovaných derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce I

H_(>> CH₂-O-CO —R₂

CH3-O, fl pAz^-CHj

Η,—N—“ (I) kde R^ znamená alkyl

Rj znamená zbytek organické karboxylové kyseliny zahrnujíc! alifatické, alicyklické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahujíc! nejvýáe 10 uhlíkových atomů a nebo heterocyklické karboxylové kyseliny obsahující jeden heterocyklický kruh s jedním atomem dusíku, případně substituovaný halogenem.

Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi zajímavé farmakologické vlastnosti zejména adrenolytické a antiserotoninové aktivity. Terapeuticky významným představitelem těchto látek je D-l,6-dimethyl-8-beta-(5-bromnikotinoyloxymethyl)-10-alfa-methoxyergolin uváděný pod názvem Nicergolin.

Dosud známé postupy přípravy látek obecného vzorce I vychází z kyseliny lysergové VII a (čs. pat. 144 540), kyseliny lumilysergové VIII (US pat. 3 228 943), lysergolu VII b (RP 4 664) a nebo kyseliny 1-methyllysergové VII c (čs. AO 229 086).

(VII á) - COOH H (VII b) - CHjOH H (VII c) - COOH CHj

Uvedené způsoby přípravy mají některé nevýhody. Podle US patentu 3 228 943 se methylester kyseliny 10-alfa-methoxy lasergové, připravený esterifikací a etherifikací lumilysergové kyseliny nebo fotoadicí methanolu na kyselinu lysergovou např. podle Cs. patentu 144 540 redukuje hydridem lithno-hlinitým na 10-alfa-methoxydihydrolysergol. Methylacl takto získaného alkoholu methyljodidem v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu draselného se získá 1-methyl-10-alfa-methoxydihydrolysergol, který se acyluje chloridem organické kyseliny v pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Nevýhodou tohoto postupu je však vznik O-alkyletheru při alkylaci derivátu dihydrolysergólu, s nechráněnou hydroxylovou skupinou, který se z produktu reakce obtížně odstraňuje, dále nízké výtěžky při esterifikací alkoholu a použitím pro průmyslovou výrobu méně vhodných činidel jako je hydrid lithno-hlinitý a kapalný amoniak.

Podle švýcarského patentu 553 185 se nejdříve provede acylace 10-alfa-methoxydihydrolysergolu chloridem organické kyseliny, která poskytuje vyšší výtěžky esteru 10-alfa-methoxydihydrolysergolu a až poté methylace získaného esteru methyljodidem v kapalném amoniaku. Alkylace je však provázena nežádoucími vedlejšími reakcemi, takže žádaná sloučenina obecného vzorce I se získá v nízkém výtěžku.

Alkylaci lze rovněž provádět ve fázi esteru kyseliny 10-alfa-methoxydihydrolysergové bud v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu draselného /L. Bernardi a kol. IL Farmaco Ed.

Sci 30, 789 (1975)/, nebo za použití katalyzátorů fázového přenosu alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem (EP 533). Při prvním způsobu dochází k nežádoucím vedlejším reakcím, jejichž produkty snižují výtěžek a ztěžují isolaci produktu. Nevýhodou druhého způsobu jsou velké objemy rozpouštědel a použití nadbytku alkylačnnílío činidla, které způsobuje kvarternizaci terciárního atomu dusíku ergolinového skeletu a tím snížení výtěžku. Většinou výše uvedených nevýhod odstraňuje Čs. AO 234 498, podle něhož se alkylace provádí v diohlormethanu alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem v přítomnosti malého náeobku vodného roztoku hydroxidu sodného a tetraethylamonium hydroxidu. Stupeň konverze je vyšší než 95 % a kvarternizace terciárního dusíku je potlačena na minimum. Spatně'isolovatelný produkt reakce se redukcí borohydridem sodným převede na dobře krystalizující l-alkyl-10-alfa-methoxydihydrolysergol.

