CS229086B1 - Způsob výroby D-1,6-dimethyl-8/M5-bromnikotinoyl)oxymethyl-1Qa-methoxyergolinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby D-1, 6-dimethyl-8 beta-(5-bromnikotinoyl)oxymethyl-10 alfa -methylergolinu vzorce I

Sloučenina vzorce I je účinným a-adrenergnim blokátorem, má silný vasodilatační a antiserotoninový účinek a zvyšuje průtok krve v mozku živočichů. Nalezla široké uplatnění v humánní terapii při léčení různých mozkových onemocnění a v geriatrii.

Dosavadní popsané způsoby přípravy sloučeniny vzorce I mají některé nevýhody. Při způsobu podle čs. patentu 144 540 a USA patentu 3 228 943 se výchozí.„kyselina D-lysergová převádí fotoadicí methanolu na methylester kyseliny 10 alfa-methoxydihydrolysergové (II), který redukcí hydridem lithno-hlinitým poskytne 10 alfa-methoxydihydrolysergol (III). Methylací alkoholu (III) methyljodidem v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu draselného se získá 1-methyl-1 0 alf a-methoxydihydro-lysergol (IV), který se acyluje chloridem kyseliny 5-bronmikotinové v pyridinu za vzniku sloučeniny I. Nevýhodou uvedeného postupu jeou nízké výtěžky při esterifikací alkoholu IV, rovněž použití hydridu lithno-hlinitého k redukci esteru II je pro průmyslové účely méně vhodné.

Podle francouzského patentu 2 084 678 lze provést napřed esterifikaoi alkoholu IXI chloridem kyseliny 5-bromnikotinové a pak 1-methylaci získaného D-ó-methyl-8β-(5-bromnikotinoyl)-10rt-methoxydihydrolysergolu (V) za vzniku I. Acylace nemethylované látky III probíhá lépe než acylace shora popsaného 1-methylderivátu IV, avšak methylace esteru V v kapalném amoniaku je doprovázena nežádoucími vedlejšími reakcemi, takže se žádaná sloučenina I získává v nízkém výtěžku (asi 60 %).

Podle jiného způsobu (NSR pat. 2 752 533» jugoslávská proirita 22.12.76) lze esterifikaci alkoholu IV provádět kyselinou 5-bromnikotinovou za použití komplexu imidazolu s trifenylfosfítem; nevýhodou tohoto postupu jsou nákladnější pomocné suroviny a nutnost izolovat žádaný produkt I sloupcovou chromatografií na katexech.

1-Methylaci lze provádět i ve fázi esteru II, buň methyljodidem v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu draselného (L. Bernardi a spolupracovníci, II Farmaco Ed. Sci. 30, 789 /1975/), nebo za použití katalysátorů fázového přenosu (čs. AO č. 216 231). Nevýhodou prvního způsobu jsou nízké výtěžky v důsledku vedlejších reakcí, při druhém způsobu velké objemy při reakci používaných rozpouštědel.

Podle evropského patentu 0 004 664 se při přípravě sloučeniny vzorce I používá jako výchozí látky lysergolu VI. Fotoadicí methanolu na VI se získá alkohol III, který se methyluje methyljodidem ve směsi dimethylsulfoxidu s práškovým hydroxidem draselným za vzniku 1-methyl-derivátu IV; esterifikaoe alkoholu IV se provádí kyselinou 5-bromnikotinovou v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Nevýhodou tohoto postupu je vznik O-methylderivátu při methylaci látky III a obtížné odstraňování dioyklohexylmočoviny vznikající při ešterifikaci alkoholu IV.

Nyní byl nalezen nový způsob přípravy sloučeniny vzorce I -za použití dostupné kyseliny 1-methyl-D-lysergové jako výchozí látky, který odstraňuje většinu shora uvedených nevýhod popsaných způsobů.

Podle vynálezu se sloučenina vzorce I výhodně vyrábí tím způsobem, že se

a) kyselina 1-methyl-D-lysergová vzorce VII

H

N—CH₃

Ή

COOH (VII) ch₃ uvede za ozařování, v přítomnosti silné kyseliny, do reakce s methanolem za vzniku methylesteru kyseliny 1-methyl-10 alfa-methoxyčihydrolysergové vzorce VIII

H

N—CH₃

H cooch₃ (VIII) ch₃

b) získaný methylester VIII se zredukuje komplexním hydridem, výhodně borohydrídem sodným, na t-methyl-10 Λ-methoxydihydrolysergol vzorce IV

c) sloučenina IV se esterifikuje v inertním prostředí, v přítomnosti triethylaminu, chloridem kyseliny 5-bromnikotinové vzorce IX

Br COCI

za vzniku sloučeniny vzorce I.

Ve stupni a) se fotoadice methanolu provádí ozařováním methanolického roztoku kyseliny 1-methyl-D-lysergové v přítomnosti silné kyseliny. Jako zdroj světla lze používat slunečního světla nebo lépe ultrafialc zého světla, výhodně s maximem vyzařované energie asi při 320 nm, jako nízkotlaké nebo vysokotlaké rtuťové ultrafialové výbojky.