Evropský patent 4 664 řeší přípravu sloučenin obecného vzorce I postupem vycházejícím z lysergolu. Fotoadicí methanolu se získá 10-alfa-methoxydihydrolysergol, který se alkyluje methyljodidem v dimethylsulfoxidu a v přítomnosti práškového hydroxidu draselného a esterifikace 1-methylderivátu se provádí organickou kyselinou v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Nevýhodou postupu je vznik vedlejších produktů při methylaci, zejména O-methylderivátu a obtížné odstraňování dicyklohexylmočoviny z produktu po esterifikaci alkoholu.

Autoři čs AO 229 086 užívají v postupu syntézy D-6-methyl-8-beta-(5-bromnikotinoyl)-10-alfa-methoxydihydrolysergolu jako výchozí surovinu kyselinu l-methyllysergovou. Fotoadicí methanolu v přítomnosti silné kyseliny se připrav! 10-alfa-methoxyderivát, který se redukuje komplexním hydridem jeko je hydrid sodnoboritý nebo bis-(2-methoxy-ethoxy)aluminium hydrid sodný. Takto získaný l-methyl-10-alfa-methoxydihydrolyserogol se esterifikuje v inertním rozpouštědle v přítomnosti triethylamimu, chloridem kyseliny bromnikotinové.

Jiný způsob esterifikace derivátů lysergolu řeší NSR patent 2 752 533. Esterlfikace alkoholu se provádí kyselinou 5-bromnikotinovou za použití komplexu imidazolu s trifenylfosf item. Postup však používá nákladnější pomocné suroviny a produkt esterifikace je nutno isolovat ionexovou chromatograf11.

Autoři vynálezu nalezli nový výhodný postup přípravy látek obecného vzorce I užívajíc! jako výchozí surovinu fermentačně dostupný elymoklavin. Navržený postup odstraňuje některé nevýhody výše uvedených způsobů. Postupem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce 1 vyrábí tím způsobem, že se:

a) elymoklavin vzorce II izomerizuje v inertním rozpouštědle za přítomnosti AljO^ na lysergol III ch₂-oh

H, CH₂-OH

(II) (III)

b) tomnosti lysergol reakcí s chloridem kyseliny p-toluensulfonové nebo methansulfonové v příterciární báze převede na tosyl - resp. mesylester lysergolu IV a, b,

(IV a) Rj znamená CH^-CgH^-SOj(IV b) Rj znamená CH^-SOjc) sloučenina IV a, b převede fotoadicí methanolu za přítomnosti silné kyseliny na tosyl(mesyl)ester 10-alfa-methoxydihydrolysergolu V a, b.

H. CH₂-O-A₃

N-CH,

Η -N (V)

d) získaný 10-alfa-methylether s chráněnou hydroxylovou skupinou vzorce V a, b alkyluje alkylhalogenidem nebo dimethylsulfátem v methylenchloridu za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného a katalyzátoru fázového přenosu na tosyl(mesyl)ester l-alkyl-10-alfa-methoxy· dihydrolysergolu VI a, b.

e) sloučenina VI a, b převede reakcí se solí organické kyseliny v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce I.

Ve stupni a) postupu podle vynálezu se izomerizace dvojné vazby v poloze 8, 9 do polohy 9, 10 provádí varem elymoklavinu II v roztoku benzenu nebo pyridinu za přítomnosti Al^O^. Produkt izomerace s dvojnou vazbou v poloze 9, 10 se izoluje vymytím odfiltrovaného oxidu hlinitého methanolem. Spojené vymývací podíly se zahustí ke krystalizací.

Ve stupni b) se lysergol podrobí reakci s tosylchloridem, nebo výhodněji s mesylchloridem (poskytuje vyšší výtěžky a jednotný produkt reakce) v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, nebo benzen za přítomnosti terciární báze, např. triethylaminu. Reakci lze provést i v pyridinu, který zároveň váže vznikající chlorovodík. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 až + 30 °C. Po ukončení reakce se produkt izoluje známými způsoby.