Jako silné kyseliny lze používat silné minerální kyseliny, například kyseliny sírové, nebo organické sulfonové kyseliny, např. kyseliny methansulfonové. Reakční doba závisí na intenzitě světelného zdroje, čistotě výchozích surovin a koncentraci použité silné kyseliny. Čím vyšší je intenzita světla a koncentrace kyseliny, tím vyšší je reakční rychlost; barevné nečistoty snižuji průchod světla vrstvou ozařovaného roztoku a zpomalují průběh reakce. Reakc lze provádět při teplotě v rozmezí asi od -10 do 50 °C, výhodně při teplotě místnosti. Při fotoadici methanolu, v důsledku vytvoření nového centra chirality v poloze 10 molekuly, vznikají 2 stereoizomery, 10 alfa - a 10 beta-methoxyderivát; za shora.,uvedených podmínek je průběh reakce vysoce stereospecifický a vedle převládajícího množství žádaného 10 alfa-izomeru vzniká jen asi 5 až 10 -k 10 beta-izomeru.

Průběh reakce se sleduje účelně pomocí UF spekter odebíraných vzorků; reakce je ukončena, když vymizí maximum výchozí kyseliny 1-methyl-D-lysergové při 318 nm (v methanolu).

Po skončení reakce se produkt izoluje známými způsoby, například alkalizací směsi, vyjmutím látky vzorce I do vhodného a vodou nemísitelného rozpouštědla a sloupcovou chromatografií surového produktu, nebo jeho převedením na vhodnou sůl.

Výchozí kyselina 1-methyl-D-lysergová je snadno přístupná methylací kyseliny D-lysergo~ vé methyljodidem v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu sodného nebo draselného (A. Černý a M. Semonský, Collection Czechoslovak Chem. Commun. 27, 1585 /1962/).

Ve stupni b) postupu podle vynálezu lze redukci esteru VIII na alkohol vzorce IV provádět hydridem lithno-hlinitým. Autoři vynálezu však nalezli, že ester VIII se dá výhodně redukovat borohydrídem sodným nebo bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem sodným. Vzhledem k nepřítomnosti reaktivního vodíku v poloze 1 molekuly nedochází ke ztrátám redukčního činidla reakcí s tímto vodíkem, jak je tomu u známých postupů.

K redukci borohydridem sodným lze používat 1 až 20 mol, výhodně 8 až 10 mol, redukčního činidla na 1 mol esteru VIII. Reakce se provédí v prostředí nižšího alkoholu, jako v methanolu, ethanolu, propanolu nebo izopropanolu, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Průběh reakcce se účelně sleduje pomocí tenkovrstevné chromatografie; reakční doba je obvykle 2 až 4 hodiny· Zpracování reakční směsi po redukci se provádí obvyklými způsoby, například vyjmutím látky do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou a sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizací surového produktu.

K redukci esteru VIII bis-(2~methoxyethoxy)aluminiumhydridem sodným se používá komerčního roztoku činidla v toluenu v množství 1 až 3 mol·, výhodně 1,5 až 2 mol, na 1 mol esteru. Reakce se výhodně provádí v prostředí bezvodého aromatického uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, při teplotě v rozmezí asi 50 až 120 °C, výhodně asi při 80 až 100 °C; reakční doba je obvykle 4 až 8 hodin. Po skončení reakce se přebytek činidla rozloží vodným methanolem, hlinité soli se vyjmou do 10 M roztoku hydroxidu sodného a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědel se čistí sloupcovou chromatografií nebo krystalizací.

Ve stupni o) podle vynálezu se esterifikace alkoholu vzorce IV výhodně provádí chloridem vzorce IX v inertním prostředí v přítomnosti terciárního aminu k vázání uvolňovaného chlorovodíku. Bylo neočekávaně nalezeno, že zatímco při provádění této reakce známým způsobem v prostředí pyridinu je zapotřebí velkého nadbytku (asi 3 mol) chloridu IX a reakce probíhá pomalu a s nízkými výtěžky (viz Bernardi, l.c.), probíhá při použití triethylaminu (1 až 2 molekvivalenty) ve vhodném rozpouštědle reakce rychle a ve vysokém výtěžku již za užití ekvivalentu nebo malého nadbytku chloridu IX (1 až 1,1 molekvivalentu). Jako inertního prostředí se používá s výhodou chlorovaných alifatických rozpouštědel, jako methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu; reakce se provádí při teplotě v rozmezí asi od -10 do +30 °C, výhodně +5 až +20 °C, a reakční doba je obvykle 1 až 4 hodiny. Po skončení reakce se vzniklý hydrochlorid triethylaminu vyjme do vody a po oddestilování rozpouštědla se surový produkt čistí krystalizací.

Způsob podle vynélezu je podrobněji objasněn v následujících příkladech, které však jeho rozsah žádným způsobem neomezují.

Přikladl

Methylester kyseliny 1-methyl-10 ct -methoxydihydrolysergové (VIII)

Ve fotochemickém reaktoru se v atmosféře dusíku, za chlazení tekoucí vodou, při teplotě 20 až 25 °C, ozařuje roztok 15,0 g bezvodé kyseliny 1-methyl-D-lysergové ve směsi 240 ml . methanolu s 20 ml koncentrované kyseliny sírové vysokotlakou ultrafialovou výbojkou až do vymizení maxima výchozí kyseliny (318 nm) v ultrafialovém spektru odebíraných vzorků (asi 20 hodin). Reakční směs se nalije do směsi ledové vody (750 g) s koncentrovaným amoniakem (50 ml), produkt se vyjme do chloroformu, chloroformový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroformu s etherem (1:3) k eluci látek, ester VIII (10,6 g, 60 % teorie) ve formě visko sní ho odparku; /Λ/²θ = +10° (c = 0,5, chloroform).

Příklad 2

1-met.hyl-10 -methoxydihydrolysergol (IV)

Do roztoku 32,8 g (0,1 mol) methylesterů kyseliny 1-methyl-10 oC -methoxydihydrolysergové v 560 ml ethanolu se za míchání, během asi 5 minut, po částech vnese 37,8 g (1 mol) borohydridu sodného a směs se pak zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Většina ethan ] se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (300 ml) a produkt se vyjme do chloroformu (500 ml). Chloroformový podíl se vymyje vodou, vysuší bezvodým síranem bodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalizování z acetonu sloučeninu IV (25,1 g, výtěžek 83,5 %) o teplotě tání 213 až 215 °C;

/d/^° » -13,4° (c = 0,3, pyridin)

Příklad 3

1-methyl-10 d -methoxydihydrolyaergol (IV)

K roztoku 3,26 g (11 nmol) methylesteru kyseliny 1-methyl-10 d. -methoxydihydrolysergové v 90 ml toluenu se za míchání, v atmosféře dusíku, přikape 11 ml 49,6 % toluenového roztoku bis-(2-methoxyeth9xy)-aluminiumhydridu sodného (4,23 g, 21 nmol) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 90 až 95 °C. Roztok se ochladí, přebytek činidla se rozloží přikapáním JO ml 80 % vodného methanolu, směs se zředí chloroformem (100 ml) a hlinité soli se vyjmou do 10 II roztoku hydroxidu sodného. Organický podíl se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku asi na polovinu. Vyloučená látka IV se odfiltruje i a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,6 g žádaného produktu (výtěžek 78,5 %) o teplotě tání 214 až 215 °Cj / d. /p° = -12,6° (c = 0,3, pyridin). •i Příklad 4

Ď-1,6-dimethyl-8 beta-(5-bromnikotinoyl)oxymethyl-10 alfa-methoxyergolin (I)

K suspensi 15,0 g (0,05 mol) 1-methyl-10 oí -methoxydihydrolysergolu ve směsi 150 ml methylenchloridu se 6,1 g (0,06 mol) triethylaminu se za míchání a chlazení, při teplotě 15 až 20 °C, přikape roztok 13,2 g (0,06 mol) chloridu kyseliny 5-bromnikotinové v 50 ml methylenchloridu; pevná látka při tom přejde do roztoku. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek (24,0 g, výtěžek 99 %) překrystalizuje z etheru. Získá se sloučenina I o teplotě tání 136 až 138 C; / oC /|° = -16,1° (c = 0,5, pyridin).

Claims (4)

1. Způsob výroby D-1.6-dimethyl-8 beta-(5-bromnikotinoyl)oxymethyl-10 alfa-methoergolinu vzorce I vyznačující se tím, že se

a) kyselina 1 -methyl-D-lysergová vzorce VII uvede za ozařování, v přítomnosti silné kyseliny, do reakce s methanolem za vzniku methyleateru kyseliny 1-methyl-10 alfa-methoxydihydrolysergové vzorce VIII t

(VIII) r

b) získaný methylester vzorce VIII se zredukuje komplexním hydridem, výhodně borohydridem sodným, na 1-methyl-10 alfa-metboxydihydrolysergol vzorce IV (IV)

c) sloučenina vzorce IV se esterifikuje v inertním prostředí, aminu, chloridem kyseliny bromnikotinové vzorce IX v přítomnosti triethylBr, .COCI (ix) za vzniku sloučeniny vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni a) používé jako silné minerální kyseliny kyseliny sírové.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni b) používá k redukci 8 až 10 molekvivalentů borohydridu sodného v prostředí vroucího ethanolu.

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni c) provádí esterifikace působením 1,1 molekvivalentů chloridu vzorce IX v přítomnosti 1,1 molekvivalentů triethylaminu v prostředí methylenchíoridu.