Ve stupni c) se provádí ozařování methanolického roztoku látky IV a, b v přítomnosti silné kyseliny. Jako zdroje ultrafialového záření se používají vysokotlaké rtuťové výbojky, případně germicidni výbojky s luminoflorem s výhodou s maximem vyzařování energie okolo 320 nm. Jako filtr záření o nižší vlnové délce lze s výhodou použít sklo Simax. Jako silná kyselina se používá kyselina sírová, fosforečná, případně silné organické kyseliny jako je kyselina methansulfonová, resp. p-toluensulfonová. Reakce se provádí v rozmezí teploty 0 až +50 °C s výhodou při teplotě místnosti. Při výše uvedeném uspořádání reakce je průběh vysoce stereospecifický a nežádoucího 10-beta-izomeru vzniká méně než 10 %. Reakční doba je závislá na intenzitě záření, koncentraci ozařované látky a čistotě použitých surovin. Reakční produkt se isoluje po alkalizaci směsi extrakcí do organického rozpouštědla jako je methylenchlorid, chloroform nebo toluen. Po odpaření rozpouštědla za vakua se produkt krystaluje z organického rozpouštědla, výhodně z acetonu.

Ve stupni d) postupem podle vynálezu se na roztok látky V a, b v inertním rozpouštědle s výhodou v dichlormethanu působí ekvivalentem alkylhalogenidu nebo dialkylsulfátu v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného a kvarternl amoniové soli nebo báze s výhodou v přítomnosti tetraethylamonium hydroxidu. Alkylace se provádí při teplotách -20 °C až +30 °C s výhodou při 0 °C a je ukončena za 2 až 10 minut. Při výše uvedených reakčních podmínkách je dosaženo vysokého stupně konverze a jen v minimální míře dochází ke kvarternizaci dusíkového atomu v poloze 6 ergolinového skeletu. Hlavním přínosem způsobu podle vynálezu je zabránění tvorby O-alkylderivátu, díky ochraně hydroxylové skupiny tosyl- nebo mesylskupinou. Reakční směs se po ukončení reakce s výhodou zpracuje tak, že se vlije do vodného roztoku organické kyseliny jako je kyselina octová, vyjme se do organického rozpouštědla a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědel se čisti sloupcovou chromatografií a nebo krystalizací.

Ve stupni e) se získaný produkt VI a, b z předešlého kroku kondenzuje se sodnou, draselnou nebo tetraalkylamoniovou solí karboxylové kyseliny. Reakci je nutno provádět při minimálně 70 °C. Při práci se sodnou nebo draselnou solí je nutno použít polárního rozpouštědla (dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid), při práci s tetraalkylamoniovou solí postačuje rozpouštědlo méně polární (v případě tetraethylamoniové soli -dioxan a v případě tetrabutylamoniové soli postačuje toluen). Zejména výhodné je použití tetraethylamoniové soli v dioxanu. Reakční směs se zpracuje odpařením a tetraethylamoniová sůl se snadno z reakční směsi odstraní extrakcí methylenchloridového roztoku vodou. Získaný ester obecného vzorce I se pak isoluje běžnými metodami. Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující přiklad, který však jeho rozsah nijak neomezuje.

Příklad

100 g elymoklavinu se rozpustí ve 4 000 ml pyridinu. K roztoku se přidá 1 000 g oxidu hlinitého a suspenze se míchá při 70 °C po dobu 48 hodin. Poté se oxid hlinitý odfiltruje a pyridinový roztok se zahustí na odparek. Oxid hlinitý se potom promyje 30 1 methanolu.

K methanolovému eluátu se přidá pyridinový odparek, roztok se odbarví aktivním uhlím a zahustí se na objem cca 200 ml. Po vychlazení se získá krystal lysergolu, který se izoluje. Získá se 87 g lysergolu, který obsahuje 2 i elymoklavinu.

g lysergolu se rozmíchá v 870 ml methylenchloridu a k suspenzi se přidá 100 ml triethylaminu. Suspenze se vychladí na 0 °C a přidá se 65 ml methansulfonylchloridu takovou rychlosti, aby teplota reakční směsi nepřestoupila +5 °C. Reakční směs se míchá ještě 2 hodj.iy při laboratorní teplotě a potom se přidá 500 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, a promyje se vodou, vysuší síranem sodným a zahustí se na objem cca 200 ml. Takto zahuštěný roztok se přečistí pasáží přes sloupec 260 kg oxidu hlinitého: eluuje se methylenchloridem. Funkce obsahující mesylát lysergolu se zahustí na odparek, který se zkrystaluje z acetonu. Získá se 74 g mesylátu (t. t. 280 °C, rozklad:/alfa^g = 12,1° /1 %, chloroform + 10% methanol/).

g mesylátu lysergolu se rozpustí v 1 500 ml směsi 15 obj. dílů methanolu a 1 obj. dílu koncentrované kyseliny sírové. Roztok se naleje do fotochemického reaktoru (reaktor o objemu 2 000 ml zhotovený ze skla SIMAX a vybavený jednou 250 H středotlakou rtuiovou výbojkou) a ozařuje se' po dobu 20 hodin. Reakční směs po ukončení fotochemické methoxylace se naředí 1,5 1 methylenchloridu a naleje se za míchání do roztoku 200 ml koncentrovaného amoniaku v 1,5 1 vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát 500 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se prorayjí dvakrát 300 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se na odparek, který se zkrystalizuje z acetonu. Získá se 59 g mesylátu 10-alfa-methoxydihydrolysergolu (t. t. 280 °C, rozklad;/alfa/j₄₆ = 13,7°, /1 %, chloroform/).

g mesylátu 10-alfa-methoxydihydrolysergolu se rozpustí v 1 200 ml methylenchloridu a roztok se vychladl na 0 °C. Připraví se směs 240 ml 20% vodného roztoku tetraethylamoniumhydroxidu a 300 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs vychladí se na 0 °C. Oba takto připravené roztoky se smísí a za intenzivního míchání se přidá 18 ml dimethylsulfátu; reakění směs se intenzivně míchá 4 minuty. Potom se oddělí fáze, organická fáze se promyje 4krát 100 ml vody a zahustí se na odparek, který krystalizací z acetonu poskytne 48 g meaylá tu l-methyl-10-alfa-methoxydihydrolysergolu (t, t. 172 °C; /alfa/g_4g = 19,8°, /1 % chloroform/ ).

g mesylátu l-methyl-10-alfa-methoxydihydrolysergolu se rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 36 g bromnikotinátu sodného. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na lésni 150 °C teplá. Potom se roztok vychladí na 0 °C a naleje se do 2 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Získaná sraženina se odsaje, promyje se vodou a dokonale odsátá sraženina se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem sodným, zahusti se na objem oce 100 ml a ten ae chromatografuje na eloupci 300 g oxidu hlinitého sa použiti msthylenchloridu jako eluěnlho činidle. Frakce obsahující čistý produkt se zahustí na odparek, který ee rozpustí v 50 al horkého acetonu e po přídavku 150 ml etheru se zleké 55 g krystalického l,6-dimethyl-8-beta-(5-bromnikotinoyl-oxymthyl)-10-alfa-methoxyergolin - Nicergolin (t. t. 137 °Cj /alfa^° - 19,1°; /0,5 *, chloroform/).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsob přípravy N^ alkylovaných derivátů dihydrolysergolu obecného vzorce I kde znamená Cj - C₄ alkyl

   Rj znamená zbytek organické karboxylové kyseliny zahrnující alifatické, alicyklické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahujíc! nejvýše 10 uhlíkových atomů a nebo heterocyklické karboxylové kyseliny obsahujíc! jeden heterocyklický kruh s jedním atomem dusíku, případně substituovaný halogenem, vyznačený tim, že se elymoklavin vzorce II izomerizuje na lysergol vzorce III s výhodou varem v benzenovém nebo pyridinovém roztoku za přítomnosti A1₂Oj (III) lysergol se převede na látku obecného vzorce IV kde Rj znamená CHj-SOj- nebo CHj-CgH^-SOjten se fotochemickou methoxylací převede na derivát dihydrolysergolu obecného vzorce V (V) kde Rj má výše uvedený význam, který se dále alkyluje za vzniku látky obecného vzorce VI (VI) kde R| a Rj mají výSe uvedený význam a tato látka poskytne produkt obecného vzorce X reakcí se soli karboxylové kyseliny obecného vzorce

   R₂ - C00^(-) M⁽⁺⁾ kde R₂ má výše uvedený význam a M znamená sodík, draslík nebo kvartérní amonlový ion.